KR101881215B1 - 화합물, 이를 이용하는 비대칭 마이클 첨가 반응을 이용한 화합물의 제조 방법, 및 페니버트 화합물의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 화합물, 이를 이용하는 비대칭 마이클 첨가 반응을 이용한 화합물의 제조 방법, 및 페니버트 화합물의 제조 방법에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 1로 나타낸다;
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, L은
또는 
를 나타내고(이때, X는 황 또는 산소를 나타낸다), R1은 수소, 탄소수 1 내지 5을 갖는 알킬기, 탄소수 6 내지 12을 갖는 아릴기 또는 벤질기를 나타내며, R2는 탄소수 6 내지 12를 갖는 아릴기를 나타내고, R3은 수소 또는 탄소수 1 내지 12를 갖는 아릴기를 나타내되, R1, R2 및 R3의 수소들은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기로 치환될 수 있다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, L은
Description
본 발명은 마이클 첨가 반응을 촉매할 수 있는 화합물과 이를 촉매로서 이용한 마이클 첨가 반응에 관한 것이다.
니트로올레핀과 다양한 친핵체들(nucleophiles)의 유기 촉매적 비대칭 마이클 첨가는 유기 합성에서 고도로 기능화된 빌딩 블록들을 합성하는 편리한 루트를 대표한다. 다양한 유기 촉매적 비대칭 마이클 첨가 중에서, 말로네이트와 그 당량의 니트로올레핀의 비대칭 유기 촉매 증진된 마이클 첨가가 그 광범위의 합성적으로 흥미로운 화합물들 및 가치있는 생활성 키랄 화합물들로의 효율적인 접근이 될 것으로 생각되고 있다.
Takemoto 삼차 아미노-티오우레아(tertiary amino-thiourea) 촉매에 의해 촉매화된 니트로올레핀과 말로네이트의 광학선택적 마이클 첨가의 첫 번째 보고 이후에, 다양한 종류의 삼차 아민 이기능성 유기 촉매들이 이러한 유형의 반응들을 증진시키는데 이용되었다. 가장 널리 이용되는 이기능성 유기 촉매는 신코나 알칼로이드(cinchona alkaloid), 사카라이드(saccharide), 및 아미노산 유도 이기능성 유기 촉매들을 포함한다.
그러나, 대부분 보고된 니트로올레핀으로과 말로네이트의 유기 촉매 마이클 첨가는 말로네이트의 낮은 반응성으로 인해 높은 촉매 로딩 및 긴 반응 시간이 필요한 단점이 있다. 때문에, 용이하고 효율적으로 니트로올레핀의 말로네이트 유기 촉매 마이클 첨가 반응을 촉매할 수 있는 유기 촉매가 요구되고 있다.
본 발명의 일 목적은 마이클 첨가 반응을 촉매할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 유기 촉매로서 이용하여 비대칭 마이클 첨가 반응을 통해 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 비대칭 마이클 첨가 반응에 의해 제조된 화합물을 이용하여 페니버트 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 목적을 위한 화합물은 하기 화학식 1로 나타낸다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, L은 
또는 
를 나타내고(이때, X는 황 또는 산소를 나타낸다), R1은 수소, 탄소수 1 내지 5을 갖는 알킬기, 탄소수 6 내지 12을 갖는 아릴기 또는 벤질기를 나타내며, R2는 탄소수 6 내지 12를 갖는 아릴기를 나타내고, R3은 수소 또는 탄소수 1 내지 12를 갖는 아릴기를 나타내되, R1, R2 및 R3의 수소들은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기로 치환될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 화학식 1은 하기 화학식 2로 나타낼 수 있다.
[화학식 2]
상기 화학식 2에서, X는 황 또는 산소를 나타내고, R1은 수소, 메틸기 또는 벤질기를 나타내며, R2는 페닐기, 3,5-디메틸페닐기, 또는 2-나프틸기를 나타내고, R3은 수소 또는 페닐기를 나타낸다.
일 실시예에서, 상기 화학식 1은 하기 화학식 3으로 나타낼 수 있다.
[화학식 3]
상기 화학식 3에서, R1은 수소, 메틸기 또는 벤질기를 나타낸다.
일 실시예에서, 상기 화합물은 니트로올레핀(nitroolefins)계 화합물과 디티오말로네이트(dithiomalonates)계 화합물의 마이클 첨가(Michael addition) 반응의 이기능성 키랄 촉매로 이용될 수 있다.
본 발명의 다른 목적을 위한 비대칭 마이클 첨가 반응을 이용한 화합물의 제조 방법은 상기 화학식 1로 나타내는 유기 촉매의 존재 하에서, 니트로올레핀계 화합물에 디티오말로네이트계 화합물을 비대칭 마이클 첨가 반응시키는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 상기 비대칭 마이클 첨가 반응시키는 단계에서, 하기 화학식 4로 나타내는 화합물이 제조될 수 있다.
[화학식 4]
상기 화학식 4에서, R4는 탄소수 1 내지 10을 갖는 알킬기 또는 탄소수 6 내지 12를 갖는 아릴기를 나타내고, R5는 탄소수 1 내지 10을 갖는 알킬기, 탄소수 6 내지 10을 갖는 아릴기, 탄소수 4 내지 10을 갖는 헤테로아릴기, 탄소수 4 내지 10을 갖는 사이클로알킬기, 또는 Ar(CH2)n-*를 나타내되(이때, Ar은 탄소수 6 내지 10을 갖는 아릴기 또는 탄소수 4 내지 10을 갖는 사이클로알킬기를 나타내고, n은 1 내지 5의 정수를 나타낸다), R4 및 R5의 수소들은 각각 독립적으로 할로겐, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알콕시기 또는 -CX3(이때, X는 할로겐 원소를 나타낸다)로 치환될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 유기 촉매의 농도는 1 내지 15 mol%일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 마이클 첨가 반응은 -50 ℃ 내지 40 ℃의 온도 범위에서 수행할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적을 위한 페니버트 화합물의 제조 방법은 상기 화학식 1로 나타내는 유기 촉매 존재 하에서, 니트로올레핀계 화합물에 디티오말로네이트계 화합물을 비대칭 마이클 첨가 반응시켜, 제1 화합물을 제조하는 단계, 상기 제1 화합물을 환원시켜, 제2 화합물을 제조하는 단계, 및 상기 제2 화합물을 산 가수분해(acidic hydrolysis)하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 상기 제1 화합물은 상기 화학식 4로 나타내고, 상기 제2 화합물은 하기 화학식 5로 나타낼 수 있다.
[화학식 5]
상기 화학식 5에서, R4는 탄소수 1 내지 10을 갖는 알킬기 또는 탄소수 6 내지 12를 갖는 아릴기를 나타내고, R5는 탄소수 1 내지 10을 갖는 알킬기, 탄소수 6 내지 10을 갖는 아릴기, 탄소수 4 내지 10을 갖는 헤테로아릴기, 탄소수 4 내지 10을 갖는 사이클로알킬기, 또는 Ar(CH2)n-*를 나타내되(이때, Ar은 탄소수 6 내지 10을 갖는 아릴기 또는 탄소수 4 내지 10을 갖는 사이클로알킬기를 나타내고, n은 1 내지 5의 정수를 나타낸다), R4 및 R5의 수소들은 각각 독립적으로 할로겐, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알콕시기 또는 -CX3(이때, X는 할로겐 원소를 나타낸다)로 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물, 이를 이용하는 비대칭 마이클 첨가 반응을 이용한 화합물의 제조 방법, 및 생성된 화합물을 이용한 페니버트 화합물의 제조 방법에 따르면, 니트로올레핀계 화합물과 디티오말로네이트계 화합물의 광학선택적 비대칭 마이클 첨가 반응을 촉매할 수 있는 화합물을 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물을 유기촉매로서 이용하여, 니트로올레핀계 화합물과 디티오말로네이트계 화합물의 마이클 첨가 반응시켜, 우수한 수율 및 광학선택성으로 반응 생성물을 제공할 수 있다. 또한, 상기 반응 생성물을 이용하여, 간편하고 우수한 효율로 신경항정신성 약물인 페니버트를 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 화합물을 키랄 유기 촉매로서 이용한 비대칭 마이클 첨가 반응을 설명하기 위한 도면이다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명의 실시예에 대해 상세히 설명한다. 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 본문에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용하였다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로서 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명의 화합물은 L-프롤릴(L-prolines) 기반의 하기 화학식 1로 나타내는 화합물이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, L은 
또는 
를 나타내고(이때, X는 황 또는 산소를 나타낸다), R1은 수소, 탄소수 1 내지 5을 갖는 알킬기, 탄소수 6 내지 12을 갖는 아릴기 또는 벤질기를 나타내며, R2는 탄소수 6 내지 12를 갖는 아릴기를 나타내고, R3은 수소 또는 탄소수 1 내지 12를 갖는 아릴기를 나타내되, R1, R2 및 R3의 수소들은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기로 치환될 수 있다.
알킬기는 사슬모양 포화탄화수소에서 1개의 수소를 제외한 나머지 원자단을 의미하고, 본 발명에서 알킬기는 직쇄형 또는 분쇄형 알킬기를 모두 포함하는 의미일 수 있다. 아릴기는 방향족 화합물에서 수소원자 하나를 뺀 원자단을 의미한다.
일례로, 상기 L이 
인 경우, 상기 화학식 1은 하기 화학식 2로 나타낼 수 있다.
[화학식 2]
이때, 상기 화학식 2에서, X는 황 또는 산소를 나타내고, R1은 수소, 메틸기 또는 벤질기를 나타내며, R2는 페닐기, 3,5-디메틸페닐기, 또는 2-나프틸기를 나타내고, R3은 수소 또는 페닐기를 나타낼 수 있다.
일례로, 상기 X가 산소 원자이고, 상기 R1가 메틸기, 상기 R2가 페닐기, 상기 R3가 수소인 경우, 상기 화학식 2는 하기 화학식 2-1로 나타낼 수 있다.
[화학식 2-1]
또한, 상기 L이 
인 경우, 상기 화학식 1은 하기 화학식 3으로 나타낼 수 있다.
[화학식 3]
상기 화학식 3에서, R1은 수소, 메틸기 또는 벤질기를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 L-프롤린(L-proline)으로부터 유도되는 L-프롤린 기반의 키랄성 삼차 아민(tertiary amine)이다. 상기 화합물은 니트로올레핀(nitroolefins)계 화합물과 디티오말로네이트(dithiomalonates)계 화합물의 마이클 첨가(Michael addition) 반응을 촉매하는 이기능성(bifunctional) 키랄 유기 촉매로서 이용될 수 있다.
마이클 첨가는 염기 촉매의 존재에서 활성화된 C=C 이중 결합과 CH-산성 화합물의 반응으로, 마이클 첨가 반응의 메카니즘은 알돌 첨가로 설명될 수 있다. 염기에 의한 메틸렌 화합물로부터의 양성자 끌기는 카르보 음이온을 생성하고, 친핵성으로 편극된 C=C 이중 결합을 공격한다. 본 발명의 화합물은 상기 마이클 첨가 반응의 유기 촉매로서 작용하여, 마이클 도너(donor)로서 디티오말로네이트(dithiomalonates)를 이용하는, 니트로올레핀(nitroolefins)에 디티오말로네이트의 광학선택적(enantioselective) 비대칭 마이클 첨가 반응을 촉매할 수 있다.
본 발명은 비대칭 마이클 첨가 반응을 이용하여 하기 화학식 4로 나타내는 화합물을 제조한다. 본 발명의 비대칭 마이클 첨가 반응을 이용한 하기 화학식 4로 나타내는 화합물의 제조 방법은, 상기 화학식 1로 나타내는 유기 촉매의 존재 하에서, 니트로올레핀계 화합물 및 디티오말로네이트계 화합물을 광학선택적(enantioselective) 비대칭 마이클 첨가 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 4]
상기 화학식 4에서, R4는 탄소수 1 내지 10을 갖는 알킬기 또는 탄소수 6 내지 12를 갖는 아릴기를 나타내고, R5는 탄소수 1 내지 10을 갖는 알킬기, 탄소수 6 내지 10을 갖는 아릴기, 탄소수 4 내지 10을 갖는 헤테로아릴기, 탄소수 4 내지 10을 갖는 사이클로알킬기, 또는 Ar(CH2)n-*를 나타내되(이때, Ar은 탄소수 6 내지 10을 갖는 아릴기 또는 탄소수 4 내지 10을 갖는 사이클로알킬기를 나타내고, n은 1 내지 5의 정수를 나타낸다), R4 및 R5의 수소들은 각각 독립적으로 할로겐, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알콕시기 또는 -CX3(이때, X는 할로겐 원소를 나타낸다)로 치환될 수 있다.
일례로, 상기 R4는 페닐(phenyl)기, 4-메톡시페닐(4-MeOPh)기, n-프로필(n-propyl)기, 및 에틸(ethyl)기 중 어느 하나일 수 있고, 상기 R5는 페닐, 이소부틸(isobutyl)기, 2-페닐에틸(2-phenylethyl)기, n-헥실(n-hexyl)기, 사이클로헥실(cyclohexyl)기, 4-F-C6H4, 2-F-C6H4, 4-Br-C6H4, 2-Br-C6H4, 4-CF3-C6H4, 4-Me-C6H4, 4-MeO-C6H4, 2-MeO-C6H4, 2-티에닐(2-thienyl), 2-퓨릴(2-furyl), 및 2-나프틸(2-naphthyl)기 중 어느 하나일 수 있다.
상기 마이클 첨가 반응에서, 디티오말로네이트계 화합물은 보통의 에스테르 보다 덜 접합된(less conjugated) 티오에스테르(thioesters)에 기인하여, 니트로올레핀계 화합물과의 마이클 첨가에서 말로네이트 보다 더 활성적일 수 있다. 뿐만 아니라, 디티오말로네이트계 화합물은 티오에스테르가 에스테르와 유사한 반응성을 가짐에도 불구하고, 더 쉽게 알데하이드 또는 케톤으로 변형될 수 있다. 또한, 마이클 첨가 후, 니트로올레핀계 화합물의 니트로기는 아민, 케톤, 옥심(oxime), 니트릴 옥사이드 등으로의 변형을 위한 마스트 작용성기(masked functionality)로서 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물을 이용하는 비대칭 마이클 첨가 반응을 통한 상기 화학식 4로 나타내는 화합물의 제조 방법을 니트로올레핀계 화합물로서 trans-니트로스티렌, 디티오말로네이트계 화합물로서 S,S'-디페닐 디티오말로네이트, 유기 촉매로서 상기 화학식 2-1로 나타내는 화합물을 이용하는 구체적인 실시예를 들어, 도 1을 참조하여 설명하기로 한다.
도 1은 본 발명의 화합물을 키랄 유기 촉매로서 이용한 비대칭 마이클 첨가 반응을 설명하기 위한 도면이다.
도 1은 trans-니트로스티렌에 S,S'-디페닐 디티오말로네이트의 비대칭 마이클 첨가 반응의 전이-상 모델을 나타낸다.
도 1에서 17 및 18은 각각 trans-니트로스티렌, S,S'-디페닐 디티오말로네이트, 및 상기 유기 촉매에 의해 마이클 첨가 반응 중 나타내는 복합체를 나타내고, 11aa는 마이클 첨가 반응을 이용하여 제조되는 화합물을 의미한다.
도 1을 참조하면, 본 발명의 화합물을 유기 촉매로서 이용한 trans-β-니트로올레핀에 S,S'-디페닐 디티오말로네이트의 비대칭 마이클 첨가에 대한 입체화학은 반응 생성물을 형성하기 위한 두 개의 일반적인 메카니즘에 의해 설명될 수 있다. 먼저, S,S'-디페닐 디티오말로네이트의 N-메틸필롤리딘의 삼차 아미노기에 의한 산성 양성자(acidic proton)의 탈양성자화(deprotonation)는 암모늄 이온의 형성을 유도한다. 도 1의 A 루트에서, trans-니트로스티렌은 촉매 9f의 양성자화 아미노기와의 상호작용을 통해 활성화되고, 동시에(simultaneously) S,S'-디페닐 디티오말로네이트의 엔올레이트(enolate)는 유기 촉매의 우레아 모이어티와 수소 결합을 통해 터너리(ternary) 복합체 17을 형성하기 위해 상호작용한다. 대조적으로, B 루트에서는, trans-니트로스티렌는 유기 촉매의 우레아 모이어티에 의해 활성화되고, S,S'-디페닐 디티오말로네이트의 엔올레이트는 터너리 복합체 18을 형성하기 위해 유기 촉매의 양성자화 아미노기에 배위한다. 복합체 17 또는 18 모두에서, trans-니트로스티렌의 re-면(face)으로부터 S,S'-디페닐 디티오말로네이트의 엔올레이트의 친핵성 첨가는 동일한 반응 생성물(R-11aa)을 주요 거울상 이성질체로서 유도한다.
상기 비대칭 마이클 첨가 반응에서, 상기 화학식 1로 나타내는 유기 촉매는 1 내지 15 mol%의 농도로 첨가될 수 있고, 바람직하게는 5 내지 10 mol% 첨가되어, 상기 마이클 첨가 반응을 촉매할 수 있다. 또한, 상기 마이클 첨가 반응은 -50 ℃ 내지 40 ℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다.
또한, 본 발명에 따라 비대칭 마이클 첨가 반응을 통해 생성되는 화합물, 즉, 상기 화학식 4로 나타내는 화합물은 화학적으로 변형될 수 있다. 이에 대한 상세한 설명은 하기에서 후술하기로 한다.
일례로, 상기 화학식 4로 나타내는 화합물은 페니버트(phenibut) 화합물로 변형될 수 있다.
페니버트는 -아미노뷰티르산(γ-aminobutyric acid, GABA) B-형 수용체들의 아고니스트(agonist)이고, 신경항정신성(neuropsychotropic) 약물로서 이용되는 물질이다. 아고니스트는 수용체에 연결되어 리간드의 영향을 최소화하는 구조적 유사물질을 의미한다.
본 발명의 페니버트 화합물의 제조 방법은, 먼저, 상기 화학식 1로 나타내는 유기 촉매 존재 하에서, 니트로올레핀계 화합물 및 디티오말로네이트계 화합물을 비대칭 마이클 첨가 반응시켜, 상기 화학식 4로 나타내는 제1 화합물을 제조한다.
그 다음, 상기 제1 화합물을 환원시켜, 제2 화합물을 제조한다. 이때, 제1 화합물의 환원은 아연/아세트산 및 TiCl3를 이용하여 수행할 수 있다.
상기 제2 화합물은 하기 화학식 5로 나타낼 수 있다.
[화학식 5]
상기 화학식 5에서, R4는 탄소수 1 내지 10을 갖는 알킬기 또는 탄소수 6 내지 12를 갖는 아릴기를 나타내고, R5는 탄소수 1 내지 10을 갖는 알킬기, 탄소수 6 내지 10을 갖는 아릴기, 탄소수 4 내지 10을 갖는 헤테로아릴기, 탄소수 4 내지 10을 갖는 사이클로알킬기, 또는 Ar(CH2)n-*를 나타내되(이때, Ar은 탄소수 6 내지 10을 갖는 아릴기 또는 탄소수 4 내지 10을 갖는 사이클로알킬기를 나타내고, n은 1 내지 5의 정수를 나타낸다), R4 및 R5의 수소들은 각각 독립적으로 할로겐, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알콕시기 또는 -CX3(이때, X는 할로겐 원소를 나타낸다)로 치환될 수 있다.
이어서, 상기 제2 화합물을 산 가수분해(acidic hydrolysis)하여, 페니버트 화합물을 제조할 수 있다.
페니버트 화합물은 하기 화학식 6으로 나타낼 수 있다.
[화학식 6]
이하에서는, 구체적인 예들을 들어, 본 발명을 보다 상세히 설명하기로 한다.
먼저, N-Boc-L-프롤린 메틸 에스테르(N-Boc-L-proline methyl ester)를 이용하여, 하기 반응식 1에 따라, 유기 촉매들을 합성하였다.
[반응식 1]
반응식 1에서, 4는 N-Boc-L-프롤린 메틸 에스테르를 나타내고, 5는 프롤리놀(prolinols)을 나타내며, 6은 아지드(azides)를 나타낸다. 7(7a 내지 7d)은 N-메틸화 또는 N-벤질화에 의해 변형된 아지드를 나타내고, 9(9a 내지 9f)는 반응식 1에 따라 합성된 유기 촉매들을 나타낸다.
반응식 1을 참조하면, N-Boc-L-프롤린 메틸 에스테르(4)를 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(Diisobutylaluminium hydride, DIBAL-H)로 처리한 후, 아릴마그네슘 브로마이드(arylmanesium bromide, ArMgBr)를 첨가하여, 부분 입체 이성질 선택적으로(diastereoselectively) 프롤리놀(5)을 합성하였다. 이때, 프롤리놀은 상기 반응식 1에서 첨가되는 아릴마그네슘 브로마이드의 아릴기에 따라, 아릴기가 각각 페닐, 3,5-디메틸페닐, 2-나프틸기인 프롤리놀(5a 내지 5c)를 합성하였다. 이어서, 프롤리놀(5a 내지 5c 각각)을 Mitsunobu 조건 하에서, 키랄 중심 반전(inverted)과 함께 아지드(azides)(6a 내지 6c)로 변형시켰다. 그 다음, 아지드(6a 내지 6c 각각)을 TFA를 이용한 N-Boc 디프로텍션(deprotection)에 이어 N-메틸화(N-methylation) 또는 N-벤질화(N-benzylation)에 의해 아지드(7a 내지 7d)로 변형시키고, 마지막으로, 아지드(7a 내지 7d 각각)을 LiAlH4로 처리하여 아민으로 환원한 후, 인시츄(in situ)로 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 이소티오시아네이트(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl isothiocyanate), 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl isocyanate) 또는 
로 나타내는 화합물(8)과 각각 반응시켜, 유기 촉매들(이하, 9a 내지 9f)를 제조하였다.
상기 유기 촉매들 9a 내지 9f의 티디오말로네이트의 니트로올레핀의 마이클 첨가 반응 촉매 특성을 확인하기 위해, 니트로올레핀으로는 trans-니트로스티렌(trans-nitrostyrene)을 이용하고, 디티오말로네이트로는 S,S'-디페닐 디티오말로네이트(S,S'-diphenyl dithiomalonate)를 이용하여, 비대칭 마이클 첨가 반응을 수행하였다. 또한, 비교예로서, 일반적으로 많이 이용되는 퀴닌 유도 삼차 아민 티오우레아(thiourea) 촉매를 이용한 마이클 첨가 반응을 수행한 후, 그 결과를 9a 내지 9f와 비교하였다.
마이클 첨가 반응은 trans-니트로스티렌 0.15 mmol과 S,S'-디페닐 디티오말로네이트 0.17 mmol을 10 mol%의 촉매 존재에서 1.5 mL의 메틸-t-부틸 에테르(methyl-t-butyl ether, MTBE)에서 25 ℃로 2시간 반 동안 수행하였다. 반응은 하기 반응식 3과 같이 나타낼 수 있다.
[반응식 3]
반응식 3에서, 1a는 trans-니트로스티렌을 나타내고, 2a는 S,S'-디페닐 디티오말로네이트(S,S'-diphenyl dithiomalonate)를 나타내며, 11aa는 마이클 첨가 반응 결과 생성된 화합물(이하, 마이클 반응 생성물)을 나타낸다. 3은 비교 촉매인 퀴닌 유도 삼차 아민 티오우레아(thiourea) 촉매를 나타낸다.
마이클 첨가 반응 결과를 표 1에 나타낸다.
| 반응 | 촉매(cat.) | 수율(%) | ee(%) |
| 1 | 3 | 83 | 60(+)d |
| 2 | 9a | 94 | 81(-) |
| 3 | 9b | 92 | 81(-) |
| 4 | 9c | 82 | 80(-) |
| 5 | 9d | 68 | 64(-) |
| 6 | 9e | 67 | 10(-) |
| 7 | 9f | 96 | 90(-) |
표 1에서, 수율은 분리된 반응 생성물 마이클 반응 생성물(11aa)의 수율을 나타내고, ee(enanthiomeric excess, 거울상 이성질체 과잉율)는 마이클 반응 생성물(11aa)의 키랄 HPLC 분석에 의해 결정하였다. d는 광학 회전(optical rotation)을 나타낸다.
표 1을 참조하면, 비교 촉매 3을 이용한 마이클 첨가 반응 결과, 마이클 반응 생성물(11aa)은 83 %의 수율과 60 %의 ee로 수득된 반면, 유기 촉매 9a를 이용한 마이클 첨가 반응 결과, 마이클 반응 생성물(11aa)을 94 %의 수율과 81 %의 ee로 수득하였음을 확인할 수 있다. 즉, L-프롤린 유도 티오우레아 화합물인 9a를 니트로올레핀계 화합물에 디티오말로네이트계 화합물의 마이클 첨가의 촉매로서 이용하여, 81 % ee의 우수한 광학선택성으로 화합물을 생성할 수 있음을 확인할 수 있다.
9a와 9b 및 9c를 비교하면, 티오우레아 모이어티(moiety)를 베어링(bearing)한 탄소에서 9a의 페닐기가 더 큰 9b의 3,5-디메틸페닐기(3,5-dimethylphenyl grouop) 또는 9c의 2-나프틸기(2-naphthyl group) (9c)로 변화될 때, 광학선택성에서의 근소한 변화가 나타남을 확인할 수 있다. 또한, 9a를 9d와 비교하면, 9d의 효율성(efficiency)이 9a에 비해 상당히 감소되고, 이것은 피롤리딘 질소(pyrrolidine nitrogen)에서 작은(small) 치환이 더 낫다는 것을 의미한다.
한편, 상기 유기 촉매들에서, 다른 수소 결합 도너 모이어티들을 비교하면, 촉매 9f가 9a 또는 9e 보다 더 우수한 96 %의 수율 및 90 %의 ee로 마이클 반응 생성물(11aa)이 수득되는 것을 확인할 수 있고, 이것은 9f의 우레아 구조가 9a의 티오우레아 또는 9e의 스쿠아라미드 보다 마이클 첨가 반응에 더 적합함을 의미한다.
따라서, 본 발명의 유기 촉매들이 니트로올레핀계 화합물에 디티오말로네이트계 화합물의 마이클 첨가 반응을 촉매하고, 본 발명의 유기 촉매들 가운데, 9f가 가장 니트로올레핀계 화합물과 디티오말로네이트계 화합물의 마이클 첨가 반응에 가장 적합한 촉매임을 확인할 수 있다.
상기에서 확인한 가장 최적의 유기 촉매인 9f를 이용하여, 니트로올레핀계 화합물과 디티오말로네이트계 화합물의 광학선택적 비대칭 마이클 첨가 반응의 반응 조건들을 다르게 하여, 상기 마이클 첨가 반응의 최적화 조건을 확인하였다. 반응은 하기 반응식 4에 따라 수행하였다.
[반응식 4]
반응식 4에서, 1a는 trans-니트로스티렌을 나타내고, 2는 디티오말로네이트계 화합물을 나타내며, 11은 반응 결과 생성된 화합물 즉, 마이클 반응 생성물을 나타낸다.
자세한 반응 조건 및 반응 결과를 표 2에 나타낸다.
| 반응 | 2 | R | 11 | 9f(mol%) | t(h) | 수율(%) | ee(%) |
| 1 | 2a | Ph | 11aa | 10 | 1.5 | 98 | 90 |
| 2 | 2a | Ph | 11aa | 10 | 1.5 | 80 | 87 |
| 3 | 2a | Ph | 11aa | 5 | 1.5 | 94 | 90 |
| 4 | 2b | 4-MeOPh | 11ab | 5 | 1.5 | 92 | 92 |
| 5 | 2c | n-propyl | 11ac | 5 | 12 | 95 | 73 |
| 6 | 2d | ethyl | 11ad | 5 | 12 | 93 | 89 |
반응 2를 제외한 모든 반응은 25 ℃, 톨루엔 1.5 mL에서 trans-니트로스티렌(1a) 0.30 mmol과 2 0.15 mmol 사이에서 수행되었고, 반응 2는 용매로서 톨루엔이 아닌, CH2Cl2를 이용하여 반응을 수행하였다. 수율은 분리된 생성물 11의 수율을 나타내고, ee는 11의 키랄 HPLC 분석에 의해 결정하였다. 이때, Ph는 페닐을 의미한다.
표 2를 반응식 4와 함께 참조하면, 표 2 반응 1 및 반응 2와 상기 표 1에서 나타내는 바와 같이, 반응의 용매로서 MTBE, CH2Cl2, 및 톨루엔 중 동일한 조건에서 톨루엔이 가장 적합한 용매임을 확인할 수 있다.
또한, 반응 1 및 반응 3을 비교하면, 촉매를 로딩(loading)을 10 mol%에서 5 mol%로 낮추는 것은 수율 또는 광학선택성 모두에서 영향을 미치지 않음을 확인할 수 있다.
따라서, 5 mol%의 촉매 농도로 온도 25 ℃에서 반응을 수행할 때, 반응 생성물이 94 %의 수율 및 90 % ee로 수득되었고, 이것이 상기 광학선택적 비대칭 마이클 첨가 반응의 최적화 반응 조건임을 확인할 수 있다.
또한, 반응 4 내지 6을 비교하면, 상기 확인한 최적화 반응 조건들 하에서, 방향족 및 지방족 디티오말로네이트 모두에서 마이클 반응 생성물(11)을 높은 수율 및 우수한 광학선택성으로 생성할 수 있음을 확인할 수 있다. 이때, 방향족 디티오말로네이트를 이용한 마이클 첨가 반응에서 지방족 디티오말로네이트를 이용한 반응 보다 높은 반응성을 나타냄을 확인할 수 있다.
이어서, 다양한 방향족 및 헤테로방향족 trans-β-니트로올레핀을 이용하여, 마이클 첨가 반응을 수행하였다. 반응은 상기 최적화 반응 조건들 하에서, 최적 촉매 9f를 이용하여 수행하였다. 반응은 하기 반응식 5와 같이 나타낼 수 있다.
[반응식 5]
자세한 조건들 및 반응 결과는 하기 표 3에 나타낸다.
| 반응 | 1 | Ar | 11 | t(h) | 수율(%) | ee(%) | ee(%)a |
| 1 | 1a | Phenyl | 11aa | 1.5 | 94 | 90 | 98 |
| 2 | 1b | 4-F-C6H4 | 11ba | 1.0 | 92 | 87 | >99 |
| 3 | 1c | 2-F-C6H4 | 11ca | 0.5 | 99 | 91 | -b |
| 4 | 1d | 4-Br-C6H4 | 11da | 1.0 | 98 | 90 | >99 |
| 5 | 1e | 2-Br-C6H4 | 11ea | 0.5 | 98 | 97 | -b |
| 6 | 1f | 4-CF3-C6H4 | 11fa | 1.5 | 88 | 92 | >99 |
| 7 | 1g | 4-Me-C6H4 | 11ga | 1.0 | 94 | 90 | 93 |
| 8 | 1h | 4-MeO-C6H4 | 11ha | 2.0 | 98 | 87 | 94 |
| 9 | 1i | 2-MeO-C6H4 | 11ia | 1.0 | 98 | 94 | -b |
| 10 | 1j | 2-thienyl | 11ja | 0.5 | 99 | 90 | -b |
| 11 | 1k | 2-furyl | 11ka | 0.5 | 98 | 93 | -b |
| 12 | 1l | 2-naphthyl | 11la | 0.5 | 92 | 86 | >99 |
표 3에서 모든 반응은 25 ℃, 톨루엔 1.5 mL에서 0.30 mmol의 trans-β-니트로올레핀(1)과 0.15 mmol의 S,S'-디페닐 디티오말로네이트(2a) 사이에서 촉매 9f 5 mol% 존재에서 수행하였다. 수율은 분리된 마이클 반응 생성물(11)의 수율을 나타내고, ee는 마이클 반응 생성물(11)의 키랄 HPLC 분석에 의해 결정하였다. a는 에탄올에서 재결정 후 결정된 ee를 나타내고, b는 결정되지 않았다.
표 3을 반응식 5와 함께 참조하면, 방향족 trans-β-니트로올레핀의 치환기들(substituents)의 전자적 특성들(electronic properties)에 상관없이, 반응 생성물(11)은 모두 높은 광학선택성 및 우수한 수율로 수득되었고, ortho-치환 방향족 니트로올레핀에서는 더 나은 광학선택성을 갖는 반응 생성물(11)을 생성하였음을 확인할 수 있다.
표 3에 나타낸 결과를 참조하여, 다양한 디티오말로네이트계 화합물 및 지방족 trans-β-니트로올레핀을 마이클 첨가 반응에 적용하였다. 반응은 상기 최적화 반응 조건들 하에서, 최적 촉매 9f를 이용하여 수행하였다. 반응은 하기 반응식 6과 같이 나타낼 수 있다.
[반응식 6]
자세한 조건들 및 반응 결과는 하기 표 4에 나타낸다.
| 반응 | 1 | R | 2 | R' | 11 | t(h) | 수율(%) | ee(%) |
| 1 | 1m | n-propyl | 2a | Ph | 11ma | 1 | 96 | 78 |
| 2 | 1m | n-propyl | 2a | Ph | 11ma | 16 | 93 | 90 |
| 3 | 1n | isobutyl | 2a | Ph | 11na | 16 | 96 | 86 |
| 4 | 1o | 2-phenylethyl | 2a | Ph | 11oa | 14 | 95 | 90 |
| 5 | 1p | n-hexyl | 2a | Ph | 11pa | 12 | 97 | 86 |
| 6 | 1p | n-hexyl | 2b | 4-MeOPh | 11pb | 48 | 95 | 85 |
| 7 | 1q | cyclohexyl | 2a | Ph | 11qa | 72 | 65 | 81 |
| 8 | 1q | cyclohexyl | 2b | 4-MeOPh | 11pb | 120 | 82 | 82 |
표 4에서, 반응 1, 7, 및 8을 제외한 모든 반응은 -40 ℃, 톨루엔 1.5 mL에서 1 0.30 mmol과 2 0.15 mmol 사이에서 촉매 9f 5 mol% 존재에서 수행하였고, 반응 1은 상기와 동일하나 25 ℃의 온도에서 반응을 수행하였다. 반응 7, 및 8은 25 ℃에서, 10 mol%의 9f를 이용한 것을 제외하고 상기와 동일하게 반응을 수행하였다. 수율은 분리된 반응 생성물(11)의 수율을 나타내고, ee는 반응 생성물(11)의 키랄 HPLC 분석에 의해 결정하였다.
표 4를 반응식 6과 함께 참조하면, 상기에서 확인한 반응 최적 조건들이 (E)-1-니트로펜트-1-엔((E)-1-nitropent-1-ene)(1m)과 S,S'-디페닐 디티오말로네이트(2a) 사이의 마이클 첨가 반응에 적용될 때, 반응 생성물(11ma)이 78 % ee로 수득됨을 확인할 수 있다(표 1의 반응 1).
반응 1을 반응 2와 비교하면, 동일 조건에서 반응 온도를 -40 ℃로 낮춤으로써, 90 % ee로 상당한 거울성 선택성을 증가시킬 수 있음을 확인할 수 있다.
또한, 지방족 trans-β-니트로올레핀(1)의 R 치환기들이 n-프로필, 이소부틸, 2-페닐에틸, 및 긴사슬 n-헥실기와 같은 일차 알킬기들일 때, 마이클 첨가 반응은 우수한 수율 및 광학선택성으로 진행됨을 확인할 수 있다(표 4의 반응 4 내지 6). 반면, 지방족 trans-β-니트로올레핀의 R 치환기들이 사이클로헥실기와 같은 이차 치환기들일 때, 우수한 수율 및 광학선택성으로 반응 생성물을 제공하나, 치환기들이 일차 알킬기일 때 보다 반응 생성물 11qa 및 11qb을 상대적으로 낮은 수율과 광학선택성으로 25 ℃에서 제공함을 확인할 수 있다(표 4의 반응 7 및 8).
종합적으로, 본 발명의 화합물을 유기 촉매로서 이용하여, 니트로올레핀계 화합물에 다양한 디티오말로네이트의 비대칭 광학선택적 마이클 첨가 반응을 촉매함으로써, 우수한 수율 및 광학선택성으로 반응 생성물을 생성할 수 있음을 확인할 수 있다.
또한, 생성된 반응 생성물은 화학적 변형시켜 (R)-페니버트((R)-Phenibut)로 변형될 수 있다. 상기에서 생성한 반응 생성물(11aa)을 이용하여, 반응 생성물의 페니버트로의 화학적 변형을 하기 반응식 7에 따라 수행하였다.
[반응식 7]
반응식 7에서, 11aa는 상기에서 생성된 마이클첨가 반응의 반응 생성물을 나타내고, 12는 락탐(lactam)을 나타내며, 13은 (R)-페니버트를 나타낸다.
반응식 7을 참조하면, 반응 생성물(11aa)의 니트로기의 아연/아세트산 및 TiCl3를 이용한 아민으로의 환원에 이어, 분자 내(intramolecular) 고리화(cyclization)를 통해 락탐(lactam)(12)을 형성하였다. 그리고 락탐(12)을 HCl을 이용하여 산 가수분해(acidic hydrolysis)함으로써, (R)-페니버트(13)을 생성하였다. 즉, 본 발명의 비대칭 마이클 첨가 반응을 통해 생성된 반응 생성물을 이용하여, 간단한 공정으로 페니버트 화합물을 형성할 수 있음을 확인할 수 있다.
또한, 추가적으로, 하기 반응식 8에 따라 반응 생성물(11aa)을 화학적으로 변형시켰다.
[반응식 8]
반응식 8을 참조하면, 반응 생성물(11aa)은 탠덤(tandem) 가수분해-탈카복시화 반응을 통해 모노티오에스테르(14)를 형성하기 위해 적절한 기본 조건들 하에서 94% 수율로 비대칭화된다. 모노티오에스테르(14)는 Fukuyama 환원에 의해 활성화 4 Å 분자체(molecular sieves)의 존재에서 화합물(15)로 변화되고, 모노티오에스테르(14)는 또한 82 %의 수율로 상술한 환원-고리화 반응 시퀀스를 통해 널리 알려진 락탐(16)으로 변환된다.
락탐(16)의 광학 회전 데이터 및 키랄 HPLC 스펙트럼과 보고된 데이터의 비교는 R 거울상 이성질체(enantiomer)로서 반응 생성물(11aa)의 절대 입체화학을 나타낼 수 있다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
Claims (10)
- 하기 화학식 1로 나타내는 유기 촉매의 존재 하에서, 니트로올레핀계 화합물에 디티오말로네이트계 화합물을 비대칭 마이클 첨가 반응시켜, 하기 화학식 4로 나타내는 제1 화합물을 제조하는 단계;
상기 제1 화합물을 환원시켜, 하기 화학식 5로 나타내는 제2 화합물을 제조하는 단계; 및
상기 제2 화합물을 산 가수분해(acidic hydrolysis)하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 6으로 나타내는 페니버트(Phenibut) 화합물의 제조 방법;
[화학식 1]
[화학식 4 ]
[화학식 5]
[화학식 6]
상기 화학식 1에서,
L은또는
를 나타내고(이때, X는 황 또는 산소를 나타낸다),
R1은 수소, 탄소수 1 내지 5을 갖는 알킬기, 탄소수 6 내지 12을 갖는 아릴기 또는 벤질기를 나타내며,
R2는 탄소수 6 내지 12를 갖는 아릴기를 나타내고,
R3은 수소 또는 탄소수 1 내지 12를 갖는 아릴기를 나타내되,
R1, R2 및 R3의 수소들은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기로 치환될 수 있으며,
상기 화학식 4 및 화학식 5에서,
R4는 탄소수 1 내지 10을 갖는 알킬기 또는 탄소수 6 내지 12를 갖는 아릴기를 나 타내고,
R5는 탄소수 1 내지 10을 갖는 알킬기, 탄소수 6 내지 10을 갖는 아릴기, 탄 소수 4 내지 10을 갖는 헤테로아릴기, 탄소수 4 내지 10을 갖는 사이클로알킬기, 또는 Ar(CH2)n-*를 나타내되(이때, Ar은 탄소수 6 내지 10을 갖는 아릴기 또는 탄 소수 4 내지 10을 갖는 사이클로알킬기를 나타내고, n은 1 내지 5의 정수를 나타낸 다),
R4 및 R5의 수소들은 각각 독립적으로 할로겐, 탄소수 1 내지 5를 갖 는 알콕시기 또는 -CX3(이때, X는 할로겐 원소를 나타낸다)로 치환될 수 있다.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1은 하기 화학식 2로 나타내는 것을 특징으로 하는, 페니버트 화합물의 제조 방법;
[화학식 2]
상기 화학식 2에서,
X는 황 또는 산소를 나타내고,
R1은 수소, 메틸기 또는 벤질기를 나타내며,
R2는 페닐기, 3,5-디메틸페닐기, 또는 2-나프틸기를 나타내고,
R3은 수소 또는 페닐기를 나타낸다.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1은 하기 화학식 3으로 나타내는 것을 특징으로 하는, 페니버트 화합물의 제조 방법;
[화학식 3]
상기 화학식 3에서, R1은 수소, 메틸기 또는 벤질기를 나타낸다.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 유기 촉매의 농도는 1 내지 15 mol%인 것을 특징으로 하는,
페니버트 화합물의 제조 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 비대칭 마이클 첨가 반응은 -50 ℃ 내지 40 ℃의 온도 범위에서 수행하는 것을 특징으로 하는,
페니버트 화합물의 제조 방법. - 삭제
- 삭제
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| Org. Lett., Vol.16, pp.4236~4239(2014.08.07.) |
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