KR101818836B1 - α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성 방법은 키랄 붕소 루이스산(chiral boron Lewis acid) 촉매 하에서, α-아릴 다이아조 와인렙 아마이드(α-aryl diazo Weinreb amides) 및 알데하이드(aldehydes)를 반응시켜, α-아릴-β-케토 와인렙 아마이드(α-aryl-β-keto Weinreb amides)를 합성하고, 상기 α-아릴-β-케토 와인렙 아마이드를 금속 보로하이드라이드(borohydride)를 이용하여 환원시켜, α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드(α-aryl-β-hydroxy Weinreb amides)를 합성한다.
Description
본 발명은 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 높은 광학 활성을 나타내는 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성 방법에 관한 것이다.
광학 활성을 갖는 α-알킬-β-하이드록시 카보닐 화합물(α-alkyl-β-hydroxy carbonyl compounds)은 천연물 및 의약품 합성을 위한 다용도의 합성 중간체(synthetic intermediates)이다. α-알킬-β-하이드록시 카보닐 화합물의 효용성(utility)으로 인해, 이를 합성하기 위한 방법의 개발이 주요 연구 대상이 되고 있다.
다양한 방법들 중 비대칭 알돌 반응(asymmetric aldol reaction)은 α-알킬-β-하이드록시 카보닐 화합물 합성하기 위한 효율적인 방법 중 하나이다. 특히, 1990년대 중반부터, 다양한 키랄 보조제(chiral auxiliaries) 및 촉매들을 이용한 α-알킬-β-하이드록시 카보닐 화합물의 합성하기 위해, 다양한 직접적 알돌 반응에 대한 방법들이 연구되고 있다.
반면, α-알킬 카보닐 화합물(α-alkyl carbonyl compounds)에 상응하는 α-아릴-β-하이드록시 카보닐 화합물의 합성에 대한 연구는, α-알킬 카보닐 화합물과 비교하여 거의 보고되고 있지 않다. α-아릴-β-하이드록시 카보닐 화합물을 합성하기 위해, 티오에스테르(thioesters) 및 알데하이드(aldehydes)를 이용한 키랄 포스핀 옥사이드(phosphine oxide) 촉매화 된 알돌 반응 및 키랄 다이로듐(dirhodium) 촉매에 의한 비대칭 분자간 C-H 기능화와 같은, 두 가지 촉매 거울상 선택적 촉매 방법이 보고되었으나, 제한된 기질 범위 및 낮은 수율을 나타내는 단점이 있다.
때문에, 높은 광학 활성을 나타내는 α-아릴-β-하이드록시 카보닐 화합물을 우수한 수율로 합성하기 위한 새로운 촉매 거울상 선택적 방법의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명의 일 목적은 높은 광학 활성(optically active)을 나타내는 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 목적을 위한 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드(α-aryl-β-hydroxy Weinreb amides)의 합성 방법은 키랄 붕소 루이스산(chiral boron Lewis acid) 촉매 하에서, α-아릴 다이아조 와인렙 아마이드(α-aryl diazo Weinreb amides) 및 알데하이드(aldehydes)를 반응시켜, α-아릴-β-케토 와인렙 아마이드(α-aryl-β-keto Weinreb amides)를 합성하고, 상기 α-아릴-β-케토 와인렙 아마이드를 금속 보로하이드라이드(borohydride)를 이용하여 환원시켜, α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드를 합성한다.
일 실시예에서, 상기 키랄 붕소 루이스산 촉매는 하기 화학식 1로 나타내는 화합물일 수 있다;
[화학식 1]
화학식 1에서, Ar1, Ar2, 및 R은 각각 아릴기(aryl group)를 나타내고, Y는 Tf2N 또는 TfO를 나타낸다.
이때, 상기 키랄 붕소 루이스산 촉매는 트리플산(triflic acid)에 의해 활성화된 것일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 α-아릴 다이아조 와인렙 아마이드는 하기 화학식 2로 나타낼 수 있다;
[화학식 2]
화학식 2에서, Ar3은 아릴기(aryl group)를 나타내고, X는 NMe(OMe)를 나타낸다.
일 실시예에서, 상기 금속 보로하이드라이드는 징크 보로하이드라이드(zinc borohydride)일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 키랄 붕소 루이스산 촉매는 15 내지 25 mol%의 농도로 사용될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 α-아릴 다이아조 와인렙 아마이드 0.10 mmol 내지 0.30 mmol 및 상기 알데하이드 0.15 mmol 내지 0.30 mmol을 반응시킬 수 있다.
이때, 상기α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성은 -85℃ 내지 -30℃에서 수행될 수 있다.
일 실시예에서, 상기α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성은 톨루엔 용매 내에서 수행될 수 있다.
일 실시예에서, 상기α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성은 인 시츄(in situ)로 수행될 수 있다.
본 발명의 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성 방법에 따르면, 다양한 α-아릴 다이아조 와인렙 아마이드 및 알데하이드를 이용하여, 높은 광학 활성을 나타내는 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드 우수한 수율로 합성할 수 있다. 또한, 본 발명의 합성 방법에 따르면, 단일 용기 내에서 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드를 합성할 수 있어, 우수한 거울상 선택성(enantioselectivities) 및 입체선택성(stereoselectivities)을 갖는 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드를 용이하고 효율적으로 합성할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성 방법을 설명하기 위한 도면이다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명의 실시예에 대해 상세히 설명한다. 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 본문에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용하였다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로서 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명의 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드(α-aryl-β-hydroxy Weinreb amides)의 합성 방법은 먼저, 키랄 붕소 루이스산(chiral boron Lewis acid) 촉매 하에서, α-아릴 다이아조 와인렙 아마이드(α-aryl diazo Weinreb amides) 및 알데하이드(aldehydes)를 반응시켜, α-아릴-β-케토 와인렙 아마이드(α-aryl-β-keto Weinreb amides)를 합성한다.
그 다음, 상기 합성한 α-아릴-β-케토 와인렙 아마이드를 금속 보로하이드라이드(borohydride)를 이용하여 환원시켜, α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드를 합성한다.
구체적으로, 본 발명의 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성 방법은 로스캄프 반응 및 환원 반응을 이용하여, 높은 광학 활성을 나타내는 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드를 합성하는 방법으로, 본 발명의 일 실시예에 따른 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성 방법은 하기 반응식 1과 같이 나타낼 수 있다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서, Ar 및 R은 각각 아릴기를 나타내고, X는 NMe(OMe)를 나타내며, B'는 키랄 붕소 루이스산 촉매를 나타내고, M은 금속을 나타낸다. 일례로, M은 Zn(Zinc, 아연)일 수 있다.
상기 α-아릴 다이아조 와인렙 아마이드 및 알데하이드의 반응은 비대칭 로스캄프 반응(Roskamp reaction)으로, 로스캄프 반응은 루이스산이 촉매하는 알킬 다이아조에스테르 및 알데하이드의 반응을 통해 β-케토 카보닐 화합물을 합성하는 방법이다.
본 발명의 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성 방법은 β-케토 카보닐 화합물의 입체선택성을 조절하기 위해, 키랄 보조제를 도입하여야 하는 기존의 로스캄프 반응과 달리, 키랄 보조제를 사용하지 않고, 높은 입체선택성 및 거울상 선택성을 나타내는 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드를 제공할 수 있다.
상기 키랄 붕소 루이스산 촉매는 하기 화학식 1로 나타내는 옥사자보롤리디늄(oxazaborolidinium) 화합물일 수 있으며, 이때, 상기 키랄 붕소 루이스산 촉매는 트리플산(triflic acid)에 의해 활성화된 것일 수 있다.
[화학식 1]
화학식 1에서, Ar1, Ar2, 및 R은 각각 아릴기(aryl group)를 나타내고, Y는 Tf2N 또는 TfO를 나타낸다.
본 발명에서 "아릴기"는 방향족 탄화수소로부터 유도된 1가의 치환기로서, 페닐기(phenyl group), 나프틸기(naphtyl group), 안트라세닐기(anthracenyl group), 페난트릴기(phenanthryl group), 나프타세닐기(naphthacenyl group), 파이레닐기(pyrenyl group), 퍼릴렌기(perylene), 톨릴기(tolyl group), 바이페닐기(biphenylyl group), 터페닐기(terphenylyl group) 등을 들 수 있다. 이때, 아릴기는 치환 또는 비치환 될 수 있다.
상기 α-아릴 다이아조 와인렙 아마이드는 하기 화학식 2로 나타낼 수 있다.
[화학식 2]
화학식 2에서, Ar3은 아릴기를 나타내고, X는 NMe(OMe)를 나타낸다.
아릴기는 상기에서 설명한 것과 실질적으로 동일하므로, 이에 중복되는 상세한 설명은 생략하기로 한다.
또한, 상기 알데하이드는 방향족 알데하이드 화합물 또는 지방족 알데하이드 화합물일 수 있다.
알데하이드는 탄화수소 사슬의 말단에서 수소 2원자가 상실되고, 대신 산소 1원자가 이중결합으로 결합한 화합물로서, 즉 알데하이드기(－CHO)를 가진 화합물을 의미한다.
방향족 알데하이드 화합물은 알데하이드로 치환된 방향족 고리를 가지고 있는 화합물로서, 벤즈알데하이드(benzaldehyde), 나프트알데하이드(naphthaldehyde)등을 들 수 있다. 지방족 알데하이드 화합물은 비방향족성의 탄소고리 화합물을 가진 알데하이드류로서, n-헵틸 알데하이드(n-heptyl aldehyde), n-카피릴 알데하이드(n-capryl aldehyde), n-데실 알데하이드(n-decyl aldehyde) 등을 들 수 있다.
본 발명의 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성 방법에서, 상기 α-아릴 다이아조 와인렙 아마이드 및 알데하이드는 종류에 제한되지 않고 사용될 수 있으며, 상기에서 설명한 α-아릴 다이아조 와인렙 아마이드 및 알데하이드에 의해 제한되는 것은 아니다.
상기 금속 보로하이드라이드는 리튬 보로하이드라이드(lithium borohydride), 소듐 보로하이드라이드(sodium borohydride), 또는 징크 보로하이드라이드(zinc borohydride)일 수 있으며, 가장 바람직하게는 징크 보로하이드라이드일 수 있다.
상기 키랄 붕소 루이스산 촉매는 15 내지 25 mol%의 농도로 사용될 수 있다. 일례로, 상기 키랄 붕소 루이스산 촉매의 농도는 20 mol%일 수 있다.
상기 키랄 붕소 루이스산 촉매의 존재 하에서, 상기 α-아릴 다이아조 와인렙 아마이드 0.10 mmol 내지 0.30 mmol 및 상기 알데하이드 0.15 mmol 내지 0.30 mmol을 반응시킬 수 있다.
상기 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성은 톨루엔 용매 내에서 이루어질 수 있으며, -85℃ 내지 -30℃에서 수행될 수 있다.
또한, 상기 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성은 인 시츄(in situ)로 이루어질 수 있다.
인 시츄는 동일 반응 용기 내에서 반응이 이루어지는 것으로, 구체적으로, 본 발명은 동일 반응 용기 내에서, 상기 키랄 붕소 루이스산 촉매 하에, α-아릴 다이아조 와인렙 아마이드 및 알데하이드의 비대칭 로스캄프 반응 및 징크 보로하이드라이드에 의한 환원 반응을 통해, 우수한 광학 활성을 나타내는 상기 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드를 광학적 순도의 손실 없이, 우수한 수율로 용이하게 합성할 수 있다. 본 발명에서 원-팟(one-pot) 방법은 인 시츄와 동일한 의미로 사용된다.
이하에서 도 1을 참조하여, 본 발명의 일 실시예에 따른α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성 방법을 설명하기로 한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 1은 상기 키랄 붕소 루이스산 촉매 하에서, α-아릴 다이아조 와인렙 아마이드 및 아릴 알데하이드의 로스캄프 반응의 전이-상태 모델 및 징크 보로하이브라이드(Zinc Borohydride)에 의한 환원 메카니즘을 나타낸다.
도 1에서, 10은 전-전이-상태 조립체(pre-transition-state assembly), 11은 중간체(intermediate), S-1은 α-아릴-β-케토 와인렙 아마이드, 2는 syn (2S, 3S)-α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드, 12는 킬레이션-조절된 모델(chelation-controlled model)을 나타낸다.
도 1을 참조하면, 상기 키랄 붕소 루이스산 촉매의 아릴 알데하이드의 배위 모드(mode of coordination) 다이아조에스테르의 거울상 선택적 시아노실레이션(cyanosilylation) 로스캄프 반응 및 포멀(formal) C-C 삽입 반응에서 관찰된 것과 동일하게 나타난다.
구체적으로, 도시된 전-전이-상태 조립체(10)에서, 알데하이드기는 페닐기 위에 위치하고, 이것은 α-아릴 다이아조 와인렙 아마이드로부터 효과적으로 re면 (뒤)을 보호한다. 그동안, 다이아조 와인렙 아마이드의 아릴기와 알데하이드의 아릴 고리 사이의 명백한 π-π 상호작용이 상기 두 아릴 고리를 서로 붙잡는다(hold). 따라서, 상기 알데하이드의 si면 (앞)으로부터 상기 다이아조 와인렙 아마이드의 친핵성 첨가가 촉진되고, 중간체(11)을 유도한다.
이러한 화학선택적(chemoselective) 하이드라이드 이동은 질소의 손실과 함께 메이저 거울상 이성체(major enantiomer)로서 α-아릴-β-케토 와인렙 아마이드(S-1)을 제공하고, 이것은 그 다음 syn (2S, 3S)-α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드(2)로 환원된다. syn (2S, 3S)-α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드 (2)의 3S 입체화학은 징크 보로하이브라이드(Zn(BH4)2)와 함께 킬레이션-조절된 모델(12)에 의해 설명될 수 있다.
종합적으로, 이와 같이, 본 발명의 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성 방법은 키랄 보조제를 사용하지 않고, 지방족 및 방향족 알데하이드에 상관없이, 높은 입체선택성 및 거울상 선택성을 가지는 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드를 합성할 수 있다.
상기 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 와인렙 아마이드기는 N-메톡시-N-메틸아마이드(N-methoxy-N-methylamide)기로, 케톤 또는 알데하이드로의 변형이 용이하며 여러 이점을 가진다.
일례로, 상기 광학 활성의 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드를 화학적으로 변형하여, 기능화 할 수도 있다. 상기 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 기능화는 구체적인 예를 들어, 하기 반응식 2를 참조하여 설명하기로 한다.
[반응식 2]
상기 반응식 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 케톤, 알데하이드 및 1,3-디올로의 기능화를 나타낸다.
상기 반응식 2에서, 2ca는 본 발명의 일 실시예에 따른 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드(이하, 2ca)를 나타내고, 5는 상기 2ca에 의한 케톤을 유도할 수 있다. 또한, 2db는 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드(이하, 2db)를 나타내고, 7 및 8은 각각 상기 2db에 의한 알데하이드 및 알코올, 9는 1,3-디올을 나타낸다.
상기 반응식 2를 참조하면, 상기 2ca는 메틸마그네슘 클로라이드(methylmagnesium chloride)의 그리나르 반응(Grignard reaction)하여, 키랄 알코올을 보호할 필요 없이 84%의 수율로 α-아릴-β-하이드록시 케톤(5)로 유도될 수 있다. 또한, DIBAL-H 환원에 따른 상기 2db의 TBS 보호(protection)는 상응하는 알데하이드(7)를 제공할 수 있고, 이는 두 단계로 70% 수율로 알코올(8)로 환원시킬 수 있다. 뿐만 아니라, 상기 2db에 의한 1,3-디올(9)로의 기능화는 TBAF와 TBS기의 디프로텍션(deprotection)에 의해 유도될 수 있다.
종합적으로, 본 발명에 따른 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드는 광학적 순도를 손실하지 않고, 케톤, 알데하이드, 알코올, 및 1,3-디올로 화학적 변형시킬 수 있으며, 이것은 본 발명의 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성 방법의 유용성을 나타낸다.
이하에서는, 보다 구체적인 실시예를 들어, 본 발명의 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성 방법을 보다 상세하게 설명하기로 한다.
실시예 1
먼저, 키랄 붕소 루이스산 촉매로서 옥사자보롤리디늄 이온 촉매를 이용하여, 하기 반응식 4에 따라 다양한 α-페닐 다이아조 와인렙 아마이드 및 p-톨루알데하이드(p-tolualdehyde)의 로스캄프 반응을 수행하여, 본 발명의 실시예 1-1 내지 1-5에 따른 α-아릴-β-케토 와인렙 아마이드를 합성하였다.
[반응식 4]
반응식 4에서, 1은 1,2-하이드라이드 이동(1,2-hydride shift)에 의한 메이저 반응 생성물인 syn-α-아릴-β-케토 와인렙 아마이드를 나타내고, 3은 p-톨릴 이동(p-tolyl migration)에 의한 마이너 반응 생성물을 나타낸다.
상기 옥사자보롤리디늄 이온 촉매는 하기 화학식 3과 같이 나타내는 촉매 4a 내지 4d를 이용하였다.
[화학식 3]
반응은 각각 용매로서 톨루엔 0.5mL에서 20 mol% 농도의 촉매 4a 내지 4d의 존재 하에, α-페닐 다이아조 와인렙 아마이드 0.18 mmol 및 p-톨루알데하이드 0.21 mmol을 -40℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 그 결과를 표 1에서 나타낸다.
| 실시예 1 | 촉매 | X | Y | 1/3 | 수율 (%) | ee (%) |
| 1 | 4a | NMe(OMe) | Tf2N | >20:1 | 47 | 80 |
| 2 | 4a | NMe(OMe) | TfO | >20:1 | 51 | 82 |
| 3 | 4b | NMe(OMe) | TfO | >20:1 | 92 | 89 |
| 4 | 4c | NMe(OMe) | TfO | >20:1 | 87 | 91 |
| 5 | 4d | NMe(OMe) | TfO | >20:1 | 90 | 91 |
표 1에서, 반응 생성물인 1 및 3의 비율(1/3)은 정제되지 않은 반응 생성물인 조생성물(crude product)의 1H NMR 분석에 의해 결정하였고, 수율은 분리된 1의 수율을 나타낸다. 1의 ee(enanthiomeric excess, 거울상 이성질체 과잉율) 값은 키랄 HPLC(high-performance liquid chromatography, 고속 액체 크로마토그래피)에 의해 결정하였다. HPLC는 ee 값의 침식(erosion)을 방지하기 위해, -78℃에서 수행하였다.
표 1을 참조하면, 옥사자보롤리디늄 촉매의 존재 하에서, 본 발명의 실시예 1에 따른 α-아릴-β-케토 와인렙 아마이드 1-1 내지 1-5(이하, 1-1 내지 1-5)를 합성하였음을 확인할 수 있으며, 상기 1-1 내지 1-5는 모두 1 및 3의 비율이 20:1 초과를 나타내며, 우수한 수율 및 ee 값을 나타내는 것을 확인할 수 있다. ee값은 거울상 이성질체 사이의 혼합 비율을 나타내는 척도로, 일반적으로 광학적 순도와 같은 의미를 나타낸다.
따라서, 이것은 상기 α-페닐 다이아조 와인렙 아마이드 및 p-톨루알데하이드가 반응하여, 선택적 1,2-하이브리드 이동에 의해, 우수한 광학 활성을 가지는 α-아릴-β-케토 와인렙 아마이드를 합성하였음을 의미한다.
구체적으로, 상기 1-1 및 1-2를 비교하면, 1-1 및 1-2 모두 우수한 수율 및 ee를 나타내었으나, 상대적으로 트리플산(triflic acid)에 의해 활성화 된 촉매 4a를 이용하여 합성된 1-3에서 거울상 선택성이 증가한 것을 확인할 수 있다.
또한, 1-3 내지 1-5를 비교하면, 1-3 내지 1-5가 모두 우수한 수율 및 ee를 나타내었으나, 상대적으로 촉매 4d를 이용한 1-5가 90% 수율 및 91% ee 값을 나타내며, 가장 우수한 것을 확인할 수 있다. 이것은 상기 옥사자보롤리디늄 촉매의 가장 바람직한 보론 아릴 치환기(boron aryl substituent)가 9-페난트레닐기(9-phenanthrenyl group)임을 의미한다. 즉, 상기 키랄 붕소 루이스산 촉매로서, 촉매 4d가 가장 바람직함을 나타낸다.
따라서, 종합적으로, 본 발명에 따라, 우수한 거울상 선택성 및 입체선택성을 나타내는 α-아릴-β-케토 와인렙 아마이드를 높은 수율로 합성할 수 있으며, 가장 바람직하게는 톨루엔 용매에서 촉매 4d의 존재 하에, α-페닐 다이아조 와인렙 아마이드 및 p-톨루엔알데하이드를 비대칭 로스캄프 반응시켜 상기α-아릴-β-케토 와인렙 아마이드를 합성할 수 있음을 확인할 수 있다.
실시예 2
상기 실시예 1에서 확인한 바와 같이, 가장 바람직한 합성 조건인 톨루엔 용매 및 촉매 4d의 존재 하에서, 다양한 알데하이드의 치환기에 따른 본 발명의 α-페닐-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성을 확인하였다.
환원 시약(reducing reagent)으로서 징크 보로하이드라이드를 이용하고, 하기 반응식 5에 따라, 본 발명의 실시예 2-1 내지 2-16에 따른 α-페닐-β-하이드록시 와인렙 아마이드를 합성하였다.
[반응식 5]
반응식 5에서, 2는 반응 생성물인 syn-α-페닐-β-하이드록시 와인렙 아마이드(이하, 2)를 나타낸다.
반응은 각각 다양한 치환기를 갖는 알데하이드를 이용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1에서 상기 1-5를 합성한 것과 실질적으로 동일한 조건으로 α-페닐-β-케토 와인렙 아마이드를 합성한 후, 동일 반응 용기에 징크 보로하이드라이드(Zn(BH4)2)를 -78℃에서 첨가한 후 7시간 동안 반응시켰다. 실시예 2-3은 예외적으로 -40℃에서 96시간 동안 반응을 수행하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
| 실시예 2 | R | 수율 (%) | ee (%) |
| 1 | 4-MeC6H4 | 85 | 91 |
| 2 | C6H5 | 87 | 89 |
| 3 | 4-MeOC6H4 | 75 | 99 |
| 4 | 4-BrC6H4 | 80 | 93 |
| 5 | 4-ClC6H4 | 82 | 94 |
| 6 | 4-FC6H4 | 84 | 92 |
| 7 | 4-CF3C6H4 | 79 | 90 |
| 8 | 4-NO2C6H4 | 74 | 91 |
| 9 | 4-CNC6H4 | 80 | 90 |
| 10 | 2-MeC6H4 | 72 | 94 |
| 11 | 2-FC6H4 | 83 | 99 |
| 12 | 2-BrC6H4 | 81 | 93 |
| 13 | 1-Naph | 70 | 98 |
| 14 | 2-Naph | 72 | 89 |
| 15 | Et | 78 | 63 |
| 16 | n-Pen | 83 | 55 |
표 2에서, R은 각각의 알데하이드의 치환기를 나타내고, 수율은 상기 2의 수율을 나타내며, ee 값은 상기 2의 키랄 HPLC에 의해 결정하였다.
표 2를 참조하면, 다양한 방향족 및 지방족 알데하이드를 이용하여 상기 실시예 1에서 확인한 가장 바람직한 합성 조건에서, 인시츄로 본 발명의 실시예 2-1 내지 2-16에 따른 syn-α-페닐-β-하이드록시 와인렙 아마이드(이하, 2-1 내지 2-16)을 합성하였음을 확인할 수 있다. 또한, 상기 2-1 내지 2-16은 모두 syn/anti 비율이 모두 20/1 초과를 나타내며, 우수한 수율 및 ee 값을 나타내는 것을 확인할 수 있다.
특히, 알데하이드로서 ortho-치환된 벤즈알데하이드(benzaldehydes)를 이용한 상기 2-10 내지 2-12를 보면, 일반적으로 ortho-치환된 벤즈알데하이드(benzaldehydes)가 키랄 옥사자보롤리디늄 촉매에 바람직하지 않은 기질임에도, 상기 2-10 내지 2-14는 본 발명에 따라 우수한 거울상 선택성 및 수율로 합성되었음을 확인할 수 있다.
이것은 본 발명에 따라, 상기 다양한 알데하이드들의 치환기의 전기적 특성에 상관없이, 우수한 거울상 선택성 및 syn 입체선택성을 나타내는 syn-α-페닐-β-하이드록시 와인렙 아마이드를 높은 수율로 합성할 수 있음을 의미한다.
실시예 3
상기 실시예 1에서 확인한 바와 같이, 가장 바람직한 합성 조건인 톨루엔 용매 및 촉매 4d의 존재 하에서, 다양한 α-아릴 다이아조 와인렙 아마이드의 치환기에 따른 본 발명의 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성을 확인하였다.
환원 시약(reducing reagent)으로서 징크 보로하이드라이드를 이용하고, 하기 반응식 6에 따라, 본 발명의 실시예 3-1 내지 3-9에 따른 syn-α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드를 합성하였다.
[반응식 6]
반응식 6에서, 2a는 반응 생성물인 syn-α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드(이하, 2a)를 나타낸다.
반응은 각각 다양한 치환기를 갖는 알데하이드 및 다양한 치환기를 갖는 다이아조 와인렙 아마이드를 이용하고, 실시예 3-1 내지 3-6은 상기 로스캄프 반응을 72시간 동안 반응시키고, 실시예 3-7은 -40℃에서 120시간 동안, 실시예 3-8 및 3-9는 -40℃에서 24시간 동안 반응시킨 것을 제외하고는, 상기 실시예 2에서 수행한 것과 실질적으로 동일한 방법으로 수행하였다. 그 결과를 표 3에 나타낸다.
| 실시예 3 | R1 | R2 | 수율 (%) | ee (%) |
| 1 | CF3 | 4-Me | 80 | 93 |
| 2 | CF3 | 4-Br | 81 | 95 |
| 3 | CF3 | 4-CN | 80 | 93 |
| 4 | Br | 4-Me | 87 | 88 |
| 5 | Br | 4-Br | 74 | 92 |
| 6 | Br | 4-CN | 82 | 94 |
| 7 | Br | 4-OMe | 73 | 99 |
| 8 | Me | 4-Me | 74 | 82 |
| 9 | Me | 4-Br | 76 | 72 |
표 3에서, R1 및 R2는 각각 치환기를 나타내고, 수율은 상기 2a의 수율을 나타내며, ee 값은 상기 2a의 키랄 HPLC에 의해 결정하였다.
표 3을 참조하면, 다양한 치환기를 갖는 알데하이드 및 다이아조 와인렙 아마이드를 이용하여, 본 발명의 실시예 3-1 내지 3-9에 따른 syn-α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드(이하, 3-1 내지 3-9)를 합성하였음을 확인할 수 있다. 또한, 상기 3-1 내지 3-9는 모두 syn/anti 비율이 모두 20:1 초과를 나타내며, 우수한 수율 및 ee 값을 나타내는 것을 확인할 수 있다.
구체적으로, 상기 3-1 내지 3-7을 설명하면, para-치환된 페닐 다이아조 와인렙 아마이드에 대해, p-Br 또는 p-CF3와 같은 전자구인성(electron-withdrawing)기들로의 치환은 상기 알데하이드의 치환기의 전기적 특성들에 상관없이 높은 수율 및 거울상 선택성을 나타냄을 확인할 수 있다.
따라서, 다양한 치환기를 갖는 α-아릴 다이아조 와인렙 아마이드 및 알데하이드를 이용하여 본 발명에 따라, 우수한 거울상 선택성 및 입체선택성을 나타내는 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드를 높은 수율로 합성할 수 있음을 확인할 수 있다.
종합적으로, 상기에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성 방법에 따라, 다양한 α-아릴 다이아조 와인렙 아마이드 및 알데하이드를 이용하여, α-아릴-β-케토 와인렙 아마이드를 합성할 수 있으며, 상기 α-아릴-β-케토 와인렙 아마이드를 징크 보로하이드라이드를 이용하여 환원시켜, 우수한 거울상 선택성 및 입체선택성을 나타내는 α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드를 높은 수율로 합성할 수 있음을 확인할 수 있다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
10: 전-전이-상태 조립체
11: 중간체
S-1: α-아릴-β-케토 와인렙 아마이드
2: syn (2S, 3S)-α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드
12: 킬레이션-조절된 모델
11: 중간체
S-1: α-아릴-β-케토 와인렙 아마이드
2: syn (2S, 3S)-α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드
12: 킬레이션-조절된 모델
Claims (10)
- 하기 화학식 1로 나타내는 키랄 붕소 루이스산(chiral boron Lewis acid) 촉매 하에서, α-아릴 다이아조 와인렙 아마이드(α-aryl diazo Weinreb amides) 및 알데하이드(aldehydes)를 반응시켜, α-아릴-β-케토 와인렙 아마이드(α-aryl-β-keto Weinreb amides)를 합성하고,
상기 α-아릴-β-케토 와인렙 아마이드를 금속 보로하이드라이드(borohydride)를 이용하여 환원시켜, α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드(α-aryl-β-hydroxy Weinreb amides)를 합성하는,
α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성 방법;
[화학식 1]
화학식 1에서, Ar1 및 Ar2는 각각 아릴기(aryl group)를 나타내고, R은 9-페난트레닐기를 나타내며, Y는 Tf2N 또는 TfO를 나타낸다.
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 키랄 붕소 루이스산 촉매는 트리플산(triflic acid)에 의해 활성화된 것을 특징으로 하는,
α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 α-아릴 다이아조 와인렙 아마이드는 하기 화학식 2로 나타내는 것을 특징으로 하는,
α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성 방법;
[화학식 2]
화학식 2에서, Ar3은 아릴기를 나타내고, X는 NMe(OMe)를 나타낸다.
- 제1항에 있어서,
상기 금속 보로하이드라이드는 징크 보로하이드라이드(zinc borohydride)인 것을 특징으로 하는,
α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 키랄 붕소 루이스산 촉매의 농도는 15 내지 25 mol%인 것을 특징으로 하는,
α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 α-아릴 다이아조 와인렙 아마이드 0.10 mmol 내지 0.30 mmol 및 상기 알데하이드 0.15 mmol 내지 0.30 mmol을 반응시키는 것을 특징으로 하는,
α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성 방법.
- 제1항에 있어서,
상기α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성은 -85℃ 내지 -30℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는,
α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성 방법.
- 제1항에 있어서,
상기α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성은 톨루엔 용매 내에서 수행되는 것을 특징으로 하는,
α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성 방법.
- 제1항에 있어서,
상기α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성은 인 시츄(in situ)로 수행되는 것을 특징으로 하는,
α-아릴-β-하이드록시 와인렙 아마이드의 합성 방법.
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