NL8304063A - Samenstelling tegen acne. - Google Patents
Samenstelling tegen acne. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8304063A NL8304063A NL8304063A NL8304063A NL8304063A NL 8304063 A NL8304063 A NL 8304063A NL 8304063 A NL8304063 A NL 8304063A NL 8304063 A NL8304063 A NL 8304063A NL 8304063 A NL8304063 A NL 8304063A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- isothiazolo
- radical
- carbon atoms
- pyridine
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Description
*< N.O. 32169 *
Samenstelling tegen acne
De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe samenstelling tegen acne, die als werkzame stof een isothiazolo[5,4-b]pyridine-3-on-deri-vaat bevat.
Acne openbaart zich in het algemeen in het gezicht, maar eveneens 5 op de hals en eventueel de rug en de borst door het verschijnen van puisten, meeëters of pukkeltjes. Deze verschijnselen van acne zijn in hoofdzaak het gevolg van de hyperkeratinisatie van de kanalen van de talgklieren.
Dit heeft tot gevolg, dat het sebum niet vrij kan wegvloeien en 10 vanaf dat ogenblik een milieu vormt, dat gunstig is voor een bacteriële proliferatie, die tot bepaalde ontstekingsverschijnselen leidt, waarbij de bacteriën in feite de kanalen van de talgklieren zouden kunnen openbreken, waardoor irritatieve vetzuren vrijkomen.
Teneinde deze irritatieverschijnselen te voorkomen is het dus van 15 belang bepaalde stoffen te gebruiken, die op doelmatige wijze werkzaam zijn tegen de belangrijkste kiemen van het spectrum van acne, namelijk Corinebacterium acnes en Propionibacterium granulosum.
Door in feite de werkzaamheid van deze kiemen te inhiberen vermijdt men de hydrolytische splitsing van de normale triglyceriden van 20 het sebum, waardoor de vorming kan worden voorkomen van vetzuren met lange ketens, waarvan is vermeld dat de aanwezigheid daarvan de typische ontstekingsverschijnselen van de lesies van acne teweeg brengen.
De werkzame verbindingen van de samenstellingen volgens de uitvinding zijn in dit opzichte voortreffelijke middelen tegen acne, waarbij 25 deze bijzonder selectief bleken te zijn ten opzichte van de twee belangrijkste kiemen van het spectrum van acne, namelijk Corinebacterium acnes en Propionibacterium granulosum.
De proeven, die met deze werkzame verbindingen zijn uitgevoerd volgens de methode van de diffusie in tabletten, hebben het mogelijk 30 gemaakt deze specificiteit ten opzichte van de twee genoemde kiemen te onderzoeken en te bevestigen.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuw industrieel produkt, namelijk een samenstelling tegen acne, die in een drager voor plaatselijke toepassing ten minste één werkzame verbinding met 35 de algemene formule 1, waarin
Rj een rechte of vertakte alkylrest met 1-12 koolstofatomen, een mono- of polyhydroxyalkylrest met 2-5 koolstofatomen, een alkenylrest met 3-6 koolstofatomen, een cycloalkylrest met 3-6 koolstofatomen of 8304063 2 .- - ν * een rest met de formule 2 voorstelt, waarin n 0 of 1 betekent, en m 1, 2 of 3 betekent, R2 een waterstofatoom of een alkylrest met 1-3 koolstofatomen 5 voorstelt en R3 een waterstofatoom, een alkylrest met 1-4 koolstofatomen, een nitrogroep, de groep -CF3 of een halogeenatoom voorstelt, en/of een of meer zouten ervan met een anorganisch of organisch zuur, zoals waterstofchloride of waterstofbromide, bevat.
10 De rechte of vertakte alkylrest met 1-12 koolstofatomen is bij voorkeur een methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, octyl- of nonylrest.
De cycloalkylrest is bij voorkeur de cyclopentyl- of cyclohexyl- rest.
15 De rest met de formule 2 is bij voorkeur de fenyl-, benzyl-, p-to- lyl-, 2',5’-dichloorfenyl-, 2',4f-dichloorfenyl-, 4’-chloorfenyl-, 4?-nitrofenyl-, 4'-methylbenzyl-, 4'-nitrobenzyl-, 4'-chloorbenzyl-, 2',4’-dichloorbenzyl- of 2’,5’-dichloorbenzylrest.
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm bevat de samenstelling vol-20 gens de uitvinding een verbinding met de formule 1, waarin R-j. een mono- of polyhydroxyalkylrest met 2-5 koolstofatomen, een alkenylrest met 3-6 koolstofatomen of een cycloalkylrest met 3-6 koolstofatomen voór-stelt.
Van de werkzame verbindingen met de formule 1 van de samenstellin-25 gen volgens de uitvinding kunnen in het bijzonder de volgende verbindingen worden genoemd: 1) 2-methyl-isothiazolo[5,4-b]pyridine-3-on 2) 2-ethyl-isothiazolo[5,4-b]pyridine-3-on 3) 2-isopropyl-isothiazolo[5,4-b]pyridine-3-on 30 4) 2-octyl-isothiazolo[5,4-b]pyridine-3-on 5) 2-(2-hydroxypropyl)-isothiazolo[5,4-b]pyridine-3-on 6) 2-(l,2-dihydroxypropyl)-isothiazolo[5,4]pyridine-3-on 7) 2-cyclohexyl-isothiazolo[5,4-b]pyridine-3-on 8) 2-benzyl-isothiazolo[5,4b]pyridine-3-on 35 9) 2-(p-chloorfenyl)-isothiazolo[5,4-b]pyridine-3-on 10) 2-(2,5-dichloorfenyl)-isothiazolo[5,4-b]pyridine-3-on
In de samenstellingen volgens de uitvinding ligt de concentratie van de werkzame verbindingen met de formule 1 in het algemeen tussen 0,05 en 10 gew.%, bij voorkeur tussen 0,3 en 3 gew.%, berekend op het 40 totale gewicht van de samenstelling.
8304063 3
De samenstellingen volgens de uitvinding kunnen in verschillende vormen verkeren, die geschikt zijn voor een plaatselijke toepassing op het te behandelen gebied van de huid, in het bijzonder in de vorm van een lotion, zalf, poeder, melk, crème, gel of in de vorm van een aero-5 sol.
De lotions zijn vloeibare, water of water/alcohol bevattende preparaten en kunnen eveneens bepaalde suspendeer- of dispergeermiddelen bevatten, zoals derivaten van cellulose, gelatine en gommen, alsmede glycerol of propyleenglycol.
10 De gelen zijn half-vaste preparaten, die worden bereid door gele- ren van een oplossing of van een suspensie van een werkzame verbinding met de formule 1 met geleermiddelen, zoals "bentone gel" (in de handel gebracht door de firma NL INDUSTRIES), voor een vetfase of verknoopt polyacrylzuur voor een waterfase, zoals het materiaal, dat door de fir-15 ma GOODRICH onder de aanduiding “Carbopol" in de handel wordt gebracht, en wordt in geneutraliseerde vorm gebruikt.
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm verkeren de samenstellingen volgens de uitvinding in de vorm van een crème, dat wil zeggen in de vorm van een emulsie van het water-in-olie- of olie-in-water-type.
20 Van de verschillende oliën, waaruit de oliefase kan bestaan, kun nen diverse produkten worden genoemd, zoals: - dierlijke oliën, zoals paardeolie, varkensolie, lanoline, - plantaardige oliën, zoals olie van zoete amandelen, avocado-olie, ricinusolie, olijfolie, olie van druivepitten,, papaverolie, 25 raapolie, arachide-olie, maïsolie, hazelnootolie, jojoba-olie, saffloerolie en tarwekiemolie, - koolwaterstofoliën, zoals paraffine-olie, stearyloctanoaat, per-hydrosqualeen en oplossingen van microkristallijne was in oliën, - minerale oliën, en met name oliën, waarvan het beginpunt van de 30 destillatie onder atmosferische druk ongeveer 250°C en het eindpunt in een orde van grootte van 410°C ligt, - polysiloxanoliën, die oplosbaar zijn in de andere oliën.
Men kan eveneens bepaalde synthetische produkten gebruiken, zoals bijvoorbeeld verzadigde esters en in het bijzonder isopropylpalmitaat, 35 isopropyl-, butyl- en cetylmyristaat, hexadecylstearaat, ethylpalmitaat alsmede triglyceriden van octaanzuur en decaanzuur en cetylricin-oleaat.
De oliefase van de emulsies kan eveneens bepaalde wassen bevatten, in het bijzonder camaubawas, bijenwas, ozokeriet of candelillawas.
40 Als emulgeermiddel kan men emulgeermiddelen of mengsels van beken-
H 7 Λ ; Λ fi X
4 • 4 a » de emulgeermiddelen gebruikt, zoals de emulgeermiddelen met een totale gemiddelde HLB-waarde van 1-14 (in het bijzonder van 3-13) bijvoorbeeld het mengsel van triëthanolaminestearaat en geoxethyleneerd stearine-zuur, met 10 mol epoxyethaan geoxethyleneerd oliezuur en glycerolmono-5 stearaat, enz..
In de emulsies is het emulgeermiddel in het algemeen aanwezig in een hoeveelheid van 1-12 gew.%, berekend op het totale gewicht van de samenstelling.
Deze samenstellingen in de vorm van een crème kunnen eveneens an-10 dere bestanddelen bevatten, zoals verduurzamingsmiddelen, reukstoffen, kleurstoffen, zonnefilters, pigmenten, bevochtigingsmiddelen, vulstoffen zoals talk, nylon-, amidon-, polyetheenpoeder, enz..
Om de werking tegen acne van de werkzame verbindingen met de formule 1 te versterken is het mogelijk volgens de uitvinding bepaalde an-15 tibiotica te gebruiken, zoals tetracyclinen, zoals bijvoorbeeld chloor-tetracycline of oxytetracycline of macoliden, zoals bijvoorbeeld ery-tromycine, aminodisden, zoals bijvoorbeeld neomycine, sulfamiden (sulf-anylamiden), synergistinen, A.B. polypeptiden of chlooramfenicol.
De behandeling van acne met behulp van de samenstellingen volgens 20 de uitvinding bestaat uit het twee- of driemaal per dag aanbrengen van een voldoende hoeveelheid op de te behandelen gebieden van de huid gedurende een periode, die 1-6 weken kan bedragen.
De werkzame verbindingen met de formule 1 zijn ten dele bekend; het gaat met name om verbindingen, waarin de rest R^ een rechte of 25 vertakte alkylgroep met 1-12 koolstofatomen of een rest met de formule 2 voorstelt.
De verbindingen, waarin de rest R^ een mono- of polyhydroxyal-kylrest met 2-5 koolstofatomen, een alkenylrest met 3-6 koolstofatomen of een cycloalkylrest met 3-6 koolstofatomen voorstelt, zijn nieuw. De-30 ze verbindingen kunnen worden verkregen volgens het reactieschema van fig. 1.
De verbindingen, waarin de rest R^ een mono- of polyhydroxyal-kylrest voorstelt, worden bij voorkeur verkregen volgens het reactieschema van fig. 2.
35 De algemene werkwijze voor de bereiding van de werkzame verbindin gen met de formule 1 bestaat uit het eerst bereiden van een 2-chloorni-cotinamide met de formule 5 door omzetting van een overmaat van een amine (R^Nï^) met het zuurchloride van 2-chloornicotinezuur met de formule 4 in een oplossing in 1,2-dichloorethaan, eventueel bij aanwe-40 Zigheid van water.
0304003 « « 5
De 2-mercaptonicotinamide met de formule 6 worden bereid door omzetting van kaliumwaterstofsulfide met de 2-chlooraicotinamide met de formule 5, opgelost in methyl- of ethylcellosolve. Na concentreren van het reactiemilieu wordt het residu opgenomen in water en wordt het 5 2-mereaptonicotinamide met de formule 6 geprecipiteerd door toevoeging van azijnzuur, totdat een pH van ongeveer 4 wordt verkregen, waarna wordt gezuiverd door kristallisatie in een geschikt oplosmiddel.
De isothiazolo[5,4-b]pyridine-3-onen worden vervolgens verkregen door oxydatie van de 2-mercaptonicotinamide met de formule 6 met behulp 10 van op zuur aluminiumoxide aangebracht natriummetaperjodaat; dit oxyde-rende reagens is beschreven door Kwang Ting Liu en Yung Chien Tong, J.
Org. Chem. 1978, 43^ blz. 2717.
Met behulp van dit reagens is het mogelijk op selectieve wijze de isothiazolo[5,4-b]pyridine-3-onen te verkrijgen.
15 De oxydatiereactie met metaperjodaat wordt uitgevoerd bij normale temperatuur door in één keer toevoegen van één equivalent van het op aluminiumoxide aangebrachte oxyderende reagens aan een oplossing in alcohol van 2-mercaptonicotinamide met de formule 6.
De omzetting is zeer snel (enkele minuten) en vervolgens wordt het 20 reactiemengsel gefiltreerd, het aluminiumoxide wordt gewassen met ethanol en het filtraat wordt onder verminderde druk geconcentreerd, wat het beoogde produkt oplevert, dat wordt gezuiverd over een chromatogra-fiekolom met siliciumdioxidegel teneinde jood te verwijderen, dat tijdens de omzetting vrij komt.
25 De werkzame verbindingen met de formule l, waarin de rest R^ een mono- of polyhydroxyalkylrest voorstelt (formule 7) worden bereid uit isothiazolo[5,4-b]pyridine-3-on (of 3-hydroxy-isothiazolo[5,4-b]pyridine) door omzetting met een epoxide, zoals wordt weergegeven in het reactieschema van fig. 2.
30 In de volgende voorbeelden wordt de uitvinding nader toegelicht.
Voorbeeld I
Bereiding van de isothiazolo[5,4-b]pyridine-3-onen volgens het reactieschema van fig. 1.
1) Bereiding van het zuurchloride van 2-chloor-l-nicotinezuur met de 35 formule 4
Aan 17,2 g 2-chloornicotinezuur met de formule 2 (0,11 mol) voegt men onder roeren bij normale temperatuur en onder uitsluiting van vocht uit de lucht 70 cm^ zuiver thionylchloride toe. Vervolgens brengt men het reactiemengsel op de kooktemperatuur van het thionylchloride en de-40 ze temperatuur wordt gehandhaafd totdat men een homogeen reactiemengsel Λ 'T ί 7 ."t ί ,
‘S tJ
. * t 6 verkrijgt (er zijn ongeveer 1 uur en 30 minuten nodig). Het thionyl-chloride wordt vervolgens verwijderd door destillatie onder verminderde druk. Het waterstofchloride van het zuurchloride kristalliseert vervolgens bij normale temperatuur in een kwantitatieve opbrengst.
5 2) Bereiding van de 2-chloornicotinamiden met de formule 5
Aan een oplossing van het volgens dit voorbeeld verkregen waterstofchloride van het zuurchloride in 1,2-dichloorethaan, die is afgekoeld tot 0°C, voegt men onder roeren druppelsgewijs een overmaat amine (lljN^) toe, waarbij dit amine is opgelost in water of in 1,2-di-10 chloorethaan. Na voltooiing van het toevoegen houdt men het reactie-mengsel gedurende 2 uren op normale temperatuur en vervolgens wordt de organische fase gedecanteerd, gewassen met een minimale hoeveelheid ijskoud water en gedroogd op natriumsulfaat. Na concentreren onder verminderde druk wordt het residu herkristalliseerd in een geschikt oplos-15 middel. Wanneer het amine als oplossing in water wordt toegevoegd, wordt de gedecanteerde waterfase geconcentreerd, tot droog materiaal is verkregen, en wordt het verkregen precipitaat opgenomen in tolueen, waardoor een deel van het in geringe mate in water oplosbare amide kan worden geïsoleerd.
20 De volgens deze werkwijze verkregen 2-chloornicotinamiden met de formule 5 zijn samengevat in tabel A.
O Ί Γ; ' Λ O T
1 " , 1» 7 52 ^ o>. -it cm o. r-. O co cm cm cn £· jo oc O; co o> mo • coco <f m .-i c·* h cn -it no r'"- co cn cm -it cm^-^ § ρ«Γ^» vO vC ΙΛ -it <f -if oo i-i cm 1-11-1. 5 5 o\ o\ £Q ,—I t—i rH *”-i i-l «—t «—I r-l *H i—It—·
rH
u oc moo oicm in £- m m <r rvo S cm h oc O' η n eo cn cn in cr cm cn
0 A A A * A A ft A Λ Λ Λ A Λ Λ Λ A A
S cmcm OC O' ^ t- cncn <t OS <0 ScMCMCMi—Ir-lr-li-Ir-lr-li-· rl Η NN W Λ m 60 5n t—! c 35 cm «—I -3- cm i-i σ> oom η- n- cn νο θ' cm o ~cr J^· 5»«a cm no i-i st θ' o ion ooh cncMsti^-ocncnm „ „ «« - - «« «« *- - «« » *> · * 5 enen «o st < m mm co όό -et -it enen cm cm 0) 00 ° evi en oo cm -<t m η φ vom cc <t e'en m η- σ' es s«8 oen eM cn c co -t h men cn m cm 6 vd'vo' O'O' cMt-ι <f <t cm cm oo cn cn enen r-· r-' S <t <r <t <f mm mm όό ό ό όό mm <f <f oo • · u > (1) Φ J2 00
O '"N <^N _ O
I O -η -n s » £ Z S S S 3 > ll^iS^ooco^^om
cl ft S^-^c^cncnj-jinC
4J
< CO 00 wë mmocr-o-s-gco g g a-s crr.oo'NOo eoo'O' < X E-t ft c e c c ö CO CO Co co qj cd cö cd
X .c x X
4J 4J 4J 4J
0) 01 0) O
U h £ ij
ï—i o o S S
<D O O O O
•Ö i—l i—i i—1 *—1 ...
O X X X f X = = = •H CJ U U 5-< Ü
e irl O rl 0) Ή ® iH
Μ «OW Ό O Ό « Ό c i «a i to i o i , r-l CM £ N S CM S CM ^ O r-T+^l+i-l+i-l I® *rt O r-< « * O' H H ^ e
<D 0) <U <U ft C U
.3 1-1 r-l i-l o « o a a a a i ft „ t; S S s a Hl o c o £ g £ S -h h tö £ £ o o o w ft m o £ i£ >U lu <d o X <"Ί
^ CO CU <u X
as o) Φ <u ή -η x υ V ^ ^ H fl C C! C c
« _ « t} 5 S £ ti ë 2 S S S 2 S
ij ^ 6 ^ s *C B ^ e e 2 ë ë S 2 2 * * ~ *? g* ü g· ^ & & £.2.2.22.2 O Ö o o o o 5-i I S-c I 5-1 S-i , 00 ÖC 0C 00 Ö /-s
•fl *rl /-N
X Hf W > n x u Ό a iw oc X n ^-i^i-h«h> >»aCin m m m m m m m m * β ~X (\ \ f\ ;> t O \jm \f ' 1 \jf '·* > * 8 3) Bereiding van de 2-mercaptonicotinamide met de formule 6
Aan een oplossing van het op de bovenbeschreven wijze volgens 2) verkregen 2-chloornicotinamide (0,05 mol) in methyl- of ethylcellosol-ve, voegt men bij normale temperatuur en onder roeren een te voren be-5 reide oplossing van kaliumwaterstofsulfide toe. Deze oplossing wordt verkregen door onder roeren en onder koelen bij 0°C een stroom waterstofsulfide te leiden in een oplossing van 0,11 mol kaliumcarbonaat in 50 cm^ methylcellosolve totdat geen kleuring meer optreedt met fenol-ftaleïen.
10 Het zo verkregen mengsel wordt gedurende 4 uren op 125°C gehouden en vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu wordt geroerd in 400 cm^ water en vervolgens aangezuurd met azijnzuur tot een pH van ongeveer 4. Het beoogde 2-mercaptonicotinamide precipiteert en wordt vervolgens bevrijd van water en gedroogd.
15 De volgens deze werkwijze verkregen 2-mercaptonicotinamiden met de formule 6 worden samengevat in tabel B.
9 τ r>
V V 4 V V· V
9 Μ <τινο νο ο σν σν <t en σν r-- ι^· w w • 1--. O' ow m ό en -ΐ O i—( in Ό r-ιΟ >> ., „ » ·> *. ·> *>*> * * * *> _"* m CO σ\σ* r-> r-· vo Ό ww en en men ÖC WW i—I r-( .—I t—I l—l i—i 1-(1-1 1-(1-1 1-(1-1 ^ vc in in in r>»o\ n»cvi £- m o t> ,-1,-1 vo vo en <f w -i men coo m^ & oo oc vo vo mm sf-a· Ο O i-iw i—· i—* OJ O T-H^-l 1--(^( ^-«1—l i—(r-4 ^-1^-( 09 Ö0
En 1-4
e5" cMWOimeoovoowenwvomcM
X ^ g ÏÏ ££ «< r^O^ enen λ» w» & to sr sr<t mm <c vs coco vovo <r <f £ Ó0 U sr cn ee cm i—( o coo w m o;o oo 3^0 r-. ov i—i i>- m o cn i—i cm o' o' ovcc , ·· »« *« 111 ** * * “ “ & vo vo ono cm cm m<f en en oo men £ -st *3· <r m mm mm vo vo vovo vovo oo • · S-l > 0) 0) <30 u /-, /—' >-( -^ 1 o /-1 *H 1-( _ _ +J ι-I i-l i-( Ή Ή O ^ . jj w 'w' ^ p ·*“·
Od-jec i-~ c co w g 3 \D i—l C i-*
C/IO* gvj CM
4J
PS to ω
K§ cm O m vo en cm O
ë ^ CC 1— O' O' 00 < Έ * <§* 1—(
<U
Ό T3
•H
a 00 β' 5¾ e XX o§ o 3 3 I P. «w a a « o g p g g H ίΊ « *<
jp -v Ο o 4J Ο. Λ O
Ρί P- m tdoxn <D 09 Q) id
ω <U i-li-( iC- CJ
rr- >C l—l I I I
^ ,-< C C C C C
en s' «j £ί Ο Επ' ® $ <U $ <U $ ξ §* S Kcc 0 ^ £ ë C d = £ I i ο, ο a w ω ω a> o a>
I 1 1 <u a) EC
1 o c o o
u i u I
I <10 PC
£ OS
2 ω S ^ U p ϋ Ό « *g «* * >TOCvOvOvDNO'^v0v0 * ^ ^ I ^ —t* ']i »y V « Ü - 10 4) Bereiding van de isothiazolo[5,4-b]pyridine-3-ohen met de formule 1 Aan een oplossing van het volgens dit voorbeeld onder 3) verkregen 2-raercaptonicotinamide in ethanol of methanol voegt men onder roeren bij normale temperatuur in één keer een equivalente hoeveelheid op alu-5 miniumoxide aangebracht natriummetaperjodaat toe. (T)it reagens is bereid volgens de methode van Kwang Ting Liu en Yung Chlen Tong, J. Org. Chem. 1978 43 blz. 2717. Het verdwijnen van het 2-mercaptonicotinamide, wat in het algemeen zeer snel geschiedt, wordt gevolgd door dunne-laag-chromatografie. Het reactiemengsel wordt gefiltreerd, het aluminiumoxi-10 de wordt gewassen met methanol en vervolgens wordt het filtraat onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu wordt opgelost in een minimale hoeveelheid chloroform en de oplossing in chloroform wordt op een chromatografiekolom met siliciumdioxidegel gebracht om het tijdens de reactie vrijgekomen jood te verwijderen. De isothiazolo[5,4-b]-15 pyridine-3-onen worden vervolgens herkristalliseerd in een geschikt oplosmiddel en vervolgens wordt het oplosmiddel verwijderd en wordt gedroogd.
De volgens deze werkwijze verkregen werkzame verbindingen met de formule 1 worden samengevat in tabel C.
‘ai* V
w "1 11 3-5 σι in σ> vc η μ m cc cc m m σ> οό σν vo • cs<n t— r*. mm r-i cm vo sr cm o cm < r>co > ~ ~ ^ - - -.......« «·<
<u σσ ι-» r-. vo vo es cm m m en m cm cm o O
00 ι—1 l—l i—( 1—1 i—1 i—I i—1 t—1 1—1 1—1 i—l i—1 i—1 r—1 i—1 r—1 ss
in co <r -a- cm vo σσ\ in σι c n io m n O
co σι m vo srsr mm σ i-i m io vo oo cm
• AA AA AA AA AA AA AA AA
js vovo mm -vT -a· oc i-iin i—i *—ι oo ον σν GJ QJ i—l i—1 i-ι 1—1 ι-I r—1 i—li—1 r—1 t—1 i—li—1 i—1 ι—1 ca öo >v r-f co b β <tN NCO ffN NsT MCO O O CO IO ffl 00 <!6«s io οι <f n i-i cm vo vc O σ η n \o σ Ooi
• AA AA AA AA AA AA AA AA
β m en <J· <t mm vo m -a· cm cm n n β ta o co -o· i-ι vo <f co oi io i-ι m <f n vo i-i Or-i 3^2 m co m cm o oo m« m <r -a-sj· co r>. mr^
• AA AA AA AA AA AA AA AA
& oo com mm mm i-ii-i <t-a- >a· «a· coco a mm mm mm vo vc vovo vovo mm o· -a- co • · u >
CU CU
X oo Λ s~\ ss > > U ss Ή Ή ns V-' w
I o /—n Ή Ή Ή Ή /—- 00 CC
4-1 *rl «Η ·Η Ή -H θ' Γ·ν r-1 4-1 w v_/ v»/ s_* ·Η <rt 1-1 1-1 β β * m i-ι vo m v—· w ι | • 63 mcovosrr^mvoi^ cn o. i-ι m r- σ r-- i“l 1—1 1—1 4-1 U Λ
CC
ι4 β και COt-imoocvim pQpSs» mvoccccm<rn-vo < X Η & 0 ι—1 0)
B
B
•H
6 O i-i ca CC <3V ι—1 i—* O i—f i—I O Θ ai ai ai a> A β β
ι-f t—1 t—1 t—1 O β O
3 3 3 3 l O. OW
6 6 660030 1-1 u Μ JU β ι-! β β Sj ej o o o o 4J o. β o «H Cu 0-1 M-l β O r-f β β 0) χ
0} β β β τ-t -Η Β O
Β Β Β Β Η I I I
* ^ ¢5 C ¢2 ¢5 C· m 4-ι ι^- 4-ι m 4J i-ι β β β β β β m Β ai i-i ο β, β β υβββββ Β CM ε Β 6 νο 6 6 βΝΝΝβΝ UCJ 00 Ο τΗ β β β r-Ι β 1 I Ο. U Ά CM α Ο. Ρ β β β Ο β β β Β β β ,*! Β Β Β 4J Β C 3 Ο Ο Ο Ο ί-ι I J_t ( ί-, ί_ι 1 CC CC CC Ö0 β
Ti SS
Β CO ns ·Η ss β β · -'•ν *Η ·ι-1 > <—ν β ·Η Μ 0·Η·Η·Η·Η> ί> Β β ι-Ί CM m -β- Γ-~ C0 σ ι-l * a ^ Λ ;·. ο ^3 W ^ \ ν * w * » 12
Voorbeeld II
Bereiding van isothiazolo[5,4-b]pyridine-3-onen volgens het reactieschema van fig. 2.
1) Bereiding van 3-hydroxy-isothiazolo[5,4-b]pyridine 5 Bij een oplossing van 3 g 2-mercaptinicotinamide in 75 cm^ azijn zuur voegt men onder roeren bij normale temperatuur druppelsgewijs 7,3 cm^ waterstofperoxide in 30 vol.dln. Het reactiemengsel wordt geleidelijk homogeen. Na een omzetting van één uur kan geen 2-mercaptonicotin-amide meer in het reactiemengsel worden aangetoond. Het mengsel wordt 10 vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd en de verkregen vaste stof wordt herkristalliseerd in methanol. Het 3-hydroxy-isothiazolo-[5,4-b]pyridine (2,7 g) verkeert in de vorm van gele naalden, waarvan het smeltpunt 220°C bedraagt.
Analyse: CgH^^OS
15 Ber. (gew.%) C 47,36 H 2,65 N 18,41 S 21,07
Gev. (gew.%) 47,42 2,83 18,66 21,25 2) Bereiding van 2-(2-hydroxypropyl)-isothiazolo[5,4-b]pyridine-3-on (verbinding nr. 5)
Men houdt een mengsel van 1 g 3-hydroxy-isothiazolo[5,4-b]pyridine 20 in 10 cm^ epoxypropaan bij aanwezigheid van twee druppels 1,5-diaza-bi-cyclo[5.4.0]undeceen-5 (DBÜ) onder roeren en buitensluiten van vocht uit de lucht op normale temperatuur. Na 10 dagen wordt de overmaat epoxypropaan onder verminderde druk verwijderd. Het verkregen residu wordt opgelost in chloroform en aangebracht op een kolom met siliciumdioxide-25 gel. De beoogde verbinding wordt vervolgens geëlueerd met ethylacetaat en vervolgens gekristalliseerd in dit oplosmiddel, waarbij een opbrengst van 30 % wordt verkregen. Het produkt verkeert in de vorm van witte kristallen met een smeltpunt van 112°C.
Analyse: ¢9^10^2^2^ 30 Ber. (gew.%) C 51,41 H 4,79 N 13,32 S 15,25
Gev. (gew.%) 51,46 4,92 13,51 15,31 3) Bereiding van 2-(l,2-dihydroxypropyl)-isothiazolo[5,4-b]pyridine- 3-on (verbinding nr. 6)
Men houdt een mengsel van 1 g 3-hydroxy-isothiazolo[5,4-b]pyridine 35 (6,6.10-^ mol), 1 cm^ glycidol en 2 druppels DBU gedurende 42 uren op de kooktemperatuur van tetrahydrofuran. Het reactiemengsel wordt vervolgens geconcentreerd, opgenomen in een minimale hoeveelheid chloroform en de verkregen oplossing wordt aangebracht op een kolom met si-liciumdioxidegel. De beoogde verbinding wordt geëlueerd met aceton en 40 vervolgens in dit oplosmiddel herkristalliseerd. Het produkt verkeert
Q T Λ ' f* *5 "T
O J -i -v i? 0 -V . > 13 in de vorm van een wit poeder, dat wordt verkregen in een opbrengst van 67 % en een smeltpunt van 125°C bezit.
Analyse: CgH^Q^OgS
5 Ber. (gew.%) C 47,78 H 4,46 N 12,28 S 14,17
Gev. (gew.%) 47,49 4,76 12,36 14,14
VOORBEELDEN VAN SAMENSTELLINGEN TEGEN ACNE Voorbeeld III
10 Hen bereidt volgens de uitvinding een melk tegen acne door de vol gende bestanddelen tot een mengsel te verwerken: - 2-methyl-isothiazolo[5,4-b]pyridine-3-on 0,5 g - verknoopt polyacrylzuur, in de handel gebracht 15 onder de handelsnaam "Carbopol 934" 0,375 g - isopropylester van vetzuren van lanoline 1 g - geoxethyleneerde lanoline 2,5 g - geoxethyleneerde cetylstearylalcohol 3 g - gesubstitueerd alkylamide 20 g 20 - methyl-p-hydroxybenzoaat 0,1 g - propyl-p-hydroxybenzoaat 0,1 g - water, toegevoegd tot 100 g
In dit voorbeeld kan de werkzame verbinding met voordeel worden 25 vervangen door 2 g 2-ethyl-isothiazolo[5,4-b]oyridine-3-on.
Voorbeeld IV
Men -bereidt volgens de uitvinding een melk tegen acne door de volgende bestanddelen tot een mengsel te verwerken: 30 - 2-isopropyl-isothiazolo[5,4-b1pyridine-3-on 1 g - verknoopt polyacrylzuur, in de handel gebracht onder de handelsnaam "Carbopol 934" 0,375 g - isopropylester van vetzuren van lanoline 1 g - geoxethyleneerde lanoline 2,5 g 35 - geoxethyleneerde cetylstearylalcohol 3 g - gesubstitueerd alkylamide 20 g - butylhydroxytolueen 0,5 g - water, toegevoegd tot 100 g 3 ·,? v -i : o 3 14 «
Voorbeeld V
Men bereidt volgens de uitvinding een gel tegen acne door de volgende bestanddelen tot een mengsel te verwerken: 5 - 2-isopropyl-isothiazolo[5,4-b]pyridine-3-on 1 g - carboxyvinylhars 1,5 g - dinatriumtetraceraaat 0,05 g - propyleenglycol 5 g - gedestilleerd water, toegevoegd tot 100 g 10
In dit voorbeeld kan de werkzame verbinding met voordeel worden vervangen door 0,5 g 2-methyl-isothiazolo[5,4-b]pyridine-3-on. Voorbeeld VI
Men bereidt volgens de uitvinding een crème tegen acne door de 15 volgende bestanddelen tot een mengsel te verwerken: - 2-methyl-isothiazolo[5,4-b]pyridine-3-on 1 g - geoxethyleneerde cetylstearylalcohol 9 g - stearinezuur 1 g 20 - isopropylmyristaat 5 g - di'éthyleenglycolstearaat 10 g - butylhydroxytolueen .1 g - water, toegevoegd tot 100 g 25 In dit voorbeeld kan de werkzame verbinding met voordeel worden vervangen door 3 g 2-benzyl-isothiazolo[5,4-b]-pyridine-3-on.
Voorbeeld VII
Men bereidt volgens de uitvinding een lotion tegen acne door de volgende bestanddelen tot een mengsel te verwerken: 30 - 2-methyl-isothiazolof5,4-b]pyridine-3-on 0,5 g - 95-procents ethanol 60 g - water, toegevoegd tot 100 g
35 Voorbeeld VIII
Men bereidt volgens de uitvinding een lotion tegen acne door de volgende bestanddelen tot een mengsel te verwerken: v ^ - -t U 0 ó % 15 - 2-isopropyl-isothiazolo[5,4-b]pyridine-3-on 2 g - propyleenglycol 30 g - 95-procents ethanol, toegevoegd tot 100 g
5 Voorbeeld IX
Men bereidt volgens de uitvinding een lotion tegen acne door de volgende bestanddelen tot een mengsel te verwerken: - 2-methyl-isothiazolo[5,4-b]pyridine-3-on 1 g 10 - propyleenglycol 400 10 g - butylhydroxytolueen 0,5 g - ethanol, toegevoegd tot 100 g 8 ó 0 4 ö β 3
Claims (9)
1. Samenstelling tegen acne, met het kenmerk, dat deze in een drager voor plaatselijke toepassing ten minste één werkzame verbinding met de algemene formule 1, waarin
5 R-^ een rechte of vertakte alkylrest met 1-12 koolstofatomen, een mo no- of polyhydroxyalkylrest met 2-5 koolstofatomen, een alkenylrest met 3-6 koolstofatomen, een cycloalkylrest met 3-6 koolstofatomen of een rest met de formule 2 voorstelt, waarin n 0 of 1 betekent, en 10 m 1, 2 of 3 betekent, R2 een waterstofatoom of een alkylrest met 1-3 koolstofatomen voorstelt en R3 een waterstofatoom, een alkylrest met 1-4 koolstofatomen, een nitrogroep, de rest -CF3 of een halogeenatoom voorstelt, 15 en/of een of meer zouten ervan van een anorganisch of organisch zuur, zoals waterstofchloride of waterstofbromide, bevat.
2. Samenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat in de werkzame verbinding met de formule 1 de rest R-j_ een mono- of polyhydroxyalkylrest met 2-5 koolstofatomen, een alkenylrest met 3-6 kool- 20 stofatomen of een cycloalkylrest met 3-6 koolstofatomen voorstelt.
3. Samenstelling volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de werkzame verbinding met de formule 1 wordt gekozen uit de groep: 1) 2-methyl-isothiazolo[5,4-b]pyridine-3-on 2) 2-ethyl-isothiazolo[5,4-b]pyridine-3-on 25 3) 2-isopropyl-isothiazolo[5,4-b]pyridine-3-on 4) 2-octyl-isothiazolo[5,4-b]pyridine-3-on 5) 2-(2-hydroxypropyl)-isothiazolo[5,4-b]pyridine-3-on 6) 2-(l,2-dihydroxypropyl)-isothiazolo[5,4]pyridine-3-on 7) 2-cyclohexyl-isothiazolo[5,4-b]pyridine-3-on 30 8) 2-benzyl-isothiazolo[5,4b]pyrldine-3-on 9) 2-(p-chloorfenyl)-isothiazolo[5,4-b]pyridine-3-on 10) 2-(2,5-dichloorfenyl)-isothiazolo[5,4-b]pyridine-3-on
4. Samenstelling volgens conclusie 1-3, met het kenmerk, dat de werkzame verbinding met de formule 1 aanwezig is in een concentratie 35 van 0,05-10 gew.%, bij voorkeur 0,3-3 gew.%, berekend op het totale gewicht van de samenstelling.
5. Samenstelling volgens conclusie 1-4, met het kenmerk, dat de cosmetische drager een alcohol of water/alcohol bevattende oplossing van een alcohol zoals ethanol of isopropanol is. * 40 6. Samenstelling volgens conclusie 1-4, met het kenmerk, dat de 5304063 - -Ί* cosmetische drager een emulsie van met water-in-olie- of olie-in-water-type is.
7. Samenstelling volgens conclusie 1-6, met het kenmerk, dat deze bovendien bestanddelen zoals conserveermiddelen, reukstoffen, kleur- 5 stoffen, zonnefilters, pigmenten, bevochtigingsmiddelen, vulstoffen zoals talk, nylon-, amidon- of polyetheenpoeder bevat.
8. Samenstelling volgens conclusie 1-7, met het kenmerk, dat deze bovendien antibiotica zoals chloortetracycline, oxytetracycline, ery-tromycine, neomycine, sulfamiden, synergistinen, A.B-polypeptiden of 10 chlooramfenicol bevat.
1 I 1 141 11 I H-l- S τ Λ. λ η $ ^
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU84491A LU84491A1 (fr) | 1982-11-26 | 1982-11-26 | Composition anti-acneique contenant en tant que compose actif un derive d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 |
| LU84491 | 1982-11-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8304063A true NL8304063A (nl) | 1984-06-18 |
Family
ID=19729985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8304063A NL8304063A (nl) | 1982-11-26 | 1983-11-25 | Samenstelling tegen acne. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4548942A (nl) |
| BE (1) | BE898315A (nl) |
| CA (1) | CA1229792A (nl) |
| CH (1) | CH658189A5 (nl) |
| DE (1) | DE3342538A1 (nl) |
| GB (1) | GB2131295B (nl) |
| IT (1) | IT1167026B (nl) |
| LU (1) | LU84491A1 (nl) |
| NL (1) | NL8304063A (nl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU85556A1 (fr) * | 1984-09-26 | 1986-04-03 | Cird | Nouveaux derives de l'acide retinoique,leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant |
| US5168113A (en) * | 1987-07-10 | 1992-12-01 | Takahiro Haga | Mercapto-substituted pyridine compounds |
| CA1301761C (en) * | 1987-07-10 | 1992-05-26 | Takahiro Haga | Mercapto-substituted pyridine compounds and process for preparing the same |
| EP0462639A1 (en) * | 1990-06-05 | 1991-12-27 | Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. | Preparation of 2-chloropyridine derivatives |
| DE4329379C1 (de) * | 1993-09-01 | 1995-02-16 | Beiersdorf Ag | Gegen unreine Haut und milde Formen der Akne wirksame Zubereitungen mit einem Gehalt an Wollwachssäuren |
| US7198807B2 (en) * | 2003-12-01 | 2007-04-03 | Triarco Industries, Inc. | Inhibition of P. acnes using botanical extracts |
| JP4982790B2 (ja) * | 2006-09-26 | 2012-07-25 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | イソチアゾロピリジン−３−オン化合物の製造方法 |
| FR2968661B1 (fr) | 2010-12-14 | 2016-01-01 | Oreal | Procede de depigmentation des matieres keratiniques a l'aide de composes thiopyridinones |
| EP3177365A4 (en) * | 2014-08-06 | 2018-01-10 | Thesan Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of the ahr receptor pathway having sebosuppressive activity and a method for identifying said agonists |
| FR3045604B1 (fr) * | 2015-12-18 | 2018-01-26 | L'oreal | Procede de depigmentation des matieres keratiniques a l'aide de composes thiopyridinones |
| CN106727534A (zh) * | 2017-01-09 | 2017-05-31 | 李瑶洁 | 一种祛痘膏 |
| KR101927988B1 (ko) | 2018-08-23 | 2018-12-12 | 주식회사 지놈앤컴퍼니 | 신규의 큐티박테리움 그래뉼로섬 균주, 및 이러한 균주 또는 이의 배양물을 포함하는 여드름 예방 또는 치료용 조성물 |
| US11919895B2 (en) * | 2019-10-25 | 2024-03-05 | Saint Louis University | GPR183 antagonists for the treatment of pain |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3965107A (en) * | 1974-07-08 | 1976-06-22 | Rohm And Haas Company | Isothiazolopyridinones |
| GB1560726A (en) * | 1976-04-28 | 1980-02-06 | Beecham Group Ltd | Isothiazolo-pyridines |
-
1982
- 1982-11-26 LU LU84491A patent/LU84491A1/xx unknown
-
1983
- 1983-11-23 US US06/554,699 patent/US4548942A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-11-24 DE DE19833342538 patent/DE3342538A1/de not_active Withdrawn
- 1983-11-25 CA CA000441958A patent/CA1229792A/fr not_active Expired
- 1983-11-25 BE BE0/211938A patent/BE898315A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-11-25 IT IT23898/83A patent/IT1167026B/it active
- 1983-11-25 NL NL8304063A patent/NL8304063A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-11-25 GB GB08331526A patent/GB2131295B/en not_active Expired
- 1983-11-25 CH CH6331/83A patent/CH658189A5/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4548942A (en) | 1985-10-22 |
| IT8323898A1 (it) | 1985-05-25 |
| GB8331526D0 (en) | 1984-01-04 |
| IT1167026B (it) | 1987-05-06 |
| GB2131295A (en) | 1984-06-20 |
| IT8323898A0 (it) | 1983-11-25 |
| CA1229792A (fr) | 1987-12-01 |
| CH658189A5 (fr) | 1986-10-31 |
| DE3342538A1 (de) | 1984-05-30 |
| BE898315A (fr) | 1984-05-25 |
| LU84491A1 (fr) | 1984-06-13 |
| GB2131295B (en) | 1986-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8304063A (nl) | Samenstelling tegen acne. | |
| US4933330A (en) | Benzoic acid derivatives and use thereof | |
| EP0291245B1 (en) | Benzoylaminophenoxybutanoic acid derivatives | |
| JPH085788B2 (ja) | ５α−リダクターゼ阻害剤 | |
| GB2196339A (en) | Unsaturated aromatic peroxides and their use in therapeutics and cosmetics | |
| US5047593A (en) | Lipoxygenase inhibiting compounds | |
| AU635906B2 (en) | Compositions and methods for the treatment of skin disease containing mevinolin or synvinolin or related compounds | |
| EP0294035B1 (en) | Benzoylaminophenoxybutanoic acid derivatives | |
| PT719258E (pt) | Derivados de amida ciclica para proteccao contra radiacao ultravioleta | |
| EP0679630A1 (fr) | Composés bicycliques-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations | |
| GB2189784A (en) | Aromatic compounds | |
| NL8302346A (nl) | 1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-alfa-methylstyrylnaftaleen, preparaten die deze verbinding bevatten alsmede de toepassing ervan. | |
| US4654354A (en) | Retinoic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
| US5151534A (en) | Sulphur-containing eicosanoides and their application in pharmacy and in cosmetics | |
| US4198349A (en) | Benzylideneaniline derivatives | |
| US5061720A (en) | Substituted-4-thiazolidinone derivatives | |
| JP2004533486A (ja) | 治療薬としての４−アリールキノール類およびその類似体 | |
| US4197314A (en) | Method of treating inflammation | |
| US3772307A (en) | Pyridylthio ketones | |
| ES2197565T3 (es) | Composicion cosmetica y procedimiento de reduccion de los procesos de envejecimiento de la piel. | |
| FR2555450A1 (fr) | Composition anti-acneique contenant en tant que compose actif un derive d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 | |
| JPS61191670A (ja) | 抗炎症および抗アレルギー剤 | |
| EP0294937A2 (en) | Novel cinnamoylamide derivatives | |
| Boris et al. | Sebum-suppressing activity of the nonpolar arotinoid Ro 15-0778 in rodents | |
| EP0291247A2 (en) | Novel cinnamoylamide derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |