CZ285761B6

CZ285761B6 - Antagonisty receptorů adheze, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi

Info

Publication number: CZ285761B6
Application number: CZ941019A
Authority: CZ
Inventors: Peter Dr. Raddatz; Joachim Prof. Gante; Hanns Dr. Wurziger; Helmut Dr. Prücher; Sabine Dr. Bernotat-Danielowski; Quido Dr. Melzer; Horst Dr. Juraczyk
Original assignee: Merck Patent Gesellschaft Mit Beschränkter Haftun G
Priority date: 1993-05-01
Filing date: 1994-04-27
Publication date: 1999-11-17
Also published as: DK0623615T3; CA2122571C; AU675698B2; GR3031271T3; CN1052231C; NO941592D0; HUT70541A; SK281469B6; JPH072847A; HU224549B1; ATE181735T1; NO301419B1; NO941592L; ES2134870T3; EP0623615A1; CZ101994A3; US5532255A; SK48494A3; CA2122571A1; CN1097421A

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, kde X je O, S, NH; Y je aziridinový, azetidinový, pyrrolidinový, piperidinový, 1-oxa-azaspiro/4,5/dekan-8-ylový, hexahydroazepinový nebo 4-R.sup.4.n.-piperazinový zbytek, který je popřípadě jednou substituován skupinou R.sup.2.n., a který je popřípadě navíc substituován skupinou OZ, SZ nebo N(Z).sub.2.n. a/nebo karbonylovým kyslíkem; Z je vždy H, A, fenyl-C.sub.k.n.H.sub.2k.n. nebo Ac; R.sub.1.n. je fenylový zbytek monosubstituovaný zbytkem zvoleným ze skupiny zahrnující CN, H.sub.2.n.N-CH.sub.2.n.-, (A).sub.2.n.N-CH.sub.2.n.-, H.sub.2.n.N-C(=NH)-, H.sub.2.n.N-C(=NH)-NH-, H.sub.2.n.N-C(=NH)-NH-CH.sub.2.n.-, HO-NH-C(=NH)- nebo HO-NH-C(=NH)-NH-; R.sup.2.n. je -C.sub.m.n.H.sub.2m.n.-COOR.sup.3.n. nebo -C.sub.n.n.H.sub.2n.n.--O-C.sub.p.n.H.sub.2p.n.-COOR.sup.3.n., R.sup.3.n. je H, A nebo benzyl; R.sup.4.n. je H, A, benzyl nebo -C.sub.m.n.H.sub.2m.n.-COOR.sup.3.n.; A je vždy alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; Ac je acyl s 1 až 11 atomy uhlíku; k a m znamená číslo 0, ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů oxazolidinonu, způsobu jejich výroby jejich použití a farmaceutických přípravků na jejich bázi. Výše uvedené deriváty jsou antagonisty receptorů adheze.

Dosavadní stav techniky

Podobné sloučeniny jsou známé zEP-Al-0 381 033 a strukturně nejbližší jsou sloučeniny popsané v EP 0 300 272 a DE 1 951 273. Ve srovnání se sloučeninami podle dvou posledně jmenovaných dokumentů vykazují sloučeniny podle vynálezu jinou strukturu ve zbytku R¹ a také jejich farmakologická účinnost je zcela jiného typu.

Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s cennými vlastnostmi, zejména takové, jichž by bylo možno použít pro výrobu léčiv.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou deriváty oxazolidinonu obecného vzorce I

(I) kde

Y představuje aziridinový, azetidinový, pyrrolidinový, piperidinový, l-oxa-8-azaspiro/4,5/dekan-8-ylový, hexahydroazepinový nebo 4-R⁴-piperazinový zbytek, který je popřípadě jednou substituován skupinou R², a který je popřípadě navíc substituován skupinou OZ, SZ nebo N(Z)₂ a/nebo karbonylovým kyslíkem;

Z představuje vždy atom vodíku, A, fenyl-C_kH_2k nebo Ac;

R¹ představuje fenylový zbytek monosubstituovaný zbytkem zvoleným ze skupiny zahrnující CN, H₂N-CH₂~, (A^N-CHr-, H₂N-C(=HN)-, H₂N-C(=NH)-NH-, H₂N-C(=NH)-NHCH₂-, HO-NH-C(=NH)-nebo HO-NH-C(=NH)-NH-;

R² představuje -CmH2m-COOR³ nebo -CnH_2n-0-CpH_2p-COOR³;

R³ představuje atom vodíku, A nebo benzyl;

R⁴ představuje atom vodíku, A, benzyl nebo -C_mH_2m-COOR³;

A představuje vždy alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;

Ac představuje acyl s 1 až 11 atomy uhlíku;

-1 CZ 285761 B6 kam znamená číslo 0,1, 2 nebo 3;

n znamená číslo 0, 1 nebo 2; a p znamená číslo 1,2 nebo 3;

jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli.

Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich soli a solváty, vykazují cenné farmakologické vlastnosti spolu s dobrou snášenlivostí. Zejména inhibují vazbu fibrinogenu, fibronektinu a von Willebrandova faktoru na receptoiy fibrinogenu krevních destiček (glykoprotein Ilb/IIIa), jakož i jejich vzájemnou vazbu, a dále vazbu adhezivních proteinů, jako vitronektinu, kolagenu a lamininu, na odpovídající receptory na povrchu různých buněčných typů. Sloučeniny podle vynálezu tedy ovlivňují vzájemné působení v systému buňka-buňka a buňka-matrice. Znemožňují zejména vznik sraženin krevních destiček, a proto se mohou používat pro léčení trombóz, apoplexie, srdečního infarktu, zánětů a arteriosklerózy. Sloučeniny podle vynálezu mají dále účinek na nádorové buňky tím, že blokují jejich metastázování. Lze jich tedy použít také jako protinádorového prostředku.

Sloučeniny podle vynálezu kromě toho mohou sloužit jako antimikrobiálně účinné látky, které zabraňují infekcím, vyvolaným například bakteriemi, houbami nebo kvasinkami. Látky podle vynálezu je tedy možno přednostně použít jako doprovodné antimikrobiálně účinné látky v případě, že je na organismu prováděn zákrok, při němž jsou použity cizorodé látky, jako například biomateriály, implantáty, katetry nebo kardiostimulátory. Sloučeniny podle vynálezu účinkují jako antiseptika.

Vlastnosti sloučenin podle vynálezu je možno prokázat metodami popsanými v EP-A10 462 960. Inhibici vazby fibrinogenu na receptor fibrinogenu lze ověřit postupem uvedeným v EP-A1-0 381 033. Inhibiční účinek na agregaci krevních destiček je možné prokázat postupem podle Boma, popsaným v Nátuře 4832, 927 až 929, 1962.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby derivátů oxazolidinonu obecného vzorce I definovaných výše, jakož i jejich farmaceuticky vhodných solí, jehož podstata spočívá v tom, že se (a) sloučenina obecného vzorce I, kde R¹ a Y mají význam uvedený výše, s výjimkou toho, že alespoň jeden z atomů vodíku aminoskupiny nebo hydroxyskupiny této sloučeniny je nahrazen chránící skupinou, nechá reagovat se solvolytickým nebo hydrogenolytickým činidlem za uvolnění požadované sloučeniny obecného vzorce I; nebo že se (b) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

(II) kde

E představuje atom chloru, bromu nebo jodu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu a

-2CZ 285761 B6

R¹ má shora uvedený význam, s aminosloučeninou obecného vzorce III

H-Y (ΙΠ) kde Y má shora uvedený význam; nebo že se (c) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV

R'-NH-CH₂-CH(OH)-CH₂-Y (IV) kde R¹, X a Y mají shora uvedený význam; nebo některý z jejích reaktivních derivátů s reaktivním derivátem kyseliny uhličité; nebo že se (d) pro výrobu guanidinosloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje fenylový zbytek monosubstituovaný skupinou H₂N-C(=NH)-NH, působí na aminosloučeninu obecného vzorce I, která však na místě zbytku R¹ obsahuje aminofenylovou skupinu, amidinačním činidlem;

a/nebo že se ve sloučenině obecného vzorce I převede jeden nebo oba zbytky R¹ a/nebo Y na jiný zbytek R¹ a/nebo Y a/nebo se sloučenina obecného vzorce I působením kyseliny nebo báze převede na svou farmaceuticky vhodnou sůl.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahují alespoň jedno chirální centrum a mohou se tedy vyskytovat ve více enantiomemích formách. Všechny tyto formy (například D- a L-formy) a jejich směsi (například DL-formy) spadají do rozsahu obecného vzorce I.

V předchozím i následujícím textu mají zbytky, popřípadě parametry X, Y, Z, R¹ až R⁴, A, Ac, k, m, n, p a E význam uvedený u obecných vzorců I a II, pokud není výslovně uvedeno jinak. Vyskytuje-li se v molekule sloučeniny obecného vzorce I, II a/nebo III více skupin A a/nebo Z, mohou být stejně nebo se mohou vzájemně lišit.

Ve shora uvedených obecných vzorcích má skupina A 1 až 6, přednostně 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. Jednotlivě A představuje přednostně methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl nebo terc.butyl, dále také pentyl, 1-, 2- nebo 3-methylbutyl, 1,1-, 1,2- nebo 2,2dimethylpropyl, 2-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- nebo 4—methylpentyl.

Y představuje přednostně 3-(R³OOC)azetidino, 3-(R³OOC-CH2-O)azetidino, 2-(R³OOC)pyrrolidino, 3-(R³OOC)pyrrolidino, 2-(R³OOC)piperidino, 3-(R³OOC)piperidino, 4-(R³OOC)piperidino, 2-(R³OOC-CH2)piperidino, 3-(R³OOC-CH2)piperidino, 4—(R³OOC)piperidino, 4(R³OOC-CH2CH2)piperidino, 4-hydroxy-4-(R³OOC)piperidino, 4-hydroxy-4-(R³OOC-CH2)piperidino, 4-amino-4-(R³OOC)piperidino, 4-amino-4-(R³OOC-CH2)piperidino, 3-oxo-4(R³OOC-CH2)piperidino, 2-(R³OOC-CH2-O)piperidino, 3-(R³OOC-CH2-O)piperidino, 4(R³OOC-CH2-O)piperidino, l-oxa-2-oxo-8-azaspiro/4,5/dekan-8-yl, 2-, 3- nebo 4(R³OOC)hexahydroazepino, 4-(R³OOC-CH2)piperazino, 4-(R³OOC-CH2CH₂)piperazino, 2(R³OOC)piperazino, 3-(R³OOC)piperazino, 4-benzyl-3-(R³OOC)piperazino.

Z představuje přednostně atom vodíku, dále přednostně A, jako methyl nebo ethyl, fenyl, benzyl, acetyl nebo benzoyl.

R¹ představuje přednostně fenylový zbytek substituovaný v poloze 4-, ale také v poloze 2- nebo 3, jak je uvedeno shora. Jednotlivě R¹ představuje přednostně 2-, 3— nebo (zejména) 4— kyanfenyl, 2-, 3- nebo (zejména) 4—aminomethylfenyl, 2-, 3- nebo (zejména) 4-dimethyl

-3CZ 285761 B6 aminomethylfenyl, 2-, 3- nebo (zejména) 4-amidinofenyl, 2—, 3- nebo 4-guanidinofenyl, 2-, 3nebo 4-guanidinomethylfenyl, 2-, 3- nebo (zejména) 4-hydroxyamidinofenyl.

R² představuje přednostně -COOR³, -CH2COOR³ nebo -O-CH2COOR³.

R³ představuje přednostně atom vodíku, methyl, ethyl, terc.-butyl nebo benzyl.

R⁴ představuje přednostně atom vodíku, methyl, ethyl, benzyl nebo CH2COOR³.

Ac představuje přednostně alkanoyl s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl nebo kapronyl, dále benzoyl, toluyl, 1- nebo 2-naftoyl nebo fenylacetyl.

Parametry kam znamenají přednostně čísla 0 nebo 1. Parametr n představuje přednostně číslo 0. Parametr p je přednostně číslo 1.

Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce 1, v nichž alespoň jeden uvedený zbytek, skupina a/nebo parametr má výše jmenovaný přednostní význam. Jednotlivé skupiny přednostních sloučenin podle vynálezu lze vyjádřit obecnými vzorci lb až Id, které odpovídají obecnému vzorci I, avšak v obecném vzorci lb v obecném vzorci Ic v obecném vzorci Id

R¹ představuje kyanfenyl;

R¹ představuje aminomethylfenyl;

R¹ představuje amidinofenyl.

Dále se dává přednost sloučeninám obecného vzorce Ie, jakož i lbe, Ice a Ide, které odpovídají obecným vzorcům I, lb, Ic a Id, v nichž však navíc π 9 7 7 7

Y představuje 3-R -azetidino, 2-R -pyrrolidino, 2-R -piperidino, 3-R -piperidino, 4-R piperidino, 4-R²-piperidino nebo 3-R²-4-R⁴-piperazino;

R² představuje -COOR³, -CH2COOR³ nebo -OCH2COOR³ a

R⁴ představuje -CH2COOR³.

Užšími skupinami přednostních sloučenin jsou sloučeniny, které odpovídají obecným vzorcům If a Ig, jež odpovídají obecnému vzorci I, avšak v obecném vzorci If

Y představuje 3-(R³OOC-CH2-0-)azetidino, 2-(R³OOC)pyrrolidino, 2-, 3- nebo 4(R³OOC)-piperidino, 4-(R³OOC-CH2)piperidino, 3- nebo 4-(R³OOC-CH2-0)piperidino, 4-(R³OOC-CH2)piperazino nebo 3-(R³OOC)-4-R⁴-piperazino;

R¹ představuje 4-kyanfenyl, 4—aminomethylfenyl, 4-amidinofenyl, nebo 4-guanidinomethylfenyl;

R³ představuje atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo benzyl a

R⁴ představuje atom vodíku nebo benzyl; a v obecném vzorci Ig

Y představuje 4-(R³OOC)piperidino nebo 4-(R³OOC-CH2O)piperidino;

-4CZ 285761 B6

R¹ představuje 4-kyanfenyl, 4-aminomethylfenyl nebo 4-amidinofenyl a

R³ představuje atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzyl.

Sloučeniny obecného vzorce I a také výchozí látky pro jejich výrobu lze obecně připravit o sobě známými metodami, jak jsou popsány v literatuře (například standardních publikacích, jako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; dále vEP-Al-0 381 033, EP-A1-0 462 960), a to za reakčních podmínek, které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné. Při tom se také může používat o sobě známých, zde blíže neuvedených variant.

Je-li to žádoucí, je možno výchozí látky připravovat také in šitu, takže se z reakční směsi neizolují, nýbrž se nechávají reagovat přímo dále za vzniku sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I je možné přednostně získat tak, že se solvolyticky, zejména hydrolyticky, nebo hydrogenolyticky uvolní ze svých funkčních derivátů.

Přednostními výchozími látkami pro solvolýzu, popřípadě hydrogenolýzu, jsou sloučeniny, které jinak odpovídají obecnému vzorci I, avšak na místě jedné nebo více volných aminoskupin a/nebo hydroxyskupin obsahují odpovídající chráněnou aminoskupinu a/nebo hydroxyskupinu. Přednost se dává těm sloučeninám, které na místě vodíkového atomu vázaného na atom dusíku nesou chránící skupinu aminoskupiny. Zvláště přednostními jsou ty sloučeniny, které na místě skupiny NH obsahují skupinu R'-N, kde R' představuje chránící skupinu aminoskupiny; a/nebo se dává přednost těm sloučeninám, které na místě vodíkového atomu hydroxyskupiny obsahují chránící skupinu hydroxyskupiny, například sloučeninám odpovídajícím obecnému vzorci I, které však na místě skupiny -COOH obsahují skupinu -COOR, kde R představuje chránící skupinu hydroxyskupiny.

Je také možné, že se v molekule výchozí látky vyskytuje více chránících skupin aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny, které jsou stejné, nebo se od sebe liší. Pokud se uvedené chránící skupiny navzájem liší, v mnoha případech je lze odštěpovat selektivně.

Výraz „chránící skupina aminoskupiny“ je obecně známý a zahrnuje skupiny vhodné pro ochranu aminoskupin před chemickými reakcemi (blokují je); po provedení reakce na jiném místě molekuly je však lze snadno odštěpit. Typickými chránícími skupinami jsou zejména nesubstituované nebo substituované acyl- a arylskupiny (například 2,4-dinitrofenyl „DNP“), aralkoxymethylskupiny (například benzyloxymethyl „BOM“) nebo aralkylskupiny (například benzyl, 4-nitrobenzyl, trifenylmethyl). Vzhledem k tomu, že se po provedení požadované reakce nebo reakční sekvence chránící skupiny aminoskupiny odštěpují, není jejich druh a velikost obvykle rozhodující. Přednost se však dává chránícím skupinám aminoskupiny s 1 až 20, zvláště 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz „acylskupina“ je v souvislosti s uvedeným způsobem výroby pojat v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylskupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož i zejména alkoxykarbonyl-, aryloxykarbonyl a především aralkoxykarbonylskupiny. Jako příklady takových acylskupin lze uvést alkanoyl, jako acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoyl, jako je fenylacetyl; aroyl, jako je benzoyl nebo toluyl; aryloxyalkanoyl, jako je fenyloxyacetyl; alkoxykarbonyl, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, isopropoxykarbony 1, terc.butoxykarbonyl (BOC), 2-jodethoxykarbonyl; aralkyloxykarbonyl, jako je benzyloxykarbonyl (CBZ), 4-methoxybenzyloxykarbonyl a 9-fluorenylmethoxykarbonyl (FMOC). Přednostními chránícími skupinami aminoskupin jsou BOC, DNP a BOM, dále CBZ, benzyl a acetyl.

-5CZ 285761 B6

Výraz „chránící skupina hydroxyskupiny“ je rovněž obecně známý a zahrnuje skupiny vhodné pro ochranu hydroxyskupin před chemickými reakcemi; po provedení reakce na jiném místě molekuly je však lze snadno odštěpit. Typickými chránícími skupinami jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované aryl- aralkyl- nebo acylskupiny, dále také alkylskupiny. Povaha a velikost chránících skupin hydroxyskupiny není rozhodující, protože se po provedení požadované reakce nebo reakční sekvence opět odštěpují. Přednost se dává skupinám s 1 až 20, zejména 1 až 10 atomy uhlíku. Jako příklad chránících skupin hydroxyskupiny lze uvést mimo jiné terc.butyl, benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluensulfonyl a acetyl, přičemž se dává přednost benzylu a acetylu.

Funkční deriváty sloučenin obecného vzorce I používá jako výchozí látky lze připravit obvyklými metodami, které jsou například popsány ve shora uvedených standardních publikacích a patentových přihláškách. Jako příklad lze uvést reakci sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III, přičemž však alespoň jedna z těchto sloučenin obsahuje na místě vodíkového atomu chránící skupinu.

Uvolňování sloučenin obecného vzorce I ze svých funkčních derivátů se provádí - podle druhu použité chránící skupiny - například působením silných kyselin, účelně kyseliny trifluoroctové nebo kyseliny chloristé, ale také působením jiných silných anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo silných organických karboxylových kyselin, jako je kyselina trichloroctová, nebo sulfonových kyselin, jako kyseliny benzen- nebo ptoluensulfonové. Reakci je možno provádět za přítomnosti přídavného inertního rozpouštědla, která však není vždy potřebné.

Jako inertní rozpouštědla jsou vhodné přednostně organické, například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová; ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan; amidy, jako dimethylformamid (DMF); halogenované uhlovodíky; jako dichlormethan; sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid (DMSO); dále také alkoholy, jako methanol, ethanol nebo isopropylalkohol, jakož i voda. V úvahu přicházejí dále směsi shora uvedených rozpouštědel. Trifluoroctové kyseliny se používá přednostně v přebytku bez přídavku některého z dalších rozpouštědel. Kyseliny chloristé se používá ve směsi, která je tvořena kyselinou octovou a 70% kyselinou chloristou, v poměru 9:1. Odštěpení se provádí účelně při reakční teplotě asi 0 až 50 °C, přednostně 15 až 30 °C (při teplotě místnosti).

Skupinu BOC lze odštěpovat například přednostně za použití 40% trifluoroctové kyseliny v dichlormethanu nebo působením asi 3 až 5N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu při 15 až 60 °C. Skupinu FMOC je možno odstranit reakcí s asi 5 až 20% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v DMF při 15 až 50 °C. Odštěpování skupiny DNP se také provádí například působením asi 3 až 10% roztoku 2-merkaptoethanolu ve směsi DMF a vody při teplotě 15 až 30 °C.

Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například BOM, CBZ nebo benzyl) je možno odštěpovat například působením vodíku za přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi drahého kovu, jako je palladium, účelně naneseném na nosiči, jako je aktivní uhlí). Jako rozpouštědla jsou v tomto případě vhodné shora uvedené sloučeniny, zejména například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy, jako DMF. Hydrogenolýza se provádí zpravidla při teplotě mezi asi 0 a 100 °C a za tlaku asi 0,1 až 20 MPa, přednostně při 20 až 30 °C a 0,1 až IMPa. Hydrogenolýza skupiny CBZ se dobře provádí například za použití 5 až 10% palladia na uhlí v methanolu při 20 až 30 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat také reakcí sloučeniny obecného vzorce Π s bází obecného vzorce IH. V tomto případě se postupuje podle o sobě známých metod N-alkylace.

-6CZ 285761 B6

Odstupující skupina E představuje přednostně atom chloru, bromu nebo jodu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methan- nebo ethansulfonyloxy, nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je benzen-, p-toluen- nebo 1- nebo 2naftalensulfonyloxy.

Reakce se provádí přednostně za přítomnosti přídavné báze, například hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, draselný a vápenatý nebo uhličitan sodný, draselný a vápenatý, v inertním rozpouštědle, například halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu, etheru, jako THF nebo dioxanu, amidu, jako DMF nebo dimethylacetamidu, nitrilu, jako acetonitrilu. Pracuje se při teplotě asi -10 až 200, přednostně 0 až 120 °C. Pokud odstupující skupina E nepředstavuje atom jodu, doporučuje se přidat j odid, j ako j e j odid draselný.

Výchozí látky obecného vzorce Π jsou zpravidla nové. Lze je připravit například reakcí substituovaného anilinu obecného vzorce

R-NH₂ se sloučeninou obecného vzorce

R⁵CH2-CHR⁶-CH₂OH kde

R⁵ představuje E;

R⁶ představuje OR⁷;

R⁷ představuje chránící skupinu a

R⁵ a R⁶ společně popřípadě představují atom kyslíku;

za vzniku sloučeniny obecného vzorce

R-NH-CFL-CHlť-ClLOH kde

R⁸ představuje OR⁷ nebo hydroxyskupinu;

z této sloučeniny se popřípadě odštěpí chránící skupina R⁷ a vzniklá sloučenina obecného vzorce

R’-NH-CH₂-CH(OH)-CH₂OH se nechá reagovat s derivátem kyseliny uhličité, jako diethylkarbonátem, čímž vznikne 3-R*-5hydroxymethyl-2-oxazolidinon, jehož hydroxymethylskupina se působením například thionylchloridu, thionylbromidu, methansulfonylchloridu nebo p-toluensulfonylchloridu převede na skupinu CH₂E. Sloučeniny obecného vzorce H-Y (IH) jsou zpravidla známé, nebo je možné je připravit podobně jako známé sloučeniny.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno dále získat reakcí sloučeniny obecného vzorce IV (nebo jejího reaktivního derivátu) s reaktivním derivátem kyseliny uhličité.

-7CZ 285761 B6

Jako derivátu kyseliny uhličité lze použít zejména dialkylkarbonátů, jako diethylkarbonátu, dále také esterů kyseliny chlormravenčí, jako ethylchlorformiátu. Derivát kyseliny uhličité, kterého se účelně používá v přebytku, přednostně slouží též jako rozpouštědlo nebo suspenzní činidlo. Může být však také přítomno některé ze shora uvedených rozpouštědel, pokud jsou vůči této reakci inertní. K reakční směsi je dále vhodné přidat bázi, zejména alkoxid alkalického kovu, jako terc.butoxid draselný. Pracuje se účelně při reakční teplotě 0 až 150, přednostně 70 až 120 °C.

Výchozí látky obecného vzorce IV jsou zpravidla nové. Lze je získat například funkcionalizací shora uvedených sloučenin obecného vzorce

R¹-NH-CH₂-CH(OH)CH₂OH za vzniku sloučeniny obecného vzorce

R’-NH-CH₂-CH(OH)-CH₂--E která se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce H-Y (III).

Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ představuje guanidinofenylskupinu, je možno na odpovídající aminofenylovou sloučeninu působit amidinačním činidlem. Jako amidinačnímu činidlu se dává přednost l-amidino-3,5-dimethylpyrazolu, kterého se použije zejména ve formě nitrátu. Pracuje se účelně za přítomnosti báze, jako triethylaminu nebo ethyldiisopropylaminu v inertním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, například vody a dioxanu, při teplotě 0 až 120, přednostně 60 až 120 °C.

Ve sloučenině obecného vzorce I je dále možné převést jeden nebo oba zbytky R¹ a/nebo Y na jiný zbytek R¹ a/nebo Y.

Zejména je možno redukovat kyanskupiny na aminomethylskupiny nebo je převést na amidinoskupiny nebo hydroxyamidinoskupiny. Karboxylové skupiny lze esterifíkovat, esterové skupiny je možno štěpit, benzylové skupiny hydrogenolyticky odštěpovat a aminomethylskupiny převádět na guanidinomethylskupiny.

Redukce kyanskupin na aminomethylskupiny se provádí účelně katalytickou hydrogenací, například za přítomnosti Raneyova niklu při teplotě 0 až 100, přednostně 10 až 30 °C, za tlaku 0,1 až 20 MPa, přednostně za normálního tlaku, v inertním rozpouštědle, například nižším alkoholu, jako methanolu nebo ethanolu, účelně za přítomnosti amoniaku. Pracuje-li se například při 20 °C a tlaku 0,1 MPa, pak benzylesterové a N-benzylové skupiny ve výchozích látkách zůstanou zachovány. Je-li žádoucí tyto skupiny hydrogenolyticky odštěpit, použije se účelně katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, například palladia na uhlí, přičemž je možné přidat k roztoku kyselinu, jako kyselinu octovou, jakož i vodu.

Pro výrobu amidinu obecného vzorce I (kde R¹ představuje amidinofenyl) lze na nitril obecného vzorce I (kde R* představuje kyanfenyl) adovat amoniak. Adice se provádí přednostně ve více stupních, přičemž se o sobě známým způsobem

a) převede nitril reakcí se sirovodíkem na thioamid, který se působením alkylačního činidla, například methyljodidu, převede na odpovídající S-alkylimidothioester, který se nechá reagovat s amoniakem za vzniku amidinu; nebo se

b) nechá reagovat nitril s alkoholem, například ethanolem za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá odpovídající imidoester, který se nechá reagovat s amoniakem, nebo se

-8CZ 285761 B6

c) nechá reagovat nitril s lithium-bis(trimethylsilyl)amidem a získaná sloučenina se hydrolyzuje.

Podobným způsobem je možno z nitrilů získat odpovídající N-hydroxyamidiny obecného vzorce I (kde R¹ představuje fenylskupinu substituovanou zbytkem HO-NH-C(=NH)) tak, že postupuje podle bodu a) nebo b), avšak namísto amoniaku se použije hydroxylaminu.

Při esterifikaci kyseliny obecného vzorce I (kde R³ představuje atom vodíku) se může použít alkoholu obecného vzorce R³-OH (kde R³ představuje A nebo benzyl) v přebytku, účelně za přítomnosti silné kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové při teplotě 0 až 100, přednostně 20 až 50 °C.

Naopak je možno převést ester obecného vzorce I (kde R³ představuje A nebo benzyl) na odpovídající kyselinu obecného vzorce I (kde R³ představuje atom vodíku), a to účelně solvolyticky nebo shora uvedenými postupy, například reakcí s hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve směsi vody a dioxanu při teplotě 0 až 40, přednostně 10 až 30 °C.

Báze obecného vzorce I je možno reakcí s kyselinami převádět na odpovídající adiční soli s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zejména kyseliny, které poskytují fyziologicky vhodné soli. Tak lze používat například anorganických kyselin, například sírové, dusičné, halogenovodíkových kyselin, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, fosforečných kyselin, jako je kyselina orthofosforečná a amidosulfonové kyseliny. V úvahu přicházejí dále organické kyseliny, zejména alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jedno nebo vícesytné karboxylové nebo sulfonové kyseliny nebo kyseliny odvozené od kyseliny sírové, například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, kyselina methan- nebo ethansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina ptoluensulfonová, kyselina naftalen-mono- a -disulfonová a kyselina laurylsírová. Solí s kyselinami, jež nejsou fyziologicky vhodné, například pikrátů, lze používat pro izolaci a/nebo čištění sloučenin obecného vzorce I.

Pokud je to žádoucí, je možné uvolňovat volné báze obecného vzorce I z jejich solí působením silných zásad, jako hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného nebo uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného.

Karboxylové kyseliny obecného vzorce I (kde R³ představuje atom vodíku) lze také převádět reakcí s odpovídajícími bázemi na jejich kovové nebo amonné soli, například soli sodné, draselné nebo vápenaté.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno nebo více chirálních center a mohou se tedy vyskytovat v racemické nebo opticky aktivní formě. Získané racemáty lze o sobě známými mechanickými nebo chemickými postupy dělit na enantiomery. Přednost se dává tvorbě diastereomerů z racemické směsi za použití opticky aktivního dělicího činidla. Jako dělicí činidlo jsou vhodné například opticky aktivní kyseliny, jako D- a L-formy kyseliny vinné, kyseliny diacetylvinné, kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, kyseliny jablečné, kyseliny mléčné nebo různé opticky aktivní kafřsulfonové kyseliny, jako beta-kafrsulfonová kyselina. Výhodné je také dělení enantiomerů na sloupci s náplní opticky aktivního dělicího činidla, jako je například dinitrobenzoylfenylglycin; jako mobilní fáze je vhodné použít například směsi hexanu, isopropylalkoholu a acetonitrilu 82 : 15 : 3 (objemově).

-9CZ 285761 B6

Přirozeně, že je také možné získat opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I podle shora uvedených metod tím, že se jako výchozích látek (například obecného vzorce II) použije přímo opticky aktivních sloučenin.

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné soli se mohou používat pro přípravu farmaceutických přípravků. Při tom se tyto sloučeniny zpracují spolu s alespoň jedním nosičem nebo pomocnou látkou a — je-li to žádoucí - také spolu s jednou nebo více dalšími účinnými látkami na vhodnou dávkovači formu. Takto získaných přípravků je možno používat jako léčiv v humánní nebo veterinární medicíně. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální nebo rektální) nebo parenterální podávání nebo pro podávání ve formě inhalačního spreje a které s novými sloučeninami podle vynálezu nereagují. Takovým nosičem je například voda, rostlinné oleje, benzylalkohol, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát a další glyceridy mastných kyselin, želatina, sojový lecithin, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearan hořečnatý, mastek nebo celulóza. Pro orální podávání slouží zejména tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky; pozornost si zaslouží zejména lakované tablety a kapsle s povlaky, popřípadě tobolkami odolnými vůči žaludečním šťávám. Pro rektální podávání slouží čípky, pro parenterální podávání roztoky, především olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty.

Pro aplikaci ve formě inhalačních sprejů lze používat sprejů, které obsahují účinnou látku buď rozpuštěnu, nebo suspendovánu v propelentové směsi. Účinné látky se přitom používá účelně v mikronizované formě, přičemž může být přítomno jedno nebo více přídavných fyziologicky vhodných rozpouštědel, například ethanol. Inhalační roztoky lze aplikovat pomocí obvyklých inhalátorů. Nové sloučeniny podle vynálezu je také možno lyofilizovat a získaných lyofilizátů používat například pro přípravu injekčních přípravků. Uvedené přípravky mohou být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako konzervační činila nebo stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, barviva a/nebo aromatizační látky. Je-li to žádoucí, mohou také přípravky podle vynálezu obsahovat jednu nebo více dalších účinných látek, například jeden nebo více vitaminů.

Látky podle vynálezu je zpravidla možno podávat podobně jako jiné známé, na trhu dostupné přípravky, zejména však v analogii se sloučeninami popsanými v EP-A-459256. Přednostní dávka je asi 5 mg až 1 g, zejména 50 až 500 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka leží přednostně mezi asi 0,1 až 20, zejména 1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Konkrétní dávka pro toho kterého pacienta však závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti a celkovém zdravotním stavu pacienta, na jeho pohlaví, stravě, na době a cestě podávání, rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a závažnosti onemocnění, které je léčeno. Přednost se dává orální aplikaci.

V následujících příkladech se pod pojmem „obvyklé zpracování“ rozumí následující postup:

Je-li to žádoucí, přidá se voda, v závislosti na povaze konečného produktu se popřípadě nastaví hodnota pH na 2 až 8, směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, organická fáze se oddělí a vysuší síranem sodným, odpaří se a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.

FAB = (NT + 1 )pík hmotnostního spektra, získaný metodou „Fast Atom Bombardment“

-10CZ 285761 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Roztok 1 g ethylesteru l-terc.butoxykarbonyl-4-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperazin-2-karboxylové kyseliny (který lze získat podle postupu popsaného v příkladu 3, reakcí 3-(4-kyanfenyl)-5-brommethyl-2-oxazolidinonu s ethylesterem 1-terc.butoxykarbonylpiperazin-2-karboxylové kyseliny) ve 12 ml dichlormethanu a 12 ml trifluoroctové kyseliny se nechá stát 1 hodinu při 20 °C, načež se odpaří. Získá se ethylester l-/3-(4-kyanfenyl)-2oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperazin-3-karboxylové kyseliny, FAB 359.

Podobně se z l-terc.butoxykarbonyl-4-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperazin-2-karboxylové kyseliny, popřípadě jejího benzylesteru získá l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl/piperazin-3-karboxylová kyselina, popřípadě její benzylester.

Příklad 2

Roztok 1 g terc.butylesteru l-/3-(4-benzyloxykarbonylaminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-oxyoctové kyseliny (který lze získat postupem popsaným v příkladu 3, reakcí 3-/4-benzyloxykarbonylaminomethylfenyl)-5-chlormethyl-2-oxazolidinonu a terc.butylesteru piperidin—4-oxyoctové kyseliny) ve směsi 38 ml methanolu, 6 ml vody a 6 ml kyseliny octové se hydrogenuje za přítomnosti 0,6 g 5% palladia na uhlí, při 20 °C a tlaku 0,1 MPa až do skončení absorpce vodíku. Směs se přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se terc.butylester 1-/3(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin—4-oxyoctové kyseliny, o teplotě tání 95 až 96 °C, FAB 420.

Příklad 3

Směs 2,96 g 3-(4-kyanfenyl)-5-methansulfonyloxymethyl-2-oxazolidinonu (o teplotě tání 162 až 163 °C, který lze získat tak, nechá reagovat 4-aminobenzonitril s 2,3-epoxypropylalkoholem za vzniku 4—(2,3-dihydroxypropylamino)benzonitrilu ve formě oleje, který se nechá reagovat se směsí diethylkarbonátu a terc.butoxidu draselného při 110 °C, čímž se získá 3-(4-kyanfenyl)-5hydroxymethyl-2-oxazolidinon o teplotě tání 130 až 131 °C, který se působením methansulfonylchloridu esterifikuje), 1,69 g ethylesteru piperidin-4-karboxylové kyseliny, 70 ml acetonitrilu, 1,38 g uhličitanu draselného a 1,65 g jodidu draselného se vaří 25 hodin. Po obvyklém zpracování se získá ethylester l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)piperidin 4karboxylové kyseliny (sloučenina „IA“), FAB 358.

Podobným způsobem se z benzylesteru piperidin-4-karboxylové kyseliny získá benzylester l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo5-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-karboxylové kyseliny o teplotě tání 96 °C, FAB 420;

z terc.butylesteru piperidin-4-karboxylové kyseliny získá terc.butylester l-/3-(4-kyanfenyl)-2oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-karboxylové kyseliny;

z ethylesteru piperidin-3-karboxylové kyseliny získá ethylester l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5oxazolidinylmethyl/piperídin-3-karboxylové kyseliny;

z benzylesteru piperidin-3-karboxylové kyseliny získá benzylester l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo5-oxazolidinylmethyl/piperidin-3-karboxylové kyseliny, FAB 420;

-11CZ 285761 B6 zterc.butylesteru piperidin-3-karboxylové kyseliny získá l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-3-karboxylové kyseliny;

z ethylesteru piperidin-2-karboxylové kyseliny získá ethylester l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5oxazolidinylmethyl/piperidin-2-karboxylové kyseliny;

z benzylesteru piperidin-2-karboxylové kyseliny získá benzylester l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo5-oxazolidinylmethyl/piperidin—2-karboxylové kyseliny; FAB 420;

z terč.butylesteru piperidin-2-karboxylové kyseliny získá terc.butylester l-/3-(4-kyanfenyl)-2oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-2-karboxylové kyseliny;

z ethylesteru pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny získá ethylester 1-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5— oxazolidinylmethyl/pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny;

z benzylesteru pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny získá benzylester 1-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo5-oxazolidinylmethyl/pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny;

z terc.butylesteru pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny získá terc.butylester l-/3-(4-kyanfenyl)2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny;

z ethylesteru piperidin-4-octové kyseliny získá ethylester l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-octové kyseliny;

z benzylesteru piperidin-4-octové kyseliny získá benzylester l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5oxazolidinylmethyl/piperidin—4-octové kyseliny;

zterc.butylesteru piperidin-4-octové kyseliny získá terc.butylester l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo5-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-octové kyseliny;

z ethylesteru piperidin—4-oxyoctové kyseliny získá ethylester l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5oxazolidinylmethyl/piperidin-4-oxyoctové kyseliny;

z benzylesteru piperidin—4-oxyoctové kyseliny získá benzylester l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5oxazolidinylmethyl/piperidin-4-oxyoctové kyseliny;

zterc.butylesteru piperidin—4-oxyoctové kyseliny získá terc.butylester l-/3-(4-kyanfenyl)-2oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-oxyoctové kyseliny, o teplotě tání 88 až 89 °C, FAB 416;

z ethylesteru piperidin-3-oxyoctové kyseliny získá ethylester l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5oxazolidinylmethyl/piperidin-3-oxyoctové kyseliny;

z benzylesteru piperidin-3-oxyoctové kyseliny získá benzylester l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5oxazolidinylmethyl/piperidin-3-oxyoctové kyseliny;

zterc.butylesteru piperidin-3-oxyoctové kyseliny získá terc.butylester 1-/3-(4-kyanfenyl)-2oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-3-oxyoctové kyseliny;

z ethylesteru piperazin-l-octové kyseliny získá ethylester 1-/3-(4-kyanfenyl)-2—oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperazin—4-octové kyseliny;

-12CZ 285761 B6 z benzylesteru piperazin-l-octové kyseliny získá benzylester l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5oxazolidinylmethyl/piperazin-4-octové kyseliny;

z terc.butylesteru piperazin-l-octové kyseliny získá terc.butylester l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo5-oxazolidinylmethyl/piperazin—4—octové kyseliny;

z ethytesteru azetidin-3-oxyoctové kyseliny získá ethylester l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5oxazolidinylmethyl/azetidin-3-oxyoctové kyseliny;

z benzylesteru azetidin-3-oxyoctové kyseliny získá benzylester l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5oxazolidinylmethyl/azetidin-3-oxyoctové kyseliny;

z terc.butylesteru azetidin-3-oxyoctové kyseliny získá terc.butylester l-/3-(4-kyanfenyl)-2oxo-5-oxazolidinylmethyl/azetidin-3-oxyoctové kyseliny;

zethylesteru l-benzylpiperazin-2-karboxylové kyseliny získá ethylester 1-benzy 1-4-/3-(4kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperazin-2-karboxylové kyseliny;

z benzylesteru 1-benzylpiperazin-2-karboxylové kyseliny získá benzylester 1-benzy 1-4—/3-(4kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperazin-2-karboxylové kyseliny; a z terc.butylesteru l-benzylpiperazin-2-karboxylové kyseliny získá terc.butylester l-benzyl-4/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperazin-2-karboxylové kyseliny.

Podobným způsobem lze ze 3-(4-kyanfenyl)-5S-methansulfonyloxymethyl-2-oxazolidinonu o teplotě tání 141 až 142 °C; /a/²⁰ _D +75,3° (c = 3,9 mg/ml v methanolu), který je možno získat tak, že se nechá reagovat 4-aminobenzonitril s 2R-2,3-epoxypropylalkoholem, vzniklý 4-(2S,3dihydroxypropylamino)benzonitril se nechá reagovat se směsí diethylkarbonátu a terc.butoxidu draselného za vzniku 3-(4-kyanfenyl)-5S-hydroxymethyl-2-oxazolidinonu, který se esterifikuje působením methansulfonylchloridu; a benzylesteru piperidin—4-karboxylové kyseliny získat benzylester l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny o teplotě tání 87 až 88 °C, /o/²°d = 43,0° (c = 9,8 mg/ml v methanolu).

Analogicky je možno z ethylesteru piperidin-4-karboxylové kyseliny získat ethylester l-/3-(4—kyanfenyl)-2-oxo-5Soxazolidinylmethyl/-piperidin-4-karboxylové kyseliny a z terc.butylesteru piperidin-4-karboxylové kyseliny získat terc.butylester l-/3-(4~kyanfenyl)2-oxo-5 S-oxazolidinylmethyl/-piperidin—4-karboxylové kyseliny.

Podobným způsobem lze ze 3-(4-kyanfenyl)-5R-methansulfonyloxymethyl-2-oxazolidinonu (který lze získat z 2S-2,3-epoxypropylalkoholu přes 4-(2R,3-dihydroxypropylamino)benzonitril a 3-(4-kyanfenyl)-5R-hydroxymethyl-2-oxazolidinon) získat benzylester l-/3-(4—kyanfenyl)2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl/piperidin—4—karboxylové kyseliny, jakož i odpovídající ethylester a odpovídající terc.butylester.

Příklad 4

Podobně jako v příkladu 3 se ze 3-(4-dimethylaminomethylfenyl)-5-brommethyl-2-oxazolidinonu (který lze připravit tak, že se nechá reagovat 4-dimethylaminomethylanilin s 2,3-epoxypropylalkoholem, vzniklý 3-(4—dimethylaminomethylfenylamino)-l,2-propandiol se nechá

-13CZ 285761 B6 reagovat se směsí diethylkarbonátu a terc.butoxidu draselného za vzniku 3-(4-dimethylaminomethylfenyl)-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinonu, na který se působí thionylbromidem) a terc.butylesteru piperidin—4-karboxylové kyseliny získá terc.butylester l-/3-(4-dimethylaminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-karboxylové kyseliny, FAB 432.

Příklad 5

Směs 3,31 g ethylesteru l-/3-(4-kyanfenyl)-2-hydroxypropyl/piperidin-4-karboxylové kyseliny (který lze získat reakcí 3-(4-kyanfenyl)-l,2-propandiol-l-methansulfonátu s ethylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny), 15 ml diethylkarbonátu a 0,1 g terc.butoxidu draselného se míchá 2 hodiny při teplotě lázně 110 °C. Poté se směs odpaří a zpracuje se jako obvykle, čímž se získá sloučenina „IA“, FAB 358.

Příklad 6

Roztok 201 mg l-amidino-3,5-dimethylpyrazolnitrátu v 17 ml dioxanu a 5 ml vody se smísí s 0,17 ml ethyldiisopropylaminu. Směs se 15 minut míchá, načež se kní přidá 375 mg terc.butylesteru l-/3-(4-aminofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-karboxylové kyseliny (který lze získat tak, že se nechá reagovat 4-aminoacetanilid s 2,3-epoxypropylalkoholem, na vzniklý 4-(2,3-dihydroxypropylamino)acetanilid se působí diethylkarbonátem, čímž vznikne 3-(4-acetamidofenyl)-5-hydroxymethyl-2-oxazolidinon, který se převede na methansulfonát, jenž se nechá reagovat s terc.butylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny). Směs se vaří 45 minut, načež se odpaří. Po obvyklém zpracování se získá terc.butylester 1-/3-(4guanidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin—4-karboxylové kyseliny.

Podobně je možno z terc.butylesteru l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-karboxylové kyseliny a l-amidino-3,5-dimethylpyrazolnitrátu získat terc.butylester l-/3-(4-guanidinomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-karboxylové kyseliny, FAB 432.

Příklad 7

Roztok 1 g sloučeniny „IA“ ve 40 ml 10% roztoku methanolického amoniaku se za přítomnosti 0,6 g Raneyova niklu při 20 °C a tlaku 0,1 MPa hydrogenuje až do skončení absorpce vodíku. Směs se poté přefiltruje a filtrát odpaří. Získá se ethylester l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo5-oxazolidinylmethyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, FAB 362.

Podobně lze hydrogenací odpovídajících nitrilů získat následující estery:

terc.butylester l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-karboxylové kyseliny;

ethylester l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-3-karboxylové kyseliny;

terc.butylester l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-3-karboxylové kyseliny;

ethylester l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-2-karboxylové kyseliny;

-14CZ 285761 B6 terč.butylester l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-2-karboxylove kyseliny;

ethylester l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-octové kyseliny;

terč.butylester l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-octové kyseliny;

ethylester l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-oxyoctové kyseliny;

terc.butylester l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-oxyoctové kyseliny o teplotě tání 95 až 96 °C, FAB 420;

ethylester 1 -/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-3-oxyoctové kyseliny;

terc.butylester l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-3-oxyoctové kyseliny;

ethylester l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny;

terc.butylester l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/pyrrolidin-2-karboxylově kyseliny;

ethylester l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperazin-4-octové kyseliny;

terc.butylester l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperazin-4-octové kyseliny;

ethylester l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/azetidin-3-oxyoctové kyseliny;

terc.butylester 1-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/azetidin-3-oxyoctové kyseliny;

ethylester l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/—4-benzylpiperazin-3-karboxylové kyseliny;

terc.butylester l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyhnethyl/-4-benzylpiperazin3-karboxylové kyseliny;

ethylester l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl/piperidin—4-karboxylové kyseliny;

terc.butylester l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-karboxylově kyseliny;

ethylester l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl/piperidin-4—karboxylové kyseliny; a

-15CZ 285761 B6 terc.butylester l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl/-4-karboxylové kyseliny.

Příklad 8

Roztokem 3,57 g sloučeniny „IA“ v 50 ml pyridinu a 6,6 ml triethylaminu se při -10 °C probublává sirovodík po dobu 45 minut. Poté se směs 14 hodin míchá při 20 °C a odpaří se. Zbytek se rozpustí v 50 ml acetonu a smísí se s 9 ml methyljodidu. Směs se 6 hodin míchá při 20 °C a potom se přefiltruje. Zbytek se promyje menším množstvím acetonu a rozpustí se v 30 ml methanolu. K roztoku se přidá 4,6 g octanu amonného a směs se míchá 30 hodin při 20 °C. Ze směsi se odfiltruje ethylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-karboxylové kyseliny (přečistí se chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové, 70 : 30 : 2, jako elučního činidla) o teplotě tání 200 °C (za rozkladu); FAB 375.

Obdobně lze z odpovídajících nitrilů získat následující estery:

benzylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-karboxylové kyseliny o teplotě tání 204 °C (za rozkladu); FAB 437; ve formě dihydrochloridu o teplotě tání 182 °C;

terc.butylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin—4-karboxylové kyseliny;

ethylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-3-karboxylové kyseliny;

benzylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-3-karboxylové kyseliny, ve formě acetátu, FAB 437;

terc.butylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-3-karboxylové kyseliny;

ethylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-2-karboxylové kyseliny;

benzylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-2-karboxylové kyseliny, FAB 437;

terc.butylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-2-karboxylové kyseliny;

ethylester 1-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin—4-octové kyseliny;

benzylester 1-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-octové kyseliny, ve formě acetátu, FAB 437;

terc.butylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-octové kyseliny;

ethylester 1-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-^4-oxyoctové kyseliny;

-16CZ 285761 B6 benzylester 1-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-oxyoctové kyseliny;

terc.butylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-oxyoctové kyseliny o teplotě tání 187 °C (za rozkladu), FAB 433;

ethylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-3-oxyoctové kyseliny;

benzylester 1-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-3-oxyoctové kyseliny;

terc.butylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-3-oxyoctové kyseliny;

ethylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny;

benzylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/pynOlidin-2-karboxylové kyseliny;

terc.butylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny;

ethylester 1-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperazin-4-octové kyseliny;

benzylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperazin—4-octové kyseliny, FAB 452;

terc.butylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperazin—4-octové kyseliny;

ethylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxažolidinylmethyl/azetidin-3-oxyoctové kyseliny;

benzylester l-/3-(4-ainidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/azetidin-3-oxyoctové kyseliny;

terc.butylester 1-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/azetidin—3-oxyoctové kyseliny;

ethylester 1-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/-4-benzylpiperazin-3-karboxylové kyseliny;

benzylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/-4-benzylpiperazin-3-karboxylové kyseliny;

terc.butylester 1-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/-4-benzylpiperazin-3-karboxylové kyseliny;

ethylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl/piperidin—4-karboxylové kyseliny;

benzylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl/piperidin—4-karboxylové kyseliny;

-17CZ 285761 B6 terc.butylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-karboxylové kyseliny;

ethylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-karboxylové kyseliny;

benzylester 1-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl/piperidin—4—karboxylové kyseliny; a terc.butylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl/piperidin—4-karboxylové kyseliny.

Příklad 9

Podobně jako v příkladu 8, avšak za použití ekvivalentního množství hydroxylamoniumacetátu na místo octanu amonného, se ze sloučeniny „IA“ získá ethylester l-/3-(4-hydroxyamidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-karboxylové kyseliny.

Příklad 10

K roztoku 1 g terc.butylesteru l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-4karboxylové kyseliny ve 12 ml dichlormethanu se přidá 12 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se nechá 5 minut stát, načež se odpaří. Ze zbytku se po obvyklém zpracování získá 1-/3-(4kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin—4-karboxylová kyselina, FAB 330.

Podobně je možno z odpovídajících terc.butylesterů získat následující kyseliny:

l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-3-karboxylovou kyselinu;

l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethýl/piperidin-2-karboxylovou kyselinu;

l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/pyrrolidin-2-karboxylovou kyselinu;

l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin—4-octovou kyselinu;

l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-oxyoctovou kyselinu;

l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-3-oxyoctovou kyselinu;

l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperazin-4-octovou kyselinu;

l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/azetidin-3-oxyoctovou kyselinu;

l-benzyl-4-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperazin-2-karboxylovou kyselinu;

l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-3-karboxylovou kyselinu; o teplotě tání 190 °C (za rozkladu);

l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-3-karboxylovou kyselinu;

-18CZ 285761 B6 l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-2-karboxylovou kyselinu; l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/pynOlidin-2-karboxylovou kyselinu; l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin—4-octovou kyselinu; l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-oxyoctovou kyselinu, o teplotě tání 135 °C, FAB 364;

-/3-(4-aminomethy lfeny l)-2-oxo-5-oxazol idiny lmethy 1/p iperidin-3-oxyoctovou kysel inu;

1-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperazin-4-octovou kyselinu; l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/azetidin-3-oxyoctovou kyselinu; l-benzyl-4-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperazin-2-karboxylovou kyselinu;

l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin—4-karboxylovou kyselinu; o teplotě tání 265 °C (za rozkladu) FAB 347; ve formě dihydrochloridu, o teplotě tání 142 °C;

1—/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-3-karboxylovou kyselinu;

l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-2-karboxylovou kyselinu, o teplotě tání 198 °C, FAB 347;

1-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/pyrrolidin-2-karboxylovou kyselinu;

l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-octovou kyselinu, o teplotě tání 256 °C;

l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin—4-oxyoctovou kyselinu, FAB 377; ve formě oleje;

l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-3-oxyoctovou kyselinu, o teplotě tání 167 až 168 °C;

1-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperazin-4-octovou kyselinu, FAB 362; l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/azetidin-3-oxyoctovou kyselinu;

1-benzyl—4-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperazin-2-karboxylovou kyselinu;

l-/3-(4-guanidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin—4-karboxylovou kyselinu; l-/3-(4-guanidinomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmetyl/piperidin—4-karboxylovou kyselinu, FAB 376;

l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl/piperidin—4-karboxylovou kyselinu;

l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-karboxylovou kyselinu;

l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-karboxylovou kyselinu;

-19CZ 285761 B6 l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-karboxylovou kyselinu;

l-/3-(4-amidinomethylfenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl/piperidin—4—karboxylovou kyselinu;

l-/3-(4-amidinomethylfenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-karboxylovou kyselinu; a l-/3-(4-dimethylaminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-karboxylovou kyselinu.

Příklad 11

Roztok 1 g benzylesteru l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-4karboxylové kyseliny v 100 ml methanolu, 17 ml kyseliny octové a 17 ml vody se hydrogenuje za přítomnosti 0,7 g 5% palladia na uhlí při 20 °C a tlaku 0,1 MPa až do skončení absorpce vodíku. Produkt se přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozetře s diethyletherem, čímž se získá

1- /3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-karboxylová kyselina o teplotě tání 265 °C; FAB 347; ve formě dihydrochloridu o teplotě tání 142 °C.

Příklad 12

Podobně jako v příkladu 11 lze hydrogenací l-benzyl-4-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperazin-2-karboxylové kyseliny (sloučeniny „IB“; nebo benzylesteru sloučeniny „IB“) získat 1 -/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperazin-3-karboxylovou kyselinu.

Stejnou látku je podobně možno získat hydrogenací l-benzyl-4—/3-(4-aminomethylfenyl)-2oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperazin-2-karboxylové kyseliny (nebo jejího benzylesteru).

Analogicky je možno z ethylesteru sloučeniny „IB“, popřípadě terc.butylesteru sloučeniny „IB“ získat ethylester 1 -/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperazin-3-karboxylové kyseliny, popřípadě terč.butylester l-/3-(4-aminomethylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperazin-3-karboxylové kyseliny.

Příklad 13

Podobně jako v příkladu 3 je možno z 3-(4-kyanfenyl)-5-methansulfonyloxymethyl-2oxazolidinonu a benzylesteru piperidin-3-octové kyseliny získat benzylester l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5oxazolidinylmethyl/piperidin-3-octové kyseliny, FAB 434;

a methylesteru 3-(l-piperazinyl)propionové kyseliny získat methylester 3-/4-{3-(4-kyanfenyl)-

2- oxo-5-oxazolidinylmethyl)-l-piperazinyl/propionové kyseliny, FAB 373;

a ethylesteru 3-(l-piperazinyl)propionové kyseliny získat ethylester 3-/4-(3-(4—kyanfenyl)-2oxo-5-oxazolidinylmethyl)-l-piperazinyl/propionové kyseliny, FAB 387;

-20CZ 285761 B6 a ethylesteru 3-(2-oxo-l-piperazinyl)propionové kyseliny získat ethylester 3-/4-(3-(4kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-2-oxo-l-piperazinyl/propionové kyseliny, FAB 401;

z ethylesteru 4-hydroxypiperidin—4-karboxylové kyseliny získat ethylester l-/3-(4-kyanfenyl)-

2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/-4-hydroxypiperidin-4-karboxylové kyseliny, FAB 374;

z ethylesteru 4-hydroxypiperidin—4—octové kyseliny získat ethylester l-/3-(4-kyanfenyl)-2oxo-5-oxazolidinylmethyl/-4-hydroxypiperidin—4-octové kyseliny, FAB 388;

a l-oxa-8-azaspiro/4,5/dekan-2—onu (laktonu 3-(4—hydroxy-4-piperidinyl)propionové kyseliny) získat 8-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/-l-oxa-8-azaspiro/4,5/dekan-2on, FAB 356.

Podobně lze ze 3-(4-kyanfenyl)-5R- popřípadě -5S-methansulfonyloxymethyl-2-oxazolidinonu a benzylesteru piperidin-4-karbonylové kyseliny získat benzylester l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo5R-oxazolidinylmethyl/piperidin—4-karboxylové kyseliny, popřípadě benzylester 1-/3-(4kyanfenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl/piperidin—4—karboxylové kyseliny;

a ethylesteru piperazin—4-octové kyseliny získat ethylester l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5Roxazolidinylmethyl/piperazin-4-octové kyseliny, FAB 373, popřípadě ethylester 1-/3-(4kyanfenyl)-2-oxo-5S-oxazoIidinylmethyl/piperazin-4-octové kyseliny, FAB 373;

a benzylesteru 3-(l-piperazinyl)propionové kyseliny získat benzyl ester 3-/4-(3-(4-kyanfenyl)-

2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl)-l-piperazinyl/propionové kyseliny o teplotě tání 90 °C, popřípadě benzylester 3-/4-(3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl)-l-piperazinylpropionové kyseliny o teplotě tání 90 °C.

Příklad 14

Způsobem popsaným v příkladu 8 se z odpovídajících nitrilů (viz příklad 13) získá:

benzylester 1-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-3-octové kyseliny, ve formě diacetátu o teplotě tání 287 až 288 °C;

ethylester 3-/4—(3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-l-piperazinyl/propionové kyseliny o teplotě tání 206 °C;

ethylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/-3-oxopiperazin—4—octové kyseliny o teplotě tání 224 °C;

ethylester 3-/4-(3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl}-2-oxo-l-piperazinyl/propionové kyseliny, FAB 418;

ethylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/—4-hydroxypiperidin—4—karboxylové kyseliny;

ethylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/—4-hydroxypiperidin—4-octové kyseliny, ve formě acetátu o teplotě tání 108 °C;

8-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/-l-oxa-8-azaspiro-/4,5/dekan-2-on, FAB 373;

-21CZ 285761 B6 benzylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl/piperidin—4-karboxylové kyseliny, ve formě acetátu, o teplotě tání 225 °C /a/²°o +40,5° (c = 1, methanol);

benzylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-karboxylové kyseliny, ve formě acetátu, o teplotě tání 225 °C /a/²⁰ _D -41° (c = 1, methanol);

ethylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl/piperazin-4-octové kyseliny, FAB 390; a ethylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl/piperazin—4-octové kyseliny, FAB 390.

Příklad 15

Podobně jako v příkladu 9 se z odpovídajících nitrilů získají následující sloučeniny:

ethylester 1-/3-(4-hydroxyamidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/-4-hydroxypiperidin4-octové kyseliny, ve formě acetátu, o teplotě tání 178 až 180 °C;

methylester 3-/4-(3-(4-hydroxyamidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-l-piperazinyl/propionové kyseliny o teplotě tání 202 °C;

benzylester 3-/4-(3-(4-hydroxyamidinofenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl)-l-piperazinyl/propionové kyseliny o teplotě tání 159 °C; a benzylester 3-/4-(3-(4-hydroxyamidinofenyl)-2-oxo-5 S-oxazolidinylmethyl)-l -piperazinyl/propionové kyseliny o teplotě tání 159 °C.

Příklad 16

Směs 1 g ethylesteru 3-/4—(3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-l-piperazinyl/propionové kyseliny, 0,2 g hydroxidu sodného, 8 ml dioxanu a 2 ml vody se míchá 5 hodin při 20 °C. Poté se směs okyselí a podrobí obvyklému zpracování. Získá se 3-/4-(3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-l-piperazinyl/propionová kyselina o teplotě tání 269 °C.

Podobným způsobem lze zmýdelněním odpovídajících esterů získat:

-(3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/-3-oxopiperazin-4-octovou kyselinu, ve formě monohydrátu, o teplotě tání 261 °C;

3-/4-(3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-2-oxo-l-piperazinyl/propionovou kyselinu, FAB 390;

l-/3-/4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/-4-hydroxypiperidin-4—karboxylovou kyselinu;

1-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/-4-hydroxypiperidin—4—octovou kyselinu o teplotě tání 230 °C;

-22CZ 285761 B6 l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl/piperazin-4-octovou kyselinu, ve formě acetátu, FAB 362, /o/²⁰ _D-28,0° (c = 1, DMSO); a l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl/piperazin-4-octovou kyselinu, ve formě acetátu, FAB 362, /a/²⁰ _D +24,0° (c = 1, DMSO).

Příklad 17

a) Rozpustí se 1 g ethylesteru l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/-4-methansulfonyloxypiperidin—4-octové kyseliny (který lze získat tak, že se na 4-hydroxysloučeninu (viz příklad 13) působí směsi methansulfonylchloridu a pyridinu) v roztoku 2% amoniaku v 10 ml směsi ethanolu a THF 1:1. Roztok se nechá stát 2 hodiny při 20 °C a poté se odpaří. Zbytek se podrobí obvyklému zpracování, čímž se získá ethylester 1-/3-(4kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl)-4-aminopiperidin-4-octové kyseliny, FAB 387.

b) Z produktu a) se postupem podle příkladu 8 získá ethylester l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo5-oxazolidinylmethyl/-4-aminopiperidin-4-octové kyseliny, FAB 404.

c) Podobně jako v příkladu 16 se zmýdelněním ethylesteru z předchozího bodu získá 1-/3-(4amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/-4-aminopiperidin-4-octová kyselina, FAB 376.

Příklad 18

a) Podobně jako v příkladu 17a) se z ethylesteru l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/-4-methansulfonyloxypiperidin-4-karboxylové kyseliny (který lze získat reakcí 4hydroxysloučeniny (viz příklad 13) a směsi methansulfonylchloridu a pyridinu) a amoniaku získá ethylester l-/3-(4-kyanfenyl)-2-oxo-5-oxazol idinylmethyl/-4-aminopiperidin—4karboxylové kyseliny, FAB 373.

b) Podobně jako v příkladu 8 se z produktu a) získá ethylester 1-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo5-oxazolidinylmethyl)-4-aminopiperidin—4-karboxylové kyseliny, FAB 390.

c) Podobně jako v příkladu 16 se z předchozí sloučeniny zmýdelněním získá l-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/-4-aminopiperidin-4-karboxylová kyseliny, FAB 362.

Příklad 19

Roztok 1 g benzylesteru 3-/4-(3-(4-hydroxyamidinofenyl)-2-oxo-5R- popřípadě -5S-oxazolidinylmethyl)-l-piperazinyl/propionové kyseliny (viz příklad 15) v 30 ml kyseliny octové se po přidání 1 ml acetanhydridu hydrogenuje za přítomnosti 0,2 g 10% palladia na uhlí, při teplotě 20 °C a tlaku 0,1 MPa až do spotřebování vypočteného množství vodíku. Produkt se přefiltruje a filtrát se odpaří. Ze zbytku se po obvyklém zpracování získá

3-/4-(3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5R-oxazolidinylmethyl)-l-piperazinyl/propionová kyselina, ve formě acetátu, o teplotě tání 200 až 220 °C (za rozkladu), /a/²°o +9° (c = 0,5, DMSO), popřípadě

3-/4-(3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5S-oxazolidinylmethyl)-l-piperazinyl/propionová kyseliny, ve formě acetátu, o teplotě tání 200 až 220 °C (za rozkladu), /a/²⁰ _D -8° (c = 0,5, DMSO).

-23CZ 285761 B6

Následující příklady se týkají farmaceutických přípravků

Příklad A

Tablety

Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg kukuřičného škrobu, 200 g mastku a lOOg stearanu hořečnatého se obvyklým způsobem lisuje na tablety tak, že každá obsahuje 100 mg účinné látky.

Příklad B

Dražé

Postupem podle příkladu A se lisují tablety, které se poté obvyklým způsobem potáhnou povlakem z sacharózy, kukuřičného škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad C

Kapsle

500 g účinné látky obecného vzorce I se obvyklým způsobem plní tvrdé želatinové kapsle tak, že každá z nich obsahuje 500 mg účinné látky.

Příklad D

Injekce

100 g účinné látky obecného vzorce I se rozpustí ve 4 litrech redestilované vody. Přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové se hodnota pH nastaví na 6,5. Roztok se sterilně přefiltruje a naplní se jím injekční ampule, které se po lyofilizaci za sterilních podmínek sterilně uzavrou. Každá injekční ampule obsahuje 50 mg účinné látky.

Příklad E

Čípky

Směs 50 g účinné látky obecného vzorce I a lOg sojového lecithinu se roztaví se 140 g kakaového másla, nalije se do forem a nechá vychladnout. Každý čípek obsahuje 250 mg účinné látky.

Farmakologická zpráva

Některé reprezentativní oxazolidinonové deriváty podle vynálezu byly podrobeny zkoušce inhibice vazby fíbrinogenu k izolovanému receptoru. Zkouška byla prováděna postupem popsaným v publikaci Smith et al., J. Biol. Chem. 265, 12267 až 12271 (1990). Naměřené hodnoty jsou vyjádřeny jako hodnoty IC50, kde hodnota IC₅₀ je definována jako koncentrace v jednotkách pmol/l inhibující z 50 % vazbu fíbrinogenu k izolovanému receptoru fíbrinogenu GPIIblIIa; GP = glykoprotein. Jednotlivé zkoušené sloučeniny, jejich teploty tání nebo molámí píková data ze spektra FAB a hodnoty IC₅₀ jsou uvedeny v následující tabulce. Pro demonstraci zlepšení účinnosti nárokovaných sloučenin je v tabulce uvedena i při stejné zkoušce naměřená hodnota IC50 typického RGD-peptidu.

-24CZ 285761 B6

Tabulka

t.t. [°C] neboFAB (M++1)	y	sůl	GPnbUTa -fibrinogen vazebná zkouška IC50(pM)
265 (d)	—<Q)-COOH	-	0,008
142	—^^-COOH	x2HCl	0,007
182	-nQ)- COOCHj—	x2HCl	0,04
206	-N N—(OLVCOOEt \_____z * *	-	0,02
167-168	-Q OCHjCOOH	-	0,03
269	-N^N— (CHjjj-COOH	-	0,005
261	0 7--- -N_^N—CR.-COOH	xH₂0	0,05
FAB: 362	—CHjCOOH (S-fonte)	xCH₃COOH	0,04
230	-nJ< CHjCOOH	-	0,03
>200(d)	-N^N—(CHjjjCOOH (+)-forma	X CH3COOH	0,0009
200-220 (d)	-N^N—(CHJCOOH (-)-fonna	xCH₃COOH	0,008
Srovnávací RGD-peptid mající sekvenci SRGDSPK(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Lys)	1,2

Použité zkratky:

Et = ethyl d = rozklad

FAB = bombardování rychlými atomy t.t. = teplota tání

-25CZ 285761 B6

Z výsledků uvedených v tabulce je zřejmé, že zkoušené sloučeniny jsou vysoce účinnými antagonisty GPIIblIIa. Ve srovnání s peptidem GRGDSPK inhibují vazbu fibrinogenu k fíbrinogenovému receptoru GPIIblIIa v nanomolámím rozmezí koncentrace. Pozorovaná účinnost představuje velké zlepšení ve srovnání s účinností RGD-peptidu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty oxazolidinonu obecného vzorce I (I) kde

Y představuje aziridinový, azetidinový, pyrrolidinový, piperidinový, l-oxa-8-azaspiro/4,5/dekan-8-ylový, hexahydroazepinový nebo 4-R⁴-piperazinový zbytek, kteiý je popřípadě jednou substituován skupinou R², a který je popřípadě navíc substituován skupinou OZ, SZ nebo N(Z)₂ a/nebo karbonylovým kyslíkem;

Z představuje vždy atom vodíku, A, fenyl-C_kH_2k nebo Ac;

R¹ představuje fenylový zbytek monosubstituovaný zbytkem zvoleným ze skupiny zahrnující CN, H₂N-CH2-, (A)₂N-CH2-, H₂N-C(=NH)-, H₂N-C(=NH)-NH-, H₂N-C(=NH)-NHCH₂-, HO-NH-C(=NH)- nebo HO-NH-C(=NH)-NH-;

R² představuje -CmH2m-COOR³ nebo -CnH_2n-O-CpH_2p-COOR³;

R³ představuje atom vodíku, A nebo benzyl;

R⁴ představuje atom vodíku, A, benzyl nebo -C_mH_2m-COOR³;

A představuje vždy alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;

Ac představuje acyl s 1 až 11 atomy uhlíku;

kam znamená číslo 0,1,2 nebo 3;

n znamená číslo 0, 1 nebo 2; a p znamená číslo 1, 2 nebo 3;

jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli.

-26CZ 285761 B6
2. Deriváty oxazolidinonu obecného vzorce I podle nároku 1, kde

Y představuje aziridinový, azetidinový, pyrrolidinový, piperidinový, hexahydroazepinový nebo 4-R⁴-piperazinový zbytek, který je popřípadě jednou substituován skupinou R²;

R¹ představuje fenylový zbytek monosubstituovaný zbytkem zvoleným ze skupiny zahrnující CN, H2N-CH2-, (A)₂N-CH2-, H₂N-C(=NH)-, H₂N-C(=NH)-NH-, H₂N-C(=NH)-NHCH₂-, HO-NH-C(=NH)- nebo HO-NH-C(=NH)-NH-;

R² představuje -CmH2m-COOR³ nebo -CnH2_n-O-CpH2_P-C00R³;

R³ představuje atom vodíku, A nebo benzyl;

R⁴ představuje atom vodíku, A, benzyl nebo -C_mH_2m-COOR³;

A představuje vždy alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;

m znamená číslo 0, 1,2 nebo 3;

n znamená číslo 0, 1 nebo 2; a p znamená číslo 1, 2 nebo 3;

jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli.
3. Derivát oxazolidinonu podle nároku 2, kterým je 1-/3-(4-amidinofenyl)-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl/piperidin-4-karboxylová kyselina.
4. Způsob výroby derivátů oxazolidinonu obecného vzorce I podle nároku 1, jakož i jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že (a) sloučenina obecného vzorce I, kde R¹ a Y mají význam uvedený v nároku 1, s tou výjimkou, že alespoň jeden z atomů vodíku aminoskupiny nebo hydroxyskupiny této sloučeniny je nahrazen chránící skupinou, se nechá reagovat se solvolytickým nebo hydrogenolytickým činidlem za uvolněni požadované sloučeniny obecného vzorce I; nebo že se (b) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (II) kde

E představuje atom chloru, bromu nebo jodu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu a

R¹ má shora uvedený význam,

-27CZ 285761 B6 s aminosloučeninou obecného vzorce III

H-Y (ΠΙ) kde Y má shora uvedený význam; nebo že se (c) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV

R'-NH-CH2-CH(OH)-CH₂-Y (IV) kde R¹, X a Y mají shora uvedený význam; nebo některý zjejích reaktivních derivátů s reaktivním derivátem kyseliny uhličité; nebo že se (d) pro výrobu guanidinosloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje fenylový zbytek monosubstituovaný skupinou H₂N-C(=NH)-NH, působí na aminosloučeninu obecného vzorce I, která však na místě zbytku R¹ obsahuje aminofenylovou skupinu, amidinačním činidlem;

a/nebo že se ve sloučenině obecného vzorce I převede jeden nebo oba zbytky R¹ a/nebo Y na jiný zbytek R¹ a/nebo Y a/nebo se sloučenina obecného vzorce I působením kyseliny nebo báze převede na svou farmaceuticky vhodnou sůl.
5. Způsob výroby derivátů oxazolidinonu obecného vzorce I podle nároku 2, jakož i jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že (a) sloučenina obecného vzorce I, kde R¹ a Y mají význam uvedený v nároku 2, s tou výjimkou, že alespoň jeden z atomů vodíku aminoskupiny nebo hydroxyskupiny této sloučeniny je nahrazen chránící skupinou, se nechá reagovat se solvolytickým nebo hydrogenolytickým činidlem za uvolnění požadované sloučeniny obecného vzorce I; nebo že se (b) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (II) kde

E představuje atom chloru, bromu nebo jodu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu a

R¹ má shora uvedený význam, s aminosloučeninou obecného vzorce III

H-Y (ΠΙ) kde Y má shora uvedený význam; nebo že se (c) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV

-28CZ 285761 B6

R'-NH-CH₂-CH(OH)-CH₂-Y (IV) kde R¹, X a Y mají shora uvedený význam; nebo někteiý z jejích reaktivních derivátů s reaktivním derivátem kyseliny uhličité; nebo že se (d) pro výrobu guanidinosloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje fenylový zbytek monosubstituovaný skupinou H₂N-C(=NH)-NH, působí na aminosloučeninu obecného vzorce I, která však na místě zbytku R* obsahuje aminofenylovou skupinu, amidinačním činidlem;

a/nebo že se ve sloučenině obecného vzorce I převede jeden nebo oba zbytky R¹ a/nebo Y na jiný zbytek R¹ a/nebo Y a/nebo se sloučenina obecného vzorce I působením kyseliny nebo báze převede na svou farmaceuticky vhodnou sůl.
6. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát oxazolidinonu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo některou z jeho farmaceuticky vhodných solí.
7. Farmaceutický přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát oxazolidinonu obecného vzorce I podle nároku 2 a/nebo některou z jeho farmaceuticky vhodných solí.
8. Použití derivátů oxazolidinonu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo některé z jejich farmaceuticky vhodných solí pro výrobu léčiv.
9. Použití derivátů oxazolidinonu obecného vzorce I podle nároku 2 nebo některé z jejich farmaceuticky vhodných solí pro výrobu léčiv.
10. Deriváty oxazolidinonu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití při potlačování trombóz, srdečního infarktu, apoplexie, osteoporózy, arteriosklerózy, zánětů a/nebo nádorů.
11. Deriváty oxazolidinonu obecného vzorce I podle nároku 2 nebo jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití při potlačování trombóz, srdečního infarktu, apoplexie, osteoporózy, arteriosklerózy, zánětů a/nebo nádorů.

Konec dokumentu