PL185961B1 - Nowe pochodne aryloalkilo-diazynonu, sposób ich wytwarzania i ich stosowanie oraz preparat farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania - Google Patents

Nowe pochodne aryloalkilo-diazynonu, sposób ich wytwarzania i ich stosowanie oraz preparat farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania

Info

Publication number
PL185961B1
PL185961B1 PL96316070A PL31607096A PL185961B1 PL 185961 B1 PL185961 B1 PL 185961B1 PL 96316070 A PL96316070 A PL 96316070A PL 31607096 A PL31607096 A PL 31607096A PL 185961 B1 PL185961 B1 PL 185961B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
independently
atoms
symbols
general formula
group
Prior art date
Application number
PL96316070A
Other languages
English (en)
Other versions
PL316070A1 (en
Inventor
Rochus Jonas
Michael Wolf
Norbert Beier
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PL316070A1 publication Critical patent/PL316070A1/xx
Publication of PL185961B1 publication Critical patent/PL185961B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/04—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Polymerization Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

1. Nowe pochodne aryloalkilo-diazynonu o ogólnym wzorze 1, w którym B oznacza tienyl, izoksazolil, pirydyl lub pirazynyl, Q ozna-cza al- kilen o 1-6 atomach wegla, X oznacza CH2 lub S, kazdy z symboli R 1 i R2 niezaleznie od siebie oznacza H lub A, kazdy z symboli R3 i R4 nieza- leznie od siebie oznacza grupe -OR5 , symbole R5 niezaleznie od siebie oznaczaja A lub cykloalkil o 3-7 atomach-C, a A oznacza alkil o 1-6 atomach-C, który moze byc podstawiony 1-5 atomami fluoru i/lub chloru, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne arylealkilo-diaaynenu i ich fizjologicznie dopuszczalne sole, sposób ich wytwarzania i ich stosowanie oraz preparat farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania.
Te nowe substancje o wzerke 1 w wolnej postaci lub w postaci swych fizjologicznie dopuszczalnych soli są według wynalazku objęte ogólnym wzorem 1, w którym B oznacza tienyl, iaeksazolil, pirydyl lub pirazynyl, Q oznacza alkilen o 1-6 atomach węgla, X oznacza CH2 lub S, każdy z symboli R1 i R2 niezależnie od siebie oznacza H lub A, każdy z symboli R3 i R4 niezależnie od siebie oznacza grupę -OR5, symbole r5 niezależnie od siebie oznaczają A lub cykloalkil o 3-7 atomach-C, a A oznacza alkil o 1-6 atomach-C, który może być podstawiony 1-5 atomami fluoru i/lub chloru.
Pochodne tiadiazynonu są znane przykładowo z opisu DE 41 34 893.
Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można stosować do wytwarzania leków·'.
Stwierdzono, że związki o wzorze 1 i ich sole wykazują bardzo cenne właściwości farmakologiczne wobec wysokiej tolerancji.
Zwłaszcza wykazują one hamowanie fesfodiesteraky IV i mogą być stosowane do leczenia schorzeń astmatycznych. Działanie przeciwastmatyczne można określać np. metodą T.Olssen'as Acta allergologica 26, 438-447 (1971).
Związki te nadto wykazują działanie hamujące tworzenie się czynnika martwicy nowotwerowej (TNF = Tumor Nekrose Faktor) i przeto nadają się do leczenia chorób alergicznych i stanów zapalnych, chorób auteimmunikacyjnych i reakcji odrzutu przeszczepu. Można je stosować do leczenia zaburzeń pamięci.
Związki te można zatem stosować jako substancje czynne leków w medycynie i w weterynarii. Dalej można je stosować jako produkty pośrednie do wytwarzania dalszych substancji czynnych leków.
Sposób wytwarzania nowych związków o wzorze 1 oraz ich soli, w których wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze 2, w którym R\ r2, r3, r4 i X mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym B i Q mają wyżej podane znaczenia, a L oznacza Cl, Br, OH lub reaktywną zestryfikowaną grupę-OH, albo że związek o wzorze 4, w którym R1 r2, R3, r4 Q i X mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5, w którym B ma wyżej podane znaczenie, a L oznacza Cl, Br, OH lub reaktywną zestryfikowaną grupę-OH, i/albo że zasadowy związek o wzorze 1 drogą traktowania kwasem przekształca się w jedną z jego soli.
W poprzedniej i następnej części opisu symbole R\ r2, r3, r4, B, Q i X mają znaczenia podane przy omawianiu wzorów 1-5, jeżeli wyraźnie nie podano inaczej.
W poprzednich wzorach alkil korzystnie jest niereagałęaienz, wykazuje 1-6 atomów węgla, korzystnie 1, 2, 3, 4 lub 5 atomów węgla i oznacza korzystnie metyl, etyl, trOjflueremetyl, pięciefluoroetyl lub propyl, a poza tym korzystnie oznacza izopropyl, butyl, iaebutyl, H-m-butyl lub Ill-rz.-butyl, a także n-pentyl lub iaopentyl.
Cykloalkil korzystnie wykazuje 3-7 atomów węgla i stanowi korzystnie cyklopropyl lub cyklobutyl, dalej stanowi korzystnie cyklopentyl lub cykloheksyl, a także cyklohepty 1.
185 961
Spośród symboli R i R jeden korzystnie oznacza H, natomiast drugi oznacza propyl lub butyl, a szczególnie korzystnie etyl lub metyl. Nadto każdy z symboli R1 i R2 korzystnie razem oznacza też wodór.
Rodniki R3 i R4 mogą być jednakowe lub różne i korzystnie zajmują położenie-3 lub -4 pierścienia fenylowego. Szczególnie korzystnie każdy z nich stanowi grupę metoksylową, etoksylową, propoksylową, cyklopentoksylową lub grupę fluoro-, dwufluoro-, trójfluorometoksylową, 1-fluoro-, 2-fluoro-, 1,2-dwufluoro, 2,2-dwufluoro-, 1,2,2-trójfluoro- lub 2,2,2trój fluoroetoksylową.
Symbolem B jest korzystnie 2- lub 3-tienyl, 3-, 4- lub 5-izoksazolil, 2-, 3- lub 4-pirydyl lub pirazynyl.
Dla całego wynalazku obowiązuje to, że wszystkie rodniki, które występują wielokrotnie, mogą być jednakowe lub różne, tzn. są od siebie niezależne.
Związki o wzorze 1 a także substraty do ich otrzymywania zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, jak np. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Yerlag, Stuttgart; a zwłaszcza w opisie DE 19502699.3), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.
W związkach o wzorach 2 i 4 symbole R1, R2, r3 i R* mają wyżej podane znaczenia, zwłaszcza podane znaczenia korzystne.
W związkach o wzorach 3 i 5 symbol Q korzystnie oznacza metylen lub etylen, dalej korzystnie propylen lub butylen.
Symbol B w związkach o wzorach 3 i 5 ma wyżej podane znaczenia, zwłaszcza podane znaczenia korzystne, natomiast symbol L oznacza Cl, Br, OH lub reaktywną zestryfikowaną grupę-OH.
W przypadku L oznaczającego reaktywną, zestryfikowaną grupę-OH stanowi on korzystnie grupę alkilosulfonyloksylową o 1-6 atomach węgla (np. grupę metanosulfonyloksylową), lub arylosulfonyloksylową o 6-10 atomach węgla (np. grupę benzeno-, p-tolueno- lub
1- lub 2-naftalenosulfonyloksylową).
Substraty można na życzenie wytwarzać też in situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1. Ponadto możliwe jest stopniowe przeprowadzanie reakcji.
Związki o wzorze 1 można korzystnie otrzymywać w ten sposób, że związki o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 3.
Substraty o wzorach 2 i 3 są po części znane. Jeśli nie są one znane, to można je wytwarzać znanymi metodami.
Pirydazynony o wzorze 2 są omówione np. w Eur.J.Med.Chem. - Chim.Therapeut. 9, 644-650 (1977).
Tiadiazynony o wzorze 2 i ich wytwarzanie są opisane w niemieckim zgłoszeniu patentowym P 41 34 893.
6-etylo-1,3,4-oksadiazynony-2 o wzorze 2 można np. z wyjściowego Butyroveratron'u otrzymywać na drodze bromowania poprzez α -bromobutyroveratron, podstawienia atomu-Br przez grupę-OH za pomocą mrówczanu potasowego, następnej reakcji z karbometoksyhydrazyną, prowadzącej do odpowiedniej pochodnej hydrazonowej, i cyklizacji za pomocą węglanu potasowego w toluenie.
W szczególności reakcja związków o wzorze 2 ze związkami o wzorze 3 następuje w obecności lub bez obojętnego rozpuszczalnika w temperaturze od około -20°C do około +150°C, korzystnie w temperaturze 20-100°C.
Jako obojętne rozpuszczalniki nadają się np. węglowodory, takie jak heksan, eter naftowy, benzen, toluen lub ksylen; chlorowane węglowodory, takie jak trójchloroetylen, 1,2-dwuchloroetan, czterochlorek węgla, chloroform lub dwuchlorometan; alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol lub ΙΙΙ-rz.-butanol; etery, takie jak eter etylowy, eter izopropylowy, tetrahydrofuran (THF) lub dioksan; etery glikoli, takie jak jednometylowy lub jednoetylowy eter glikolu etylenowego (2--metoksyetanol lub 2-etoksyetanol),
185 961 dwumetylowy eter glikolu etylenowego (1,2-dwumetoksyetan, zwany „Diglyme”); ketony, takie jak aceton, butanon; amidy, takie jak acetamid, dwumetyloacetamid lub dwumetyloformamid (DMF); nitryle, takie jak acetonitryl, sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dwumetylowy (DMSO); dwusiarczek węgla, kwasy karboksylowe, takie jak kwas mrówkowy lub octowy, nitrozwiązki, takie jak nitrometan lub nitrobenzen, estry, takie jak octan etylowy, ewentualnie też wzajemne mieszaniny tych rozpuszczalników.
Związki o wzorze 1 można nadto otrzymywać w ten sposób, że związki o wzorze 4 poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 5. Substraty o wzorach 4 i 5 są z reguły znane. Jeśli nie są one znane, to można je wytwarzać znanymi metodami. Związki o wzorze 4 są zwłaszcza znane z opisów DE 19502699 i DE 19514568.
W związkach o wzorze 5 rodnik -CO-L oznacza wstępnie zaktywowany kwas karboksylowy, korzystnie halogenek kwasu karboksylowego.
Reakcja związków o wzorze 4 ze związkami o wzorze 5 następuje w takich samych warunkach, odnośnie czasu trwania reakcji, temperatury i rozpuszczalnika, jak warunki opisane dla reakcji związków o wzorze 2 ze związkami o wzorze 3.
Zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowną sól addycyjną z kwasem, przykładowo na drodze reakcji równoważnikowych ilości zasady i kwasu w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, np. etanolu, i następnego odparowania. W reakcji tej w rachubę wchodzą zwłaszcza kwasy, dające w wyniku sole fizjologicznie dopuszczalne. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, np. kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodwusulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-tolucnosulfonowy, naftalenomono- i -dwusulfonowy, laurylosiarkowy. Sole z fizjologicznie nieobojętnymi kwasami, np. pikryniany, można stosować w celu wyodrębnienia i/lub oczyszczenia związków o wzorze 1.
Na życzenie można wolne zasady o wzorze 1 uwalniać z ich soli drogą traktowania zasadami (takimi jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, węglan sodowy lub potasowy).
Związki o wzorze 1 mogą zawierać jedno lub wiele centrów asymetrii. W tym przypadku zwykle występują w postaci racemicznej. Otrzymane racematy można znanymi metodami rozdzielać mechanicznie lub chemicznie na ich enancjomery. Z mieszaniny racemicznej drogą reakcji z optycznie czynnym środkiem rozdzielającym korzystnie tworzy się diastereoizomery.
Naturalnie również możliwe jest według wyżej opisanych metod otrzymywanie optycznie czynnych związków o wzorze 1 poprzez stosowanie związków wyjściowych, które są już optycznie czynne.
Ten wzór 1 obejmuje wszystkie stereoizomery i ich mieszaniny, np. racematy:
Nowe związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza na drodze nie-chemicznej. W tym celu można te substancje wraz z co najmniej jedną stałą, ciekłą i/lub półstałą substancją nośnikową lub pomocniczą i ewentualnie razem z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadzać w odpowiednią postać dawkowania.
Przedmiotem wynalazku są też lecznicze substancje o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole jako substancje hamujące fosfodiesterazę IV.
Przedmiotem wynalazku są nadto preparaty farmaceutyczne, zawierające co najmniej jeden związek o wzorze 1 i/lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Preparaty te można jako leki stosować w medycynie i weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, nadające się do podawania dojelitowego (np. doustnego), pozajelitowego lub miejscowego i nie reagujące z tymi nowymi związkami, dla przykładu woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole alkilenowe, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza
185 961 lub skrobia, stearynian magnezu, talk, wazelina. Do dojelitowego stosowania służą zwłaszcza tabletki, pigułki, drażetki, kapsułki, proszki, granulaty, syropy, soki lub kropelki, do doodbytniczego stosowania służą czopki, do pozajelitowego stosowania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implantaty, do miejscowego stosowania zaś maście, kremy lub pudry. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do wytwarzania preparatów do wstrzykiwań. Omówione preparaty mogą być wyjałowione i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak substancje poślizgowe, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki, substancje smakowe i/lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub więcej witamin.
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do zwalczania chorób, w których podwyższenie poziomu cAMP (monofosforanu cykloadenozyny) prowadzi do zahamowania lub ograniczenia stanu zapalnego i do rozluźnienia mięśni. Specjalne zastosowanie mogą związki według wynalazku znaleźć w przypadku leczenia alergii, astmy, przewlekłego zapalenia oskrzeli, atopowego zapalenia skóry, łuszczycy i innych chorób skórnych i schorzeń autoimmunizacyjnych.
Poprzednio i następnie są wszystkie temperatury podawane w stopniach Celsjusza. W niżej podanych przykładach określenie „zwykła obróbka” oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę, i w razie potrzeby, zależnie od budowy produktu końcowego, nastawia się odczyn na wartość pH=2-10, ekstrahuje się za pomocą octanu etylowego lub dwuchlorometanu, oddziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, odparowuje się i oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i/lub drogą krystalizacji. Spektrometria masowa:
EI (jonizacja zderzeń elektronów): M+
FAB (bombardowanie szybkimi atomami): (M+H)+.
W przykładach skrót tt. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I. Zawiesinę 4,70 g 6-(3,4-dwumetoksyfenylo)-2,3,4,5-tetrahydropirydazynonu-3 (związku „A”) w 150 ml THF zadaje się za pomocą 2,24 g ΙΙΙ-rz.-butanolanu potasowego i miesza w ciągu 30 minut. Do całości dodaje się 7,32 g chlorku 4-nikotynoiloaminobenzylu i miesza w ciągu 10 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się i pozostałość poddaje się zwykłej obróbce. Otrzymuje się 2-(4-nikotynoiloaminobenzylo)-6-(3,4-dwumetoksyfenylo)-2,3,4,5-tetrahydropirydazynon-3.
Przykład II. Roztwór 3,4 g 2-(4-aminobenzylo)-6-(3,4-dwumetoksyfenylo)-2,3,4,5tetrahydropirydazynonu-3 (o tt. 184°C) i 0,75 ml pirydyny w 100 ml dwuchlorometanu zadaje się za pomocą 1,4 g chlorku nikotynoilu i nadal miesza w ciągu 1 godziny. Usuwa się rozpuszczalnik i poddaje zwykłej obróbce. Po przekrystalizowaniu otrzymuje się 2-(4-nikotynoiloamino-benzylo)-6-(3,4-dwumetoksyfenylo)-2,3,4,5-tetrahydropirydazynon-3.
Analogicznie na drodze reakcji niżej podanej pochodnej „aminowej”:
3-(4-aminobenzylo)-5-(3,4-dwumetoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2; z chlorkiem nikotynoilu otrzymuje się następujący związek: 3-(4-nikotynoiloaminobenzylo)-5-(3,4-dwumetoksyfenylo)-3,6-dihydro-1, 3, 4-tiadiazynon-2.
Analogicznie na drodze reakcji wyżej wyszczególnionej pochodnej „aminowej” z chlorkiem kwasu tiofenokarboksylowego-2 otrzymuje się następujące związki:
3-(4-(tiofeno-2-karbonyloamino)-benzylo)-5-(3,4-dwumetoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,
3,4-tiadiazynon-2, tt. 186°C.
Analogicznie na drodze reakcji odpowiednich pochodnych „aminowych” z chlorkiem kwasu pirazynokarboksylowego-2 otrzymuje się następujące związki:
2- (4-pirazynokarbonyloamino-benzylo)-6-(3,4-dwumetoksyfenylo)-2,3,4,5tetrahydropirydazynon-3, t. 197°C;
3- (4-pirazynokarbonyloamino-benzylo)-5-(3,4-dwumetoksyfenylo)-3,6-dihydro-1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 202°C.
185 961
Analogicznie na drodze reakcji odpowiednich pochodnych „aminowych” z chlorkiem kwasu izoksazolokarboksylowego-5 otrzymuje się następujące związki:
2- (4-(izoksazolo-5-karbonyloamino)-benzylo)-6-(3,4-dwumetoksyfenylo)-2,3,4,5-tetrahydropirydazynon-3, tt. 217°C;
3- (4-(izolk5arolo-5-k:arbonyloamino)-benzylo)-5-(3,4-dwumetoksyfenylo)-3, 6-dihydro-l, 3,
4-tia-diazynon-2, tt. 196°C.
Analogicznie na drodze reakcji:
2-(3-aminobenzylo)-6-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-2,3,4,5-tetrahydropirydazynonu-3 z chlorkiem nikotynoilu otrzymuje się 2-(3-nikotynoiloaminobenzylo)-6-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-2,3,4,5-tetrahydropirydazynon-3, tt. 204°C;
2-(4-aminobenzylo)-6-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-2,3,4,5-tetrahydropirydazynonu-3: z chlorkiem izonikotynoilu otrzymuje się 2-(4-izonikotynoiloami-nobenzylo)-6-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-2,3,4,5-tetrahydropirydazynon-3, chlorowodorek o tt. 252°C;
z chlorkiem kwasu pirazynokarboksylowego-2 otrzymuje się 2-(4-pirazynokarbonyloaminobenzylo)-6-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-2,3,4,5-tetrahydropirydazynon-3, tt. 202°C; z chlorkiem kwasu izoksazolookarboksylowego-5 otrzymuje się 2-(4-izoksazolo-5-karbonyloaminobenzylo)-6-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-2,3,4,5-tetrahydropirydazynon-3, tt. 192°C;
2-(4-aninoben:zylo)-6-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2,3,4,5--etrahydropirydazynonu-3 z chlorkiem nikotynoilu otrzymuje się 2-(4-nikotynoiloaminobenzylo)-6-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2,3,4,5-tetrahydropirydazynon-3, tt. 205°C;
2-(4-ammoben-zylo)-6-(3,4-dwumetoksyfenylo)-2, 3,4, 5-tetrahydropirydazynonu-3 z chlorkiem nikotynoilu otrzymuje się 2-(4-nikotynoiloaminobenzylo)-6-(3,4-dwumetoksyfenylo)-2,3,4, 5-tetrahydropirydazynon-3, chlorowodorek o tt. 212°C.
Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.
Przykład III. Fiolki do wstrzykiwań
Roztwór 100 g substancji czynnej o wzorze 1 i 5 g wodorofosforanu dwusodowego w 3 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2n kwasu solnego na odczyn o wartości pH=6,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej.
Przykład IV. Czopki
Mieszaninę 20 g substancji czynnej o wzorze 1 stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zakrzepnięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancj i czynnej.
Przykład V. Roztwór
Sporządza się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze 1, 9,38 g NaH2PO4 x 2H2O, 28,48 g Na2HPO4 x 12H2O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH=6,8, uzupełnia do objętości 1 litra i sterylizuje drogą naświetlania. Roztwór ten można stosować w postaci kropli do oczu.
Przykład VI. Maść
500 mg substancji czynnej o wzorze 1 miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.
Przykład VII. Tabletki
Mieszaninę 1 kg substancji czynnej o wzorze 1, 4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.
Przykład VIII. Drażetki
Analogicznie do przykładu VII wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powłokę z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.
Przykład IX. Kapsułki
Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą 2 kg substancji czynnej o wzorze 1 tak, żeby każda kapsułka zawierała 20 mg substancji czynnej.
185 961
Przykład X. Ampułki
Roztwór 1 kg substancji czynnej o wzorze 1 w 60 litrach dwukrotnie destylowanej wody przesącza się sterylnie, przesączonym roztworem napełnia się ampułki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg substancji czynnej.
Przykład XI. Aerozol inhalacyjny g substancji czynnej o wzorze 1 rozpuszcza się w 10 1 izotonicznego roztworu NaCl i roztworem tym napełnia się dostępne w handlu naczynie aerozolowe z mechanizmem pompkowym. Roztwór ten można rozpylać w ustach lub w nosie. Jedna porcja natryskowa (około 0,1 ml) odpowiada dawce około 0,14 mg.
185 961
185 961
L-CO-B
Wzór 5
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (6)

Zastrzeżenia patentowe
1-5 atomami fluoru i/lub chloru, oraz ich soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 R2, R3, R4 i X mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym B i Q mają wyżej podane znaczenia, a L oznacza Cl, Br, OH lub reaktywną zestryfikowaną grupę-OH, albo że związek o ogólnym wzorze 4, w którym R\ R?, r3, r4 Q i X mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5, w którym B ma wyżej podane znaczenie, a L oznacza Cl, Br, OH lub reaktywną zestryfikowaną grupę-OH, i/albo że zasadowy związek o wzorze 1 drogą traktowania kwasem przekształca się w jedną z jego soli.
1. Nowe pochodne aryloalkilo-diazynonu o ogólnym wzorze 1, w którym B oznacza tienyl, izoksazolil, pirydyl lub pirazynyl, Q oznacza alkilen o 1-6 atomach węgla, X oznacza CH2 lub S, każdy z symboli Rz i R? niezależnie od siebie oznacza H lub A, każdy z symboli R3 i R4 niezależnie od siebie oznacza grupę -OR5, symbole R5 niezależnie od siebie oznaczają A lub cykloalkil o 3-7 atomach-C, a A oznacza alkil o 1-6 atomach-C, który może być podstawiony 1-5 atomami fluoru i/lub chloru, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
2. Sposób wytwarzania nowych związków o ogólnym wzorze 1, w którym B oznacza tienyl, izoksazolil, pirydyl lub pirazynyl, Q oznacza alkilen o 1-6 atomach węgla, X oznacza CH? lub S, każdy z symboli R1 i R? niezależnie od siebie oznacza H lub A, każdy z symboli r3 i R? niezależnie od siebie oznacza grupę -OR5, symbole R5 niezależnie od siebie oznaczają A lub cykloalkil o 3-7 atomach-C, a A oznacza alkil o 1-6 atomach-C, który może być podstawiony
3. Sposób wytwarzania preparatów farmaceutycznych, znamienny tym, że nowy związek o ogólnym wzorze 1, w którym w którym B oznacza tienyl, izoksazolil, pirydyl lub pirazynyl, Q oznacza alkilen o 1-6 atomach węgla, X oznacza CH2 lub S, każdy z symboli R1 i R2niezależnie od siebie oznacza H lub A, każdy z symboli R3 i R4niezależnie od siebie oznacza grupę -OR5, symbole r5 niezależnie od siebie oznaczają A lub cykloalkil o 3-7 atomachC, a A oznacza alkil o 1-6 atomach-C, który może być podstawiony 1-5 atomami fluoru i/lub chloru, lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli przeprowadza się wraz z co najmniej jedną stałą, ciekłą lub półciekłą substancją nośnikową lub pomocniczą w odpowiednią postać dawkowania.
4. Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że zawiera jako substancję czynną nowy związek o ogólnym wzorze 1, w którym B oznacza tienyl, izoksazolil, pirydyl lub pirazynyl, Q oznacza alkilen o 1-6 atomach węgla, X oznacza CH2 lub S, każdy z symboli R1 i R2niezależnie od siebie oznacza H lub A, każdy z symboli R3 i R4niezależnie od siebie oznacza grupę -OR5, symbole r5 niezależnie od siebie oznaczają A lub cykloalkil o 3-7 atomach-C, a A oznacza alkil o 1-6 atomach-C, który może być podstawiony 1-5 atomami fluoru i/lub chloru lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
5. Związek o ogólnym wzorze 1, w którym w którym B oznacza tienyl, izoksazolil, pirydyl lub pirazynyl, Q oznacza alkilen o 1-6 atomach węgla, X oznacza CH2 lub S, każdy z symboli R1 i R? niezależnie od siebie oznacza H lub A, każdy z symboli r3 i r4 niezależnie od siebie oznacza grupę -OR5, symbole r5 niezależnie od siebie oznaczają A lub cykloalkil o 3-7 atomach-C, a A oznacza alkil o 1-6 atomach-C, który może być podstawiony 1-5 atomami fluoru i/lub chloru, i jego fizjologicznie dopuszczalne sole do stosowania do zwalczania astmy, alergii i procesów zapalnych, schorzeń autoimmunizacyjnych i reakcji odrzutu przeszczepu poprzez hamowanie fosfodiesterazy IV.
185 961
6. Stosowane związków o ogókiym wzorze 1, w któię™ B oznacza tienyl, izoksazolil, pirydyl lub piraaynzh Q oznacza alkilen o 1-6 atomach węgla, X oznacza CH2 lub S, każdy a symboli R* i r2 niezależnie od siebie oznacza H lub A, każdy z symboli R3 i R4 niezależnie od siebie oznacza grupę -OR5, symbole R5 niezależnie od siebie oznaczają A lub cykloalkil o 3-7 atomach-C, a A oznacza alkil o 1-6 atomach-C, który może być podstawiony 1-5 atomami fluoru i/lub chloru, lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli do wytwarzania preparatu farmaceutycanege do zwalczania astmy, alergii i procesów zapalnych, schorzeń autoimmunizacyjnych i reakcji odrzutu przeszczepu.
PL96316070A 1995-09-14 1996-09-13 Nowe pochodne aryloalkilo-diazynonu, sposób ich wytwarzania i ich stosowanie oraz preparat farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania PL185961B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19533975A DE19533975A1 (de) 1995-09-14 1995-09-14 Arylalkyl-diazinone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL316070A1 PL316070A1 (en) 1997-03-17
PL185961B1 true PL185961B1 (pl) 2003-09-30

Family

ID=7772083

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96316070A PL185961B1 (pl) 1995-09-14 1996-09-13 Nowe pochodne aryloalkilo-diazynonu, sposób ich wytwarzania i ich stosowanie oraz preparat farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5859008A (pl)
EP (1) EP0763534B1 (pl)
JP (1) JP4149532B2 (pl)
KR (1) KR970015578A (pl)
CN (1) CN1110495C (pl)
AT (1) ATE233258T1 (pl)
AU (1) AU716113B2 (pl)
BR (1) BR9603736A (pl)
CA (1) CA2185397C (pl)
CZ (1) CZ286567B6 (pl)
DE (2) DE19533975A1 (pl)
DK (1) DK0763534T3 (pl)
ES (1) ES2192213T3 (pl)
HU (1) HUP9602511A3 (pl)
MX (1) MX9604020A (pl)
NO (1) NO309679B1 (pl)
PL (1) PL185961B1 (pl)
PT (1) PT763534E (pl)
RU (1) RU2167159C2 (pl)
SI (1) SI0763534T1 (pl)
SK (1) SK281474B6 (pl)
TW (1) TW363063B (pl)
UA (1) UA48946C2 (pl)
ZA (1) ZA967766B (pl)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19502699A1 (de) * 1995-01-28 1996-08-01 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-thiadiazinone
US6380196B1 (en) * 1997-12-15 2002-04-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Dihydrobenzofurans
DE69918422T2 (de) * 1998-03-14 2005-08-11 Altana Pharma Ag Phthalazinone als PDE3/4 Inhibitoren
DE60043318D1 (de) 1999-08-21 2010-01-14 Nycomed Gmbh Synergistische kombination von pumafentrine und salmeterol
CA2388121A1 (en) 1999-10-25 2001-05-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone derivatives as pde 4 inhibitors
EA005856B1 (ru) 1999-10-25 2005-06-30 Алтана Фарма Аг Тетрагидротиопиранфталазиноновые производные в качестве ингибиторов pde4
WO2001094319A1 (en) * 2000-06-05 2001-12-13 Altana Pharma Ag Compounds effective as beta-2-adrenoreceptor agonists as well as pde4-inhibitors
DE10064997A1 (de) * 2000-12-23 2002-06-27 Merck Patent Gmbh Benzoylpyridazine
KR20040012720A (ko) * 2001-02-12 2004-02-11 메르크 파텐트 게엠베하 심근 질환에서 제 4형 포스포디에스테라제 저해제의 용도
KR20030074817A (ko) 2001-02-15 2003-09-19 알타나 파마 아게 Ｐｄｅ4 억제제로서의 프탈라지논-피페리디노-유도체
KR20030089723A (ko) 2001-04-25 2003-11-22 알타나 파마 아게 피페라지노-유도체 및 이것의 ｐｄｅ4 억제제로서의 용도
NZ529221A (en) 2001-04-25 2005-04-29 Altana Pharma Ag Phthalazinones with PDE-inhibiting properties for treatment of airway disorders and other inflammatory conditions
BR0211209A (pt) * 2001-07-18 2004-07-13 Merck Patent Gmbh Derivados de 4-(benzilidenoamino)-3-(metilsulfanil)-4h-1,2,4-triazin- 5-ona tendo uma ação antagonìstica de tnf e inibição de pde iv para o tratamento de doenças cardìacas e alergias
DE10150517A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-17 Merck Patent Gmbh Verwendung von Phosphodiesterase IV-Inhibitoren
SK1862004A3 (en) * 2001-10-31 2004-08-03 Type 4 phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
ES2195785B1 (es) * 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
DE10227269A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
EP1537100B1 (en) 2002-08-10 2007-04-25 ALTANA Pharma AG Pyrrolidinedione substituted piperidine-phthalazones as pde4 inhibitors
PL373146A1 (pl) * 2002-08-10 2005-08-22 Altana Pharma Ag Pochodne pirydazynonu jako inhibitory PDE4
ES2211344B1 (es) * 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
KR20050115331A (ko) 2003-04-01 2005-12-07 어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이. 불임증 포스포디에스터라제의 억제제
JP4778449B2 (ja) 2004-02-04 2011-09-21 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４インヒビターとしての２−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２ｈ−ピリダジン−３−オン誘導体
EP1716123A1 (en) * 2004-02-04 2006-11-02 Altana Pharma AG Pyridazinone derivatives and their use as pde4 inhibitors
ES2251866B1 (es) * 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251867B1 (es) * 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
DE102005055355A1 (de) * 2005-11-21 2007-10-31 Merck Patent Gmbh 3,6-Dihydro-2-oxo-6H-[1,3,4]thiadiazinderivate
DE102005055354A1 (de) * 2005-11-21 2007-10-31 Merck Patent Gmbh Substituierte 5-Phenyl-3,6-dihydro-2-oxo-6H-[1,3,4]thiadiazine
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
ES2320954B1 (es) * 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorio Almirall S.A. Nuevo procedimiento de preparacion de 3-metil-4-fenilisoxazolo (3,4-d)iridazin-7(6h)-ona.
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
MX2018011216A (es) 2016-03-16 2019-08-29 H Lee Moffitt Cancer Ct & Res Moléculas pequeñas contra cereblon para mejorar la función efectora de los linfocitos t.
KR20210032430A (ko) 2018-07-11 2021-03-24 에이치 리 모피트 캔서 센터 앤드 리서어치 인스티튜트 아이엔씨 세레블론-기반 메커니즘에 대한 이량체 면역-조절 화합물

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE788476A (fr) * 1971-09-08 1973-03-06 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pyridazinone, leur preparation et leur application comme medicaments
DE3505609A1 (de) * 1985-02-19 1986-08-21 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Benzimidazolyl-pyridazinone
AU614965B2 (en) * 1987-06-06 1991-09-19 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Thiadiazinones
DE3734083A1 (de) * 1987-10-08 1989-04-20 Heumann Pharma Gmbh & Co Benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB8816944D0 (en) * 1988-07-15 1988-08-17 Sobio Lab Compounds
US5247076A (en) * 1991-09-09 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity
DE4134893A1 (de) * 1991-10-23 1993-04-29 Merck Patent Gmbh Thiadiazinone
DE4310699A1 (de) * 1993-04-01 1994-10-06 Merck Patent Gmbh Thiadiazinone
DE4330915C1 (de) * 1993-09-11 1994-09-08 Steinel Bernhard Werkzeugmasch Palettenwechsler für Werkzeugmaschinen
DE19500558A1 (de) * 1995-01-11 1996-07-18 Merck Patent Gmbh 3-Alkoxycarbonyl-thiadiazinone
DE19502699A1 (de) * 1995-01-28 1996-08-01 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-thiadiazinone
DE19514568A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-pyridazinone

Also Published As

Publication number Publication date
NO963852L (no) 1997-03-17
DK0763534T3 (da) 2003-06-10
NO963852D0 (no) 1996-09-13
SI0763534T1 (en) 2003-10-31
CN1157287A (zh) 1997-08-20
HUP9602511A2 (en) 1997-03-28
EP0763534B1 (de) 2003-02-26
ES2192213T3 (es) 2003-10-01
PL316070A1 (en) 1997-03-17
SK281474B6 (sk) 2001-04-09
NO309679B1 (no) 2001-03-12
BR9603736A (pt) 1998-05-26
EP0763534A1 (de) 1997-03-19
CA2185397C (en) 2010-01-05
TW363063B (en) 1999-07-01
ATE233258T1 (de) 2003-03-15
DE19533975A1 (de) 1997-03-20
DE59610164D1 (de) 2003-04-03
AU6551796A (en) 1997-03-20
MX9604020A (es) 1997-03-29
JP4149532B2 (ja) 2008-09-10
KR100435301B1 (pl) 2004-09-07
KR970015578A (ko) 1997-04-28
CZ286567B6 (cs) 2000-05-17
ZA967766B (en) 1997-03-26
US5859008A (en) 1999-01-12
HU9602511D0 (en) 1996-11-28
JPH09124611A (ja) 1997-05-13
CA2185397A1 (en) 1997-03-15
HUP9602511A3 (en) 1998-04-28
CN1110495C (zh) 2003-06-04
CZ263096A3 (cs) 1998-03-18
SK110096A3 (en) 1997-08-06
RU2167159C2 (ru) 2001-05-20
PT763534E (pt) 2003-07-31
AU716113B2 (en) 2000-02-17
UA48946C2 (uk) 2002-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL185961B1 (pl) Nowe pochodne aryloalkilo-diazynonu, sposób ich wytwarzania i ich stosowanie oraz preparat farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania
AU725652B2 (en) Arylalkanoylpyridazines
JP4740115B2 (ja) 置換ピラゾール
TW202140467A (zh) 小分子干擾素基因刺激因子(sting)拮抗劑
AU2009249872A1 (en) Phenyl or pyridinyl substituted indazoles derivatives
CA2174472C (en) Arylalkylpyridazinones
CA2478945A1 (en) Cyclic amides
AU759328B2 (en) Benzoylpyridazines
US6107295A (en) Arylalkanoyl pyridazines
PL184486B1 (pl) Nowe związki pochodne fenyloalkilotiadiazynonu i sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
JP2002541095A (ja) アリールアルカノイルピリダジンの使用
MXPA02000317A (es) Benzoilpiridazinas.
JP2001501180A (ja) 新規なアリールピリダジン
JP4198755B6 (ja) アリールアルカノイルピリダジン誘導体
EP4384267A1 (en) Small molecule sting antagonists
Branigan Darmstadt, all of Germany
MXPA99001386A (en) Arylalkanoyl pyridazines