KR20210088675A - 마크로사이클릭 타이로신 키나아제 억제제 및 그 용도 - Google Patents

마크로사이클릭 타이로신 키나아제 억제제 및 그 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 의약학적 기술 분야에 속하며, 마크로사이클릭 타이로신 키나아제 억제제 및 그 용도에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체, 이의 제조 방법에 관한 것이며, 이의 약물 제제 또는 약학적 조성물 및 의약학적 용도를 포함한다.

Description

마크로사이클릭 타이로신 키나아제 억제제 및 그 용도
본 발명은 의약학적 기술 분야에 속하며 마크로사이클릭 타이로신 키나아제 억제제 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체에 관한 것이다. 상기 타이로신 키나아제는 TRK, ALK 및/또는 ROS1 중의 한 가지 또는 여러 가지이다. 본 발명은 또한 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체의 약학적 조성물 또는 제제를 함유하고, 상기 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체의 제조 방법, 그리고 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체의 용도에 관한 것이다.
악성 종양이라고도 불리는 암은 인류의 건강과 생명을 심각하게 위협하고 있다. 2004년, 전 세계적으로 740만 명이 암으로 사망하였다. 2008년, 중국은 제3차 전국 사망원인 상황 조사를 진행하였는데, 중국의 암 사망률은 과거 30년간 약 80% 증가한 것으로 나타났고 매년 암으로 사망하는 인구가 200만에 달하여 그 형세가 매우 엄준하다.
분자 표적치료는 최근 몇 년간의 암 치료에서 중요한 돌파구였다. 수술, 방사선치료, 화학약물치료 등 전통적인 치료 수단에 비해, 분자 표적치료는 높은 특이성과 상대적으로 낮은 독성 부작용으로 암의 치료에 새로운 세상을 열어주었고 점차 암 말기 환자를 대상으로 한 표준 치료 방안이 되었다. 단백질 키나아제는 표적 치료의 한 큰 영역으로서, 세포 성장, 증식 및 생존에 있어서 핵심적인 조절제이며, 이의 유전 및 발현 유전의 변화는 모두 암의 발생을 유발할 수 있다.
ALK, 즉 역형성 림프종 키나아제(anaplastic lymphoma kinase)는 역형성 대세포 림프종 AMS3의 세포주에서 처음 발견되어 이름 지어졌다. EML4는 극피동물 미세 소관 유사형 단백질 패밀리에 속하며, N말단 염기 영역, 소수성의 극피동물 미세 소관 유사 단백질 영역 및 WD 중복 영역 세 개 부분으로 구성된다. 기존 문헌에 따르면 EML4-ALK 융합 유전자는 종양의 형성과 연관되고 그중 N말단 염기 영역의 역할이 가장 중요하다. Soda 등은 2007년에 처음으로 비소세포폐암(NSCLC) 중 EML4-ALK 유전자 융합을 발표하였는데, 이 융합은 제2 염색체의 짧은 팔에서 발생하는 역위에 의해 야기되는 것이고, 그중 EML4는 N-말단에서 세포 내 ALK 키나아제 영역에 융합된다. EML4-ALK 융합 위치는 다양한 바, 최소 8가지 EML4-ALK 돌연변이체를 형성하였다. 이미 역형성 대세포 림프종(ALCL), 비소세포폐암, 염증성 근섬유 모세포종, 결장직장암, 유방암과 기타 몇 가지 암을 포함하는 여러 가지 암에서 ALK 돌연변이가 발견되었다.
ROS1 또한 현재 큰 주목을 받고 있는 타이로신 키나아제 수용체이다. ROS1은 6q21 영역에 위치하며, 전체 길이 cDNA는 44개 엑손을 포함한다. 이는 2347개 아미노산을 코딩하고, 분자량은 259 kDa이다. 이의 기본 구조는 막 외 영역(아미노산1-1861), 막간 영역(아미노산1862-1882) 및 막 내의 타이로신 키나아제 활성 영역(아미노산 1883-2347)으로 구성된다. ROS1의 첫 번째 원종양 유전자의 융합 위치(FIG-ROS1)는 교모세포종에서 발견되었고, 6q21에 있는 240개 염기의 중간 결실은 FIG-ROS1 융합 단백질의 발현을 야기하며 이는 타이로신 키나아제를 활성화시킨다. 마찬가지로, 이미 교모세포종, 비소세포폐암, 결장직장암, 유방암 등을 포함하는 여러 가지 암에서 ROS1 돌연변이를 발견하였다.
Trk는 신경 성장 인자를 활성화하는 타이로신 키나아제 패밀리로서, TrkA, TrkB 및 TrkC 세 가지 아형을 포함하고 각각 NTRK1(neurotrophic receptor tyrosine kinase 1), NTRK2 및 NTRK3 유전자에 의해 코딩된다. Trk 키나아제가 인산화된 후 다운스트림 신호 분자를 활성화할 수 있고, 이로써 세포의 증식, 분화, 대사, 자연사 등을 조절하는 역할을 한다. NTRK 유전자는 기타 유전자와 융합될 수 있고, Trk 키나아제의 높은 발현 또는 Trk 키나아제 활성의 지속적인 상승을 일으켜 최종적으로 암을 일으킬 수 있다. NTRK 유전자 융합은 유방암, 결직장암, 비소세포폐암 및 여러 가지 육종 등을 포함하는 여러 가지 성인과 아동의 고형종양에서 출현한다.
상기 세 가지 타이로신 키나아제는 비교적 강한 상동성을 가진다. ROS1 유전자와 ALK 유전자는 타이로신 키나아제 영역의 서열에서 49%의 상동성을 가지고, 키나아제 촉매 영역의 ATP 결합 위치에서 양자의 상동성은 77%까지 이른다. TRK A/B/C의 키나아제 영역 서열은 80% 이상의 상동성을 가진다. TRK A 유전자, ROS1 유전자와 ALK 유전자는 타이로신 키나아제 영역 서열에서 40% 정도의 상동성을 가진다. 이미 출시된 ALK 억제제인 크리조티닙(Crizotinib)은 ROS1 및 TRK에 대해 동시에 활성 억제 효과를 가지고, TRK 억제제인 엔트렉티닙(Entrectinib) 또한 ALK 및 ROS1에 대한 활성 억제 효과를 가진다.
현재, 이미 출시된 ALK/ROS1 억제제 및 2017년 출시 보고된 NTRK 억제제는 모두 장기간의 약물 복용 과정에서 약물 내성 현상이 출현하였는데, 그 주된 원인은 유전자 돌연변이에 의해 키나아제 단백질 중 아미노산 서열에 변화가 발생하였기 때문이다. 예를 들어, ALK 키나아제에서 흔히 보이는 돌연변이 위치는 L1196M, L1152R, G1202R, G1269A, 1151Tins, S1206Y, C1156Y, F1174L 등이 있고, ROS1 키나아제에서 흔히 보이는 돌연변이 위치는 G2032R, D2033N, S1986F, L2026M, L1951R 등이 있으며, NTRK 키나아제에서 흔히 보이는 돌연변이 위치는 G595R, G623R, G667C, G623E, L686M 등이 있다. 따라서, 강한 약물 효과와 적은 독성을 갖고 약물 내성 문제를 해결할 수 있는 항암 약물을 개발하는 것은 매우 중요한 임상적 가치와 의의를 가진다.
본 발명을 통해 해결하려는 기술적 과제는 구조가 새롭고, 타이로신 키나아제 수용체에 대한 억제 작용을 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체를 제공하는 것이다. 상기 타이로신 키나아제 수용체는 TRK, ALK 및 ROS1 중의 한 가지 또는 여러 가지가 될 수 있다. 이외에, 이러한 부류의 화합물은 TrkA, TrkB, TrkC 키나아제 중의 한 가지 또는 여러 가지에 대해 모두 양호한 활성 억제 작용을 가질 수 있으며, 생물 체내에서 비교적 높은 노출량과 생체 이용률을 가진다.
본 발명에서 해결하려는 또 다른 기술적 과제는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체를 사용하여 TRK, ALK 및 ROS1 중 한 가지 또는 여러 가지 타이로신 키나아제 수용체에 의해 야기된 암성 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 암성 질병은 현존하는 한 가지 또는 여러 가지 치료 활성제에 대해 이미 약물 내성이 생겼을 수 있고, 상기 약물 내성은 코딩 표적 위치의 유전자 돌연변이에 의해 야기된 것일 수 있다. 바람직하게, 상기 돌연변이 유전자는 NTRK 유전자이다.
한편으로, 본 청구서는 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체를 제공한다:
Figure pct00001
(I)
상기
M1, M2, M3, M4, M5, M6 및 M7은 각각 독립적으로 C, C(R1) 및 N에서 선택되고;
X1, X2, X3 및 L1은 각각 독립적으로 -C(R5)(R6)-, -N(R4)-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-에서 선택되고;
고리 A는 3-10원 사이클로알킬, 3-10원 헤테로 고리, 6-8원 단일 아릴, 8-10원 접합 아릴, 5-10원 단일 헤테로아릴 및 8-10원 접합 헤테로아릴에서 선택되고;
고리 B는 존재하지 않거나, 3-10원 사이클로알킬 및 3-10원 헤테로 고리에서 선택되고, 고리 B가 존재하지 않을 때, X2 및 X3은 직접 화학결합을 통해 서로 연결되며;
R1, R2, R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐족 원소, 니트로, 시아노 및 하나 이상의 Q1에 의해 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알카이닐, -ORa, -SRa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRaRb, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -S(O)Ra, -S(O)ORa, -OS(O)Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)NRaRb, -S(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)ORb, -NRaS(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2ORa, -OS(O)2Ra, -OS(O)2ORa, -OS(O)2NRaRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)2ORb, -NRaS(O)2NRaRb, 3-10원 사이클로알킬, 3-10원 헤테로 고리, 6-10원 아릴 및 5-10원 헤테로아릴과 같은 원자단에서 선택되고; Q1은 독립적으로 히드록시, 아미노, 할로겐족 원소, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬 아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 할로겐화 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알콕시, 3-10원 사이클로알킬, 3-10원 헤테로 고리, 6-10원 아릴 및 5-10원 헤테로아릴에서 선택되고;
R4은 독립적으로 수소 및 하나 이상의 Q2에 의해 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알카이닐, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -S(O)Ra, -S(O)ORa, -S(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2ORa, -S(O)2NRaRb, 3-10원 사이클로알킬, 3-10원 헤테로 고리, 6-10원 아릴 및 5-10원 헤테로아릴과 같은 원자단에서 선택되고; Q2은 독립적으로 히드록시, 아미노, 할로겐족 원소, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 할로겐화 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알콕시, 3-10원 사이클로알킬, 3-10원 헤테로 고리, 6-10원 아릴 및 5-10원 헤테로아릴에서 선택되고;
또는 X1은 L1과 함께 3-10원 사이클로알킬, 3-10원 헤테로 고리 또는 5-6원 단일 헤테로아릴을 형성하고; 및/또는 L1은 고리 A의 일부 고리 원자와 함께 3-10원 사이클로알킬 또는 3-10원 헤테로 고리를 형성하며; 및/또는 X2은 고리 A의 일부 고리 원자와 함께 3-10원 사이클로알킬 또는 3-10원 헤테로 고리를 형성하고; 상기 3-10원 사이클로알킬, 3-10원 헤테로 고리와 5-6원 단일 헤테로아릴은 임의로 각각 독립적으로 R4, R5, R6, 할로겐족 원소, 아미노, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 할로겐화 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬 및 할로겐화 C1-6알콕시에서 선택된 치환기에 의해 치환되고;
Ra 및 Rb은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 할로겐화 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알콕시, 3-10원 사이클로알킬, 3-10원 헤테로 고리, 6-10원 아릴 및 5-10원 헤테로아릴에서 선택되고; 또한
m, n, p, q와 t는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4와 5에서 선택된다.
일부 실시예에서, 본 청구서는 상기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체를 제공하며 상기
M1, M2, M3, M4, M5, M6 및 M7은 각각 독립적으로 C, C(R1) 및 N에서 선택되고, 그중 최소 하나는 N이며;
X1, X2, X3 및 L1은 각각 독립적으로 -C(R5)(R6)-, -N(R4)- 및 -O-에서 선택되고;
고리 A는 6-8원 단일 아릴 및 5-8원 단일 헤테로아릴에서 선택되고;
고리 B는 존재하지 않거나, 3-8원 사이클로알킬 및 3-8원 헤테로 고리에서 선택되고;
R1, R2, R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐족 원소, 니트로, 시아노 및 임의로 1-3개의 Q1에 의해 치환된 C1-6알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRaRb, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, 3-8원 사이클로알킬, 3-8원 헤테로 고리, 6-8원 아릴 및 5-8원 헤테로아릴과 같은 원자단에서 선택되고; Q1은 독립적으로 히드록시, 아미노, 할로겐족 원소, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 할로겐화 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬 및 할로겐화 C1-6알콕시에서 선택되고;
R4는 독립적으로 수소 및 임의로 1-3개의 Q2에 의해 치환된 C1-6알킬, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, 3-8원 사이클로알킬 및 3-8원 헤테로 고리에서 선택되고; Q2는 독립적으로 히드록시, 아미노, 할로겐족 원소, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 할로겐화 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알콕시, 3-8원 사이클로알킬 및 3-8원 헤테로 고리에서 선택되고;
또는 X1은 L1과 함께 3-8원 사이클로알킬, 3-8원 헤테로 고리 또는 5-6원 단일 헤테로아릴을 형성하고; 그리고/또는 L1은 고리 A의 일부 고리 원자와 함께 3-8원 사이클로알킬 또는 3-8원 헤테로 고리를 형성하며; 그리고/또는 X2은 고리 A의 일부 고리 원자와 함께 3-8원 사이클로알킬 또는 3-8원 헤테로 고리를 형성하고; 상기 3-8원 사이클로알킬, 3-8원 헤테로 고리 및 5-6원 단일 헤테로아릴은 임의로 각각 독립적으로 R4, R5, R6, 할로겐족 원소, 아미노, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 할로겐화 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬 및 할로겐화 C1-6알콕시기에서 선택된 치환기에 의해 치환되고;
Ra 및 Rb은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 할로겐화 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알콕시, 3-8원 사이클로알킬 및 3-8원 헤테로 고리에서 선택되고; 및
m, n, p, q 및 t는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택된다.
일부 실시예에서, 본 청구서는 상기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체를 제공하며 상기
M1, M2, M3, M4, M5, M6 및 M7은 각각 독립적으로 C, C(R1) 및 N에서 선택되고, 그중 최소 하나는 N이며;
X1 및 L1은 각각 독립적으로 -C(R5)(R6)-, -N(R4)-에서 선택되고;
X2 및 X3은 각각 독립적으로 -C(R5)(R6)-, -N(R4)- 및 -O-에서 선택되고;
고리 A는 5-6원 단일 헤테로아릴에서 선택되고;
고리 B는 존재하지 않거나, 3-6원 단일 사이클로알킬 또는 3-6원 단일 헤테로 고리에서 선택되고;
R1, R2, R3, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐족 원소, 니트로, 시아노 및 임의로 1-3개의 Q1에 의해 치환된 C1-6알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, 3-6원 사이클로알킬 및 3-6원 헤테로 고리, 페닐 및 5-6원 헤테로아릴과 같은 원자단에서 선택되고; Q1는 독립적으로 히드록시, 아미노, 할로겐족 원소, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 할로겐화 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬 및 할로겐화 C1-6알콕시에서 선택되고;
R4는 독립적으로 수소 및 임의로 1-3개의 Q2에 의해 치환된 C1-6알킬, -C(O)Ra, 3-6원 사이클로알킬 및 3-6원 헤테로 고리와 같은 원자단에서 선택되고; Q2는 독립적으로 히드록시, 아미노, 할로겐족 원소, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 할로겐화 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알콕시, 3-6원 사이클로알킬 및 3-6원 헤테로 고리에서 선택되고;
또는 X1은 L1과 함께 3-6원 사이클로알킬 또는 5-6원 단일 헤테로아릴을 형성하고; 및/또는 L1은 고리 A의 일부 고리 원자와 함께 3-6원 단일 사이클로알킬 또는 3-6원 단일 헤테로 고리를 형성하며; 및/또는 X2은 고리 A의 일부 고리 원자와 함께 3-6원 단일 사이클로알킬 또는 3-6원 단일 헤테로 고리를 형성하고; 상기 3-6원 단일 헤테로 고리, 5-6원 단일 헤테로아릴 및 3-6원 단일 사이클로알킬은 임의로 각각 독립적으로 R4, R5, R6, 할로겐족 원소, 아미노, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 할로겐화 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬 및 할로겐화 C1-6알콕시기에서 선택된 치환기에 의해 치환되고;
Ra 및 Rb은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 할로겐화 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알콕시, 3-6원 사이클로알킬 및 3-6원 헤테로 고리에서 선택되고;
m은 1, 2 또는 3이며;
n, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1, 2 및 3에서 선택되고; 및
t는 0 또는 1이다.
일부 실시예에서, 본 청구서는 상기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체를 제공하며 그중 상기 화합물은 일반식(II)의 구조를 가지며:
Figure pct00002
(II)
상기
M2, M5, M6은 각각 독립적으로 CH와 N에서 선택되고; 또한
X1, X2, X3, L1, A, R2, m, n, p 및 q는 상기 일반식(I)에 따른다.
일부 실시예에서, 본 청구서는 상기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체를 제공하며 그중 상기 화합물은 일반식(III)의 구조를 가지며:
Figure pct00003
(III)
상기
고리 C는 3-6원 포화 단일 헤테로 고리 및 5-6원 질소 함유 단일 헤테로아릴에서 선택되고, 바람직하게는 5-6원 포화 단일 헤테로 고리에서 선택되며; 상기 3-6원 포화 단일 헤테로 고리 및 5-6원 질소 함유 단일 헤테로아릴은 임의로 독립적으로 R4, R5, R6, 할로겐족 원소, 아미노, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시 C1-4알킬, 아미노 C1-4알킬 및 할로겐화 C1-4알콕시에서 선택된 치환기에 의해 치환되고;
-(X2)p-은 -C(R5)(R6)-, -C(R5)(R6)-C(R5)(R6)-, -N(R4)-C(R5)(R6)-, -O-C(R5)(R6)-, -C(R5)(R6)-N(R4)- 및 -C(R5)(R6)-O-에서 선택되고, 이의 왼쪽 화학결합은 고리 A와 서로 연결되고 오른쪽 화학결합은 X3과 서로 연결되며;
-(X3)q-은 -C(R5)(R6)-, -C(R5)(R6)-C(R5)(R6)-, -N(R4)-C(R5)(R6)-, -O-C(R5)(R6)-, -C(R5)(R6)-N(R4)- 및 -C(R5)(R6)-O-에서 선택되고, 이의 왼쪽 화학결합은 X2과 서로 연결되고 오른쪽 화학결합은 카르보닐기와 서로 연결되고;
고리 A는 페닐 및 5-6원 단일 헤테로아릴에서 선택되고 바람직하게는 5-6원 질소 함유 헤테로아릴에서 선택되고;
R2는 독립적으로 수소, 할로겐족 원소 및 임의로 1-3개의 Q1에 의해 치환된 C1-4알킬, -ORa 및 -NRaRb과 같은 원자단에서 선택되고; Q1은 독립적으로 히드록시, 아미노, 할로겐족 원소, 니트로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시 C1-4알킬, 아미노 C1-4알킬 및 할로겐화 C1-4알콕시에서 선택되고;
Ra 과 Rb은 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬에서 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐족 원소, 히드록시, 아미노, C1-4알킬 및 C1-4알콕시에서 선택되고;
R4은 독립적으로 수소 및 임의로 1-2개의 Q2에 의해 치환된 C1-4알킬에서 선택되고; Q2은 독립적으로 히드록시, 아미노, 할로겐족 원소 및 C1-4알콕시에서 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이며; 또한
M1, M5 및 M6은 상기 일반식(I) 또는 일반식(II)에 따른다.
일부 실시예에서, 본 청구서는 상기 일반식(III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체를 제공하며, 그중 고리 C는 치환된 5-6원 포화 단일 헤테로 고리를 임의로 선택하며, 더 바람직하게는 치환된 5-6원 포화 질소 함유 헤테로 고리를 선택한다.
일부 실시예에서, 본 청구서는 상기 일반식(III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체를 제공하며, 그중 상기 화합물은 일반식(IV)의 구조를 가지고:
Figure pct00004
(IV)
상기 고리 C의 임의로 선택된 치환기는 각각 독립적으로 R4, R5, R6, 할로겐족 원소, 아미노, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 할로겐화 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬 및 할로겐화 C1-6알콕시에서 선택된다.
일부 실시예에서, 본 청구서는 상기 일반식(III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체를 제공하며 상기
고리 C는 아자사이클로프로필, 아자사이클로부틸, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에서 선택되고, 이들은 각각 독립적으로 불소, 염소, 브롬, 아이오딘, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이차 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시에서 선택된 치환기에 의해 치환되고;
고리 A는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,3,5-트리아지닐 및 테트라지닐에서 선택되고;
R2은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 아이오딘, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이차 부틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시에서 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 아이오딘, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이차 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시에서 선택되고;
R4은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 이차 부틸에서 선택된다.
일부 실시예에서, 본 청구서는 상기 일반식(I)-(IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체를 제공하며 상기
고리 A는
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
및
Figure pct00010
에서 선택되고, 바람직하게 1로 표기한 물결선은 고리 A와 L1의 연결점을 의미하고, 2로 표기한 물결선은 고리 A와 X2의 연결점을 의미하고;
-(X2)p-은 -C(R5)(R6)-, -C(R5)(R6)-C(R5)(R6)-, -N(R4)-C(R5)(R6)-, -O-C(R5)(R6)-에서 선택되고, 바람직하게 왼쪽 화학결합은 고리 A와 서로 연결되고 오른쪽 화학결합은 X3과 서로 연결되며;
-(X3)q-은 -C(R5)(R6)-, -C(R5)(R6)-N(R4)- 및 -C(R5)(R6)-O-에서 선택되고, 바람직하게 이의 왼쪽 화학결합은 X2과 서로 연결되고 오른쪽 화학결합은 카르보닐기와 서로 연결된다.
일부 실시예에서, 본 청구서는 상기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체를 제공하며, 그중 상기 화합물은 일반식(V)의 구조를 가지고:
Figure pct00011
(V).
일부 실시예에서, 본 청구서는 상기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체를 제공하며 상기
X1은 -N(R4)-이고;
L1은 -C(R5)(R6)-이고;
고리 A는 페닐 및 5-6원 질소 함유 헤테로아릴에서 선택되고;
R2는 독립적으로 수소, 할로겐족 원소 및 임의로 1-3개의 Q1에 의해 치환된 C1-4알킬, -ORa, -NRaRb과 같은 원자단에서 선택되고; Q1은 독립적으로 히드록시, 아미노, 할로겐족 원소, 니트로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시 C1-4알킬, 아미노 C1-4알킬 및 할로겐화 C1-4알콕시에서 선택되고;
Ra 및 Rb은 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬에서 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐족 원소, 히드록시, 아미노, C1-4알킬 및 C1-4알콕시에서 선택되고;
R4은 독립적으로 수소 및 임의로 1-2개의 Q2에 의해 치환된 C1-4알킬에서 선택되고; Q2은 독립적으로 히드록시, 아미노, 할로겐족 원소 및 C1-4알콕시에서 선택되고; 또한
n은 0, 1 또는 2이다.
일부 실시예에서, 본 청구서는 상기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체를 제공하며 상기
고리 A는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,3,5-트리아지닐 및 테트라지닐에서 선택되고;
R2은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 아이오딘, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이차 부틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시에서 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 아이오딘, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이차 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시에서 선택되고;
R4은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 이차 부틸에서 선택된다.
일부 실시예에서, 본 청구서는 상기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체를 제공하며 상기
고리 A는
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
및
Figure pct00017
에서 선택되고, 바람직하게 1로 표기한 물결선은 고리 A와 L1의 연결점을 의미하고, 2로 표기한 물결선은 고리 A와 X2의 연결점을 의미하고;
-(X2)p-은 -C(R5)(R6)-, -C(R5)(R6)-C(R5)(R6)-, -N(R4)-C(R5)(R6)-, -O-C(R5)(R6)-에서 선택되고, 바람직하게 왼쪽 화학결합은 고리 A와 서로 연결되고 오른쪽 화학결합은 X3과 서로 연결되며;
-(X3)q-은 -C(R5)(R6)-, -C(R5)(R6)-N(R4)- 및 -C(R5)(R6)-O-에서 선택되고, 바람직하게 이의 왼쪽 화학결합은 X2과 서로 연결되고 오른쪽 화학결합은 카르보닐기와 서로 연결된다.
본 청구서의 상기 기술적 방안 중 임의의 치환기 및 임의의 선택 가능한 원자단은 서로 조합하여 새롭고 완전한 기술적 방안을 형성할 수 있으며, 형성한 새로운 기술적 방안은 본 발명의 범위 내에 속한다.
일부 실시예에서, 본 청구서는 상기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체를 제공하며, 그중 상기 화합물은 다음 화합물에서 선택되고:
Figure pct00018
Figure pct00019
*은 탄소 원자가 단일 원자 배열(R 원자 배열 또는 S 원자 배열)인 카이랄 탄소 원자임을 의미한다.
일부 실시예에서, 본 청구서는 상기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체를 제공하며, 그중 상기 화합물은 다음 화합물에서 선택되고:
Figure pct00020
다른 한편으로, 본 청구서는 상기 일반식(I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체 및 한 가지 또는 여러 가지 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약물 제제를 제공한다. 이러한 약물 제제는 약학적으로 허용 가능한 임의의 제형일 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 부형제는 독성이 없고, 활성 성분과 서로 용해되며 기타 생물학적 성질 상에서 생물체에 적용되는 물질이다. 특정 부형제의 선택은 특정 환자를 치료하는 약물 투여방식과 질병 유형 및 상태에 따라 결정된다. 약학적으로 허용 가능한 부형제의 사례는 약학적 영역에서 통상적인 용매, 희석제, 분산제, 현탁화제, 표면활성제, 등장화제, 점도 증진제, 유화제, 점착제, 윤활제, 안정제, 수합제, 유화 가속제, 완충제, 흡수제, 착색제, 이온교환제, 탈형제, 도표제, 방취제와 항산화제 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 필요 시, 약학적 조성물에 향미제, 방부제와 감미제 등을 첨가할 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 약물 제제는 경구용, 비경구용, 직장 또는 폐 내 투여 등 방식으로 이러한 치료가 필요한 환자 또는 시험대상자에게 사용될 수 있다. 경구 투여 시, 상기 약학적 조성물은 경구용 제제로 제조할 수 있고, 예를 들어 통상적인 경구용 고체 제제, 즉 정제, 캡슐, 펠렛, 과립제 등으로 제조될 수 있고; 또는 경구용 액체 제제, 즉 경구용 용액, 경구용 현탁제, 엘릭시르제 등으로 제조될 수 있다. 경구용 제제로 제조할 때, 적절한 충전제, 점착제, 붕해제, 윤활제 등을 첨가할 수 있다. 비경구 투여 시, 상기 약물 제제는 주사액, 주사용 멸균 분말 및 주사용 농용액을 포함한 주사제로 제조될 수 있다. 주사제로 제조할 때, 현재 제약 영역에서 통상적인 방법으로 생산할 수 있고, 주사제를 제조할 때 첨가제를 넣지 않아도 되고 약물의 성질에 따라 적절한 첨가제를 넣을 수도 있다. 직장 내 투여 시, 상기 약학적 조성물은 좌제 등으로 제조될 수 있다. 폐 내 투여 시, 상기 약학적 조성물은 흡입 제제, 연무제, 분무제 또는 에어졸 등으로 제조될 수 있다.
다른 한 편으로, 본 청구서는 또한 상기 일반식(I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체 및 한 가지 또는 여러 가지 제2 치료활성제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 상기 제2 치료활성제와 본 청구서의 타이로신 키나아제 억제제의 화합물의 조성물은 타이로신 키나아제로 인한 질병 및 관련 병증, 예를 들어 통증, 암, 염증, 신경퇴행성 질병, 자가면역성 질병, 감염성 질병 등을 치료 및/또는 예방하는 데 사용된다.
상기 통증은 임의의 근원 또는 병인으로 인한 통증일 수 있으며, 염증성 통증, 내장 통증, 암으로 인한 통증, 화학적 치료에 따르는 통증, 상처로 인한 통증, 수술 및 수술 후 통증, 분만 통증, 급성 통증, 만성 통증, 난치성 통증, 신체적 통증, 손상성 통증, 신경성 통증, 혈행성 통증, 면역원성 통증, 내분비원성 통증, 대사성 질병으로 야기된 통증, 심인성 통증, 두통, 환지통과 치통 중의 한 가지 또는 여러 가지를 포함하나 이에 국한되지 않는다. 통증을 치료하는 병용요법에 사용되는 치료활성제는 Nav1.7 통로 조절제, 아편류 진통제, 비스테로이드 항염증제, 진정제, 선택성/비선택성 고리형 산소화효소 억제제, 항발작제, 항우울제, 국부 마취제, 5-HT 수용체 차단제, 5-HT 수용체 작용제, 맥각 알칼로이드, β-수용체 차단제, M 수용체 차단제, 질산에스테르류, 비타민 K 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
상기 암은 폐암, 결장암, 전립선암, 유방암, 간암, 림프종, 갑상선암, 다발성 골수종, 연조직 육종, 난소암, 자궁경부암, 난관암, 신세포암, 위암, 위장관 기질 종양, 골암, 기저세포암, 복막암, 피부 섬유종, 췌장암, 식도암, 교모세포종, 두경부암, 염증성 근섬유 모세포종과 역형성 대세포 림프종 중의 한 가지 또는 여러 가지를 포함하나 이에 국한되지 않는다. 암을 치료하는 병용요법에 사용되는 제2 치료활성제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, 안티센스 DNA 또는 RNA, 항종양 항생제, 성장 인자 억제제, 신호 전달 억제제, 세포주기 억제제, 효소 억제제, 유사 비타민 A 수용체 조절제, 프로테아좀 억제제, 토포이소머라아제 억제제, 생체응답 조절제, 호르몬류 약물, 혈관 재생 억제제, 세포 성장 억제제, 표적 항체, HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 이소프렌 단백질 전이 효소 억제제 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
상기 염증은 동맥 경화증, 알레르기 및 감염 또는 손상으로 인한 염증을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 염증을 치료하는 병용요법에 사용되는 치료활성제는 스테로이드 항염증제와 비스테로이드 항염증제를 포함하나 이에 국한되지 않는다.
상기 신경퇴행성 질병은 알츠하이머, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증과 헌팅톤병 중의 한 가지 또는 여러 가지를 포함하나 이에 국한되지 않는다. 신경퇴행성 질병을 치료하는 병용요법에 사용되는 치료활성제는 유사 도파민류 약물, 도파민수용체 작용제, 도파민 대사에 영향을 미치는 약물, NMDA 수용체 대항제, 아데노신 A2A 수용체 억제제, DA 방출과 재섭취에 영향을 미치는 약물, 중추성 항콜린 효능성 약물, 콜린에스터라제 억제제, 5-HT 작용제, α2 아드레날린 효능성 수용체 대항제, 항우울제, 콜린 수용체 작용제, β/γ분비 효소 억제제, H3 수용체 대항제 또는 항산화 약물 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
상기 자가면역성 질병은 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, I형 당뇨병과 홍반성 낭창 중의 한 가지 또는 여러 가지를 포함하나 이에 국한되지 않는다. 자가면역성 질병을 치료하는 병용요법에 사용되는 치료활성제는 병세를 개선하기 위한 항류마티스 약물, 비스테로이드 항염제, 당질 코르티코이드 약물, TNF 대항제, 시클로포스파미드, 마이코페놀레이트 모페틸, 시클로스포린 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
상기 감염성 질병은 트리파노소마증 등이다.
일부 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 또한 한 가지 또는 여러 가지 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 부형제는 상기 설명과 같다.
일부 실시예에서, 일반식(I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체와 제2 치료활성제는 동시에 동일한 제제에 존재할 수 있고, 즉, 복합 제제의 형식으로 존재할 수 있고 또는 각각 서로 다른 제제에 존재할 수 있으며, 동시에 또는 잇따라 시험대상자에게 사용될 수 있다.
다른 한편으로, 본 청구서는 또한 상기 일반식(I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체의 약물 제조 중의 용도에 관한 것이기도 하며, 상기 약물은 TRK, ALK 및/또는 ROS1 중 한 가지 또는 여러 가지 타이로신 키나아제에 의해 야기된 질병 및 관련 병증을 치료 및/또는 예방하는 데 사용된다.
일부 실시예에서, 상기 TRK, ALK 및/또는 ROS1 중의 한 가지 또는 여러 가지 타이로신 키나아제에 의해 야기된 질병 및 관련 병증은 통증, 암, 염증, 신경퇴행성 질병, 자가면역성 질병, 감염성 질병 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 상기 암은 폐암, 결장암, 직장암, 전립선암, 유방암, 간암, 담낭암, 담관암, 백혈병, 흑색종, 림프종, 갑상선암, 다발성 골수종, 연조직 육종, 난소암, 자궁경부암, 난관암, 신세포암, 위암, 위장관 기질 종양, 골암, 기저세포암, 복막암, 피부 섬유종, 췌장암, 식도암, 교모세포종, 두경부암, 염증성 근섬유 모세포종, 역형성 대세포 림프종 또는 신경모세포종 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 상기 통증, 염증, 신경퇴행성 질병, 자가면역성 질병과 감염성 질병은 상기 정의에 따른다.
일부 실시예에서, 상기 폐암은 소세포 폐암과 비소세포 폐암을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 비소세포 폐암은 폐선암, 편평상피암과 대세포암을 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 TRK, ALK 및/또는 ROS1 중의 한 가지 또는 여러 가지 타이로신 키나아제에 의해 야기된 암은 이미 존재하는 한 가지 또는 여러 가지 해당 표적점의 치료활성제에 대해 최소한 부분적으로 약물 내성이 생긴 암을 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 암의 약물 내성은 TRK, ALK 및/또는 ROS1 키나아제 수용체를 코딩하는 하나 이상의 유전자 돌연변이에 의해 발생한 것이다.
일부 실시예에서, ALK 표적점의 돌연변이는 폴리펩티드의 L1196M, L1152R, G1202R, G1269A, G1269S, 1151Tins, S1206R, S1206Y/C, C1156Y, F1174L, F1174S, R1050H, F1245C/I/L/V, R1275L/Q, T1151M, M1166R, I1170N, I1170S, I1171N, I1171T, I1171S, V1180L, I1183T, L1196M, A1200V, L1204F, L1240V, D1270G, Y1278S, R1192P, G1128A, G1286R, T1343I, D1203N, E1210K, F1174S, F1174C/L/V, F1245C/L, L1252R, G1296M/Q, T1151K/M, V1180L 등에 위치한다. 일부 실시예에서, ROS1 표적점의 돌연변이는 폴리펩티드의 G2032R, D2033N, S1986F, L2026M, L1951R, L2155S, G2101A, K2003I 등에 위치한다. 일부 실시예에서, TRK의 돌연변이는 폴리펩티드의 G517R, A542V, V573M, F589L, F589C, G595R, G595S, D596V, F600L, F646V, C656Y, C656F, L657V, G667S, G667C, Y676S, G623R, G667C, G623E, L686M, G545R, A570V, Q596E, Q596P, V601G, F617L, F617C, G623S, D624V, R630K, C682Y, C682F, L683V, G693S, G713S, C685F, C685Y, L686V, G696A, G639R 등에 위치한다.
일부 실시예에서, 본 청구서의 화합물은 또한 JAK2, SRC, FYN, LYN, YES, FGR, FAK, ARK5에서 선택되거나 이중 임의로 조성된 타이로신 키나아제에 의해 야기된 질병 및 관련 병증을 치료하는 데 사용되고, 상기 질병은 바람직하게 암이다.
다른 한편으로, 본 청구서는 또한 TRK, ALK 및 ROS1 중 한 가지 또는 여러 가지 타이로신 키나아제에 의해 야기된 질병 및 관련 병증을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 필요한 환자에게 유효량만큼 상기 일반식(I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체, 상기 약물 제제 또는 상기 약학적 조성물을 사용하는 것을 포함하며, 상기 TRK, ALK 및 ROS1 중 한 가지 또는 여러 가지 타이로신 키나아제에 의해 야기된 질병 및 관련 병증은 상기 설명에 따른다.
상기 "유효량"은 시험대상자의 병증을 경감, 지연, 억제 또는 치료할 수 있는 약물 사용량을 지칭한다. 투여량의 용량은 약물의 투여 방식, 제제의 약물동태학, 질병의 중증도, 시험대상자의 개인 체질(성별, 체중, 신장, 연령) 등 요소에 따라 결정한다.
다른 한편으로, 본 청구서는 일반식(I)의 화합물 제조 방법을 제공하며 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
Figure pct00021
중간체1 및 중간체2는 유기 용매와 촉매제가 존재함에 따라 적절한 온도에서 치환반응, 탈보호반응, 아실화반응(아실화제 사용) 등 복수의 반응 단계를 통해 일반식(I)의 화합물을 얻는다.
상기 구조식 중 치환기와 변수는 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 유기용매는 해당 영역의 전문가가 익히 알고 있는 통상적으로 사용하는 반응 용매를 포함하는데, 극성 용매 또는 비극성 용매, 프로톤성 용매 또는 비프로톤성 용매일 수 있으며, 바람직하게는 극성 비프로톤성 용매,, 예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭시드 등이다.
상기 촉매제는 탈수 촉매제, 염기성 촉매제를 포함한다. 상기 탈수 촉매제는 예를 들어, 디에틸디포메이트, 아조디카르복실산 디피페리딘, 트리-n-부틸포스핀 등이다. 상기 염기성 촉매제는 유기 염기와 무기 염기를 포함하는데, 바람직하게는 유기 염기이고, 더 바람직하게는 유기 아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 등이다.
상기 치환반응은 예를 들어, 산과 알코올이 에스테르를 생성하는 반응, 알코올 사이의 탈수 후 에테르를 생성하는 반응, 카르복실산 사이의 탈수 후 산무수물을 생성하는 반응 등일 수 있다.
상기 탈보호반응은 예를 들어, 히드록시 또는 아미노 보호 원자단을 탈거하는 반응일 수 있다.
상기 아실화반응은 예를 들어, 아실화 시제가 아미노 또는 카르복실과 반응하여 아마이드 또는 에스테르를 생성하는 반응일 수 있다.
본 청구서의 제조 방법에서 언급한 중간체는 시중에서 구매할 수 있고 직접 제조할 수 있으며, 해당 영역의 전문가는 익히 알고 있는 통상적인 화학 반응으로 해당 중간체를 제조할 수 있으며 그 제조 방법 또 본 청구서의 보호 범위 내에 포함된다.
본원에서 화합물은 모두 화학 구조에 따라 명명한 것이고, 만약 동일한 화합물의 화합물 명칭이 화학 구조와 일치하지 않을 경우, 화학 구조를 기준으로 한다.
본원에서, 특별히 설명하지 않은 경우, 본문에서 사용한 과학적 및 기술적 명칭은 해당 영역의 전문가가 통상적으로 이해하는 함의를 가지나, 본 발명을 더 잘 이해할 수 있도록 아래에 일부 용어의 정의를 제공하였다. 본원에서 제공하는 용어의 정의가 해당 영역의 전문가의 통상적으로 이해하는 함의와 일치하지 않을 때, 본원에서 제공하는 용어의 정의와 해석을 기준으로 한다.
본원에서 상기 "할로겐족 원소"는 불소, 염소, 브롬 또는 아이오딘을 의미한다.
본원에서 상기 "C1-6알킬"은 직쇄 또는 측쇄에서 1-6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 의미하고, 예를 들어, "C1-5알킬", "C1-4알킬", "C1-3알킬", "C1-2알킬", "C2-6알킬", "C2-5알킬", "C2-4알킬", "C2-3알킬", "C3-6알킬", "C3-5알킬", "C3-4알킬", "C4-6알킬", "C4-5알킬", "C5-6알킬" 등을 포함한다. 그 실례는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 이차 부틸, 삼차 부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 1,2-디메틸프로필 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 본원에서 "C1-4알킬"은 C1-6알킬 중 1-4개의 탄소 원자를 함유한 구체적인 실례를 의미한다.
본원에서 "C1-6알콕시"는 "C1-6알킬-O-"을 의미하고, 상기 "C1-6알킬"은 앞에서 정의한 바와 같다. 본원에서 "C1-4알콕시"는 "C1-4알킬-O-"을 의미하고, 상기 "C1-4알킬"은 앞에서 정의한 바와 같다.
본원에서 "C2-6알케닐"은 최소 한 개 이중결합을 함유하고 있고 탄소 원자수가 2-6인 직쇄, 측쇄 또는 사이클로알케닐 원자단을 의미하며, 예를 들어 "C2-5알케닐", "C2-4알케닐", "C2-3알케닐", "C3-6알케닐", "C3-5알케닐", "C3-4알케닐", "C4-6알케닐", "C4-5알케닐", "C5-6알케닐" 등을 포함한다. 그 실례는 알케닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1,3-부타디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1,4-헥사디에닐, 사이클로펜테닐, 1,3-사이클로디펜테닐, 사이클로헥세닐, 1,4-사이클로디헥세닐 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
본원에서 "히드록시 C1-6알킬", "아미노 C1-6 알킬" 및 "할로겐화 C1-6 알킬"은 각각 C1-6알킬 중의 수소가 하나 이상의 히드록시, 아미노 또는 할로겐족 원소에 의해 치환된 후 얻은 원자단을 의미하고, 그중 상기 C1-6알킬은 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명에서 상기 "할로겐화 C1-6알콕시"는 "C1-6알콕시"중의 수소가 하나 이상의 할로겐족 원소에 의해 치환된 후 얻은 원자단을 의미한다.
본원에서 "C1-6알콕시"와 "디(C1-6알킬)아미노"는 각각 C1-6알킬-NH-과
Figure pct00022
을 의미한다.
본원에서 "고리 B가 존재하지 않음"은 X2과 X3은 직접 화학적 단일 결합을 통해 서로 연결된다는 것을 의미한다.
본원에서 "3-10원 사이클로알킬"은 "3-8원 사이클로알킬"과 "8-10원 접합 사이클로알킬"을 포함한다.
본원에서 "3-8원 사이클로알킬"은 3-8개 고리 탄소 원자의 포화 또는 부분 포화를 함유하고 방향성을 가지지 않는 단일 고리의 사이클로알킬 원자단을 의미하며, "3-8원 포화 사이클로알킬"과 "3-8원 부분 포화 사이클로알킬"을 포함하고, 바람직하게는 "3-4원 사이클로알킬", "3-5원 사이클로알킬", "3-6원 사이클로알킬", "3-7원 사이클로알킬", "4-5원 사이클로알킬", "4-6원 사이클로알킬", "4-7원 사이클로알킬", "4-8원 사이클로알킬", "5-6원 사이클로알킬", "5-7원 사이클로알킬", "5-8원 사이클로알킬", "6-7원 사이클로알킬", "6-8원 사이클로알킬", "7-8원 사이클로알킬", "3-6원 포화 사이클로알킬", "5-8원 포화 사이클로알킬", "5-7원 포화 사이클로알킬", "5-6원 포화 사이클로알킬" 등이다. 상기 "3-8원 포화 사이클로알킬"의 구체적인 실례는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 포함하나 이에 국한되지 않고; 또한 상기 "3-8원 부분 포화 사이클로알킬"의 구체적인 실례는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사-1,3-디에닐, 사이클로헥사-1,4-디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타-1,3-디에닐, 사이클로헵타-1,4-디에닐, 사이클로헵타-1,3,5-트리에닐, 사이클로옥테닐, 사이클로옥타-1,3-디에닐, 사이클로옥타-1,4-디에닐, 사이클로옥타-1,5-디에닐, 사이클로옥타-1,3,5-트리에닐, 사이클로옥타테트라에닐 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
본원에서 "8-10원 접합 사이클로알킬"은 두 개 또는 두 개 이상의 고리 구조가 서로 두 개의 인접한 탄소 원자를 공유하여 형성한 8-10개의 고리 탄소 원자를 함유한 포화 또는 부분 포화 및 방향성을 가지지 않는 사이클로알킬 원자단(상기 접합 사이클로알킬 중의 한 개 고리는 방향성 고리일 수 있으나, 접합 사이클로알킬은 방향성을 가지지 않음)을 의미하는데, "8-9원 접합 사이클로알킬", "9-10원 접합 사이클로알킬" 등을 포함하고, 그 접합 방식은 5-6원 사이클로알킬로 5-6원 사이클로알킬, 벤조 5-6원 사이클로알킬 등일 수 있다. 그 실례는 비사이클로[3.1.0]헥실, 비사이클로[4.1.0]헵틸, 비사이클로[2.2.0]헥실, 비사이클로[3.2.0]헵틸, 비사이클로[4.2.0]옥틸, 옥타히드로사이클로펜타디에닐, 옥타히드로-1H-인데닐, 데카히드로나프틸, 테트라데카히드로페난트레닐, 비사이클로[3.1.0]헥스-2-에닐, 비사이클로[4.1.0]헵트-3-에닐, 비사이클로[3.2.0]헵트-3-에닐, 비사이클로[4.2.0]옥타-3-에닐, 1,2,3,3a-테트라히드로사이클로펜타디에닐, 2,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-1H-인데닐, 1,2,3,4,4a,5,6,8a-옥타히드로나프틸, 1,2,4a,5,6,8a-헥사히드로나프틸, 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-데카히드로페난트레닐, 벤조사이클로펜틸, 벤조사이클로헥실, 벤조사이클로헥세닐, 벤조사이클로펜테닐 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
본원에서 "3-10원 헤테로 고리"는 "3-8원 헤테로 고리"와 "8-10원 접합 헤테로 고리"를 포함한다.
본원에서 "3-8원 헤테로 고리"는 최소 한 개(예를 들면 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개)의 사이클로헤테로 원자를 함유하고 고리 원자수가 3-8개의 포화 또는 부분 포화 원자이며 방향성을 가지지 않은 단일 고리의 고리 원자단을 의미하고, 또한 상기 헤테로 원자는 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자이다. 임의로, 고리 원자(예를 들면 탄소 원자, 질소 원자 또는 황 원자)는 옥소(oxo) 원자단에 의해 치환될 수 있다(형성 실례: C=O, N=O, S=O 또는 SO2 고리 멤버). "3-8원 헤테로 고리"는 "3-8원 포화 헤테로 고리"와 "3-8원 부분 포화 헤테로 고리"를 포함한다. 바람직하게, "3-8원 헤테로 고리"는 1-3개의 헤테로 원자를 포함하는데, 예를 들어 한 개 또는 두 개의 질소 원자와 산소 원자에서 선택한 헤테로 원자를 함유하거나 한 개의 질소 원자를 함유한다. 바람직하게, "3-8원 헤테로 고리"는 "3-7원 헤테로 고리", "3-6원 헤테로 고리", "4-7원 헤테로 고리", "4-6원 헤테로 고리", "6-8원 헤테로 고리", "5-7원 헤테로 고리", "5-6원 헤테로 고리", "3-6원 포화 헤테로 고리", "5-6원 포화 헤테로 고리", "3-6원 질소 함유 헤테로 고리", "3-6원 포화 질소 함유 헤테로 고리", "5-6원 질소 함유 헤테로 고리", "5-6원 포화 질소 함유 헤테로 고리" 등이다. 이는 예를 들어, 오직 한 개 또는 두 개의 질소 원자만 포함할 수 있고, 또는 한 개의 질소 원자와 두 개의 기타 헤테로 원자(예를 들어 산소 원자 및/또는 황 원자)를 포함할 수 있다. "3-8원 헤테로 고리"의 구체적인 실례는 아지리디닐, 2H-아지리디닐, 디아지리디닐, 3H-디아지리디닐, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥솔라닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 4,5-디히드로이미다졸릴, 피라졸리디닐, 4,5-디히드로피라졸릴, 2,5-디히드로티에닐, 테트라히드로티에닐, 4,5-디히드로티아졸릴, 티아졸리디닐, 피페리딜, 테트라히드로피리디닐, 피페리도닐, 테트라히드로피페리도닐, 디히드로피페리도닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 4,5-디히드로옥사졸릴, 4,5-디히드로이소옥사졸릴, 2,3-디히드로이소옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 2H-1,2-옥사지닐, 4H-1,2-옥사지닐, 6H-1,2-옥사지닐, 4H-1,3-옥사지닐, 6H-1,3-옥사지닐, 4H-1,4-옥사지닐, 4H-1,3-티아지닐, 6H-1,3-티아지닐, 2H-피라닐, 2H-피란-2-오닐, 3,4-디히드로-2H-피라닐 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
본원에서 "8-10원 접합 헤테로 고리"는 두 개 또는 두 개 이상의 고리 구조가 서로 두 개의 인접한 원자를 공유하여 형성한 8-10개의 고리 원자를 함유하고 최소 한 개의 고리 원자가 헤테로 원자인 포화 또는 부분 포화 및 방향성을 가지지 않는 고리 원자단(상기 접합 헤테로 고리 중의 한 개의 고리는 방향성 고리일 수 있으나, 접합 헤테로 고리는 전체적으로 방향성을 가지지 않음)을 의미하고, 상기 헤테로 원자는 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자이다. 임의로, 고리 원자(예를 들면 탄소 원자, 질소 원자 또는 황 원자)는 옥소 원자단에 의해 치환될 수 있다(형성 실례: C=O, N=O, S=O 또는 SO2 고리 멤버). "8-10원 접합 헤테로 고리"는 "8-9원 접합 헤테로 고리", "9-10원 접합 헤테로 고리" 등을 포함하고, 그 접합 방식은 5-6원 헤테로 고리로 5-6원 헤테로 고리, 5-6원 헤테로 고리로 5-6원 사이클로알킬, 벤조 5-6원 헤테로 고리, 5-6원 헤테로아릴로 5-6원 헤테로 고리일 수 있으며, 그중 5-6원 헤테로아릴은 다음에서 정의한 바와 같다. "8-10원 접합 헤테로 고리"의 실례는 피롤리디닐로사이클로프로필, 사이클로펜틸로아자사이클로프로필, 피롤리디닐로사이클로부틸, 피롤리디닐로피롤리디닐, 피롤리디닐로피페리딜, 피롤리디닐로피페라지닐, 피롤리디닐로모르폴리닐, 피페리지노모르폴리닐, 벤조피롤리디닐, 테트라히드로이미다조[4,5-c]피리디닐, 3,4-디히드로퀴나졸리닐, 1,2-디히드로퀴녹살리닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 1,3-디히드로이소벤조푸라닐, 2H-크로메닐, 2H-크로메닐-2-오닐, 4H-크로메닐, 4H-크로메닐-4-오닐, 크로마닐, 4H-1,3-벤조옥사지닐, 4,6-디히드로-1H-푸라노[3,4-d]이미다졸릴, 3a,4,6,6a-테트라히드로-1H-푸라노[3,4-d]이미다졸릴, 4,6-디히드로-1H-티오페노[3,4-d]이미다졸릴, 4,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 옥타히드로벤조[d]이미다졸릴, 데카히드로퀴놀릴, 헥사히드로티오페노이미다졸릴, 헥사히드로푸라노이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤조[d]이미다졸릴, 옥타히드로사이클로펜테노[c]피롤릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 벤조옥사졸리디닐, 벤조티아졸리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 4H-1,3-벤조옥사지닐 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
본원에서 "6-10원 아릴"은 "6-8원 단일 사이클로아릴"과 "8-10원 접합 사이클로아릴"을 포함한다.
본원에서 "6-8원 단일 사이클로아릴"은 6-8개의 고리 탄소 원자를 함유한 단일 사이클로아릴 원자단을 의미하고, 그 실례는 페닐, 사이클로옥타테트라에닐 등을 포함하나 이에 국한되지 않고 바람직하게는 페닐이다.
본원에서 "8-10원 접합 사이클로알킬"은 두 개 또는 두 개 이상의 고리 구조가 서로 두 개의 인접한 탄소 원자를 공유하여 형성한 8-10개의 고리 탄소 원자를 함유한 포화 또는 부분 포화 및 방향성을 가지는 고리 원자단을 의미하는데, 바람직하게는 "9-10원 접합 사이클로아릴"이고 예를 들어 나프틸 등이다.
본원에서 "5-10원 헤테로아릴"은 "5-8원 단일 헤테로아릴"과 "8-10원 접합 헤테로아릴"을 포함한다.
본원에서 "5-8원 단일 헤테로아릴"은 5-8개의 고리 원자(그중 최소 한 개의 고리 원자는 헤테로 원자이고, 예를 들어 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자)를 함유하고 방향성을 가지는 단일 고리의 고리 원자단을 의미한다. 임의로, 고리 원자(예를 들면 탄소 원자, 질소 원자 또는 황 원자)는 옥소 원자단에 의해 치환될 수 있다(형성 실례: C=O, N=O, S=O 또는 SO2 고리 멤버). "5-8원 단일 헤테로아릴"은 "5-7원 단일 헤테로아릴", "5-6원 단일 헤테로아릴", "5-6원 질소 함유 단일 헤테로아릴", "6원 질소 함유 단일 헤테로아릴" 등을 포함하고, 상기 "질소 함유 단일 헤테로아릴" 중의 고리 헤테로 원자 중 최소 한 개는 질소 원자이고, 예를 들어, 이는 오직 한 개 또는 두 개의 질소 원자만 포함할 수 있거나 한 개의 질소 원자와 두 개의 기타 헤테로 원자(예를 들어, 산소 원자 및/또는 황 원자)를 포함할 수 있거나 두 개의 질소 원자와 한 개 또는 두 개의 기타 헤테로 원자(예를 들어 산소 원자 및/또는 황 원자)를 포함할 수 있다. "5-8원 단일 헤테로아릴"의 구체적인 실례는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3,-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피리디닐, 2-피리도닐, 4-피리도닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4,5-테트라지닐, 아자사이클로헵타트리에닐, 1,3-디아자사이클로헵타트리에닐, 아자사이클로옥타테트라에닐 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다. "5-6원 단일 헤테로아릴"의 구체적인 실례는 상기 "5-8원 단일 헤테로아릴"의 구체적 실례 중 5-6개의 고리 원자를 함유한 원자단을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
본원에서 "8-10원 접합 헤테로아릴"은 두 개 또는 두 개 이상의 고리 구조가 서로 두 개의 인접한 원자를 공유하여 형성한 8-10개의 고리 원자(그중 최소 한 개의 고리 원자는 헤테로 원자이고, 예를 들어 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자)를 함유하고 방향성을 가지는 고리 구조를 의미한다. 임의로, 고리 원자(예를 들면 탄소 원자, 질소 원자 또는 황 원자)는 옥소 원자단에 의해 치환될 수 있다(형성 실례: C=O, N=O, S=O 또는 SO2 고리 멤버). "8-10원 접합 헤테로아릴"은 "9-10원 접합 헤테로아릴", "8-9원 접합 헤테로아릴" 등을 포함하고, 그 접합 방식은 벤조 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로아릴로 5-6원 헤테로아릴일 수 있다. "8-10원 접합 헤테로아릴"의 구체적인 실례는 피롤로피롤릴, 피롤로푸라닐, 피라졸로피롤릴, 피라졸로티에닐, 푸라노티에닐, 피라졸로옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴 이소인돌릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 2-퀴놀리노닐, 4-퀴놀리노닐, 1-이소퀴놀리노닐, 이소퀴놀릴, 아크리디닐, 페난티리디닐, 벤조피리다지닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 나프티리디닐 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
본원에서 "임의로 치환된"은 "치환된" 경우와 "치환되지 않은" 경우 두 가지 경우를 포함한다.
본원에서 "약학적으로 허용 가능한 염"은 화합물이 그중 존재하는 산성 기능원자단(예를 들어, -COOH、-OH、-SO3H 등)과 적절한 무기 또는 유기 염기로 형성된 염(염기금속염, 염기토금속염, 암모늄염 및 질소를 함유한 유기 염기로 형성된 염)을 의미하거나, 또는 화합물이 그중 존재하는 염기성 기능원자단(예를 들어, -NH2 등)과 적절한 무기 또는 유기 산(예를 들어 카르복실산 등)이 형성한 염을 의미한다.
본원에서 "입체 이성질체"는 본 발명의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 때, 라세미체와 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 비거울상 이성질체 혼합물과 단일 비거울상 이성질체의 형식으로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 비대칭중심을 가질 수 있으며, 이로 인해 두 개의 광학 이성질체가 존재하게 된다. 본 발명의 범위는 모든 가능한 광학 이성질체와 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물이 만약 올레핀 이중결합을 함유한다면, 특별히 설명하지 않은 경우, 본 발명의 범위는 시스형 이성질체와 트랜스형 이성질체를 포함한다. 본 발명에서 상기 화합물은 호변 이성질체(기능원자단 이성질체의 일종)의 형식으로 존재할 수 있는데, 이는 하나 이상의 이중 결합의 위치 변화를 통해 서로 다른 수소의 연결점을 가지며, 예를 들어, 케톤과 케톤의 에놀 형식은 케톤-에놀의 호변 이성질체이다. 각각의 호변 이성질체 및 그 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다. 모든 화합물의 거울상 이성질체, 비거울상 이성질체, 라세미체, 메조머, 시스형 및 트랜스형 이성질체, 호변 이성질체, 기하 이성질체, 에피머 및 그 혼합물 등은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
본원에서 "제형"은 임상적으로 사용하기 적절한 약물 형식을 의미하고, 파우더, 정제, 과립, 캡슐, 용액, 유제, 현탁제, 주사제(주사액, 주사용 멸균 분말 및 주사용 농용액 포함), 에어졸, 연무제, 분무제, 세제, 리니먼트제, 연고, 경고, 습포제, 점착제, 함수제 또는 좌제 등을 포함하나 이에 국한되지 않으며, 더 바람직하게는 파우더, 정제, 과립, 캡슐, 용액, 주사제, 연고, 함수제 또는 좌제이다.
본원에서 인용한 참고문서 중의 기술적 방안은 모두 본 발명의 공개 범위에 포함되고, 이는 본 발명의 내용을 해석하는 데 사용된다.
본 발명이 제공하는 유익한 효과는 다음을 포함하나 이에 국한되지 않는다:
1. 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체는 TRK, ALK 및/또는 ROS1 중 한 가지 또는 여러 가지 타이로신 키나아제에 대해 양호한 활성 억제 효과를 가지고, 체내에서 양호한 약물동태학적 성질을 가진다. 그 효과가 오래가고 생체 이용률이 높으며 TRK, ALK 및/또는 ROS1 중 한 가지 또는 여러 가지 타이로신 키나아제에 의해 야기된 질병 및 관련 병증을 치료 및/또는 예방할 수 있다.
2. 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체는 TRK, ALK 및/또는 ROS1 중 한 가지 또는 여러 가지 타이로신 키나아제에 의해 야기된 암 질병에 대해 양호한 치료 효과를 가지고, 특히 이미 항암활성제에 대해 약물 내성이 존재하는 암 질병에 비교적 양호한 치료 효과를 가진다.
3. 본 발명의 화합물 제조 방법은 간단하고, 높은 순도로 제조할 수 있으며 품질이 안정적이므로 대규모 공업 생산에 용이하다.
다음은 실시예를 결합하여 본 발명의 기술적 방안에 대해 설명한 것으로, 본 발명의 상기 내용을 보다 자세하게 설명하기 위함이며, 이를 본 발명의 범위를 다음 실시예에만 제한하기 위함이 아니라는 점을 이해해야 한다. 본 발명의 상기 내용에 기반하여 구현한 기술은 모두 본 발명의 범위에 속한다.
본문에서 화합물 구조 중 "*" 표시가 되어있는 탄소 원자는 해당 탄소 원자를 단일 구조로 한 카이랄 탄소 원자이며, 예를 들어 R 원자 배열 또는 S 원자 배열을 가진다.
화합물 명명 시, "22 R/S"는 해당 화합물의 단일 이성질체를 의미하고, 이의 해당 카이랄 탄소의 원자배열은 "22 R" 또는 "22 S"이다.
실시예1 (2 2 R / S ,6 S )-3 5 -플루오로-6-메틸-1 3 H -4-옥사-7-아자-1(5,3)-이미다조[4,5-b]피리딘-3(3,2)- 피리딘-2(1,2)-피롤리딘사이클로옥타페인-8-온(화합물2)
Figure pct00023
1. 6-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-3-니트로피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00024
5-플루오로-2-메톡시-3-(피롤리딘-2-일)피리딘(2.0 g, 10.2 mmol) 및 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민(1.8 g, 10.4 mmol)을 아세토니트릴(50 mL)에 넣고, 디이소프로필에틸아민(3.9 g, 30.2 mmol)을 넣은 후 70 ℃까지 가열하여 16시간 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 후 물(50 mL)을 넣고 여과한다. 고체는 초산에틸(30 mL)을 넣고 세척한 후 진공에서 건조하여 목표 산물(3.2 g, 수율 94.1%)을 얻는다.
LC-MS (M/e):334.1 (M+H+)
2. 6-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피리딘-2,3-디아민의 제조
Figure pct00025
6-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-3-니트로피리딘-2-아민(1.0 g, 3.0 mmol)을 메틸알코올(30 mL)과 테트라히드로푸란(10 mL)의 혼합 용액에 용해시킨 후, 레이니니켈(200 mg)을 넣고 25 ℃의 수소 환경에서 16시간 반응시킨다. 반응액을 여과한 후 회전 건조시키고 잔여물은 직접 다음 단계에 사용한다.
LC-MS (M/e):304.1 (M+H+)
3. 5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘의 제조
Figure pct00026
6-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피리딘-2,3-디아민(이전 단계의 조제품, 약 3.0 mmol)을 메틸벤젠(10 mL)에 용해시키고 트리에톡시메탄(4.4 g, 29.7 mmol)과 p-톨루엔 술폰산(103 mg, 0.6 mmol)을 넣은 후 120 ℃까지 가열하여 4시간 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 후 탄산수소나트륨용액(50 mL)을 넣고 초산에틸(100 mLХ3)로 추출한다. 유기상을 혼합하고 회전 건조시킨 후 크로마토그래피(석유에테르:초산에틸=1:1)로 정제하여 목표 산물(0.85 g, 수율 90.4%)을 얻는다.
LC-MS (M/e):314.1 (M+H+)
4. 3-(1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-온의 제조
Figure pct00027
5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.85 g, 2.72 mmol)을 염화수소에틸알코올 용액(7 mL)에 넣고 마이크로웨이브로 90 ℃까지 가열하고 40분간 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 후 트리에틸아민(5 mL)을 넣고 회전 건조시킨다. 중압에서 크로마토그래피(염화메틸렌:메틸알코올=15:1)로 정제하여 목표 산물(0.58 g, 수율 71.4%)을 얻는다.
LC-MS (M/e):300.1 (M+H+)
5. ((2S)-1-((3-(1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-일)옥시) 프로프-2-일)t-부틸카바메이트의 제조
Figure pct00028
3-(1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-올(300 mg, 1.0 mmol)과 (S)-(1-히드록시프로프-2-일)t-부틸카바메이트(350 mg, 2.0 mmol)를 테트라히드로푸란(10 mL)에 넣고 아조디카르복실산 디피페리딘(630 mg, 2.5 mmol)과 트리부틸N-포스핀(510 mg, 2.5 mmol)을 넣은 후 50 ℃에서 16시간 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 후 크로마토그래피(염화메틸렌:메틸알코올=30:1)로 정제하여 목표 산물(340 mg, 수율 74.4%)을 얻는다.
LC-MS (M/e):457.0 (M+H+)
6. (2S)-1-((3-(1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-일)옥시) 프로판-2-아민의 제조
Figure pct00029
((2S)-1-((3-(1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)프로프-2-일)t-부틸카바메이트(0.30 g, 0.66 mmol)를 염화메틸렌(20 mL)에 용해시킨 후 트리플루오로초산(3 mL)을 넣고 25 ℃에서 16시간 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 후 잔여물은 직접 다음 단계에 사용한다.
LC-MS (M/e):357.0 (M+H+)
7. (6S)-3 5 -플루오로-6-메틸-1 3 H-4-옥사-7-아자-1(5,3)-이미다조[4,5-b]피리딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)- 피롤리딘사이클로옥타페인-8-온(화합물2-1)의 제조
Figure pct00030
(2S)-1-((3-(1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)프로판-2-아민(이전 단계의 조제품, 약 0.66 mmol)과 트리에틸아민(2 mL)의 테트라히드로푸란용액 (10 mL)을 카르보닐디이미다졸(160 mg, 1.0 mmol)의 테트라히드로푸란용액(10 mL)에 적가하여 25→에서 4시간 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 후 중압에서 크로마토그래피 (염화메틸렌:메틸알코올=20:1)로 정제하여 목표 산물의 조제품(300 mg)을 얻는다.
LC-MS (M/e):383.2 (M+H+)
8. (2 2 R/S,6S)-3 5 -플루오로-6-메틸-1 3 H-4-옥사-7-아자-1(5,3)-이미다조[4,5-b]피리딘-3(3,2)-피리딘-2 (1,2)-피롤리딘사이클로옥타페인-8-온(화합물2)의 제조
Figure pct00031
(6S)-35-플루오로-6-메틸-13 H-4-옥사-7-아자-1(5,3)-이미다조[4,5-b]피리딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘사이클로옥타페인-8-온(조제품)을 고압에서 크로마토그래피(아세토니트릴:물=7:3)로 분리하여 표제 화합물(50 mg, 7-9 세 개 단계의 수율: 19.9%)을 얻는다.
표제 화합물을 1.12 mg/ml 메틸알코올 용액으로 제조한 후 중국 약전 2015년 버전 4부 통칙 0621 선광도 측정 방법에 따라 측정한 표제 화합물의 비선광도는 -47.62이다.
분자식: C19H19FN6O2
분자량: 382.4
LC-MS (M/e):383.2 (M+H+)
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ 10.01 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.88 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 6.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.67-5.70 (m, 1H), 5.11-5.14 (m, 1H), 4.28-4.32 (m, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 3.90-3.96 (m, 1H), 3.53-3.59 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 2H), 2.32-2.23 (m, 1H), 1.92-1.95 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예2 (2 2 R/S ,6 R )-3 5 -플루오로-6-메틸-1 3 H -4-옥사-7-아자-1(5,3)-이미다조[4,5-b]피리딘-3(3,2)- 피리딘-2(1,2)-피롤리딘사이클로옥타페인-8-온(화합물3)
Figure pct00032
1. 3-(1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-온의 제조
Figure pct00033
5-플루오로-3-(1-(3-(트리플루오로메탄술포닐)-3H-이미다졸[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리디니-2-닐]피리딘-2-일트리플루오로메탄술포네이트(900 mg, 1.6 mmol)를 테트라히드로푸란(16 mL)과 물(5 mL)에 용해시킨 후 수산화리튬1수화물(335.2 mg, 7.99 mmol)을 넣고 25 ℃에서 16시간 반응시킨다. 염산으로 반응액의 pH를 6으로 조절하고 초산에틸(30 mL)로 추출한다. 유기상은 포화 식염수(15 mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 목표 산물(360 mg, 수율 75%)을 얻는다.
LC-MS (M/e):300.1 (M+H+)
2. ((2R)-1-((3-(1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-일)옥시) 프로프-2-일)t-부틸카바메이트의 제조
Figure pct00034
3-(1-(3H -이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-올(360 mg, 1.2 mmol)과 (R)-(1-히드록시프로프-2-일)t-부틸카바메이트(316.1 mg, 1.8 mmol), 아조디카르복실산 디피페리딘(455.2 mg, 1.8 mmol)과 트리부틸N-포스핀(365 mg, 1.8 mmol)을 테트라히드로푸란(6 mL)에 용해시키고 질소 기체의 보호하에서 50 ℃에서 16시간 반응시킨다. 반응액을 농축한 후 크로마토그래피(5% 메틸알코올/염화메틸렌)로 정제하여 목표 산물(280 mg, 수율 51%)을 얻는다.
LC-MS (M/e):457.0 (M+H+)
3. (2R)-1-((3-(1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)프 로판-2-아민의 제조
Figure pct00035
((2R)-(1-((3-(1-(3-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)프로프-2-일)t-부틸카바메이트(280 mg, 0.61 mmol)를 염화메틸렌(30 mL)에 용해시킨 후 트리플루오로초산(3 mL)을 넣고 25 ℃에서 0.5시간 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 후 잔여물은 직접 다음 단계에 사용한다.
LC-MS (M/e):357.0 (M+H+)
4. (6R)-3 5 -플루오로-6-메틸-1 3 H-4-옥사-7-아자-1(5,3)-이미다조[4,5-b]피리딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)- 피롤리딘사이클로옥타페인-8-온(화합물3-1)의 제조
Figure pct00036
(2R)1-((3-(1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)프로판-2-아민(이전 단계의 조제품, 약 0.61 mmol)의 테트라히드로푸란용액(10 mL)과 트리에틸아민(2 mL)을 카르보닐디이미다졸(149.2 mg, 0.92 mmol)의 테트라히드로푸란(10 mL)용액에 넣고 25 ℃에서 16시간 반응시킨다. 반응액을 농축하여 목표 산물의 조제품을 얻는다.
LC-MS (M/e):383.2 (M+H+)
5. (2 2 R/S,6R)-3 5 -플루오로-6-메틸-1 3 H-4-옥사-7-아자-1(5,3)-이미다조[4,5-b]피리딘-3(3,2)-피리딘- 2(1,2)-피롤리딘사이클로옥타페인-8-온(화합물3)의 제조
Figure pct00037
(6R)-35-플루오로-6-메틸-13 H-4-옥사-7-아자-1(5,3)-이미다조[4,5-b]피리딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘사이클로옥타페인-8-온(조제품)을 고압에서 크로마토그래피(아세토니트릴:물=7:3)로 분리하여 표제 화합물(12 mg, 3-5 세 개 단계의 수율: 5.1%)을 얻는다.
분자식: C19H19FN6O2
분자량: 382.4
LC-MS (M/e):383.0 (M+H+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 -7.84 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.63-5.60 (m, 1H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 2.54-2.42 (m, 2H), 2.26-2.23 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.56 (d, J = 8.8 Hz, 3H).
실시예3 (2 2 R/S ,6 R )-3 5 -플루오로-6-메틸-1 3 H -7-아자-1(5,3)-이미다조[4,5-b]피리딘-3(3,2)-피리딘 -2(1,2)-피롤리딘사이클로옥타페인-8-온(화합물11)
Figure pct00038
1. (R)-부트-3-인-2-일((2-니트로페닐)술포닐)벤질카바메이트의 제조
Figure pct00039
((2-니트로페닐)술포닐)벤질카바메이트(5.0 g, 14.9 mmol)와 (S)-부트-3-인-2-올(1.0 g, 14.3 mmol)을 테트라히드로푸란(60 mL)에 용해시킨 후 트리페닐포스핀(4.0 g, 15.2 mmol)을 넣는다. 질소 기체의 보호하에서 아조디카르복실산 디피페리딘(2.7 g, 15.5 mmol)을 넣고 20 ℃에서 16시간 반응시킨다. 반응액을 농축한 후 크로마토그래피(석유에테르:초산에틸=2:1)로 정제하여 목표 산물(3.16 g, 수율 56.9%)을 얻는다.
LC-MS (M/e):389.0 (M+H+)
2. (R)-부트-3-인-2-일벤질카바메이트의 제조
Figure pct00040
(R)-부트-3-인-2-일((2-니트로페닐)술포닐)벤질카바메이트(3.16 g, 8.14 mmol)를 N,N-디메틸 포름아미드(30 mL)에 용해시킨 후 수산화리튬(2.4 g, 57.1 mmol)과 메르캅토아세트산(2.6 g, 28.3 mmol)을 넣고 20 ℃에서 16시간 반응시킨다. 반응액에 물(100 mL)과 초산에틸(100 mL)을 넣고 액체를 분리한 다음 수상은 초산에틸(100 mLХ3)로 추출한다. 유기상을 혼합한 후 농축한 다음 크로마토그래피(석유에테르:초산에틸=10:1)로 정제하여 목표 산물(890 mg, 수율 53.9%)을 얻는다.
LC-MS (M/e):204.1 (M+H+)
3. 6-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-3-니트로피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00041
5-플루오로-2-메톡시-3-(피롤리딘-2-일)피리딘(2.0 g, 10.2 mmol)과 6-클로로-3- 니트로피리딘-2-아민(1.8 g, 10.4 mmol)을 아세토니트릴(50 mL)에 넣고, 디이소프로필에 틸아민(3.9 g, 30.2 mmol)을 넣은 후 70 ℃까지 가열하여 16시간 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 후 물(50 mL)을 넣고 여과한 다음 고체는 초산에틸(30 mL)을 넣고 세척한 후 진공에서 건조하여 목표 산물(3.2 g, 수율 94.1%)을 얻는다.
LC-MS (M/e):334.1 (M+H+)
4. 6-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피리딘-2,3-디아민의 제조
Figure pct00042
6-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-3-니트로피리딘-2-아민(1.0 g, 3.0 mmol)을 메틸알코올(30 mL)과 테트라히드로푸란(10 mL)의 혼합 용액에 용해시킨 후, 레이니니켈(200 mg)을 넣고 25 ℃의 수소 환경에서 16시간 반응시킨다. 반응액을 여과한 후 회전 건조시키고 잔여물은 직접 다음 단계에 사용한다.
LC-MS (M/e):304.1 (M+H+)
5. 5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘의 제조
Figure pct00043
6-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피리딘-2,3-디아민(이전 단계의 조제품, 약 3.0 mmol)을 메틸벤젠(10 mL)에 용해시키고 트리에톡시메탄(4.4 g, 29.7 mmol)과 p-톨루엔 술폰산(103 mg, 0.6 mmol)을 넣은 후 120 ℃까지 가열하여 4시간 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 후 탄산수소나트륨용액(50 mL)을 넣고 초산에틸(100 mLХ3)로 추출한다. 유기상을 혼합하고 회전 건조시킨 후 크로마토그래피(석유에테르:초산에틸=1:1)로 정제하여 목표 산물(0.85 g, 수율 90.4%)을 얻는다.
LC-MS (M/e):314.1 (M+H+)
6. 3-(1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-온의 제조
Figure pct00044
5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.85 g, 2.72 mmol)을 염화수소에틸알코올 용액(7 mL)에 넣고 마이크로웨이브로 90 ℃까지 가열하고 40분간 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 후 트리에틸아민(5 mL)을 넣고 회전 건조시킨다. 중압에서 크로마토그래피(염화메틸렌:메틸알코올=15:1)로 정제하여 목표 산물(0.58 g, 수율 71.4%)을 얻는다.
LC-MS (M/e):300.1 (M+H+)
7. 5-플루오로-3-(1-(3-((트리플루오로메틸)술포닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일) 피리딘-2-일트리플루오로메탄술포네이트의 제조
Figure pct00045
3-(1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-올(0.58 g, 1.94 mmol)을 염화메틸렌(20 mL)에 용해시킨 후 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸) 술포닐)메탄술폰아미드(2.1 g, 5.88 mmol)와 트리에틸아민(784 mg, 7.76 mmol)을 넣고 20 ℃에서 16시간 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 후 크로마토그래피(석유에테르:초산에틸=2:1)로 정제하여 목표 산물(0.73 g, 수율 67.0%)을 얻는다.
LC-MS (M/e):564.0 (M+H+)
8. ((2R)-4-(5-플루오로-3-(1-(3-((트리플루오로메틸)술포닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일) 피롤리딘-2-일)피리딘-2-일)-부트-3-인-2-일)벤질카바메이트의 제조
Figure pct00046
5-플루오로-3-(1-(3-((트리플루오로메틸)술포닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-일트리플루오로메탄술포네이트(0.73 g, 1.3 mmol), 아이오딘화구리(50 mg, 0.26 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(91 mg, 0.13 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(503 mg, 3.9 mmol)을 테트라히드로푸란(50 mL)에 용해시킨 후, 질소 기체의 보호하에서 50 ℃에서 0.5시간 반응시킨다. (R)-부트-3-인-2-일벤질카바메이트(300 mg, 1.5 mmol)를 테트라히드로푸란용액에 천천히 넣어 50 ℃에서 계속하여 4시간 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 후 크로마토그래피(석유에테르:초산에틸=1:1)로 정제하여 목표 산물(0.53 g, 수율 66.3%)을 얻는다.
LC-MS (M/e):617.2 (M+H+)
9. ((2R)-4-(3-(1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-일)-부트-3 -인-2-일)벤질카바메이트의 제조
Figure pct00047
((2R)-4-(5-플루오로-3-(1-(3-((트리플루오로메틸)술포닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-일)-부트-3-인-2-일)벤질카바메이트(0.53 g, 0.86 mmol)를 테트라히드로푸란(20 mL)과 물(20 mL)에 용해시킨 후 수산화리튬(180 mg, 4.3 mmol)을 넣고 20 ℃에서 1시간 반응시킨다. 반응액에 초산에틸(20 mL)을 넣고 액체를 분리한 다음 수상은 초산에틸(20 mLХ2)로 추출한다. 유기상을 혼합한 후 농축한 다음 크로마토그래피( 염화메틸:메틸알코올=20:1)로 정제하여 목표 산물(0.4 g, 수율 96.2%)을 얻는다.
LC-MS (M/e):485.2 (M+H+)
10. (2R)-4-(3-(1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-일) 부탄-2 -아민의 제조
Figure pct00048
((2R)-4-(3-(1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-일)-부트-3-인-2-일)벤질카바메이트(0.4 g, 0.83 mmol)를 메틸알코올(50 mL)에 용해시킨 후 팔라듐 탄소(200 mg)를 넣고 20 ℃의 수소 환경에서 16시간 반응시킨다. 반응액을 여과하고 여과액을 농축하여 목표 산물의 조제품을 얻고, 정제를 거치지 않고 직접 다음 단계에 사용한다.
LC-MS (M/e):355.2 (M+H+)
11. (6R)-3 5 -플루오로-6-메틸-1 3 H-7-아자-1(5,3)-이미다조[4,5-b]피리딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리 딘사이클로옥타페인-8-온(화합물11-1)의 제조
Figure pct00049
N,N'-카르보닐디이미다졸(250 mg, 1.54 mmol)을 테트라히드로푸란(20 mL)에 용해시킨 후 (2R)-4-(3-(1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-일)부탄-2-아민(이전 단계의 조제품)의 테트라히드로푸란(10 mL)용액에 넣은 후 25 ℃에서 2시간 반응시킨다. 반응액을 농축하고 크로마토그래피(염화메틸렌:메틸알코올=20:1)로 정제하여 목표 산물의 조제품(40 mg)을 얻는다.
12. (2 2 R/S,6R)-3 5 -플루오로-6-메틸-1 3 H-7-아자-1(5,3)-이미다조[4,5-b]피리딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2) -피롤 리딘사이클로옥타페인-8-온(화합물11)의 제조
Figure pct00050
(6R)-35-플루오로-6-메틸-13 H-7-아자-1(5,3)-이미다조[4,5-b]피리딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘사이클로옥타페인-8-온(조제품)을 고압에서 크로마토그래피(아세토니트릴:물=8:2)로 분리하여 표제 화합물(3 mg, 10-12 세 개 단계의 수율 0.95%)을 얻는다.
분자식: C20H21FN6O
분자량: 380.4
LC-MS (M/e):381.1 (M+H+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.8 Hz, 9.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.35-4.37 (m, 1H), 3.91-3.96 (m, 1H), 3.68-3.71 (m, 1H), 3.39-3.43 (m, 1H), 2.87-2.92 (m, 2H), 2.51-2.54 (m, 1H), 2.34-2.38 (m, 1H), 2.18-2.25 (m, 2H), 2.00-2.02 (m, 1H), 1.83-1.88 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예4 (3 R ,7 S )-4 5 -플루오로-3,7-디메틸-1 3 H -5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-이미다조[4,5-b]피리딘- 4(3,2)-피리딘사이클로노나페인-9-온(화합물13)
Figure pct00051
1. 3-(1-((3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노)에틸)-5-플루오로피리딘-2-올의 제조
Figure pct00052
5-((1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)에틸)아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-t-부틸카르복실레이트(400 mg, 104 mmol)를 염화수소에틸알코올 용액(6 mL)에 용해시킨 후 85 ℃에서 16시간 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 후 트리에틸아민으로 pH를 8까지 조절한 후 역상 크로마토그래피(0-20% 아세토니트릴/물)로 정제하여 목표 산물(100 mg, 수율 35%)을 얻는다.
LC-MS (M/e):274.0 (M+H+)
2. ((2S)-1-((3-(1-((3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)아미노)에틸)-5-플루오로피리딘-2-일)옥시) 프로프-2-일)t-부틸카바메이트
Figure pct00053
3-(1-((3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아미노)에틸)-5-플루오로피리딘-2-올(100 mg, 0.37 mmol), (S)-(1-히드록시프로프-2-일)t-부틸카바메이트(96.2 mg, 0.55 mmol), 아조디카르복실산 디피페리딘(138.5 mg, 0.55 mmol)과 트리부틸N-포스핀(111.1 mg, 0.55 mmol)을 테트라히드로푸란(2 mL)에 용해시키고 질소 기체의 보호하에서 50 ℃에서 16시간 반응시킨다. 반응액을 농축한 후 크로마토그래피(5% 메틸알코올/염화메틸렌)로 정제하여 목표 산물(40 mg, 수율 25%)을 얻는다.
LC-MS (M/e):431.0 (M+H+)
3. N-(1-(2-((S)-2-아미노프로폭시)-5-플루오로피리딘-3-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5- 아민의 제조
Figure pct00054
((2S)-1-((3-(1-((3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)아미노)에틸)-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)프로프-2-일)t-부틸카바메이트(40 mg, 0.093 mmol)를 염화메틸렌(2 mL)에 용해시킨 후 트리플루오로초산(1 mL)을 넣고 0.5시간 반응시킨다. 반응액을 농축한 후 조제품은 직접 다음 단계에 사용한다.
LC-MS (M/e):331.0 (M+H+)
4. (7S)-4 5 -플루오로-3,7-디메틸-1 3 H-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-이미다조[4,5-b]피리딘-4(3,2)-피리 딘사이클로옥타페인-9-온(화합물13-1)의 제조
Figure pct00055
N-(1-(2-((S)-2-아미노프로폭시)-5-플루오로피리딘-3-일)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민(이전 단계의 조제품)의 테트라히드로푸란 용액(1 mL)과 트리에틸아민(0.2 mL)을 카르보닐디이미다졸(22.6 mg, 0.14 mmol)의 테트라히드로푸란(1 mL) 용액에 넣어 25 ℃에서 16시간 반응시킨다. 반응액을 농축하여 목표 산물의 조제품을 얻는다.
LC-MS (M/e):357.1 (M+H+)
5. (3R,7S)-4 5 -플루오로-3,7-디메틸-1 3 H-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-이미다조[4,5-b]피리딘-4(3,2)- 피리딘사이클로옥타페인-9-온(화합물13)의 제조
Figure pct00056
(7S)-45-플루오로-3,7-디메틸-13 H-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-이미다조[4,5-b]피리딘-4(3,2)-피리딘사이클로옥타페인-9-온을 고압에서 역상 크로마토그래피(아세토니트릴/물=70%)로 분리하여 표제 화합물(3 mg, 3-5 세 개 단계의 수율: 9%)을 얻는다.
표제 화합물을 1.12 mg/ml 메틸알코올 용액으로 제조한 후 중국 약전 2015년 버전 4부 통칙 0621 선광도 측정방법에 따라 측정한 표제 화합물의 비선광도는 +175.3이다.
분자식: C17H17FN6O2
분자량: 356.4
LC-MS (M/e):357.1 (M+H+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.28 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.8, 1H), 7.79 (d, J = 8.8, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 6.43 (d, J = 8.8, 1H), 5.56-5.53 (m, 1H), 5.06-5.03 (m, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.31-4.25 (m, 2H), 1.63 (d, J = 6.4, 3H), 1.53 (d, J = 6.8, 3H).
실시예5 (2 2 R ,6 R )-3 5 -플루오로-6-메틸-1 3 H -4-옥사-7-아자-1(5,3)-이미다조[4,5-b]피리딘-3(3,2)- 피리딘-2(1,2)-피롤리딘사이클로옥타페인-8-온(화합물3')
Figure pct00057
1. (R)-6-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-3-니트로피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00058
(R)-5-플루오로-2-메톡시-3-(피롤리딘-2-일)피리딘(1.0 g, 5.1 mmol)과 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민(886 mg, 5.1 mmol)을 아세토니트릴(30 mL)에 넣고, 디이소프로필에틸아민(1.98 g, 15.3 mmol)을 넣은 후 70 ℃까지 가열하여 16시간 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 후 물(30 mL)을 넣고 여과한다. 고체는 초산에틸(30 mL)을 넣고 세척한 후 진공에서 건조하여 목표 산물(1.65 g, 수율 97.0%)을 얻는다.
LC-MS (M/e):334.1 (M+H+)
2. (R)-6-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피리딘-2,3-디아민의 제조
Figure pct00059
(R)-6-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-3-니트로피리딘-2-아민(1.65 g, 4.94 mmol)을 메틸알코올(20 mL)에 용해시킨 후, 레이니니켈(1 g)을 넣고 20 ℃의 수소 환경에서 16시간 반응시킨다. 반응액을 여과한 후 회전 건조시키고 잔여물은 직접 다음 단계에 사용한다.
LC-MS (M/e):304.1 (M+H+)
3. (R)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘의 제조
Figure pct00060
(R)-6-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피리딘-2,3-디아민(이전 단계의 조제품, 약 3.0 mmol)을 메틸벤젠(30 mL)에 용해시키고 트리메틸오르토포름산염(5.2 g, 49 mmol)과 p-톨루엔 술폰산(170 mg, 0.99 mmol)을 넣은 후 110 ℃까지 가열하여 5시간 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 후 탄산수소나트륨용액(100 mL)과 초산에틸(100 mL)을 넣고 액체를 분리한 다음 수상은 초산에틸(50 mLХ3)로 추출한다. 유기상을 혼합하고 회전 건조시킨 후 크로마토그래피(초산에틸)로 정제하여 목표 산물(1.5 g, 수율 96.8%)을 얻는다.
LC-MS (M/e):314.1 (M+H+)
4. (R)-3-(1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-온의 제조
Figure pct00061
(R)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(1.5 g, 4.79 mmol)을 염화수소에틸알코올 용액(30 mL)에 넣고 90 ℃까지 가열하고 16시간 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 후 트리에틸아민(5 mL)을 넣어 pH를 염기성을 띨 때까지 조절하고 회전 건조시킨 후 크로마토그래피(염화메틸렌:메틸알코올=10:1)로 정제하여 목표 산물(1.4 g, 수율 97.9%)을 얻는다.
LC-MS (M/e):300.1 (M+H+)
5. ((R)-1-((3-((R)-1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-일) 옥시)프로프-2-일)t-부틸카바메이트
Figure pct00062
(R)-3-(1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-올(700 mg, 2.34 mmol), (R)-(1-히드록시프로프-2-일)t-부틸카바메이트(410 mg, 2.34 mmol)와 트리부틸N-포스핀(945 mg, 4.68 mmol)을 테트라히드로푸란(10 mL)에 용해시키고 질소 기체의 보호하에서 아조디카르복실산 디피페리딘(1.18 g, 4.68 mmol)을 넣고 30 ℃에서 2시간 반응시킨다. 반응액을 농축한 후 C18 크로마토그래피로 정제하여 목표 산물(500 mg, 수율 46.7%)을 얻는다.
LC-MS (M/e):457.0 (M+H+)
6. (R)-1-((3-((R)-1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-일)옥시) 프로판-2-아민의 제조
Figure pct00063
((R)-1-((3-((R)-1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)프로프-2-일)t-부틸카바메이트(500 mg, 1.1 mmol)를 염화메틸렌(20 mL)에 용해시킨 후 트리플루오로초산(20 mL)을 넣고 20 ℃에서 16시간 반응시킨다. 반응액을 농축한 후 트리에틸아민으로 pH를 염기성을 띨 때까지 조절하고 C18 크로마토그래피로 정제하여 목표 산물의 조제품(400 mg)을 얻는다.
LC-MS (M/e):357.0 (M+H+)
7. (2 2 R,6R)-3 5 -플루오로-6-메틸-1 3 H-4-옥사-7-아자-1(5,3)-이미다조[4,5-b]피리딘-3(3,2)-피리딘- 2(1,2)-피롤리딘사이클로옥타페인-8-온(화합물3')의 제조
Figure pct00064
(R)-1-((3-((R)-1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)프로판-2-아민(이전 단계의 조제품, 400 mg, 약 1.1 mmol)을 디메틸벤젠(50 mL)에 용해시킨 후 카르보닐디이미다졸(535 mg, 3.3 mmol)을 넣고 130 ℃까지 가열한 후 2시간 반응시킨다. 반응액을 농축한 후 크로마토그래피(석유에테르:초산에틸=1:1)로 정제하여 목표 산물의 조제품(300 mg)을 얻고, 나아가 HPLC 고압 역상 크로마토그래피(아세토니트릴:물=10%-70%)로 분리하여 표제 화합물(100 mg, 23.8%)을 얻는다.
분자식: C19H19FN6O2
분자량: 382.4
LC-MS (M/e):383.2 (M+H+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.50 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86-7.90 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.63-5.60 (m, 1H), 5.13-5.17 (m, 1H), 4.39-4.42 (m, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.92-3.98 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 2.50-2.59 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 1H), 1.95-2.01 (m, 1H), 1.57(d, J = 6.8 Hz, 3H).
NMR 스펙트럼, 질량 스펙트럼, HPLC, 비선광도 등 방법을 통해 화합물3과 화합물3'은 동일한 화합물이라는 점을 확증했다.
실시예6 (2 2 R ,6 S )-3 5 -플루오로-6-메틸-1 3 H -4-옥사-7-아자-1(5,3)-이미다조[4,5-b]피리딘-3(3,2)- 피리딘-2(1,2)-피롤리딘사이클로옥타페인-8-온(화합물2')
Figure pct00065
제5번째 단계에서 (S)-(1-히드록시프로프-2-일)t-부틸카바메이트로 (R)-(1-히드록시프로프 -2-일)t-부틸카바메이트로 대체한 단계 외에, 기타 제조과정은 실시예5와 같다.
NMR 스펙트럼, 질량 스펙트럼, HPLC, 비선광도 등 방법을 통해 화합물2과 화합물2'은 동일한 화합물이라는 점을 확증했다.
실시예7 (2 2 R ,6 R )-3 5 -플루오로-6-메틸-1 3 H -7-아자-1(5,3)-이미다조[4,5-b]피리딘-3(3,2)-피리딘 -2(1,2)-피롤리딘사이클로옥타페인-8-온(화합물11')
Figure pct00066
1. (R)-6-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-3-니트로피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00067
(R)-5- 플루오로-2-메톡시-3-(피롤리딘-2-일)피리딘(2.0 g, 10.2 mmol)과 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민(1.8 g, 10.4 mmol)을 아세토니트릴(50 mL)에 넣고, 디이소프로필에틸아민(3.9 g, 30.2 mmol)을 넣은 후 70 ℃까지 가열하여 16시간 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 후 물(50 mL)을 넣고 여과한다. 고체는 초산에틸(30 mL)을 넣고 세척한 후 진공에서 건조하여 목표 산물(3.27 g, 수율 96.2%)을 얻는다.
LC-MS (M/e):334.1 (M+H+)
2. (R)-6-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피리딘-2,3-디아민의 제조
Figure pct00068
(R)-6-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-3-니트로피리딘-2-아민(3.27 g, 9.8 mmol)을 메틸알코올(50 mL)에 용해시킨 후, 레이니니켈(2 g)을 넣고 20 ℃의 수소 환경에서 3시간 반응시킨다. 반응액을 여과한 후 회전 건조시키고 잔여물은 직접 다음 단계에 사용한다.
LC-MS (M/e):304.1 (M+H+)
3. (R)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘의 제조
Figure pct00069
(R)-6-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피리딘-2,3-디아민(이전 단계의 조제품, 약 9.8 mmol)을 메틸벤젠(100 mL)에 용해시키고 트리메틸오르토포름산염(10.4 g, 98 mmol)과 p-톨루엔 술폰산(170 mg, 0.99 mmol)을 넣은 후 110 ℃까지 가열하여 16시간 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 후 탄산수소나트륨용액(100 mL)을 넣고 초산에틸(100 mLХ3)로 추출한다. 유기상을 혼합하고 회전 건조시킨 후 크로마토그래피(석유에테르:초산에틸=1:1)로 정제하여 목표 산물(3.05 g, 수율 99.0%)을 얻는다.
LC-MS (M/e):314.1 (M+H+)
4. (R)-3-(1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-온의 제조
Figure pct00070
(R)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(3.05 g, 9.7 mmol)을 염화수소에틸알코올 용액(100 mL)에 넣고 80 ℃까지 가열하고 16시간 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 후 트리에틸아민(5 mL)을 넣고 회전 건조시킨다. 크로마토그래피(염화메틸렌:메틸알코올=10:1)로 정제하여 목표 산물(2.8 g, 수율 96.2%)을 얻는다.
LC-MS (M/e):300.1 (M+H+)
5. (R)-5-플루오로-3-(1-(3-((트리플루오로메틸)술포닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘- 2-일)피리딘-2-일트리플루오로메탄술포네이트의 제조
Figure pct00071
(R)-3-(1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-올(2.8 g, 9.36 mmol)을 염화메틸렌(100 mL)에 용해시킨 후 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루 오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드(10 g, 28 mmol)와 트리에틸아민(4.7 g, 46.5 mmol)을 넣고 20 ℃에서 16시간 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 후 크로마토그래피(석유에테르:초산에틸=5:1)로 정제하여 목표 산물(4.46 g, 수율 84.6%)을 얻는다.
LC-MS (M/e):564.0 (M+H+)
6. ((R)-4-(5-플루오로-3-((R)-1-(3-((트리플루오로메틸)술포닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일) 피롤리딘-2-일)피리딘-2-일)-부트-3-인-2-일)벤질카바메이트의 제조
Figure pct00072
(R)-5-플루오로-3-(1-(3-((트리플루오로메틸)술포닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-일트리플루오로메탄술포네이트(4.46 g, 7.92 mmol), 아이오딘화구리(300 mg, 1.48 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(560 mg, 0.8 mmol)과 DIPEA(3.0 g, 23.2 mmol)을 테트라히드로푸란(100 mL)에 용해시킨 후 질소 기체의 보호하에서 50 ℃에서 0.5시간 반응시킨다. (R)-부트-3-인-2-일벤질카바메이트(1.6 g, 7.9 mmol)를 테트라히드로푸란용액에 천천히 넣어 50 ℃에서 계속하여 5시간 반응시킨다. 반응액을 회전 건조시킨 후 크로마토그래피(석유에테르:초산에틸=2:1)로 정제하여 목표 산물(3.7 g, 수율 75.8%)을 얻는다.
LC-MS (M/e):617.2 (M+H+)
7. ((R)-4-(3-((R)-1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-일)- 부트-3-인-2-일)벤질카바메이트의 제조
Figure pct00073
((R)-4-(5-플루오로-3-((R)-1-(3-((트리플루오로메틸)술포닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-일)-부트-3-인-2-일)벤질카바메이트(3.7 g, 6.0 mmol)를 테트라히드로푸란(40 mL)과 물(10 mL)에 용해시킨 후 수산화리튬(1.26 g, 30 mmol)을 넣고 20 ℃에서 2시간 반응시킨다. 반응액에 초산에틸(100 mL)과 물(50 mL)을 넣고 액체를 분리한 다음 수상은 초산에틸(50 mL X 2)로 추출한다. 유기상을 혼합한 후 농축한 다음 크로마토그래피(염화메틸:메틸알코올=20:1)로 정제하여 목표 산물(2.6 g, 수율 89.6%)을 얻는다.
LC-MS (M/e):485.2 (M+H+)
8. (R)-4-(3-((R)-1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-일)부탄- 2-아민의 제조
Figure pct00074
((R)-4-(3-((R)-1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-일)-부트-3-인-2-일)벤질카바메이트(1 g, 2.1 mmol)를 메틸알코올(50 mL)에 용해시킨 후 팔라듐 탄소(500 mg)를 넣고 20 ℃의 수소 환경에서 16시간 반응시킨다. 반응액을 여과하고 여과액을 농축하여 목표 산물의 조제품(700 mg)을 얻고, 정제를 거치지 않고 직접 다음 단계에 사용한다.
LC-MS (M/e):335.2 (M+H+)
9. (2 2 R,6R)-3 5 -플루오로-6-메틸-1 3 H-7-옥사-1(5,3)-이미다조[4,5-b]피리딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)- 피롤리딘사이클로옥타페인-8-온(화합물11')의 제조
Figure pct00075
N,N-카르보닐디이미다졸(412 mg, 2.54 mmol)을 디메틸벤젠(25 mL)에 용해시킨 후 (R)-4-(3-((R)-1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-일)-부탄-2-아민 조제품(300 mg, 약 0.85 mmol)의 디메틸벤젠(25 mL)용액을 넣은 후 20 ℃에서 2시간 반응시키고 130 ℃까지 가열하여 5시간 반응시킨다. 반응액을 농축한 후 크로마토그래피(석유에테르:초산에틸=1:1)로 정제하여 목표 산물의 조제품을 얻고, 나아가 HPLC 고압 크로마토그래피(아세토니트릴:물=10%-80%)로 분리하여 표제 화합물(70 mg, 수율 21.7%)을 얻는다.
분자식: C20H21FN6O
분자량: 380.4
LC-MS (M/e):381.1 (M+H+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 =9.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.34-4.37 (m, 1H), 3.93-3.99 (m, 1H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.40-3.47 (m, 1H), 2.86-2.98 (m, 2H), 2.50-2.57 (m, 1H), 2.36-2.41 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 2H), 1.87-1.98 (m, 1H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
NMR 스펙트럼, 질량 스펙트럼, HPLC, 비선광도 등 방법을 통해 화합물11과 화합물11'은 동일한 화합물이라는 점을 확증했다.
활성 측정
다음은 본 발명 화합물의 유리한 활성과 유익한 기술적 효과를 보여주기 위해, 본 발명의 일부 화합물의 활성측정실험 사례를 제공한다. 하지만, 다음 실험방안은 본 발명 내용의 실시예로서, 본 발명의 범위를 제한하기 위함이 아니라는 점을 이해해야 한다.
실험예1. 본 발명 화합물의 체외 세포학적 활성 억제
실험재료
실험화합물은 실시예의 화합물이다.
실험 중 사용되는 세포주의 함의는 다음과 같다:
Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595R 세포계:
Ba/F3 세포가 LMNA-NTRK1 G595R의 안정 발현 세포주를 감염시킴;
Ba/F3 ETV6-NTRK3-G623R 세포계:
Ba/F3 세포가 ETV6-NTRK3-G623R의 안정 발현 세포주를 감염시킴;
실험 방법(CelltiterGlo assay)
1. 세포의 배양과 접종
모든 세포는 전부 부유 세포이고, 배지는 모두 RPMI-1640＋10% FBS이며, 세포의 대수생장기에 실험을 진행한다.
대수생장기에 있는 세포를 수확하고 혈소판 계수기로 세포수를 계산한다. 트리판 블루를 사용하여 배척법으로 세포의 활력을 검측하여 세포의 활력이 90% 이상을 유지하도록 한다. 적절한 농도까지 조절한 후 각각 90 μL의 세포 현탁액을 96웰 플레이트에 넣는다.
세포 접종수
세포계 접종한 세포수
Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595R 3000세포/웰
Ba/F3 ETV6-NTRK3-G623R 3000세포/웰
2. 실험화합물의 조제
2.1. 실험화합물의 DMSO 저장 용액을 조제하고 농도는 표2를 참고한다.
화합물의 저장 용액 농도 측정(mM)
화합물 저장 용액 농도
화합물2 10 mM
화합물3 10 mM
화합물11 10 mM
화합물13 10 mM
2.2. 실험화합물의 작업 및 저장 용액 조제
DMSO로 실험화합물의 저장 용액을 10 mM에서 1 mM까지 희석하고 DMSO를 사용하여 3배 연속 계단성 희석하여 총 9개 농도를 얻는다. 각각 2 μL의 DMSO 계단 희석한 화합물 용액을 취하여 98 μL의 배양액에 넣고 실험화합물의 작업 및 저장 용액을 얻는다(화합물 농도는 최종농도의 10배이고, DMSO 농도는 1%, 최고농도는 10 μM).
최대치는 DMSO 용매의 대조군이고 빈 웰에는 배지만 넣고 세포를 접종하지 않는다.
2.3 화합물의 처리
세포를 접종한 96웰 플레이트 중 각 웰에 10 μL 화합물의 작업 및 저장 용액을 넣는다(10배 희석, DMSO 최종농도는 0.1%).
실험화합물의 최종농도: 1000 nM, 333.33 nM, 111.11 nM, 37.04 nM, 12.35 nM, 4.12 nM, 1.37 nM, 0.46 nM, 0.15 nM.
5%의 CO2세포 배양상자에서 72시간 배양한다.
3. 검측
CTG 시제를 융화한 후 세포판을 실온까지 30분간 평형시키고 각 웰에 60 μL의 시제(Celltiter Glo assay kit)를 넣고 오실레이터로 2 분간 골고루 흔든 후(차광) 실온에서 10분간 배양(차광)한다. 다기능 흡광도 측정기로 광학 신호 수치를 읽는다.
4. 데이터 처리
1) 억제율(%) = (DMSO 용매 대조웰 수치-실험물 웰 수치)/(DMSO 용매 대조웰 수치-빈 웰 수치)Х100%;
2) GraphPad Prism 5.0에 수치를 입력하여 작도한 후 곡선 및 IC50을 얻는다.
실험결과 및 결론
본 발명 화합물의 체외 세포학적 활성(IC50, nM)
실험화합물 Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595R(nM) Ba/F3 ETV6-NTRK3-G623R(nM)
화합물2 0.6 1
화합물3 0.6 1
화합물11 2 1.9
화합물13 17.3 18.9
표3으로부터, 본 발명의 화합물은 Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595R, Ba/F3 ETV6-NTRK3-G623R 등 세포의 증식을 효과적으로 억제할 수 있다는 것을 알 수 있으며, 이는 본 발명의 화합물이 NTRK 유전자 돌연변이로 인해 야기된 약물 내성 암 질병을 치료하는 임상적 응용에 잠재력이 있다는 것을 의미한다.
실험예2. 본 발명 화합물의 체외 세포학적 활성 억제
실험재료
실험화합물은 실시예의 화합물이다.
실험 중 사용되는 세포주의 함의는 다음과 같다:
Ba/F3 SLC34A2/ROS1-G2032R 세포계:
Ba/F3세포가 SLC34A2/ROS1-G2032R의 안정 발현 세포주를 감염시킴.
실험 방법(Celltiter-Glo assay)
1. 세포의 배양과 접종
모든 세포는 전부 부유 세포이고, 배지는 모두 RPMI-1640＋10% FBS이며, 세포의 대수생장기에 실험을 진행한다.
대수생장기에 있는 세포를 수확하고 혈소판 계수기로 세포수를 계산한다. 트리판 블루를 사용하여 배척법으로 세포의 활력을 검측하여 세포의 활력이 90% 이상을 유지하도록 한다. 적절한 농도까지 조절한 후 각각 90 μL의 세포 현탁액을 96웰 플레이트에 넣는다.
세포 접종수
세포계 접종한 세포수
Ba/F3 SLC34A2/ROS1-G2032R 3000세포/웰
2. 실험화합물의 조제
2.1. 실험화합물의 DMSO 저장 용액을 조제하고 농도는 표5를 참고한다.
화합물의 저장 용액 농도 측정(mM)
화합물 저장 용액 농도
화합물3 10 mM
화합물11 10 mM
화합물13 10 mM
2.2. 실험화합물의 작업 및 저장 용액 조제
DMSO로 실험화합물의 저장 용액을 10 mM에서 1 mM까지 희석하고 DMSO를 사용하여 3.16배 연속 계단 희석하여 총 9개 농도를 얻는다. 각각 2 μL의 DMSO 계단 희석한 화합물 용액을 취하여 98 μL의 배양액에 넣고 실험화합물의 작업 및 저장 용액을 얻는다(화합물 농도는 최종농도의 10배이고, DMSO 농도는 1%, 최고농도는 10 μM).
최대치는 DMSO 용매의 대조군이고 빈 웰에는 배지만 넣고 세포를 접종하지 않는다.
2.3 화합물의 처리
세포를 접종한 96웰 플레이트 중 각 웰에 10 μL 화합물의 작업 및 저장 용액을 넣는다(10배 희석, DMSO 최종농도는 0.1%).
실험화합물의 최종농도: 1000 nM, 316 nM, 100 nM, 31.6 nM, 10 nM, 3.16 nM, 1 nM, 0.316 nM, 0.1 nM.
5%의 CO2세포 배양상자에서 72시간 배양한다.
3. 검측
CTG 시제를 융화한 후 세포판을 실온까지 30분간 평형시키고 각 웰에 100 μL의 시제(Celltiter Glo assay kit)를 넣고 오실레이터로 5분간 골고루 흔든 후(차광) 실온에서 20분간 배양(차광)한다. 다기능 흡광도 측정기로 광학 신호 수치를 읽는다.
4. 데이터 처리
1) 세포생존율(%) = (실험물 웰 수치 - 빈 웰 수치)/(DMSO 용매 대조 웰 수치-빈 웰 수치)Х100%;
2) GraphPad Prism 5.0에 수치를 입력하여 작도한 후 곡선 및 IC50을 얻는다.
실험결과 및 결론
본 발명 화합물의 체외 세포학적 활성(IC50, nM)
실험화합물 Ba/F3 SLC34A2/ROS1-G2032R
화합물3 2.3
화합물11 4.2
화합물13 6.7
표6으로부터, 본 발명의 화합물은 Ba/F3 SLC34A2/ROS1-G2032R 세포의 증식을 효과적으로 억제할 수 있다는 것을 알 수 있으며, 이는 본 발명의 화합물이 ROS 유전자 돌연변이로 인해 야기된 약물 내성 암 질병을 치료하는 임상적 응용에 잠재력이 있다는 것을 의미한다.
실험예3: 본 발명의 화합물이 BaF3-LMNA-NTRK1-G595R 안정 발현 세포주의 피하 이종 이식 모형에서 가지는 약효 연구 실험
실험재료
실험화합물은 실시예의 화합물이다.
양성대조약: 화합물 LOXO-195, 현재 기술 WO2011146336에서 공개한 방법에 따라 제조하고, 그 구조는 다음과 같다:
Figure pct00076
실험 방법
1.1 세포 접종
RPMI 1640 무혈청 배지 중 재부유시킨 BaF3 LMNA-NTRK1-G595R의 안정 발현 세포주를 1Х106개 세포/마리(0.1 ml/마리)로 작은 쥐(NOD-SCID)의 오른쪽 어깨 피하에 접종한다.
1.2 그룹화 및 투여
평균 종양 체적이 500 mm3 정도일 때, 임의로 담체군, 화합물3 (10 mg/kg, 5 mg/kg, 3 mg/kg, 1 mg/kg, bid)군, LOXO-195군(30 mg/kg, 10 mg/kg, 3 mg/kg, bid)으로 나눈다.
자세한 투여방법, 투여량 및 투여경로는 표7-1과 표7-2와 같다.
[표 7-1]
BaF3 LMNA-NTRK1-G595R 모형의 약효 실험1
Figure pct00077
주의: n: 동물의 마릿수; 그룹화 당일 약을 투여함.
[표 7-2]
BaF3 LMNA-NTRK1-G595R 모형의 약효 실험2
Figure pct00078
주의: n: 동물의 마릿수; 그룹화 당일 약을 투여함.
1.3 실험평가지표
1) 종양 생장 억제율 TGI (%)
TGI (%) = (1－T/C) Х 100%
2) 치료군/대조군의 종양 체적비 T/C (%)
T/C (%) = TRTV／CRTV Х 100%
* RTV = Vt/V0, 그중 Vt는 그룹화 후 제t일 째의 종양체적이고, V0은 그룹화 당일의 종양체적이다.
TRTV: 투여군의 평균 상대 종양체적; CRTV: 용매 대조군의 평균 상대 종양체적.
3) 치료효과 평가표준: T/C (%) ＞ 40%일 때 무효로 판정, T/C (%) ≤ 40%일 때 유효로 판정, TGI ≥ 60%일 때 유효로 판정한다.
실험결과 및 결론
[표 8-1]
실험1은 BaF3-LMNA-NTRK1-G595R 안정 발현 세포주의 이종 이식 종양에 대한 억제작용
Figure pct00079
[표 8-2]
실험2의 BaF3-LMNA-NTRK1-G595R 안정 발현 세포주의 이종 이식 종양에 대한 억제작용
Figure pct00080
실험 수치에 따르면 본 발명의 화합물을 유효량만큼 경구 복용할 경우, NTRK 융합 유전자를 함유한 세포계 BaF3-LMNA-NTRK1-G595R 종양 약효 모형을 뚜렷하게 억제하며, 이는 본 발명의 화합물이 NTRK 융합 유전자 돌연변이를 거친 종양에 대해 양호한 종양 억제 작용이 있으며 좋은 임상적 응용 전망이 있음을 의미한다.

Claims (21)

  1. 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체:
    Figure pct00081
    (I)
    상기
    M1, M2, M3, M4, M5, M6 및 M7은 각각 독립적으로 C, C(R1) 및 N에서 선택되고;
    X1, X2, X3 및 L1은 각각 독립적으로 -C(R5)(R6)-, -N(R4)-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-에서 선택되고;
    고리 A는 3-10원 사이클로알킬, 3-10원 헤테로 고리, 6-8원 단일 아릴, 8-10원 접합 아릴, 5-10원 단일 헤테로아릴 및 8-10원 접합 헤테로아릴에서 선택되고;
    고리 B는 존재하지 않거나, 3-10원 사이클로알킬 및 3-10원 헤테로 고리에서 선택되고, 고리 B가 존재하지 않을 때, X2 및 X3은 직접 화학결합을 통해 서로 연결되며;
    R1, R2, R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐족 원소, 니트로, 시아노 및 하나 이상의 Q1에 의해 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알카이닐, -ORa, -SRa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRaRb, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -S(O)Ra, -S(O)ORa, -OS(O)Ra, -OS(O)ORa, -OS(O)NRaRb, -S(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)ORb, -NRaS(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2ORa, -OS(O)2Ra, -OS(O)2ORa, -OS(O)2NRaRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)2ORb, -NRaS(O)2NRaRb, 3-10원 사이클로알킬, 3-10원 헤테로 고리, 6-10원 아릴 및 5-10원 헤테로아릴과 같은 원자단에서 선택되고; Q1은 독립적으로 히드록시, 아미노, 할로겐족 원소, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬 아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 할로겐화 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알콕시, 3-10원 사이클로알킬, 3-10원 헤테로 고리, 6-10원 아릴 및 5-10원 헤테로아릴에서 선택되고;
    R4은 독립적으로 수소 및 하나 이상의 Q2에 의해 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알카이닐, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -S(O)Ra, -S(O)ORa, -S(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2ORa, -S(O)2NRaRb, 3-10원 사이클로알킬, 3-10원 헤테로 고리, 6-10원 아릴 및 5-10원 헤테로아릴과 같은 원자단에서 선택되고; Q2은 독립적으로 히드록시, 아미노, 할로겐족 원소, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 할로겐화 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알콕시, 3-10원 사이클로알킬, 3-10원 헤테로 고리, 6-10원 아릴 및 5-10원 헤테로아릴에서 선택되고;
    또는 X1은 L1과 함께 3-10원 사이클로알킬, 3-10원 헤테로 고리 또는 5-6원 단일 헤테로아릴을 형성하고; 및/또는 L1은 고리 A의 일부 고리 원자와 함께 3-10원 사이클로알킬 또는 3-10원 헤테로 고리를 형성하며; 및/또는 X2은 고리 A의 일부 고리 원자와 함께 3-10원 사이클로알킬 또는 3-10원 헤테로 고리를 형성하고; 상기 3-10원 사이클로알킬, 3-10원 헤테로 고리 및 5-6원 단일 헤테로아릴은 임의로 각각 독립적으로 R4, R5, R6, 할로겐족 원소, 아미노, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 할로겐화 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬 및 할로겐화 C1-6알콕시에서 선택된 치환기에 의해 치환되고;
    Ra 및 Rb은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 할로겐화 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알콕시, 3-10원 사이클로알킬, 3-10원 헤테로 고리, 6-10원 아릴 및 5-10원 헤테로아릴에서 선택되고; 및
    m, n, p, q 및 t는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    M1, M2, M3, M4, M5, M6 및 M7은 각각 독립적으로 C, C(R1) 및 N에서 선택되고, 그중 최소 하나는 N이며;
    X1, X2, X3 및 L1은 각각 독립적으로 -C(R5)(R6)-, -N(R4)- 및 -O-에서 선택되고;
    고리 A는 6-8원 단일 아릴 및 5-8원 단일 헤테로아릴에서 선택되고;
    고리 B는 존재하지 않거나, 3-8원 사이클로알킬 및 3-8원 헤테로 고리에서 선택되고;
    R1, R2, R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐족 원소, 니트로, 시아노 및 임의로 1-3개의 Q1에 의해 치환된 C1-6알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRaRb, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, 3-8원 사이클로알킬, 3-8원 헤테로 고리, 6-8원 아릴 및 5-8원 헤테로아릴과 같은 원자단에서 선택되고; Q1은 독립적으로 히드록시, 아미노, 할로겐족 원소, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 할로겐화 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬 및 할로겐화 C1-6알콕시에서 선택되고;
    R4는 독립적으로 수소 및 임의로 1-3개의 Q2에 의해 치환된 C1-6알킬, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, 3-8원 사이클로알킬 및 3-8원 헤테로 고리에서 선택되고; Q2는 독립적으로 히드록시, 아미노, 할로겐족 원소, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 할로겐화 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알콕시, 3-8원 사이클로알킬 및 3-8원 헤테로 고리에서 선택되고;
    또는 X1은 L1과 함께 3-8원 사이클로알킬, 3-8원 헤테로 고리 또는 5-6원 단일 헤테로아릴을 형성하고; 그리고/또는 L1은 고리 A의 일부 고리 원자와 함께 3-8원 사이클로알킬 또는 3-8원 헤테로 고리를 형성하며; 그리고/또는 X2은 고리 A의 일부 고리 원자와 함께 3-8원 사이클로알킬 또는 3-8원 헤테로 고리를 형성하고; 상기 3-8원 사이클로알킬, 3-8원 헤테로 고리 및 5-6원 단일 헤테로아릴은 임의로 각각 독립적으로 R4, R5, R6, 할로겐족 원소, 아미노, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 할로겐화 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬 및 할로겐화 C1-6알콕시기에서 선택된 치환기에 의해 치환되고;
    Ra 및 Rb은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 할로겐화 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알콕시, 3-8원 사이클로알킬 및 3-8원 헤테로 고리에서 선택되고; 및
    m, n, p, q 및 t는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체.
  3. 제2항에 있어서,
    M1, M2, M3, M4, M5, M6 및 M7은 각각 독립적으로 C, C(R1) 및 N에서 선택되고, 그중 최소 하나는 N이며;
    X1 및 L1은 각각 독립적으로 -C(R5)(R6)-, -N(R4)-에서 선택되고;
    X2 및 X3은 각각 독립적으로 -C(R5)(R6)-, -N(R4)- 및 -O-에서 선택되고;
    고리 A는 5-6원 단일 헤테로아릴에서 선택되고;
    고리 B는 존재하지 않거나, 3-6원 단일 사이클로알킬 또는 3-6원 단일 헤테로 고리에서 선택되고;
    R1, R2, R3, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로겐족 원소, 니트로, 시아노 및 임의로 1-3개의 Q1에 의해 치환된 C1-6알킬, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, 3-6원 사이클로알킬 및 3-6원 헤테로 고리, 페닐 및 5-6원 헤테로아릴과 같은 원자단에서 선택되고; Q1는 독립적으로 히드록시, 아미노, 할로겐족 원소, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 할로겐화 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬 및 할로겐화 C1-6알콕시에서 선택되고;
    R4는 독립적으로 수소 및 임의로 1-3개의 Q2에 의해 치환된 C1-6알킬, -C(O)Ra, 3-6원 사이클로알킬 및 3-6원 헤테로 고리와 같은 원자단에서 선택되고; Q2는 독립적으로 히드록시, 아미노, 할로겐족 원소, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 할로겐화 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알콕시, 3-6원 사이클로알킬 및 3-6원 헤테로 고리에서 선택되고;
    또는 X1은 L1과 함께 3-6원 사이클로알킬 또는 5-6원 단일 헤테로아릴을 형성하고; 및/또는 L1은 고리 A의 일부 고리 원자와 함께 3-6원 단일 사이클로알킬 또는 3-6원 단일 헤테로 고리를 형성하며; 및/또는 X2은 고리 A의 일부 고리 원자와 함께 3-6원 단일 사이클로알킬 또는 3-6원 단일 헤테로 고리를 형성하고; 상기 3-6원 단일 헤테로 고리, 5-6원 단일 헤테로아릴 및 3-6원 단일 사이클로알킬은 임의로 각각 독립적으로 R4, R5, R6, 할로겐족 원소, 아미노, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 할로겐화 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬 및 할로겐화 C1-6알콕시기에서 선택된 치환기에 의해 치환되고;
    Ra 및 Rb은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 할로겐화 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬, 할로겐화 C1-6알콕시, 3-6원 사이클로알킬 및 3-6원 헤테로 고리에서 선택되고;
    m은 1, 2 또는 3이며;
    n, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1, 2 및 3에서 선택되고; 및
    t는 0 또는 1인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 일반식(II)의 구조를 가지며:
    Figure pct00082

    (II)
    상기 M2, M5 및 M6은 각각 독립적으로 CH와 N에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 일반식(III)의 구조를 가지며:
    Figure pct00083

    (III)
    상기
    고리 C는 3-6원 포화 단일 헤테로 고리 및 5-6원 질소 함유 단일 헤테로아릴에서 선택되고, 바람직하게는 5-6원 포화 단일 헤테로 고리에서 선택되며; 상기 3-6원 포화 단일 헤테로 고리 및 5-6원 질소 함유 단일 헤테로아릴은 임의로 독립적으로 R4, R5, R6, 할로겐족 원소, 아미노, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시 C1-4알킬, 아미노 C1-4알킬 및 할로겐화 C1-4알콕시에서 선택된 치환기에 의해 치환되고;
    -(X2)p-은 -C(R5)(R6)-, -C(R5)(R6)-C(R5)(R6)-, -N(R4)-C(R5)(R6)-, -O-C(R5)(R6)-, -C(R5)(R6)-N(R4)- 및 -C(R5)(R6)-O-에서 선택되고, 이의 왼쪽 화학결합은 고리 A와 서로 연결되고 오른쪽 화학결합은 X3과 서로 연결되며;
    -(X3)q-은 -C(R5)(R6)-, -C(R5)(R6)-C(R5)(R6)-, -N(R4)-C(R5)(R6)-, -O-C(R5)(R6)-, -C(R5)(R6)-N(R4)- 및 -C(R5)(R6)-O-에서 선택되고, 이의 왼쪽 화학결합은 X2과 서로 연결되고 오른쪽 화학결합은 카르보닐기와 서로 연결되고;
    고리 A는 페닐 및 5-6원 단일 헤테로아릴에서 선택되고 바람직하게는 5-6원 질소 함유 헤테로아릴에서 선택되고;
    R2는 독립적으로 수소, 할로겐족 원소 및 임의로 1-3개의 Q1에 의해 치환된 C1-4알킬, -ORa 및 -NRaRb과 같은 원자단에서 선택되고; Q1은 독립적으로 히드록시, 아미노, 할로겐족 원소, 니트로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시 C1-4알킬, 아미노 C1-4알킬 및 할로겐화 C1-4알콕시에서 선택되고;
    Ra 및 Rb은 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬에서 선택되고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐족 원소, 히드록시, 아미노, C1-4알킬 및 C1-4알콕시에서 선택되고;
    R4은 독립적으로 수소 및 임의로 1-2개의 Q2에 의해 치환된 C1-4알킬에서 선택되고; Q2은 독립적으로 히드록시, 아미노, 할로겐족 원소 및 C1-4알콕시에서 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 일반식(IV)의 구조를 가지며:
    Figure pct00084

    (IV)
    상기 고리 C의 임의로 선택된 치환기는 각각 독립적으로 R4, R5, R6, 할로겐족 원소, 아미노, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 할로겐화 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬 및 할로겐화 C1-6알콕시에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 C는 아자사이클로프로필, 아자사이클로부틸, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 헥사히드로피리다지닐, 헥사히드로피리미디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에서 선택되고, 이들은 각각 독립적으로 불소, 염소, 브롬, 아이오딘, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이차 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시에서 선택된 치환기에 의해 치환되고;
    고리 A는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,3,5-트리아지닐 및 테트라지닐에서 선택되고;
    R2은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 아이오딘, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이차 부틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시에서 선택되고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 아이오딘, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이차 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시에서 선택되고;
    R4은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 이차 부틸에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기
    고리 A는
    Figure pct00085
    ,
    Figure pct00086
    ,
    Figure pct00087
    ,
    Figure pct00088
    ,
    Figure pct00089
    및
    Figure pct00090
    에서 선택되고, 바람직하게 1로 표기한 물결선은 고리 A와 L1의 연결점을 의미하고, 2로 표기한 물결선은 고리 A와 X2의 연결점을 의미하고;
    -(X2)p-은 -C(R5)(R6)-, -C(R5)(R6)-C(R5)(R6)-, -N(R4)-C(R5)(R6)- 및 -O-C(R5)(R6)-에서 선택되고, 바람직하게 왼쪽 화학결합은 고리 A와 서로 연결되고 오른쪽 화학결합은 X3과 서로 연결되며;
    -(X3)q-은 -C(R5)(R6)-, -C(R5)(R6)-N(R4)- 및 -C(R5)(R6)-O-에서 선택되고, 바람직하게 이의 왼쪽 화학결합은 X2과 서로 연결되고 오른쪽 화학결합은 카르보닐기와 서로 연결되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 다음 화합물에서 선택되며:
    Figure pct00091

    상기 *은 탄소 원자가 R 원자 배열 또는 S 원자 배열인 단일한 원자 배열의 카이랄 탄소 원자를 의미하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화합물은 다음 화합물에서 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체:
    Figure pct00092
    .
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 일반식(V)의 구조를 가지는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체:
    Figure pct00093

    (V).
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1은 -N(R4)-이고;
    L1은 -C(R5)(R6)-이고;
    고리 A는 페닐 및 5-6원 질소 함유 헤테로아릴에서 선택되고;
    R2는 독립적으로 수소, 할로겐족 원소 및 임의로 1-3개의 Q1에 의해 치환된 C1-4알킬, -ORa, -NRaRb과 같은 원자단에서 선택되고; Q1은 독립적으로 히드록시, 아미노, 할로겐족 원소, 니트로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, 할로겐화 C1-4알킬, 히드록시 C1-4알킬, 아미노 C1-4알킬 및 할로겐화 C1-4알콕시에서 선택되고;
    Ra 및 Rb은 각각 독립적으로 수소 및 C1-4알킬에서 선택되고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐족 원소, 히드록시, 아미노, C1-4알킬 및 C1-4알콕시에서 선택되고;
    R4은 독립적으로 수소 및 임의로 1-2개의 Q2에 의해 치환된 C1-4알킬에서 선택되고; Q2은 독립적으로 히드록시, 아미노, 할로겐족 원소 및 C1-4알콕시에서 선택되고; 또한
    n은 0, 1 또는 2인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체.
  13. 제12항에 있어서,
    고리 A는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,3,5-트리아지닐 및 테트라지닐에서 선택되고;
    R2은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 아이오딘, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이차 부틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시에서 선택되고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 아이오딘, 히드록시, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이차 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시에서 선택되고;
    R4은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 이차 부틸에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체.
  14. 제12항에 있어서,
    고리 A는
    Figure pct00094
    ,
    Figure pct00095
    ,
    Figure pct00096
    ,
    Figure pct00097
    ,
    Figure pct00098
    및
    Figure pct00099
    에서 선택되고, 바람직하게 1로 표기한 물결선은 고리 A와 L1의 연결점을 의미하고, 2로 표기한 물결선은 고리 A와 X2의 연결점을 의미하고;
    -(X2)p-은 -C(R5)(R6)-, -C(R5)(R6)-C(R5)(R6)-, -N(R4)-C(R5)(R6)- 및 -O-C(R5)(R6)-에서 선택되고, 바람직하게 왼쪽 화학결합은 고리 A와 서로 연결되고 오른쪽 화학결합은 X3과 서로 연결되며;
    -(X3)q-은 -C(R5)(R6)-, -C(R5)(R6)-N(R4)- 및 -C(R5)(R6)-O-에서 선택되고, 바람직하게 이의 왼쪽 화학결합은 X2과 서로 연결되고 오른쪽 화학결합은 카르보닐기와 서로 연결되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 다음 화합물에서 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체:
    Figure pct00100
    .
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약물 제제.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체; 및 다음 제2 치료활성제를 중 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물:
    Nav1.7 통로 조절제, 아편류 진통제, 비스테로이드 항염증제, 진정제, 선택성/비선택성 고리형 산소화효소 억제제, 항발작제, 항우울제, 국부 마취제, 5-HT수용체 차단제, 5-HT 수용체 작용제, 맥각 알칼로이드, β-수용체 차단제, M수용체 차단제, 질산에스테르류 및 비타민 K에서 선택되는 통증 치료에 사용되는 약물;
    유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, 안티센스 DNA 또는 RNA, 항종양 항생제, 성장 인자 억제제, 신호 전달 억제제, 세포주기 억제제, 효소 억제제, 유사 비타민 A 수용체 조절제, 프로테아좀 억제제, 토포이소머라아제 억제제, 생체응답 조절제, 호르몬류 약물, 혈관 재생 억제제, 세포 성장 억제제, 표적 항체, HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 이소프렌 단백질 전이 효소 억제제에서 선택되는 암 치료에 사용되는 약물;
    유사 도파민류 약물, 도파민수용체 작용제, 도파민 대사에 영향을 미치는 약물, NMDA 수용체 대항제, 아데노신A2A 수용체 억제제, DA 방출과 재섭취에 영향을 미치는 약물, 중추성 항콜린 효능성 약물, 콜린에스터라제 억제제, 5-HT 작용제, α2 아드레날린 효능성 수용체 대항제, 항우울제, 콜린 수용체 작용제, β/γ분비 효소 억제제, H3 수용체 대항제 및 항산화 약물에서 선택되는 신경퇴행성 질병 치료에 사용되는 약물;
    병세를 개선하기 위한 항류마티스 약물, 비스테로이드 항염제, 당질 코르티코이드 약물, TNF 대항제, 시클로포스파미드, 마이코페놀레이트 모페틸 및 시클로스포린에서 선택되는 자가면역성 질병 치료에 사용되는 약물; 및
    스테로이드 항염증제 및 비스테로이드 항염증제에서 선택되는 염증 치료에 사용되는 약물.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체의 TRK, ALK 및 ROS1 중 하나 이상의 타이로신 키나아제에 의해 야기되는 질병 및 관련 병증을 치료하는 약물을 제조하는 용도로서, 상기 질병 및 관련 병증은 통증, 암, 염증, 신경퇴행성 질병, 자가면역성 질병 중에서 선택되는 하나 이상인, 약물을 제조하는 용도.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 질병은 예를 들어 이미 TRK, ALK 및 ROS1의 치료활성제에 대해 최소한 부분적으로 약물 내성을 갖고 있는 암인,
    TRK, ALK 및 ROS1 중 하나 이상의 타이로신 키나아제에 의해 야기되는 질병 및 관련 병증을 치료하는 약물을 제조하는 용도.
  20. 제19항에 있어서, TRK, ALK 및 ROS1 중 하나 이상의 타이로신 키나아제에 의해 야기된 질병은 암이며, 상기 암은 폐암, 결장암, 직장암, 전립선암, 유방암, 간암, 담낭암, 담관암, 백혈병, 흑색종, 림프종, 갑상선암, 다발성 골수종, 연조직 육종, 난소암, 자궁경부암, 난관암, 신세포암, 위암, 위장관 기질 종양, 골암, 기저세포암, 복막암, 피부 섬유종, 췌장암, 식도암, 교모세포종, 두경부암, 염증성 근섬유 모세포종, 역형성 대세포 림프종 또는 신경모세포종에서 선택되고; 및 바람직하게 상기 폐암은 소세포 폐암 및 비소세포 폐암에서 선택되는 것인, 약물을 제조하는 용도.
  21. 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 입체 이성질체의 제조 방법:
    Figure pct00101

    상기 각각의 치환기와 변수는 청구항 제1항 내지 제15항의 정의에 따르고 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
    중간체1 및 중간체2를 유기 용매와 촉매제의 존재하에 적절한 온도에서 치환반응, 탈보호반응, 아실화반응(아실화제 사용) 등 복수의 반응을 시킴으로써 일반식(I)의 화합물을 얻는 단계.



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