LU81192A1 - Nouveaux derives heterocycliques agissant sur les recepteurs d'histamine,leurs procedes de preparation et leur utilisation - Google Patents

Nouveaux derives heterocycliques agissant sur les recepteurs d'histamine,leurs procedes de preparation et leur utilisation Download PDF

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LU81192A1
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alk
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B Price
J Bradshaw
D Judd
J Clitherow
M Smith
J Mackinnon
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Glaxo Group Ltd
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Description

-,-j -/ ·χ~ Λ /S';RA'-‘i--4/."Ciî£ DE LUXEMBOURG Brevet Kf·.......l;î.....[.. . I
Titre délivré : ........................................ de r£conomie *·»««** et des Classes Kinnes ___ [£¢^¾] Service de la Propriété Industrielle
LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention ^ I. Requête * La société dite : GLAXO GFOUP LIMITED, 6-12 Clargas Street LONDON FÏY 8DH, Grande-Bretagne, représentée par Monsieur J accises de Kuvser acissant en cmalité de mandataire ...
...................*.........................................-.........................-----............................................................................................................................................................ U) vinet-six avril I9oo soixante dix-neuf déposé........ ce ................................................................................................................................................................................................(3) à.........U?................heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l'obtention d’un brevet d’invention concernant : .. ” Nouveaux dérivés hétérocyclicrues agissant sur les récepteur^ d'histamine, leurs procédés de préparation et leur utilisation." déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : voir sût*rso .................................................................................................................------........... .................................................................................................................................(5)
l *5 5γ>·ί % ** 0 *7 CJ
2. la délégation de pouvoir, datée de ............................................... le .....L."... :L* .Γ. zt.....tr. * y.
S. la description en langue ......tt„r....................................... de l’invention en deux exemplaires · 4........1.1................ planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg.
le 26 avril 1979 revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d'une (des; demande(s) de (6) brevets ...............................................déposée,S) en (7) ...............................
,1) 26 avril 1978 ( No. 16468/78 ) 2 )..........8" cécinbre 197 8 Γ’ΐϊο : 47689/78 } 2) '2 mars 1979 {Nö. ? 5Ö74 2fj aünomdi élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, è Luxembourg ...............
g ..........bSiSv5ro...poX5l.......................................................!..................................................................................................................J", sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annevec - susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance a —-......................... mois.
. Ί T < Mandataire, .
i_a......il.L.l.....
II. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d'invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle â Luxembourg, en date du : 26 avril 1975 ......Pr. le Ministre à 15 heures / \ de l'Économie Nationale et des Classes Moyennes \ P- d.
0{Ij [ J
s a εεϋ07 A - M ---... — - .......- I " ..... .... _ ----
Rl:VENDICAÏION DE Ι.Λ B^JIUSS! PRIORITE DU DEPOT DE I.A'DEMANDÉ' DEB REVE|
EN GRA N DE - B RET A GX E
buT 26 avril 1978 du 8 décembre 1978 du 2 ma rs 1979
l/UXUSJJ
Mémoire Descriptif déposé à l’appui d’une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg
formée par: GLAXO GROUP LIMITED
pour: Nouveaux dérivés hétérocycliques agissant sur les récepteurs d’histamine, leurs procédés de préparation et leur utilisation.
U
1 ,'ι ; i ris ι·) il ι: invint ϊ'·η ι··ι·< (J η«.· île ΐι<<ιι\c,ju.\ iu:j jHs hétérocycliques a g i r. s a 1 ) t- sur 3 es récepteurs dMiistamiiiCj leurs procédés de preparati on, des eomposi ti.ons pharnïaceu tj ques en contenant, ainsi que leur utilisation en thérapeutique.
On a trouvé que certains nouveaux dérivés hétéro- t t cycliques exerçaient une puissante activité comme antagonistes de H2· Par exemple, ces composés qui seront décrits plus particulièrement ci-après, exercent une inhibition de la sécrétion r de l'acide gastrique lorsque ceti e sécrétion est stimulée par * - l'intermédiaire des récepteurs d'histamine (Ash et Schild, Brit.
J. Pharmacol. Chemother, 1966, 27., 4^7)· leur aptitude à agir de la sorte peut être démontrée dans l'estomac de rat ayant subi une perfusion en adoptant le procédé décrit dans la demande de Brevet publiée en République Fédérale d'Allemagne DOS 2.734*070* ce procédé étant modifié en utilisant, comme anesthésique, de la pentobarbitone sodique (50 mg/kg) au lieu d'uréthane, ainsi que chez des chiens conscients pourvus de poches de Heidenhain en adoptant le procédé décrit par Black et al, "Nature" 197^, 236, 385. De plus, ces composés sont des antagonistes à l'effet de l'histamine sur la fréquence des contractions de l'atrium droit isolé de cobajre, mais ils ne modifient pas les contractions provoquées par l'histamine par 11 intermédiaire de récepteurs de dans un muscle lisse gastro-intestinal isolé. Certains composés suivant l'invention offrent l'avantage d'exercer leur '* action pendant une durée prolongée.
Les composés exerçant une activité de blocage des récepteurs d'histaïïilne ^ peuvent être utilisés dans le traitement d'états dans lesquels se manifeste une hypersécrétion de l'acide gastrique, en particulier, dans le cas des ulcères gastriques et peptiques, comme moyen prophylactique dans les opérations chirurgicales, ainsi que dans le traitement des états allergiques et inflammatoires où l'histamine est un média— h leur ι oiinu . Ces composés peuvent être utilisée, par cxmnple. i.ndi vi riuell ement ou c*n combinaison avec d' autres i ngrédi enés actifs dans le traitement d'états allergiques et i nflammatoi res de la peau.
La présente invention fournit des composés répondant à la formule générale (i) : \ " \
K-N
t R^N-Alk-ÇKCH^XtCH^NH- -kr4r5 (i) ainsi que leurs sels, hydrates et bioprécurseurs physiologiquement acceptables j dans cette formule : et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 10 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aralkyle, un groupe trifluoralkyle ou un groupe alkyle substitué par un groupe hydro-xy, un groupe alcoxy, un groupe amino, un groupe alkylamino, un groupe amino ou un groupe cycloalk3rle, ou encore R^ et R2, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, peuvent former un noyau hétérocyclique alicyclique pentagonal à décagonal pouvant être saturé ou contenir au moins une double liaison, pouvant être non substitué ou également substitué par un ou *' ‘ plusieurs groupes alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, par exemple, un groupe méthyle, ou encore un groupe hydroxs' et/ou V·" pouvant contenir un autre hétéro-atome, par exemple, un atome d'oxygène ou de soufre,
Alk représente une chaîne alkylène droite ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone j /h Q ι·ι pn'sciii.t; un noyau i urarmc ou \ hi ophéne (i.-uis lequel l'incorporation dans le reste du la molécule s1 effectue par des liaisons occupant les positions 2 et S, le noyau furanne comportant éventuellement un autre substituant adjacent au groupe R . , ou Q. représente un noyau benzène dans 1XN-Alk- ν' lequel l'incorporation dans le reste de la molécule s'effectue „ par des liaisons occupant les positions 1 et 3 ou 1 et 4 i R^ représente un atome d'halogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, pouvant être substitué par un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ; X représente -CH9~, -N- , -0- ou -S- z i R6 où représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; n est égal à 0, 1 ou 2 j m est égal à 2, 3 ou 4 î représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe aralkyle, un groupe hydroxyalkyle contenant au moins 2 atomes de carbone, un groupe alcoxyalkyle ou un groupe aryle ; et et Rj., qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alkyle substitué par un gixmpe hydroxy ou un groupe alcoxy contenant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcényle, un groupe aralkyle ou un groupe hétéroaralkyle, ou encore R. et $ 4 R,., ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, peuvent former un noyau hétérocyclique saturé pentagonal à heptagonal pouvant contenir un autre hétéro-atome, par exemple, un atome d'oxygène, ou le groupe -K- , ou encore et R^, pris ensemble,
K
peuvent représenter le groupe =CRgRg dans lequel Rg représente un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle et représente un h atome d'hydrogène ou un groupe alkyle.
D(.· pri.-i uiTiicr· , lor.scjwo X représente un ;d Uiiie iJ'uxy-gène ou un groupe -N- et lorsque n est égal à 0, Q ne représente *6 alors qu'un noyau benzène.
L'expression "alkyle" en tant que groupe ou partie d'un groupe, signifie que ce groupe est à chaîne droite ou rami- i fiée et que, sauf indication contraire, il contient, de préfé- ! „ rence, 1 à 6 atomes de carbone, en particulier, 1 à 4 atomes de ! • i carbone, par exemple, un groupe méthyle ou un groupe éthyle, j tandis que les expressions "alcényle" et "alcynyle" signifient !
que ce groupe contient, de préférence, 3 à 6 atomes de carbone. J
L'expression "cycloalkyle" signifie que ce groupe contient 3 à S atomes de carbone. L'expression "aryle" en tant que groupe ou partie d'un groupe désigne, de préférence, un groupe phényle j ou un groupe phényle substitué, par exemple, un groupe phényle i | substitué par un ou plusieurs groupes alkyle contenant 1 à 3 j atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 3 atomes de carbone, j j ou encore des atomes d'halogènes. L'expression "hétéroaryle" J en tant que groupe ou partie d'un groupe, désigne, de préférence, : i
un groupe pyridyle ou un groupe pyridyle substitué, par exemple, !; un groupe pyridyle substitué par un ou plusieurs groupes alkyle · contenant 1 à 3 atomes de carbone. M
Sous un de ses aspects, la présente invention four- j nit des composés de formule (l), ainsi que leuxssels, leurs ;
U
hydrates et leurs bioprécurseurs physiologiquement acceptables, v formule dans laquelle : R^ et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle, un groupe alcényle contenant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe aralkyle ou un groupe alkyle contenant X à 6 atomes de carbone et subs- j \ titué par un groupe alcoxy, un groupe alkylamino ou un groupe j
, dialkylamino, ou encore R, et L, ensemble avec l'atome d'azote S
(Λ . . - ί auquel i3s sont reliés, peuvent former un noyau ])ét('. rocyel i que j i alieycli que pentagonal, à décagonal pouvant contenir un atome d'oxygène ;
Alk représente une chaîne alkylène droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone ; Q représente un noyau furanne ou un noyau thiophène dans lequel l'incorporation dans le reste de la molécule s'effectue par des liaisons occupant les positions 2 et S, le noyau 1 - furanne comportant éventuellement un autre substituant R^, acijacent au groupe R R K-Alk-, ou ô représente un noyau benzène dans X aw lequel l'incorporation dans le reste de la molécule s’effectue par des liaisons occupant les positions 1 et 3 > représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et pouvant être substitué par un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ; X représente , -0- ou -5- 5 n est égal à 0, 1 ou 2 5 m est égal à 2, 3 ou 4 > R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle v contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe hydroxyalkyle contenant au moins deux atomes de carbone, un groupe alcoxy-alkyle, un groupe aryle ou un groupe aralkyle ; et i," et R,-, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un gi'oupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ; à condition que, lorsque Q représente un noyau furanne, un noyau furanne substitué ou un noyau thiophène et que X représente un atome d'oxygène, n ne puisse être égal à 0.
• . j I.a ] î j · '- i ut e invi-nl imi englobe les (opposés de ,5 fonmilc (l) sous forme de sels physiolo"iuuement atccpt-nblcs : ! A avec des acides inorganiques et- organioues. Parmi 3 es sels Ü || parti culièrement utiles, il y a les chlorhydrates, les brora- || hydrates et les sulfates, les acétates, les maléates, les suc- g cinates, les citrates et les fumarates. Les composés de for mule (i) et leurs sels peuvent également former des hydrates, lesquels font également partie de l'invention. Les composés I* de formule (i) peuvent présenter un tautomérisme et il est i . entendu que cette formule couvre tous les tautomeres. Si des isomères optiques peuvent exister, il est entendu que cette formule couvre tous les diastéréoisomères et énantiomères optiques.
Les composés suivant l'invention (de préférence, sous forme de sels) peuvent être formulés pour une administration de n'importe quelle manière appropriée et le cadre de l’invention englobe des compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé suivant l'invention pouvant être utilisé en médecine humaine ou vétérinaire. Ces compositions peuvent être formulées de la manière habituelle en utilisant un ou plusieurs supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Au besoin, ces compositions peuvent également contenir d'autres ingrédients actifs, par exemple, des antagonistes de .
Dès lors, les composés de 1'invention peuvent être h formulés pour une administration par voie orale, buccale, topi que, parentérale ou rectale. L'administration par voie orale est préférée.
Pour l'administration par voie orale, la composition pharmaceutique peut se présenter, par exemple, sous forme dè comprimés, de capsules, de poudres, de solutions, de sirops ou de suspensions que l'on prépare par des moyens classiques h * * . t * *. ' li’,r' y·' ' ; ! ,'ivi.t ch;.y i'xcijij cul-s ;κ o pl;)b]i;.s . Pour 1' .'îdmiin strati <>n par voie buccale, la composât.·]'on peut, se prtsenter sous forme de comprimés ou de pastilles dont la formulation est effectuée de la manière habituelle.
;
Les composés de l’invention peuvent être formulés | en vue d'varie administration par voie parentérale par injection ! ! de bol ou par infusion continue. Les formulations pour injec- | tion peuvent se présenter sous une forme de dosage unitaire j dans des ampoules ou dans des récipients à doses multiples, avec addition d'un agent de conservation. Les compositions peuvent se présenter sous forme de suspensions, de solutions ou d’émulsions dans des véhicules aqueux ou huileux et elles peuvent contenir des agents de formulation tels que des agents de mise en suspension, des agents stabilisants et/ou des agents dispersants. En variante, l'ingrédient actif peut se présenter sous forme d'une poudre qui est ensuite reconstituée, avant l’emploi, avec un véhicule approprié, par exemple, de l'eau stérile exempte de pyrogène. Les composés de l'invention peuvent également être formulés dans des compositions pour administration par voie rectale, par exemple, des suppositoires ou des clystères de rétention contenant, par exemple des bases classiques pour suppositoires, notamment du beurre de cacao ou un autre glycéridc.
Pour l'application topique, les composés de l'in-. vention peuvent être formulés en onguents, en crèmes, en gels, h en Notions, en poudres ou en pulvérisations. Les onguents et ' les crèmes peuvent être, par exemple, formulés avec une base aqueuse ou huileuse en ajoutant des excipients pharmaceutiques appropriés. Les lotions peuvent être formulées avec une base aqueuse ou huileuse et elles contiennent les éléments nécessaires pour former des produits pharmaceutiquement acceptables. Les compositions en pulvérisations peuvent être formulées, par h exemple, sous forme d'aérosols pou vaut être* mis sous pression au moyen d'un agent approprié tel que le di chlorof 3uorométhane ou le trichlorof 1 uoi-oim'thane ou encore elles peuvent être distribuées au moyen d'ion atomiseur à commande manuelle.
Pour l'administration interne, un régime de dosage quotidien approprié des composés suivant l'invention sera de 1 à 6 doses pour un total d'environ 5 mg à 2 g par jour, de pré-- férence, de 5 à 500 mg par jour.
Dans les composés suivant l'invention, le total de t m + n est,de préférence, de 3 ou 4j plus avantageusement de 3· Lorsque X représente un atome de soufre, il est préférable que n soit égal à 1 et m, égal à 2. Lorsque X est un atome d'oxygène ou un groupe -N- , il est préférable que n
A
soit égal à zéro et que m soit égal à 3 ou 4> plus avantageusement égal à 3·
De préférence, Q est un noyau furanne éventuellement substitué par le groupe R^, lequel représente un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone éventuellement substitué par un groupe alcoxy ou il représente un noyau benzène dans lequel l'incorporation dans le reste de la molécule s'effectue par des liaisons occupant les positions 1 et 3 ou 1 et 4·
De préférence, Alk représente un groupe méthylène, un groupe éthylène ou un groupe propylène.
De préférence, représente un atome d'hydrogène i ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un groupe alcynyle ou un groupe alcényle contenant 3 à 5 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant 5 à 7 atomes de carbone, un groupe benzyle, un groupe alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et substitué par un groupe alcoxy contenant 1 h .! i a 3 atomes de carbone, un groupe liuiivjxy, un "l'oupe d i a Iky ] ami no j
J . I
‘•dont la frac Lien alkyle contient 1 à 3 atomes de carbone, ou un ; groupe trifluorométhy] e, ou encore et R^> ensemble avec l’atome d’azote auquel ils sont reliés, forment un noyau hétérocyclique alicyclique pentagonal à octogonal et contenant éventuellement une liaison double et/ou substitué par un groupe hydroxy ou par un ou deux groupes alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone.
«
De préférence, R^ représente un atome d'hydrogène, L - un groupe alkyle contenant .1 à 4 atomes de carbone ou un groupe hydroxyalkyle.
De préférence, ι-eprésente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à S atomes de carbone et éventuellement substitué par un groupe phényle, un groupe pyridyle, un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy contenant 1 à 3 atomes de carbone, tandis que R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, ou encore R^ et R^, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, représentent un noyau hétérocyclique saturé contenant 5 à 7 atomes de carbone, ou encore R. et Rr ensemble repi’ésentent le * 4 5 groupe =CHRg dans lequel Rg représente un groupe phényle ou un groupe pyridyle.
Lorsque R^ et R^, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, forment un noyau hétérocyclique, ce dernier peut être un noyau pyrrolidine, un noyau pipéridine éven-tuellement substitué en position 4 par un groupe hydroxy ou par un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, un noyau tétrahydropyridine, un noyau morpholine, un noyau 2,6-dialkyl-morpholine, un noyau hexaméthylène-imine ou un noyau heptaméthy-lène-imine.
h 1 or.Ktjix: Q représente un noyau furanne ou un noyau fin-anne substitué, do préférence, Alk représente un groupe méthylène, Rj et R2 représentent chacun un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone et, lorsqu'il est présent, représente, de préférence, un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un groupe alcoxy contenant 1 à 3 atomes de carbone, n est égal à 1, X représente un atome de soufre et m est égal à 2. Mieux encore, Q représente j un groupe furanne substitué dans lequel R représente un groupe j *- / ; i alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, en particulier, un j groupe méthyle, pouvant éventuellement être substitué par un j groupe alcoxy contenant 1 à 3 atomes de carbone, en particulier, i
ion groupe méthoxy. J
i
Lorsque Q représente un noyau benzène, de préférence,]
Alk représente un groupe méthylène, un groupe éthylène ou un j groupe propylène ; n est égal à zéro ; X représente un atome j d'oxygène ou NH ; m est égal à 3 ou 4 J R^ représente un atome j d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone;; i R2 représente un groupe alkyle à chaîne droite contenant 1 à 7 ! atomes de carbone, ce groupe pouvant être ramifié par un groupe méthyle, ou encore un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et substitué par un groupe dialkylamino dont la fraction alkyle contient 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe trif luor-ométhyle ou un groupe phényle, ou encore représente un groupe cycloalkyle contenant 5 à 7 atomes de carbone ou un groupe alc.ényle contenant 3 à 5 atomes de carbone, ou R et 1,, ensemble avec l’atome d'azote auquel ils sont reliés, forment un noyau hétérocyclique alicyclique pentagonal à octogonal pouvant être saturé ou contenir au moins une liaison double, ou encore être saturé et substitué par un ou plusieurs groupes alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, par exemple, des groupes méthyle, ce noyau
L
i jitniv.-int. ég η 1 einen t, i ont en i r un lu-t éra-at.onic: supj) 1 ΰπκ.-πί. a 5 i'c-, ]).ίγ i.'ii'mple, un at.omo d1 oxygène ; représent e un atome d 1 hydrogène, un groUpe alkyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone, ou encore un groupe hydroxyéthyle ; représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone et éventuelle- - i ment substitué par un groupe phényle ou un groupe pyridyle et j représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant ’ v 1 à 3 atomes de carbone, ou encore et R^ ensemble, représentent: . le groupe ^CHRg dans lequel Rg est un groupe phényle ou un groupe .
' "" pyridyle. ;
Lorsque Q représente un noyau benzène, il est de loin préférable que et R2 représentent un groupe alkyle con- I
tenant 1 à 3 atomes de carbone, par exemple, un groupe méthyle .
ou que représente un atome d'hydrogène et , un groupe alkyle contenant 1 à 7 atomes de carbone, par exemple, un groupe méthyle, un groupe propyle, un groupe butyle, un groupe sec-butyle et un groupe n-heptyle, ou un groupe alcényle contenant 3 a 5 atomes de carbone, par exemple, un groupe allyle ou un groupe ; i cycloallyle contenant 5 à 7 atomes de carbone, par exemple, un j s groupe cyclohexyle, ou encore et R^, ensemble avec l'atome [ d'azote auquel ils sont reliés, représentent un noyau hétérocyclique alicyclique pentagonal à heptagonal pouvant être saturé [ ou contenir une liaison double, ou encore être saturé et subs- g *·* titué par un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, g par exemple, un groupe méthyle, en particulier, un noyau pyrro- B lidine, un noyau pipéridine éventuellement substitué en position g 4 par un groupe méthyle, ou encore un noyau tétrahydropyridine g ou un noyau hexaméthylène-imine ; représente un atome d'hy- SI drogène, un groupe méthyle, un groupe éthyle ou un groupe El
hydroxyéthyle j R^ et Rj. représentent chacun un atome d'hydro- H
gène ou un groupe éthyle ou et R<- ensemble représentent le B
g roui·»« -CHRg flans lequel Rg J · jn-nscnt o fin groupe pbény1 a ou fin ^
Ki'oupe 4-pyi'i dyl e . Des composés parti cnli ère -nient. préférés dans : 3.esquels Q est un noyau benzène, sont ceux dans lesquels ce noyau est incorporé dans le reste de la molécule par des liaisons occupant les positions 1 et 3 et dans lesquels également Alk repré-· sente un groupe méthylène, n est égal à zéro, X est un atome i d'oxygène et m est égal à 3.
' Des composés particulièrement préférés de l'inven- . tion sont ceux dans lesquels représente un groupe méthyle, ; tandis que R^ et représentent chacun un atome d'hydrogène, : ,
On donnera ci-après des composés particulièrement préférés : ; - : 1) La 1-méthyl-N -[3-[3-[l-pipéridinylméthyl]phénoxy]propyl]- γ . é
1H-1,2,4-triazole-3>5-diamine. I
; 2) La l-méthyl-N^-[3-[3~[l-pyrrolidinylméthyl]phénoxy]propyl]- ' .
1H-1,2,4-triazole-3, S-diamine. £.
3) La l-méthyl-NJ-[3-[3“[l“Lexaméthylène-iminylméthyl]-phénoxy]- ί propyl]-lH-l,2;4-triazole-3,5-diamine. s ï 4) La N^-[3-[3-(l“Pipéridinylméthyl)-phénoxy]propyl]-lH-l ,2,4- jj triazole-3,5-diamine. t|
5) La l-méthyl-N^-[3-[3~[ (diméthylamino)-méthyl]phénoxy]propyl]- K
1H-1,2,4-triazole-3,5-diamine. B
6) La l-méthyl-N^-phénylméthylène-N^-[3-[3-[ (di.niéthylamino)- | méthyl]phénoxy]propyl]-lH-l,2,4-triazole-3j5-diamine, |
7) La l-méthyl-N^-(4-py^idinylméthylène)-K^-[3-[3-[(diméthyl- I
·· amino )méthyl]phénoxy]propyl]-1H-1,2 j 4-triazole-3,5-diamine. K
8) La l-méthyl-N^-[2-[[[5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2- ÏÏ& furannyl ]méthyl]thio]éthyl]-lH-l,2,4-triazole~3,5-diamine, | 9) La l-méthyl-N^-[3-[3“[(diméthylamino)éthyl]phénoxy]propvl]- 1 1H-1,2,4-triazole-3,5-diamine. | r ΐ
1θ) !.a 1 - üiôl-h j'1->» - [ 3 - [ 3“ [ ( 1 pl-upy 1 run i no ) ηκ’ ΐΐiy 1 j plk' iiuXy ] j) i tijjyl - I
i 1H-1,2 } 4 -i.riazol c-3 > S -diain i ne . | 11) La 1 -rnts-Lhyl-N·*-[ 3-[ 3-[ 1 -(1^2^3^ 6-t.ctrahydropyridinyl )i:iél.hyl] -phénoxy]propyl] -1H-1} 2 ^4-trd azole-3,5-di amine.
12) La 1 -méthyl-N^-[2-[ [4-méthoxyniéthyl-5-[ (diméthylamino)-méthyl] -2- furannylméthyl ]thio]éthyl]-lH-l ,2 ,4-triazole-3>5-diamine, " . 13) La l-méthyl-N^-[3-[4-[3-(diméthylamino)propyl]phénoxy]- propyl]-1H~1,2 ; 4-triazole-3 j 5-diainine .
14) La l-éthyl-N^-[3-[3-(l-pipéi’idinylméthyl)phénoxy]propyl]“ 1H-1,2i4-'briazole-3;5~diamine.
15) La l-méthyl-N^-diét.hyl-N~*-[3-[3-[(diméthylamino)méthyl]- phénoxy]propyl] -1H-1,2 }4-triazole-3,5-diamine. : 16) La l-mé,thyl-N^-[4-[3-(l-pipér>idinylméthyl)pbénoxy]butylJ-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamine.
17) La l-méthyl-N^-[3-[3-[l“(4-méthylpipéridinyl)méthyl]phénoxy]-! propyl]-1H-1}2,4-triazole-3,5-diamine.
18) La l-méthyl-N^-[3-[3“[(cyclohexylamino)méthyl]phénoxy]-propyl]-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamine.
19) La l-méthyl-N^-[3-[3-[(2-propén-l-amino)méthyl]phénoxy]-propyl]-1H-1,2}4-triazole-3,5-diamine, Γ 20) La 1-méthyl-N3-[3~[3“[(heptylamino)méthyl]phénoxy]propyl]-1H-1,2,4-triazole-3>5-diamine.
21) La l-mé-bhyl-N^-[3-[3_[ (2-méthylprop3^1amino)méthyl]phénoxyJ-propyl]-1H-1,2 ^-Lriazole-Sj 5-diamine.
22) La 1-ιηέ^7ΐ-Ν5-[3-[3--[(2;2.,2 -trifluoroéthylamino)méthyl] - j phénoxy]propyl]-1H-1} 2,4--triazole-3 3 5-diamine.
23) La l-méthyl-N^-[3-[3-[(butylméthylamino)méthyl]phénoxy]-propyl]-1H—1,2}4-triazole-3,5-diamine.
24) La l-(2-hydroxyéthyl)-N^-[3-[3-[(diméthylamino)méthyl]-phénoxy]propyl]-1H-1,2 34-triazole-3,5-diamine.
h 25) La 1 - (2 -hy droxyi'thyl) -Ν'* ~[ 3~[ 3~ [ ( 1 -P3’ péri dinylméthyl) - | pbéuoxyjpropyl]-1H-1,2,4-trjazolc-3,5-àiamine, j ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables. |
Parmi 3.es composés mentionnés ci—dessus, les composés n° (l), (2), (3) et (4)j ainsi que leurs sels sont par- | ticulièrement préférés. On compr’endra que, dans les procédés décrits ci-après pour la préparation des composés de formule (i), pour certaines étapes réactionnelles, il peut être nécessaire de protéger différents substituants réactifs des matières de départ pour une réaction particulière en éliminant ensuite le groupe protecteur. Cette protection et cette déprotection ultérieure peuvent être particulièrement pertinentes lorsque, dans les produits intermédiaires utilisés pour préparer les composés de formule (X), R. et/ou R„ représentent chacun un atome 1 z f d'hydrogène et/ou lorsque R^, dans ces produits intermédiaires, est un groupe alkyle comportant un substituant hydroxy et/ou i lorsque R^ et/ou représentent chacun un atome d'hydrogène dans ' certains produits intermédiaires. On peut adopter des procédés classiques de protection et de déprotection : par exemple, la formation de dérivés de phtalimide (dans le cas d'amines primaires), de benzyle, de benzyloxycarbonyle ou de trichloréthoxycarbonyle. Le clivage ultérieur du groupe protecteur est effectué par des procédés classiques. C'est ainsi qu'un groupe phtalimide peut être clivé par traitement avec une hydra-zine, par exemple, l'hydrate d'hydrazine, ou avec une amine primaire, par exemple, la méthylamine ; les dérivés de benzyle ou de benzyloxycarbonyle peuvent être clivés par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur, par exemple, le palladium, tandis que les dérivés de trichloréthoxycarbonyle peuvent être clivés par traitement avec de la poussière de zinc.
h
On ])rtjt· préparer les c.oniposcs de 1 ' invention dans lesquels cl R,- représentent chacun un atome d'hydrogène, en cyclisant un composé de formule (IX) : R R„N-Alk-Q-(CH0) X(CH0) NHC-NR„-NZ (il)
i z z n z m „ J
K CK
dans laquelle , R2, Alk, Q, η, X, m et ont les significa-" „ tions définies en formule (i) ou sont des groupes transformables en groupes ayant ces significations, tandis que Z représente deux atomes d'hydrogène. j
Lorsqu'on effectue la réaction ci-dessus, il est j
S
approprié de préparer des composés de formule (i) dans laquelle ! R. et R- représentent chacun un atome d’hydrogène, en faisant ! 4 J i réagir un composé de formule (ill) : j i R1R2N-Alk-ß-(CH2) X(CH2)mNH-C-L (ill)
NCR
dans laquelle , R^, Alk, Q, η, X et m ont les significations définies dans la formule (XI), tandis que L représente un groupe j qui s'éloigne, par exemple, un groupe aleoxy inférieur ou alkyl | i inférieur-thio, avec une hydrazine (IV) ; R3NHN=Z (IV) ! où a la signification défi.nie en formule (l), tandis que Z représente deux atomes d'hydrogène. On peut effectuer la réaction en présence d’un solvant approprié tel qu'un hydrocarbure aromatique, par exemple, le toluène, un alcanol, par exemple, l'éthanol ou l'isopropanol, l’eau ou le diméthylfor’mamide, à une température se situant entre la température ambiante et la température de reflux. Le composé de formule (II) est ainsi formé et subit une cyclisation in situ pour donner le composé de 1 ' invention .
Dans une autre forme de réalisation de ce procédé, on peut également préparer des composés de formule (I) dans laquelle et R^ représentent chacun un atome d’hydrogène, via h le produit inl crnu di ai rc de formule (Jl) à partir d'une dianine de formule (V) :
Ri Ro^-Alk-Q-(CH0) X(CH„) KH„ (V) dans laquelle , R£> Alk, Q, η, X et m ont les significations définies en formule (il),par réaction avec un composé de formule (VI) : L-C-N-K=Z (VI) • ti
NCN
dans laquelle a la signification définie en formule (i), L a la signification définie en formule (III) et Z représente deux atomes d'hydrogène ou un groupe protecteur pouvant être aisément éliminé pour donner deux atomes d'hydrogène, par exemple, un groupe benzylidène.
On peut effectuer la réaction en absence ou en présence d'un solvant approprié, par exemple, le toluène, l'éthanol, le méthanol, 1'isopropanol, 1'acétonitrile ou l'eau, à une température se situant entre la température ambiante et la température de reflux. Lorsqu'on effectue la réaction avec un composé de formule (VI) dans laquelle Z est un groupe protecteur, il est nécessaire d'éliminer ce dernier avant que la cyclisation puisse avoir lieu. Lorsque Z représente un groupe benzylidène, ce dernier peut être éliminé avec un acide aqueux, par exemple, l'acide chlorhydrique et, dans ces conditions, le produit intermédiaire (il) dans lequel Z représente deux atomes d'hydrogène, subit une cyclisation pour donner le composé de formule (l). Lorsque Z représente un groupe benzylidène, ce dernier peut également être éliminé par chauffage avec une amine, par exemple, la pipéridine, pour donner le composé de formule (i).
On peut. pri’iMi'i'i' 1 c‘ ( 'imposé dt· formal e (VI ) a pui't i r d1 un coiiiposû de formule (VIl) : ;! L'-C-L (VII) I! !
NCN
dans laquelle L a la signification définie en formule (lll) et L' peut avoir une des significations indiquées pour L ou il peut représenter un groupe alkyl inférieur-sulfoxyde. On fait réagir le composé (Vil) avec l'hydrazine (IV) pour obtenir le composé de formule (Vl), la réaction étant effectuée, de préférence, dans un solvant tel que, par exemple, le toluène, un alcanol ou 1 'acétonitrile, de préférence, avec chauffage.
On peut préparer des composés de formule (i) dans laquelle R^ et ont une signification autre que le groupe =CRgR^, par cyclisation d'un composé de formule (VIIl) : *3 R,R„N-Alk-Ô-(CH0) X(CH„) NHC-N-NHC-NR,Rr (VIIl) ΐ-ώ in zm„ „4ο
V Y
dans laquelle V représente NH et Y représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou NH, ou encore V représente un atome de j ί i soufre ou d'oxygène et Y représente NH, tandis que R^, R2, Alk, Q, η, X, m, R^, R^ et R^ ont les significations définies en formule (i), avec cette exception que R^ et R^ ont une signification autre que le groupe =CRgR^. De préférence, on effectue la réaction en chauffant le composé (VIII) dans un solvant appro-. prié tel que 1'acétonitrile ou le diméthylformamide.
On peut préparer un composé de formule (VIIl) dans laquelle V représente NH, tandis que Y représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou NH, en faisant réagir une alkyl-isothiourée de formule (iX) ; R1R2N-Alk-ô-(CH2)nX(CH2)mNH-C-SRi0 (IX)
NH
dans laquelle R^q représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, avec un semicarbazide, un thiosemicarbazide λ ou une airiinoguanidine de formule (X) : lr\ R ΛΉ-N’H-C-NR Rç (X) 3 h 4 b
Y
dans laquelle Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou NH, dans un solvant approprié, par exemple, le diméthylforma-mide.
On peut préparer des composés de formule (VIIl) dans „ laquelle V représente un atome de soufre ou d'oxygène, Y repré sente NH, tandis que R^ et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, en faisant réagir un composé de formule (XI) : R, R9N-Alk~ß-(CH9) X(CH9) -NCY (XI) dans laquelle Y représente un atome de soufre ou d'oxygène, tandis que R^, R2, Alk, β, η, X et m ont les significations définies en formule (i), avec une aminoguanidine de formule (x) dans laquelle Y représente NH, R^ a la signification définie en formule (X), tandis que R^ et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle. De préférence, on peut effectuer la réaction avec chauffage, éventuellement en présence d'un solvant approprié tel qu'un alcanol inférieur, par exemple, l'éthanol, ou encore l'acétonitrile.
On peut préparer des composés de formule (i) dans laquelle R^ et R^ ont une signification autre qu'un atome d'hydrogène ou le groupe =CRgR^, à partir d'une aminoguanidine de formule (XII) : h R,R9N-Alk-Q-(CH9) X(CH9) NHC-N-KH9 (XII) x z z n z m t| z
NH
dans laquelle R^ , R^, Alk, Q, η, X, m et ont les significations définies en formule (i), par réaction avec un halogénure de carbamoyle de formule (XIII) : l m R R.NCOHal (XIII) ! ¥\ ' : L· . : i j (Jans laquelle R et R. ont les significations définies en foi-mule 4 5 (I) et sont différents de l'atome d'hydrogène ou du groupe ^CRgRg, tandis que liai représente un atome d'halogène. De préférence, on effectue la réaction dans un solvant appropi’ié tel que 1'acétonitrile ou un hydrocarbure aromatique, par exemple, le benzène ou le toluène.
On peut préparer 1'aminoguanidine de formule (XII) en faisant réagir une thiourée de formule (XXV) : R1R2K-Alk-ô-(CH2)nX(CH2)inRH-C-NH2 (XIV)
S
avec un halogénure d'alkyle ou un sulfate de dialkyle en presence d'un acide pour obtenir 11alkylisothiourée de formule (IX). On obtient 1'aminoguanidine de formule (XII) en faisant réagir cette alkylisothiourée (ix) avec l'hydrazine (IV) dans un solvant approprié tel que le diméthylformamide, puis en éliminant le groupe protecteur Z lorsque cela est indiqué.
On peut préparer des composés de formule (I) dans laquelle et ont une signification autre que le groupe =CRgRç, en réduisant un composé de formule (XV) :
Ro I3
N~N
D-MCH^XtCH^^D'-(s y-D» (XV) ^ K ' v [ dans laquelle Q, η, X, m et ont les significations définies " en foi-mule (i) et dans laquelle également au moins un des radi caux D, D' et D” représente un groupe réductible, tandis que le ou les autres ont la signification appropriée correspondant à la formule (i) } D représente R^R^NAlk- ou un groupe transformable en ce dernier, dans des conditions réductrices si R^, R2 et Alk ont les significations définies en formule (I) ; /^\
L
D1 représente ou un groupe -CQNH- ou -CH--N- ; <-t 4 \ D" rcurcscnte NR,Rr ou R. et Rr ont les significations 1 η 4 5 4 5 définies en formule (l) ou un groupe -NR^COR^ dans lequel R^ a la signification définie en formule (i), tandis que ^ représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué par un groupe hydroxy, ou un groupe transformable en * . ce dernier dans les conditions réductrices, un groupe aryle, un groupe aralkyle ou un groupe alcoxy.
C'est ainsi que, par exemple, on peut préparer des composés de formule (i) dans laquelle et ont une signification autre que le groupe =CRgR^,par réduction de composés de formule (XVI) : •3\
N—N
W-Ö-(CH2)n-X-(CH2)mNH_/ \\-NR4R5 (XVI) \ N / dans laquelle W représente le groupe -CHO ou ~(CH2j^CONR^R^, Ö) η, X, m, Rg, R^, R^, R^ et R2 ont les significations définies en formule (i) et p est égal à 0, 1, 2, 3> 4 on 5* On peut préparer des composés de formule (i) dans laquelle Alk représente CH2, à partir d'un composé de formule (XVI) dans laquelle V? représente le groupe -CHO,par réaction avec de l'ammoniac ou une amine R^R2NH dans un solvant, par exemple, le tétrahydro-furanne ou un alcanol tel que l'éthanol ou le méthanol, puis par réduction, par exemple, avec un agent réducteur constitué d'un hydrure tel qu'un borohydrure d'un métal alcalin ou alca-lino-terreux, par exemple, le borohydrure de sodium, avec de 1'hydrure d'aluminium ou de 1'hydrure de lithium-aluminium ou encore avec de l'hydrogène et un catalyseur métallique, par exemple, le palladium ou le platine.
K
Π<: la γ.ιΓιιιι.· î'.aii i irc, un p'ut ju·· ;ι,:]·ι·ι· des r> ;>.:>'j.sé:> de formule (i) dans laquelle Alk représente un groupe alkylôi.e contenant 1 à 6 atomes de carbone, par réduction d’un composé de formule (XVI) dans laquelle V représente le groupe R^R^NCO (CH^)p. On peut effectuer la réduction avec de l'hydrure d’aluminium ou de l'hydrure de lithium-aluminium dans un solvant approprié tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. On peut * préparer les composés de formule (XVI) à partir d’une amine de formule (XVII) : W-ô-(CH9) X(CH„) -NI-L (XVII) dans laquelle W représente le groupe R^R^COÎCH^p ou un groupe aldéhyde protégé, par exemple, un acétal ou un cétal cyclique, par des procédés analogues à ceux décrits dans la présente spécification pour préparer les composés correspondants de formule (I).
Sous un autre aspect de la réduction des composés de formule (XV), on peut préparer des composés de formule (I) j dans laquelle R^ et R^ ont une signification autre que le groupe =CRgRg, par réduction d'un arnide de formule (XVIII) : R3 \ N-K\ R1R2N-Alk-Q-(CH2)nX(CH2)m_1C0NH—^ y—'XR4R5 (XVIII) \ N / dans laquelle , R2, Alk, Q, η, X, m, R^, R^ et ont les i significations définies en formule (i), avec un agent réducteur approprié tel que l'hydrure de lithium-aluminium ou un hydrure d'aluminium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, à une température se situant entre la température ambiante et la température de reflux.
On peut préparer des composés de formule (XVIII) dans laquelle représente un atome d'hydrogène, tandis que et Rj. représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe ' H - .
alkyle, ou cricnrc dans laquelle R a mi e si gnif i cation autre ό que 11 hydrogène, tandis que et représentent chacun un groupe alkyle, à partir d'un dérivé activé d'un-acide carboxy-lique de formule (XIX) : R R,N-Alk-Q-(CH,) X(CH,) .CO,H (XIX) et du diaminotriazole approprié de formule (XX) : R3 3\
K—N
v—(\ y—kr4r5 (xx) ' N * dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, tandis que R^ et R^ représentent chacun un atome d’hydrogène ou ion groupe alkyle, ou encore dans laquelle R^ a une signification autre que l’hydrogène, tandis que R^ et représentent chacun un groupe alkyle. Parmi les dérivés acides activés appropriés, il y a les halogénures d’acyle, les anhydrides d’acides mixtes, les esters, par exemple, les esters alkyliques ou les esters 1-alkyl- 2-pyridinyliques, de même que les produits formés par la réaction de l’acide carboxylique avec un agent de couplage tel que le carbonyldiimidazole ou un carbodiimide tel que le dicyclohexyl-carbodiimide.
On peut préparer le diaminotriazole intermédiaire de formule (XX) dans laquelle et R,, ont tous deux une signi-fication autre que l’hydrogène, en faisant réagir l'halogénure l i de carbamoyle de formule (XIII) avec l’aminogxianidine de formule (XXI) : ?3 H0 N-C-N-NH, (XXI) z π z
KH
dans un solvant tel que le benzène ou 1’acétonitrile.
' $r\
Ml.S UM mtili' C tl«· I .1 l't l;in J. i'-n (ic.ï · · ·. >. .c ,^> tle foj-ji.ulc (XV) j <>n pont égal enu-nC préparer des composés de formule (l) dans laquelle et R,- ont une significalion autre que le groupe ;==CRgRg> par réduction d'une imine de formule (XXII): r3 : N—N i R^N-Alk-Q-tCH^XÎCH^^CI^N—(. y NR4R5 (XXII) ! ' N ' dans laquelle R^ , R^ Alk, Q, η, X, m, R^j R^ et ont les - - significations définies en formule (i). Parmi les agents réduc- ! teurs appropriés,il y a les hydrures de métaux tels que les borohydrures de métaux alcalins ou alcalino-terreux, par exemple.
le borohydrure de sodium, dans un solvant tel qu'un alcanol, par exemple, le méthanol ou l'éthanol, ou encore l'hydrure d'aluminium | ou l'hydrure de lithium-aluminium, dans un solvant tel que le j
tétrahydrofuranne ou le dioxanne. On peut également réduire I
i 1'imine de formule (XXII) avec de l'hydrogène et un catalyseur j ί métallique approprié tel que le platine, dans un solvant tel i qu'un alcanol, par exemple, le méthanol ou l'éthanol. jj I!
On peut former 1'imine de formule (XXIl) en faisant i réagir un aldéhyde de formule (XXIII) : ! f R1R2N-Alk-ö-(CH2)nX(CH2)ffi_1CHO (XXIII) ; avec le diaminotriazole de formule (XX) dans un solvant approprié tel que le benzène, le toluène, l'éthanol ou le méthanol, de préférence, avec chauffage, éventuellement en présence d'un catalyseur acide, par exemple, l'acide chlorhydrique ou l'acide p-toluène-sulfonique.
Dans le procédé ci-dessus, il est parfois superflu j d'isoler l'imine (XXII). C'est ainsi que, par exemple, on ob- ! f tient directement le composé de formule (i) en traitant un j i mélange d'un aldéhyde (XXIIl) et d'un triazole (XX) dans un j solvant approprié, par exemple, l'éthanol ou le méthanol, avec j h ! I 1 ! • · · ·* ..,, . · w * ... ... « . * * ‘ 1 i « ' i ‘ * 1 Ç > il .1 * « ' ». ·.»** 1 *>' > * Ov/i UU; V,» \W v. wc sudî um.
Sous un autre aspect du procédé de réduction décrit ci-dessus, on peut préparer des composés de formule (i) dans laquelle représente -CHRgRç, tandis que R^ représente un j atome d'hydrogène, par réduction d'un composé de formule (XV) définie ci-dessus et dans laquelle D" représente -N=CRgRç» On peut avantageusement effectuer la réduction avec un borohydrure d'un métal alcalin ou alcalino-terreux tel que le borohydrure de sodium ou avec de l'hydrogène et im catalyseur métallique tel que le platine ou le palladium. De la même manière, on peut préparer des composés de formule (l) dans laquelle et représentent' chacun un groupe alcényle ou un groupe alkyle éventuellement substitué par un groupe hydroxy, en faisant réagir | un composé de formule (i) dans laquelle au moins un des radicaux j R^ et R^ est un atome d'hydrogène, avec la cétone ou l'aldéhyde j approprié, pour procéder ensuite à une réduction par le procédé j < décroît ci-dessus. . j î
Dans une autre forme de réalisation du procédé de ! i
réduction décrit ci-dessus, on peut préparer des composés de I
formule (î) dans laquelle R^ et/ou R^ ont une signification autre que l'hydrogène, par réduction d'un composé de formule (XV) dans laquelle D représente le groupe R^ CONR^Alk et/ou dans laquelle le groupe D" représente le groupe -NR^COR^ où j „‘ R^ et R^ ont des significations telles que, dans les conditions de la réduction, les groupes RjCO et R,.CO sont transformés en groupes requis et .
De préférence, on effectue la réduction avec de l'hydrure d'aluminium ou de l'hydrure de lithium-aluminium dans un solvant tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne.
On peut préparer les composés de formule (XV) dans laquelle D et/ou D" représentent R^CON^Alk ou -NR^COR^ en traitant un composé de formule (I) dans laquelle R^ et/ou R^ £ * représentent chacun un atome d'hydrogène, avec un dérivé activé /l/\ de 3' acide appioprié K'^CO^H ou
On peut, préparer des composés de formule (I) on faisant réagir un composé de formule (XXIV) : R R^NAlkQE (XXIV) dans laquelle E représente (CH2)nX(CH2)mP ou CH2P’ où P et P1 sont des groupes qui s’éloignent, avec un composé de formule (XXV) : ‘ . R, !3
N—N
UNH-ά y-NR4R5 Uxv) ' N / dans laquelle U représente un atome d’hydrogène, HS(CH„) ou ho(ch2)b. .
C’est ainsi que, par exemple, on peut préparer des ; composés de formule (i) en faisant réagir un composé de formule : (XXVI) : j
R1R2N-Alk-Q-(CH2)nX(CH2)mP (XXVI) I
. | dans laquelle R.,, R~, Alk, Ç>, η, X et m ont les significations ) , Ί définies en formule (i), tandis que P représente un groupe qui j> s'éloigne tel qu'un groupe mésyloxy ou tosyloxy, avec le diamino- j , .. · ' triazole de formule (XXV) dans laquelle U représente un atome d’hydrogène. On effectue la réaction dans un solvant approprié tel que le diméthylformamide ou 1’acétonitrile.
On peut préparer des composés de formule (XXVI) dans laquelle P représente un groupe mésyloxy ou un groupe j tosyloxy, à partir de l’alcool coimespondant (c’est-à-dire un g|
composé de formule (XXVT) dans laquelle P représente un groupe H
hydroxy) par réaction avec le chlorure de sulfonyle approprié. Mj On peut préparer des composés de formule (XXVI) dans laquelle P || représente un groupe hydroxy, par exemple, par réduction de g| l’acide correspondant de formule (XIX) ou d’un de ses esters. || l-.n i;uisi.· ι3 ' <··\· inipl <- ( ai)-c de i. i.'U-t: l'iaction, ; on peut prépai-or des composés de foi-mule (i) dans ] a'iuclle n est \ égal à 1, tandis que X représeni e un atome de soufre, en faisant I, ; réagir un thiol de formule (XXYII) : R3 \
N— N
HS-(CH2)mNH-/ y-NR4R5 ( XXYII ) ' N ' dans laquelle m, R^, R^ et R^ ont les significations définies en formule (i), avec un composé de formule (XXVT.il) : R1R2N-Alk-Ö-CH2P> (XXVIII) dans laquelle R^, R2 , Alk et Q ont les significations définies en formule (l), tandis que P’ représente un groupe qui s'éloigne tel qu'un atome d'halogène, un groupe hydroxy ou un groupe , \ acyloxy, par exemple, un groupe acetoxy. ί i i
Lorsque P' a une signification autre qu'un groupe \ hydroxy, on effectue la réaction dans un solvant organique tel | que le diméthylformamide, en présence d'une base forte, par ' exemple, l'hydrure de sodium. Lorsque P' est un groupe hydroxy, on effectue la réaction, de préférence, en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique et, de préférence également, à une température comprise entre 0 et 80°C. |
De la même manière, on peut préparer des composés g de formule (i) dans laquelle n est égal à 1 et X représente un B
atome d'oxygène, en faisant réagir le composé de formule (XXVIll)g
dans laquelle P' est un groupe hydroxy, avec un aminoalcool de κ formule (XXIX) : S
H0-(CH2)mNH-^ ^-NR4R5 (XXIX) 1 - - " ,· r '
On effectue 3a réaction flans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, en présence d'un acide fort tel que l'acide méthane-sulfonique ou l'acide chlorhydrique. Dans le procédé ci-dessus, la réaction avec le composé de formule (XXVIIl) dans laquelle P' est un groupe hydroxy, est effectuée, de préférence, ! lorsque Q représente un groupe furanne ou un groupe furanne j j substitué, ! j
On peut préparer des composés de formule (i) dans j laquelle Q a une signification autre qu'un noyau benzène, tandis j i que Alk représente un groupe méthylène, en introduisant un groupe | i
Rl**2^CI*2 ^ans 1111 composé de formule (XXX) : j v i N—N j Q-(CH2)nX(CH2)mNH-/ -KR4Rs (XXX) | ' N ' dans laquelle η, X, m, R^, R^ et R^ ont les significations j définies en formule (I). C'est ainsi que l'on peut préparer i l
un composé de formule (i) dans laquelle Q est un noyau furanne I
i » ou un noyau furanne substitué, en faisant réagir un composé de j formule (XXX) avec du formaldéhyde et une amine Rj^NK ou un de \ ses sels où et ont les significations définies en formule ; (i). On peut effectuer la réaction en faisant réagir le sel d'amine avec du formaldéhyde aqueux et le composé de formule ; .. (XXX) ou en chauffant le sel d’amine à reflux avec du parafor- - maldéhyde et un composé de formule (XXX) dans un solvant tel que 1'éthanol.
On peut préparer des composés de formule (I) dans laquelle Q a une signification autre qu’un noyau benzène, Alk représente CH2, tandis que Rj et R£ représentent chacun un groupe méthyle, en faisant réagir des composés de formule (XXX) avec un composé de formule (XXXI) : , , © Θ , (CH )2 !» -Cil J Cl (XXXI)
On effectue la réaction dans un solvant tel que 11 acétonitrile, à une température élevée, par exemple, à la température de reflux. On peut préparer les composés de for- J mule (XXX) par des procédés analogues à ceux déjà décrits pour les composés de formule (l).
On peut prépai’er des composés de formule (X) dans laquelle les groupes et R^ ensemble représentent le groupe =CRgR^, à partir de composés de formule (i) dans laquelle et R,, représentent chacun un atome d'hydrogène, par réaction avec un aldéhyde ou une cétone RgR^CO dans un solvant tel que le benzène, l'éthanol ou le méthanol. De préférence, on effectue la réaction avec chauffage, par exemple, à la température de reflux.
On peut transformer des composés de formule (X) dans laquelle et représentent chacun un atome d'hydrogène, en composés de formule (î) dans laquelle R^ et R^ représentent chacun un groupe méthyle, par réaction avec de l'acide formique et du formaldéhyde en adoptant le procédé d1 Eschvreiler-Clarke.
On peut préparer des composés de formule (l) en faisant réagir un composé de formule (XXXIIl) ou un composé de formule (XXXIl) dans laquelle L" est un groupe qui s'éloigne et peut représenter un atome d'halogène, par exemple, un atome de brome, un groupe acyloxy, par exemple, un groupe acétoxy,ou un
groupe d'ammonium quaternaire, avec une amine Rj_R2^tH ou R^R^NH
dans laquelle R,, R„, R. et Rr ont les significations définies i z 4 o en formule (i) : /Ιλ -- R3 ! \ x —K1 L»Alk-û-(CH2)nX(CH2)mXH-----(, y---NR^ (XXXII) ' N ' il R3 \
NK-K
R^NAlk-Q-CCH^XCCH^NH-y-ci (XXXIII) ' N '
On peut effectuer la réaction des composés de formule (XXXIl) dans laquelle Alk, Q, η, X, m, R^> R^ et R-ont les significations définies en formule (l), tandis que Ln est un atome d'halogène, avec l'amine R^R2NH dans un solvant inerte, par exemple, 1’acétonitrile en présence d'une base, par exemple, le carbonate de potassium. On peut effectuer le déplacement de l'atome de chlore dans le composé de formule (XXXIIl) par chauffage à des températures élevées avec l'amine appropriée.
Bans un composé de formule (XXXII) dans laquelle L" est un groupe d'ammonium quaternaire, on peut effectuer la réaction avec l'amine Rj^NH dans un solvant approprié, par exemple, 1'acétonitrile ou un alcanol, par exemple, l'éthanol, à une température se situant entre la température ambiante et la température de reflux ; cette réaction est particulièrement utile pour préparer des composés dans lesquels Alk représente CH2.
On peut préparer les composés de formule (XXXIl) par des procédés classiques, par exemple, à partir de l'alcool correspondant (composé de formule (XXXIl) dans laquelle L” est un groupe hydroxy) ou à partir du composé d'amine tertiaire correspondant (composé de formule (i) dans laquelle R^ et R£ ont une signification autre que l'hydrogène).
On peut préparer 3 e chloro-composé de formule (XXXTIl) en traitant le composé de formule (i) dans laquelle R, et Rr représentent chacun un atome d'hydrogène, avec du 4 i nitrite de sodium, en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, pour obtenir le ; sel de diazonium de formule (XXXIV) : ! R3\ A © © R.R„N-Alk-Q-(CH0 ) X(CH„) RH-(. x)-K—N A (XXXXV) 1 z z n z m \\ J — ' K ' dans laquelle A O est l'anion de l'acide utilisé lors de la diazotation. La réaction du sel de diazonium de formule (XXXXV) avec l'acide chlorhydrique en présence d'une solution aqueuse de chlorure cuivreux donne le dérivé chloré requis de formule (XXXIII).
!
Dans certaines réactions dans lesquelles un groupe j: qui s'éloigne, par exemple, un groupe d'ammonium quaternaire, ! j est déplacé par une amine R RJH afin d'introduire le groupe ! 1 i
RjJ^N, il peut alors se produire une cyclisation formant le j noyau triazole. C'est ainsi que l'on peut préparer des composés de formule (i) dans laquelle R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène, tandis que Alk représente C^, en faisant i réagir un composé de formule (XXXV) : . -- Θ abc© A R^W' NCH0—ß-(CH„ ) X(CH0) NHC-NR„-N=Z (XXXV) z z n z m n 3
NCN
Si Ci ^ dans laquelle R , R et R représentent chacun un groupe alkyle ou un groupe aralkyle, ö, η, X, ra et R. ont les significations
O
; définies en formule (l), A est un anion, par exemple, un halogé-nure et Z représente un groupe protecteur, par exemple, un groupe benzylidène, avec une amine de formule Rj^NH dans laquelle R^^ et R2 ont les significations définies en formule (l), mais sont
ÎA
différents de 1 ' hydrogène. On peut préparer 1 e composé (3e formule (XXXV) en faisant réagir un composé de formule (XXXVl) :
RaRbNAlk-Ö-(CH9) X(CH„) NHC-KR,-X=Z (XXXVl) λ π m h j
K CK
avec un halogénure d'alkyle ou un halogénure d'aralkyle, par exemple, l'iodure de méthyle ou l'iodure de benzyle.
Dans un procédé de préparation de composés de formule (l) dans laquelle R^ et R2 représentent chacun un atome j d'hydrogène, on chauffe un composé de formule (XXXIl) dans laquelle L" est un groupe d'ammonium quaternaire, par exemple, un : groupe triméthylammonium, Alk est Ογ* tandis que Q, η, X, m, j R-, R. et R_ ont les significations définies en formule (X), avec | O T O j un sel phtalimide, par exemple, le phtalimide de potassium, j dans un solvant, par exemple, le diméthylformamide, à une tempé- j rature élevée, par exemple, à 150°C, pour obtenir les composés de formule (XXXIl) dans laquelle L” est le groupe • .. 1 j N- , Le groupe phtalimide est clivé νγ 0 par des procédés classiques décrits antérieurement, par exemple, - avec de l'hydrazine.
On peut préparer les composés répondant aux formules (III), (V), (XIV), (XI), (XVII), (XIX) et (XXVIIï) comme décrit dans les demandes de Brevets publiées en République Fédérale d'Allemagne DOS 2.734.07O, 2.821,400 et 2.S21.409 ou par des procédés analogues à ceux décrits dans ces documents. On peut préparer les aldéhydes de formule (XXIII) par réduction partielle d'acides de formule (XIX).
Lorsque le jij'*dnit de: l'en un l 1 jiull'C dos pror <'·<ΐόκ j ci-dessus est une base libre et qu'un sel est nécessaire, ce : dernier peut être formé de l.a manière habituelle. C'est ainsi que, par exemple, un procédé généralement approprié en vue de : former ces sels consiste à mélanger des quantités appropriées de la base libre et de l'acide dans un ou plusieurs solvants appropriés, par exemple, un alcool tel que l'éthanol,ou un ester tel que l'acétate d'éthyle.
L'invention est illustrée, mais non limitée par les exemples suivants.
Préparation 1
Ester méthylique de l'acide hT-cyano-l-méthyl-2-(phényIinéthylcne)-hydrazine-carboximi dothloique
Pendant 50 heures, on chauffe à reflux un mélange j de 1,46 g de l'ester diméthylique d'acide cyanoearbonimido-dithioïque et de 1,34 g de N-méthylhydrazone de benzaldéhyde dans de 1'acétonitrile, On refroidit le mélange réactionnel à j 25°C pour obtenir le composé sous rubrique sous forme de cristaux incolores d'un point de fusion de 132~133° (°j73 g)· !
Chromatographie sur couche mince, gel de silice, ! épaisseur : 0,25 mm/acétate d'éthyle : pétrole léger (point d'ébullition : 6Ο-8Ο0) 1:4> une seule tache R^. : 0,35.
De la même manière, à partir de 3 g de N-éthyl-hydrazone de benzaldéhyde et de 1,46 g d'ester diméthylique d'acide cyanocarbonimidodithioxque, on prépare 2,1 g d'ester méthylique d'acide N-cyano-1-éthyl-2-(phénylméthylène)-hydrazine-carboximidothioîque d'un point de fusion de 138-139°·
Préparation 2 3-Γ 3—(Ί,3-dioxolan-2-yl)phénoxyl-propanamine
Pendant 8 heures, en utilisant un séparateur de Dean-Stark, on chauffe à reflux une solution de 90 g de 2-[3“(3-formylphénoxy)propyl]-lH-isoindole-l,3-(2H)-dione et de 200 mg ί1Λ d'acide p-to]uènc-sulfonique à une molécule d'eau dans 900 ml de benzène et 25 g d'éthane-1,2-diol» On lave successivement la solution refroidie avec une solution de carbonate de sodium, de l'eau et une solution de chlorure de sodium, puis on l'évapore sous vide. On dissout l'huile obtenue dans un litre de tétra-hydrofuranne et on l'agite avec 50 ml d'hydrate d'hydrazine à la température ambiante pendant 24 heures. On dilue le mélange avec de l'éther et on le filtre. On distille le filtrat pour obtenir 55*2 g du composé sous rubrique sous forme d'une huile incolore d'un point d'ébullition de 134-136° (0,7 mm). Chromatographie sur couche mince, silice $ inéthanol : ammoniac 80:1 ; 0,4· N1 -cyano-Ν-Γ 3 — Γ 3 — ( 1 » 3-dioxolan-2-yl) -phénoxy~|propyll -1 -méthyl- 2-(phénylméthylène)-hydrazine-carboximidamide.
Pendant 4 heures, sous le vide de la trompe à eau, on chauffe, à 80°, 8,92 g de 3 — [3— C1*3-dioxolan-2-yi)-phénoxy]-propanamine et 9*28 g d'ester méthylique d'acide N-cyano-1-méthyl-2-(phénylméthylène) -hydrazine-carboximidothioïque pour obtenir 16,03 g du composé sous rubrique sous forme d'un verre jaune pâle. Chromatographie sur couche mince, silice ; acétate d'éthyle : cyclohexane 1:1 $ R^ 0,2 j spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) 2,3-2,2 m (10H) j 4*36 ε (1H), 5,8-6,1 m (8h) 3 6,55 S (3H) ; 7,83 m (2H).
Préparation 3
Ester méthylique d'acide 3-(l-pipéridinylméthyl)-benzoïque ;
Pendant 4 heures, on agite, à la température ambiante, un mélange de 25 ml de pipérïdine et de 20 g d'ester méthylique d'acide 3-(bromométhyl)-benzoïque dans 600 ml de toluène. On élimine le précipité blanc par filtration et on distille le filtrat pour obtenir 17*56 g du composé sous rubrique sous forme d'une huile incolore d'un point d'ébullition de 110° (10 1 mm). Chromatographie sur couche mince, silice ; éther ;
Rf 0,7.
. fl·' i rj’.'.j.’!ni.d i"y iin<: iiy ij hanoï rcmiftnt 30 heures, on agite, h la ti.ir.pôraturc am- |î
V
liante, un mélange de 17,56 g d'ester méthylique d'acide 3"(l — pipéridinylméthyl)-benzoïque et de 2,68 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 500 ml de tétrahydrofuranne, puis on le soumet à R un refroidissement brusque avec de l'eau. On élimine le solide h par filtration et on distille le filtrat pour obtenir 11,1 g du B composé sous rubrique sous forme d'une huile incolore d'un point B d'ébullition de 135° (lO * mm). Chromatographie sur couche mince,® silice j éther ; 0,2. R
2-|~ [ |~3-(1-pipéridinylmét-hyl) -phényllméthyl] thio] éthanamine K
Pendant 3 heures, on chauffe, à 100°, un mélange 1 de 10,8 g de 3-(l~pip®rxdinylméthyl)-benzène-méthanol et de R
6,48 g de chlorhydrate de cystéamine dans 25 ml d'acide chlorhy- g drique concentré. On ajoute le mélange refroidi à 500 ml d'éther w et on le traite avec un excès de carbonate de sodium. On filtre K la solution organique et on la distille pour obtenir 9 , 51 g du Sj composé sous rubrique sous forme d'une huile d'un point d'ébul- 1- lition de 175° (6 x 10-^ mm). Chromatographie sur couche mince, 1 silice ; acétate d'éthyle : eau : isopropanol : ammoniac 0,88 ji 25:8:15:2 ; Rf 0,7. j j
Préparation 4 2-f3-r4-f2-(diméthylamino)-éthyllphénoxylpropyll-lH-isoindole-l,3-(2H)-dione
Pendant 24 heures, on agite, à la température ambiante, un mélange de 4>13 g de 4-[2-(diméthylamino)-éthyl]-pbénol et de 0,67 g d'hj'drure de sodium dans du d iméthyl forma -mide. On ajoute 6,7 g de N~(3-t>i’omopropyl)-phtalimide à 0° et on poursuit l'agitation pendant 24 heures. On traite la solu- ' tion ainsi obtenue avec de l'eau et on l'extrait avec de l'éther. Par évaporation du solvant, on obtient 2,3 g du composé sous rubrique sous forme d'un solide blanc que l'on recristallise dans h' du pi't roi c 1 é Mc:· (point d 1 i'bu Π i 1 i <-n : 60-8ü" ) J point de fusion !
81-82°. Chromatographie sur couche mince, silice ; acétate I
; d’éthyle : eau : isopropanol : ammoniac 0,S8 25:8:15:2· J Rf 0,45·
De la môme manière, à partir de 7,2 g de 4 — [3 — ( méthylamino)-propyl]-phénol, de 1,06 g d’hydrure de sodium et de 10,7 g de N-(3-bromopropyl)-phtalimide, on prépare 5,2 g de 2- [3-[4-[3~(diméthylainino)-propyl]phénoxy]propyl]-lH-isoindole- 1,3-(2H)-dione d'un point de fusion de 67-67,5° · Chromatographie ; sur couche mince, silice acétate d ' éthyle/eau/isopropanol/ j . ammoniac 0,88 25:8:15:2, 0,5.
4-Γ 3-aminopropoxyl -Ν,Ν-diméthylb enzène-éthanamine
Pendant 4 heures, on chauffe à reflux, dans de l'éthanol, 2,1 g de 2-[3-[4-[2-(diméthylamino)-éthyl]-phénoxy]- | propyl]-lH-xsoïndole-l,3-(2H)-dione et 1,2 ml d'hydrate d'hydrazine. On évapore le solvant et on distille le résidu pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'une huile jaune clair d'un point d'ébullition de 170° (0,1 mm). Chromatographie sur couche mince, silice ; acétate d'éthyle : eau : isopropanol : ammoniac 0,88 25:8:15:2 j 0,35- K
- De la même manière, à partir de 4,4 g de 2-[3-[4-[3- B (diméthylamino)-propyl]phénoxyjpropyl]-lH-isoindole-1,3-(2H)- B dione et de 3 ml d'hydrate d'hydrazine, on prépare 2 g de 4-(3- K aminopropoxy)-N,N-diméthylbenzène-propanamine d'un point d'ébul- B lition de 150°/0,06 mm. Chromatographie sur couche mince, silice B " acétate d'éthyle/eau/isopropanol/ammoniac 0,88 25:8:15:2, R^ 0,2||
Préparation 5 B
3- Γ 3-Γ l-pipéridinylméthyl~lphénoxy~1propanamine «
On hydrogène 50 g de 2-[3-[3-formylphénoxy]propyl]- B lH-isoindole-1,3-dione et 20,7 g de pipéridine dans 750 ml B
d'acétate d'éthyle sur un catalyseur de charbon palladié à 10%. B On élimine le catalyseur par filtration, on évapore le solvant - fi et on ajoute 40 ml d'hydrate d'hydrazine à une solution éthanoli-R ^ que du résidu à 25°. Après 67 heures, on dilue le mélange réac- B
t.ionnel .'>vi-e de .l'éther, on 3 c filtre et on distille 1 τ ;d 1 ( j';it pour obtenir 31 >05 g du composé sous rubrique sous foi”." o d'une huile incolore d'un point d'ébullition de 154~15S°/0,15 ~m. Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/ammonà ne 0,88 80:1, Rf 0,2.
De la même manière, à partir du phtalimide approprié (A) et de l'amine correspondante, on prépare les composés i <. suivants : (ii) A partir de 50 g de A et de 25 g d'hexaméthylène-imine, on
. - , J
obtient 19>4 g de 3-[3-[l-hexaméthylène-iminylméthyl]phê.noxyJ- propanamine d'un point d'ébullition de 170-174°/0,25 mm. Chromatographie sur couche mince, silice; méthanol/ammoniac 0,S8 80:1, Rf 0,2.
(iii) A partir de 5 g de A et de 3>21 g de 2,2,2-trif luoréthyl-amine, on obtient 1,5 g de 3-[3-aminopropoxy] -N- (2,2,2-trif luor-éthyl)-benzène-méthanamine d'un point d'ébullition de 130°/0,1 mm. Chromatographie sur couche mince, silice ; acétate d'éthyle/ j; eau/isopropanol/ammoniac 0,88 25:8:15:2, 0,57· ! (iv) A partir de 25 g de A et de 20 ml de N-méthylbutylamine, on obtient 1,84 g de 3-[3-aminopropoxy]-N-butyl-N-méthylbenzène-méthanamine d'un point d'ébullition de 135°/0,1 mm. Chromato- j i graphie sur couche mince, silice ; acétate d'éthyle/eau/isopro- ; panol/ammoniac 0,88 25:8:15:2, R^. 0,36. i •(v) A partir de 15>5 g de A et de 15 ml de pipéridine, on obtient 4,92 g de 3~[4-(l-pipéridinylméthyl)-phénoxy]propanamine d'un . point d'ébullition de 200°/0,l mm. Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/ammoniac 0,88 80:1, 0,2.
Préparation 6 3-(l-pipéridinylméthyl)phénol
On hydrogène 15 g de 3-hydroxybenzaldéhyde et 1£ si de pipéridine dans 500 ml d'éthanol sur un catalyseur de charbon palladié à 10$. On élimine le catalyseur par filtration et or. sépare le solvant par évaporation. On triture le résidu avec ou λ pétrole léger (point d'ébullition : 60-S0°) et on recristallis* le solide obtenu dans de l'au'Uniitrile pour obtruir 8,7 g du composé sous rubrique sous forme d’un so3-ide de teinte chamois d’un point de fusion de 134-137°· Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol j R.£ 0,56.
4-Γ3-(l-uipéri dinylméthyl)phénoxylbutanamine
Pendant 3 heures, on agite, à 25°, un mélange de 8,7 g de 3-(l-pipéridinylméthyl)-phénol et de 1,2 g d’hydrure de sodium dans 60 ml de diméthylformamide. On ajoute 12,8 g de N-(4~bromobutyl)-phtalimide et on agite le mélange à 25° pendant 20 heures, puis à 65° pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On concentre le solvant et on élimine l'impureté ; î cristalline par filtration. On évapore le filtrat sous vide et ί t on dissout le résidu dans de l’éthanol, puis on le chauffe à reflux pendant 3 heures avec 2,5 ml d'hydrate d'hydrazine. On filtre le mélange et on distille le filtrat pour obtenir 4,1 g • 1 du composé sous rubrique sous forme d'une huile incolore d'un point d'ébullition de 140°/0,1 mm ; chromatographie sur couche i * mince, silice ; acétate d'éthyle/eau/isopropanol/ammoniac 0,88 j 25:8:15:2, Rf 0,32. !
Préparation 7 !
IrLÎA -aminobutoxy)méthyll -N ,N-dirnéthyl-2-furanne-méthanamine :
Pendant une heure et demie, on chauffe, à 100°, un mélange de 86 g d’acide méthane-suifonique, de 15,5 g de 5-[(di- méthylamino)méthyl]-2-furanne-méthanol et de 17,8 g de 4-amino- butanol dans du tétrahydrofuranne sec. A la solution refroidie, * * on ajoute un excès de carbonate de sodium, on filtre la suspension et on évapore le filtrat pour obtenir une huile rouge que l'on dissout dans l'eau et que l'on extrait avec de l'éther.
On distille l'extrait pour obtenir 6,6 g du composé sous rubrique sous'forme d'une huile d'un point d'ébullition de 100-110°, 0,08 mm. Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/ (a ammoniac 0,88 80:1, 0,3. j
Préparât.] on 8 2-Γ 3-r4~fonnylphénoxy1propyl1-lH-isoindole-1,3-dione
Pendant 3 heures, on agite, à la température ambiante, 24,4 g de 4-hydroxybenzaldéhyde et 4,8 g d'hydrure de sodium dans 400 ml de diméthylformamide sec. On ajoute 55 S de K-(3-bromopropyl)-phtalimide et on agite le mélange réactionnel pendant 5 heures supplémentaires. On verse le mélange sur de la t glace et on recristallise le solide blanc obtenu dans un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane pour obtenir 42,2 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 120-121°. Chromatographie sur couche mince, silice ; acétate d’éthyle, 0,7· Préparation 9
Iodure de 3~Γ3~ΓΓΓ(cyanimino)fl-méthyl-2-(phénylméthylène)hydra-zinoHméthyll amino~]propoxy‘] -N ,N ,N-triméthylbenzène-méthanium j
Pendant 2 heures, on chauffe ensemble, à 100°, j 2,2 g de 3-(3-aminopropoxy)-Ν,Ν-diméthylbenzène-méthanamine et ; 2,52 g d'ester méthylique d'acide N-cyano-l-méthyl-2-(phényl-méthylène)-hydrazine-carboximidothioîque pour obtenir une huile rouge que l'on dissout dans de l'acétone et que l'on traite avec j 1,7 g d'iodure de méthyle à la température ambiante. Après \ . 1 0 t 2 heures, on éliminé le solvant pour obtenir le composé sous j rubrique sous forme d'un solide blanc qu'on lave avec de l'éther (5,58 g). Chromatographie sur couche mince, alumine ; ammoniaque aqueuse (1,4/0, Rp 0,45. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde d^) 1,7 t (1H) j 1,9 s (1H) ; 1,9-2,2 s (2H) ; 2,5-2,65 m (4H) ; 2,7-2,9 m (3H) ; 5,37 s (2h) ; 5,8 t (2H) J 6,15 q (2H) ; 6,45 s (3H) j 6,83 s (9H) ; 7,80 m (2H).
fh
Préparation IQ
lodure de 3 — Γ3 — Γ Γj-amino-l-méthyl-lH-l ,2 ^-triazol-S-yllaminol propoxy*] -K ,N ,Ν-triméthylbenzène-méthanium
Pendant 45 minutes, on agite, à la température ambiante, 1,9 g d’iodure de méthyle et 3,9 g de l-méthyl-N-^-[3-[3~[(diméthylamino)méthyl]phênoxy]propyl]-lH-1,2,4-tria zole- 3,5-diamine dans de 1'acétonitrile. On chauffe la suspension à 100° pendant 15 minutes pour obtenir le composé sous rubrique » sous forme d’un solide jaune que l’on recueille et qu'on lave avec de 1'acétonitrile (4,6 g) ; point de fusion : 178-179°· Préparation 11
En suivant le procédé de préparation 5 : (i) A partir de 10 g de A et de 6,54 g de 4-hydroxypipéridine, on obtient 3,6 g de 3-~[3-[l-(4-hydroxypipéridinyl)-méthyl]phénoxy~ propanamine d’un point d'ébullition de 180°/0,1 mm. Chromatographie sur couche mince, silice ; acétate d’éthyle/eau/isopro-panol/ammoniac 0,88 25:8:15:2, R^ 0,2.
(il) A partir de 16,34 g de A et de 15 ml de diéthylamine, on obtient 2,63 g de 3-[3-aminopropoxy]-Ν,Ν-diéthylbenzène-méthana-mine d’un point d'ébullition de 130°/0,1 mm. Chromatographie sur , couche mince, silice j acétate d'éthyle/eau/isopropanol/ammoniac 0,88 25:8:15:2, Rf 0,4.
Préparation 12 l-méthyl-N~*-( 3-hydroxypropyl) -1H-1,2,4-triazole-3,5-dlamine * N1 -cyano-Ν-Γl-( 3-hydroxypropyl) ] -K’’-Γ (phénylméthylène)-aminol- N11 -méthyl-guanidine
Pendant 6 heures, on chauffe à reflux une solution de 3 g de 3-aminopropanol et de 9,8 g d’ester méthylique d’acide N-cyano-l-méthyl-2-(phénylméthylène)-hydrazine-carboximidothioïqu dans 50 ml d’acétone. On refroidit le mélange réactionnel et, par filtration, on sépare le précipité ainsi formé, puis on le recristallise dans de l’acétate d'éthyle pour obtenir 3,9 g du
iA
compose sous rubrique sous forme d’un solide blanc d1 im point de fusion de 126-127°. Chromatographie sur couche mince, silice ; acétate d'éthyle ; 0,35· ! 1—méthyl—N** — ( 3-hydroxypropyl) -1H-1,2,4—triazol e~3 > 5-diamine
Pendant l8 heures, on agite, à 25°, une solution de 3,9 g de N' -cyano-N-[1-(3-hydroxypropyl) ]-N”-[ (phénylméthylène)-* amino]-N"-méthyl~guanxdine et de 20 ml d'acide chlorhydrique 2N
dans 100 ml d'acétone. On ajoute du carbonate de sodium et on élimine le solvant sous vide. On cristallise le résidu dans de l'acétonitrile pour obtenir 2,2 g du composé sous rubrique sous j forme d'un solide blanc d'un point de fusion de 139-140°. Chro- j matographie sur couche mince, silice ; acétate d'éthyle/isopro- · panol/eau/ammoniac 0,88 25:8:15:2, Rp 0,5· ^ i EXEMPLE 1 l-méthyl-Ν^-Γ3-Γ3-Γ(diméthylamino)méthyllphénoxylpropyll-lH- I, 2,4-triazole-3,5-diamine
Ester méthylique d'acide K1 —cyano-N-f3-f3~Γ(diméthylamino)méthyll phénoxy1propylj carbamimi dothioxque
Pendant 3 heures, on agite, à 25°, un mélange de ! 5 g de 3-(3-aminopropoxy)-N,N-diméthylbenzène-méthanamine et de 1 3,5 g d'ester diméthylique d'acide cyanocarbonimidodithioxque dans de l'éther. On sépare 6,7 g du produit obtenu par filtration et on le lave avec de l'éther ; point de fusion : 118-119°·
De la même manière, à partir de 10 g de 3—[3—(l— pipéridinylméthyl)-phénoxy]propanamine et de 5>84 g d'ester diméthylique d'acide cyanocarbonimidodithioxque, on prépare II, 5 g d'ester méthylique d'acide N1 -cyano-K-[3-[3“(l“piP^r;i-d-;i·“ nylméthyl)phénoxy]propyl]carbamimxdothioxque d'un point de fusion de 89-90°.
b 1 -ΙΠ>'{ ·1 I yl - Ν'5 — [ 3 - ί 3 ! ( l' Î !:ι'’ t IV 1 . : ΠΓΙ 7 |·) 1 ΙιΜ* 1 llV 3 1 J ι] I ('-1 Ι'Ο. y 1 ρ Π Ij 1 \'l - ] H - 1 .2,4 -i ri ay.ol c-3 , 5 ~di ami ne
Pendant 24 heures, on chauffe, à 40°, 1,5 g d'ester inéthylique d'acide N-cyano-N-[3-[3-[ (diinéthylainino)inéthyl] phénoxyjpropyl] cai-bamimidothioxque et 1,2 g de N-méthylhydrazine dans 15 ml de diméthylformamide. On élimine le solvant et on triture le résidu avec de l'éther pour obtenir 1 g du composé sous rubrique sous fox-me d'un solide blanc d'un point de fusion * '*" de 95-96,5°.
, * Chromatographie sur couche mince, gel de silice; 1 épaisseur : 0,25 mm ; méthanol : ammoniac 0,88 8θ:1 ; une seule tache, 0,4· EXEMPLE 2 l-méthyl-Ν^-Γ 3-Γ 3-Γ(diméthylamino)méthyl]phénoxylpropyll-lH- 1,2,4-triazole-3,5-diamine
Pendant 3 heures, sous une pression réduite de 20 mm de mercure, on chauffe, à 45% un mélange de 166 mg d'ester méthylique d'acide N-cyano~l-méthyl-2-(phénylméthylène)-hydrazine· carboximidothioxque et de 104 mg de 3-(3~aminopropoxy)-N,K-diméthylbenzène-méthanamine. On ajoute de l'acétone et on traite la solution obtenue avec de l'acide chlorhydrique dilué pendant une heure à la température ambiante. On dilue le mélange obtenu avec de l'eau, on le lave avec de l'éther, on le rend basique avec un excès de carbonate de sodium et on l'extrait avec - de l'acétate d'éthyle. Par évaporation des extraits d'acétate d'éthyle, on obtient mie huile qui cristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pétrole léger (point d'ébullition : 60-80°) pour obtenir 87 mg du composé sous rubrique sous forme de cristaux incolores d'un point de fusion de 95—96,5°·
Chromatographie sur couche mince, gel de silice, épaisseur : 0,25 mm ; méthanol/ammoniac 0,88 80:1 ; une seule tache, 0,4·
ÎA
Do la môme manière, à partir de la da amine appro- I priée et de l'ester méthylique d’acide N-cyano-1-alkyl-2-(phényl- | méthylène)-hydrazine-carboximidothioïque correspondant (A), on jl prépare les composés suivants : (i) A partir de 1 g de diamine et de 1,05 g de A, on obtient 0,47 g de l-méthyl-N^-[3-[4-[2-(diméthylamino)éthyljphénoxy] propyl]-1H-1,2 ,4-triazole-3,5-diamine d'un point de fusion de il ! - 125-126°. Chromatographie sur couche mince, silice ; acétate i d’éthyle/eau/Isopropanol/ammoniac 0,88 25:8:15:2, R^. 0,56. , (ii) A partir de 0,5 g de diamine et de 0,5 g de A, on obtient ! 0,48 g de l-éthyl-N^-[3-[3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]~ 1H-1,2,4-triazole-3,5-diamine d'un point de fusion de 116,5-118°. Chromatographie sur couche mince, silice ; acétate d'éthyle/eau/ isopropanol/ammoniac 0,88 25:8:15:2, 0,6.
EXEMPLE 3 l-méthyl-N^-f 3~Γ 3~F(diméthylamino)méthyl1phénoxy1propyl]-1H- 1,2,4-triatole-3 i 5-diamine
Ester méthylique d'acide R-cyano-l-méthylhydrazine-carboximido- Il t-hioïque 1
Pendant 16 heures, on agite, à 25°, un mélange de 0,48 ml de méthyl-hydrazine et de 1,3 g d'ester diméthylique d'acide cyanocarbonimidodithioîque dans de 1'acétonitrile. On . évapore la solution formée pour obtenir une gomme que l'on cris tallise dans un mélange d'acétonitrile et d'éther pour obtenir S 210 mg du composé sous rubrique sous forme de granules incolores b d'un point de fusion de 69~71°
Chromatographie sur couche mince, gel de silice, épaisseur : 0,25 mm : méthanol ; une seule tache 0,7· /h .·· >';· »-/ -Τ;" ; i ç 1- ιιν'ΐ liyl-Ν^-Γ3~Γ 3~Γ (dimcthyl amino)mcthyllphcnoxy]propyl]-1 H- 1 1,2,4~trxazole-3,5~diamine 1
Pendant 4 heure,s, sous une pression réduite de 20 mm de mercure, on chauffe, à 40°, un mélange de 200 mg d’ester méthylique d’acide N-cyano-l-méthylhydrazine-carboximidothioxque et de 289 mg de 3-(3-aminopropoxy)-N,N-diméthylbenzène-méthana-mine. On refroidit le mélange réactionnel, on le triture avec de l’éther et on recristallise le solide formé dans de l’acétate d’éthyle pour obtenir 246 mg du composé sous rubrique sous forme de cristaux incolores d’un point de fusion de 95-96,5°·
Chromatographie sur couche mince, gel de silice, épaisseur : 0,25 mm 3 méthanol/ammoniac 0,88 80:1, une seule tache R.£ 0,4· EXEMPLE 4
Oxalate de X-méthyl-N^-fZ-r f Γ5-(diméthylam±no)méthyl-2-furannyl]-méthyl]thioléthyll-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamine N1-cyano-Ν-Γ2-f Γ f5-(diméthylamino)méthyl-2-furannyl]méthyl1thio] éthyl]-Ν"-Γ(phénylméthylène)amino]-N”-méthyl-guanidine
Pendant 3 heures, sous une pression réduite de 20 mm de mercure, on chauffe, à 40°, un mélange de 4*64 g d’ester méthylique d’acide N-cyano-l-méthyl-2-(phénylméthylène)-hydrazine-carboximidothioxque et de 4*28 g de 2-[[[5-(diméthylamino)méthyl- 2- furannyl]méthyl]thio]éthanamine. On cristallise le solide formé dans un mélange d’acétate d’éthyle et de pétrole léger (point d’ébullition : 6Ο-8Ο0) pour obtenir 7*96 g du composé sous rubrique sous forme de cristaux fibreux blancs d’un point de fusion de 94-97°· Chromatographie sur couche mince, gel de silice, épaisseur : 0,25 mm ; méthanol/ammoniac 0,88 80:1, une seule tache 0,7· ! //\
Oxalate de 1 -lu'-'thy l-N*' -Γ2-J [ Γ5-(d i mcthylami no)méthyl-Z-furaiinyll rnc t ] i y 1 ] t ) i i ο 1 ci 1,] i yl 1 -1H -1 > 2,4 -1 r’ 1 a zo ]. e - 3,5 - di a j rn_n_e
Pendant une licure^ on traite, à la température ambiante, une solution de 3*98 g de N1-cyano-N-[2-[[[5-(diméthyl-amino)inéthyl-2-furannyl]méthyl] -thio] -éthyl] -Nn-[ (phénylméthylène) amino]-N"-méthyl-guanidine dans de l’acétone avec de l’acide . % chlorhydrique dilué. On dilue le mélange obtenu avec de l'eau, on l’évapore jusqu’à ce qu’il soit exempt d’acétone et on le lave avec de l’éther. On rend le mélange aqueux basique avec un excès de carbonate de sodium et on l’extrait avec de l’acétate d’éthyle. Par évaporation des extraits d’acétate d’éthyle, on obtient une gomme que l’on dissout dans de l’éthanol et que l’on traite avec un excès d’une solution d’acide oxalique dans de l’éthanol pour obtenir 3,69 g du composé sous rubrique sous forme de petits prismes blancs d’un point de fusion de I63-I640 (décomposition). Chromatographie sur couche mince, gel de silice, épaisseur : 0,25 mm ; méthanol/ammoniac 0,88 80:1, une seule tache R.£ 0,4· EXEMPLE 5 N~*-f2~Γ Γ Γ5-(diméthylamino)roéthyl-2-furannyl~lméthyl"|thio1éthyll- l 1H-1,2,4-triazole-3,5-diamine
Ester méthylique d’acide K-cyano-N’-f 2-f [ f5-(d3.méthylamino)méthyl-2-furannyl]méthyllthio)éthyl)carbamimidothloîque t
On ajoute 1,07 g de 2-[[[5-(diméthylamino)roéthyl-2-furannyl]méthyl]thio]éthanamine à une solution de 0,73 g d’ester diméthylique d’acide cyanocarbonimidodithioïque dans de l’éther I et on agite pendant une nuit. Par filtration, on sépare le solide cristallin formé, on le lave avec de l’éther et on le sèche pour obtenir..1,14 g d’ester-méthylique d’acide N-cyano-N1 -[2-[[[5-( diméthylamino ) -méthyl-2 -f urannyl] méthyl] thio ] éthyl ]— carbamimidothioïque d’un point de fusion de 78-79°.
1r\ , f l* · K** -i 2-| | (5-(d i «»« H. y 1 h·.). · 11 iy 1-2·- fm-nniiyî jja_rt_ljyljJ[ h t o j ét y l j - 1 H—1 ,2 ,4-lHn>.n1 o-3.5 il ί a:i>! ne
On ajoute 3,5 ml- d'hydrate d’hydrazine à une .solution de 5 j 47 g d'ester méthylique d’acide N-cj-ano-N'-[2-[ [ [5-( d iméthylamino)-méthyl-2-furanny1J méthyl j thio J éthyl]carb amimi do-thioïque dans 40 ml d'éthanol. Après avoir agité pendant 3 jours à la température ambiante, on élimine le solvant et on' cristallise l'huile résiduelle dans de l'eau pour obtenir 2,95 g du composé sous rubrique sous forme d'aiguilles blanches d'un point de fusion de 76-78j50· EXEMPLE 6 (i) 3-f 3-Γ (diméthylamino)méthyl]phénoxy1propyll-lH-l, 2,4-triazole-3,5-diamine
Pendant trois jours, on agite, à 25°, 1 g d'ester méthylique d'acide N'-cyano-N-[3-[3~[(diméthylamino)méthyl]-phénoxy]propyl]-carbamimidothioîque et 825 mg d'hydrate d'hydra-zine dans de l'éthanol. On élimine le solvant et on cristallise le résidu dans de l'eau pour obtenir 870 mg d’un solide blanc d'un point de fusion de 92-93°* (ii) De la même manière, à partir de 14*1 g d'ester méthylique d'acide N'-cyano-N-[3-[3_(1-pipér±dinylméthyl)phénoxy]propyl]-carbamimidothioxque et de 10 ml d'hydrate d'hydrazine, on prépare 10,4 g de N^-[3-[3-(l^pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]-lH- 1,2,4-triazole-3*5-diamine d'un point de fusion de 100-101,5°* * Chromatographie sur couche mince, silice ; acétate d'éthyle/ eau/isopropanol/ammoniac 0,88 25:8:15:2 ; 0,4* EXEMPLE 7 1-méthyl3~Γ 3~Γ l-pyrrolidinylméthyl]phénoxy~jpropyl1 -1H-1 ,2,4-triazole-3,5-diamine -
Pendant 8 heures, sous une pression réduite de 20 mm de mercure, on chauffe, à 70°, un mélange de 0,97 g de 3-[3-[l-pyrrolidinylméthyl]phénoxy]propanamine et de 0,97 S d'ester méthylique d'acide N-cyano-1-méthyl-2-(phênylméthylène)- t i turc ambiante pendant une heure, on la lave avec de l'éther, on la rend basique avec du carbonate de sodium et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. Par évaporation des extraits d'acétate d'éthyle, on obtient une huile épaisse que l'on cristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pétrole léger (point d'ébullition : 6Ο-8Ο0) pour obtenir 0,2 g du composé sous rubrique - sous forme d'un solide blanc. Chromatographie sur couche mince, silice j méthanol/ammoniac 0,88 8θ:1 ; 0,5 \ point de fusion : 95-95,5°.
De la même manière, on prépare les composés ci-après à partir de la diamine correspondante et de l'ester méthylique d'acide N-cyano-l-alkyl-2-(phénylméthylène)-hydrazine-carboximido-thioïque correspondant (A).
(ii) A partir de 1,7 g de diamine et de 2 g de A, on obtient 0,22 g de N^-[3-[3-[(diméthylamino)méthyl]phénoxy]propyl]-l-éthyl-lH-1,2,4-triazole-3,5-diamine d'un point de fusion de IO4-IO50» Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/ ammoniac 0,88 80;1 ; R-£ 0,53· (iii) A partir de 0,25 g de diamine et de 0,23 g de A, on obtient 0,13 g de l-méthyl-N~*-[2-[ [ [5-[l-pyrrolidinylméthyl]-2-thiényl] méthyljthio]éthyl]—1H-1,2,4—triazole-3,5-diamine, point de fusion: 99,5-104,5°· Chromatographie sur couche mince, silice ; acétate d* éthyle/eau/isopropanol/ammoniac 0,88 25:8:15:2 ; R^. 0,6.
(iv) A partir de 4,9 g de diamine et de 4,33 g de A, on obtient 6,82 g de l-méthyl-N'*-[3-[3-[l-hexaméthylène-imin3rlméthyl]phénoxy] propyl]-lH“l,2,4-triazole-3,5-diamine d'un point de fusion de 106-107°· Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/ ammoniac 0,88 8θ:1 ; R^ 0,5· A 1 (v) A partir de 0,42 g de di amine et de 0.,46 g de A, on obtient 0,18 g de l-méthyl-K^-[4-[2-(dimcthyiamino)inéthyl-5-thiényl]- : butyl]-lH-l,2,4-triazole~3,5-diamine d'un point d'ébullition de 190° (0,05 mm). Chromatographie sur couche mince, silice ; acétate d'éthyle/eau/isopropanol/ammoniac 0,88 25:8:15:2 ;
Rf 0,5.
‘ - (vi) A partir de 0,8 g de diamine et de 0,8 g de A, on obtient 0,65 g de l-méthyl-N^-[2-[[[5-(diméthylamino)méthyl-4-méthyl-2-furannyl]méthyl]thio]éthyl]-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamine. Chromatographie sur couche mince, silice ; mêthanol/ammoniac 0,88 79:1 J Rf 0,4· Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) 4.01 s (1H) j 5,40 t (1H) i 5,06 s large (2H) ; 6,32 s (2H); 6,56 q ; 6,60 s et 6,65 s (7H) ; 7,20 m (2H) ; 7,76 s (6H) ; 8.02 s (3H) .
(vii) A partir de 1,54 g de diamine et de 1,16 g de A, on obtient 0,52 g de l-méthyl-N^-[[[5-(diméthylamino)méthyl-2-furann3rl] méthoxy]propyl]-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamine. Chromatographie sur couche mince, silice j mêthanol/ammoniac 0,88 79:1 ; Rf 0,5.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC1„) 3,75 d (1H) ;
O
3,86 d (1H ) ; 5,20 t (1H) ; 5,58 s (2h) ; 6,00 s large (2H) ; 6,40 t (2H) ; 6,60 s ; 6,62 q et 6,73 s (7H) ; 7,76 s (6h) ; j 8,12 m (2H).
(viii) A partir de 0,9 g de diamine et de 0,8 g de A, on obtient L Γ 0,54 g de 1-méthyl-N -[2-[[[5-(diméthylamino)méthyl-4-(l-méthyl)-. éthyl-2-furannyl]méthyl]thio]éthyl]-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamine ! d'un point de fusion de 76-78°· Chromatographie sur couche mince, silice 5 mêthanol/ammoniac 0,88 79:1 j 0,3.
(ix) A partir de 3 g de diamine et de 2,63 g de A, on obtient 0,78 g de l-méthyl-N^-[2-[[[3-(l-pipéridinylméthyl)phényl]méthyl] thio]éthyl]-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamine d'un point de fusion de 92-93°· Chromatographie sur couche mince, silice ; .acétate d'éthyle/eau/isopropanol/ammoniac 0,88 25:8:15:2 ; R^ 0,7.
h ·',* t - (x) A partir de: 2,54 g de 2-[ [ [2-[l-pipéridinylméthyl]-5- furannyl]méthyl]thio)cthanamine et de 2,32 g de A, on obtient j 3,1 g de l-rnéthyl-N^-[2-[ [ [2-[l-pipéridinylméthyl] -5~furannyl] méthyl]thio]éthyl]-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamine d'un point d'ébullition de 250° (θ,θ8 mm). Chromatographie sur couche 1 mince, silice ; acétate d1éthyle/eau/isopropanol/ammoniac 0,88 25:8:15:2 ,· Rf 0,6.
(xi) A partir de 0,47 g de diamine et de 0,46 g de A, on obtient 0,36 g de l-méthyl-N^-[3-[4-[3-(diméthylamino)propyl]phénoxy] propyl]-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamine d'un point de fusion de 111,5-113,5°. Chromatographie sur couche mince, silice ; acétate d'éthyle/eau/isopropanol/ammoniac 0,88 25:8:15:2 \ R.£ 0,3· (xii) A partir de 2,3 g de diamine et de 2,04 g de A, on obtient 1,58 g de l-méthyl-N~*-[3-[3-[(2,2,2-trifluoréthylamino)méthyl] phénoxy]propyl]-lH-l ,2,4-triazole-3,5-diamine d'un point de ; fusion de 62-64°· Chromatographie sur couche mince, silice } acétate d1éthyle/eau/isopropanol/ammoniac 0,88 25:8:15:2 j j R£ 0,55.
(xiii) A partir de 1,8 g de diamine et de 1,67 g de A, on obtient 1,25 g de l-méthyl-N"*-[3“[3-[(butylméthylamino)méthyl] phénoxyjpropyl] -1H-1,2,4-triazole-3,5-diamine. Chromatographi,e sur couche mince, silice ; acétate d1éthyle/eau/isopropanol/ ' ammoniac 0,88 25:8:15:2 ; 0,47· Spectre de résonance | magnétique nucléaire (CDCl^) 2,77 t, Ο-H) ; 3,0-3,33 m, (3H) ; 5.52 t (1H) j 5,6-6,2 s large, (2H) ; 5,9, t (2H) ; 6,47 q (2H) ; 6.52 s (3H) ,·. 6,61 s (2H) s 7,63 m (2H) ; 7,83 s (3H) ; 7,93 m (2H) ,* 8,3-8,9 m (4H) j 9,10 m (3H) .
(xiv) A partir de 2 g de diamine et de 1,8 g de A, on obtient 0,67 g de l-méthyl-N^-[4-[3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy]butyl]-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamine d'un point de fusion de 82-82,5°. Chromatographie sur couche mince, silice ; acétate d'éthyle/eau/ isopropanol/ammoniac 0,88 25:8:15:2 ; 0,42.
(A
(>,v) ^ p.ii't.ii' «U* ^ j -i Ο /* (U.î O i .Ί,ii i n<·!✓ de 0?37 ß dt hf un i i obtient 0,6 g de l-im'tbyl-N^-[2-[[4-bi,OJ;!0-S--(din1^thj-laniino)~ méthyl-2-furannylméthyl]thio]éthyl]-lH-l,2,4»triazole-3,5- diamine. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) 3,75 s (1H); 5,6 t (lH) ; 6,15 S large (2Ii) j 6,3 s (2li) j 6,53 s (2iï) ; 6,6 s (3H) ; environ 6,6 t (2H) j 7,2 t (2H) ; 7,73 S (6lî) ; spectre d'absorption des rayons infrarouges (CHBr^) 3480, 338Ο, 3430, 1548, 1010, 840 cm“1.
(xvi) A partir de 0,5 g de diamine et de 0,46 g de A, on v obtient 0,45 g de l-méthyl-N^-[2-[ [4-méthoxyméthyl-5-[(diméthyl- amino)méthyl]-2-furannylméthyl]thio]éthyl]-1H-1,2,4-triazole-3,5~diamine. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) 3,78 S (1H) } 5,73 S (2H) i 5,55 t (1H) i 6,15 s large (2H) ; 6,15 s (2H) 5 6,4-6,7 3s t (10H) j 7,22 t (2H) ; 7,77 s (6H) ; spectre d'absorption des rayons infrarouges (CHBr^) 3460, 3380, 2770, 2815, 1582, 1548, 1075, 840 cm-1.
(xvii) A partir de 1,8 g de diamine et de 1,74 ë de A, on obtient 1,55 g de l-méthyl-N^-[2-[[5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furannyl]méthoxy]éthyl]-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamine d'un point de fusion (sel oxalate) de 131-133°» Chromatographie sur couche mince, silice ·, méthanol/ainmoniac 0,88 $ R.£ 0,5· (xviii) A partir de 1,24 g de diamine et de 1,16 g de A, on obtient 1,26 g de l-méthyl-N^-[3-[4~(l-pipéridinylméthyl)phénoxy] propyl]-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamine d'un point de fusion de 104-105°· Chromatographie sur couche mince, silice j méthanol/ ammoniac 0,88 80:1 } 0,5· EXEMPLE 8 l-méthyl-N~*~r 3— Γ 3 — Γ l-pyrrolidinylméthyl]phénoxylpropyl]-1H- 1,2,4-triazole~3,5-diamine
Ester ' méthylique d'acide N'-cyano-Ν-Γ3-Γ3-(l-pyrrolidinylméthyl)-phénoxy]propyl]carbamimidothioique
On ajoute une solution de 5 g d'ester diméthylique d'acide N-cyano-carbonimidodithioïque dans 50 ml d'acétate jl/r\ d'éthyle à une solution de 3-[3-(l-pyrrolid.inylméthyl)-phénoxy] propnnairn ne dans de 1 1 ac. dl nt n il! éthyle (60 ml). On ;i;;i te 1 e .
mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure ; pour obtenir 7,45 g composé sous rubrique sous Corme d’un solide d’un blanc légèrement sale d’un point de fusion de 107-108,5°. Chromatographie sur couche mince, silice ; acétate d1 éthyle/isopropanol/eau/ammoniac 0,88 (25:15:8:2), une seule tache, Rg. 0,7· 1-méthyl-N^-f 3-Γ 3-(l-pyr^ojidlnylmethytOphenoxy] propyl]-1H- 1,2,4-triazole-3,5-diamine i-
Pendant une heure, on chauffe à reflux 6,9 g de méthylhydrazine et 10,95 g de diméthylformamide sec dans du toluène. Ensuite, on ajoute 10 g d'ester méthylique d'acide N'-cyano-N-[3-[3-(1-pyrrolidinylméthyl)phénoxy]propyl]-carba-mimidothioïque, puis on chauffe le mélange à reflux pendant 5 heures. Par évaporation du solvant, on obtient le composé sous rubrique sous forme d'une huile jaune que l'on transforme f en sel fumarate dans de l'éthanol. On régénère le composé sous rubrique sous forme de sa base libre avec du carbonate de sodium aqueux et on l'extrait dans de l’acétate d’éthyle. Par évaporation du solvant et trituration du résidu avec du pétrole léger · (point d'ébullition : 6θ-8θ°),οη obtient 3,4 g du composé sous rubrique sous forme d'un solide blanc d’un point de fusion de 95-95,5°. Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/ ammoniac 0,88 (80:1), une seule tache, R_ 0,5* « Γ EXEMPLE 9 * 1 -méthyl-N^-diméthyl-N^-f 3~Γ3-Γ (diméthylamino)méthyllphénoxyl propyll-lH-1,2,4-triazole-3,5-diamine A une température de 5°, à 0,85 ml d'acide formique à 98$, on ajoute, par portions, 1,1 g de l-méthyl-N^-[3~[3-[ (diméthylamino)méthyl]phénoxy]propyl]-lü-l ,2,4-triazole-3,5-diamine. Ensuite, on ajoute une solution de formaldéhyde à 37% .... *' et on chauffe le mélange réactionnel à 100°. Après 12 heures, h ’ . > ·. : ’ on refroidit le mélange réactionnel, on le rend basique avec du carbonate de potassium et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. Par distillation de l'extrait organique, on obtient 1,03 g du composé sous rubrique sous forme d'une huile incolore d'un point d'ébullition de l80° (0,03 mm). Chromatographie sur couche mince, silice ; acétate d'éthyle/isopropanol/eau/ammoniac 0,88 (25:15:8:2
Rf 0,54.
De la même manière, à partir de 1 g de 1-méthyl-K^-[3-[3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]-lH-l,2,4-triazole- 3,5-diamine, on prépare 0,99 g de l-méthyl-N^-diméthyl-N^-[3-[3-(l~pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]-1H-1,2,4-triazole~3,5-diamine d'un point d'ébullition de 223°/0,04 mm. Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/ammoniac 0,88 80:1, R^ 0,55» EXEMPLE 10 (i) l-méthyl-N^-phénylméthylène-N^-Γ3-Γ3-Γ (diméthylamino)méthyl'l phénoxy]propyl]-lH-l,2,4-triazole~3,5-diamine
Pendant 12 heures, dans un appareil de Dean & Stark, on chauffe à reflux un mélange de 6,08 g de l-méthyl-N^-[3-[3-[( diméthylamino )méthyl]phénoxy)propyl]-lH-l,2,4-triazole-3,S-diamine et de 2,4 g de benzaldéhyde dans du benzène sec. On élimine le solvant et on purifie le résidu par chromatographie en colonne sur de la silice en utilisant du méthanol pour obtenir 7,4 g du composé sous rubrique sous forme d'une huile jaune. Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/ammoniac , (80:1) ; R^. 0,43· Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDClg) 0,85 S (1H) ; 2,05 m (2H) i 2,5-3.0 m (4H) s 3.0-3,3 m (3H) ; 5.35 t (1H) ; 5,88 t (2H) j 6,39 q (2H) ; 6,42 s (3H) ; 6,62 s (2H) ; 7,77 s (6H) ; 7,83 m.(2H).
/h .
i
De .la meme manière, à partir de l'aldéhyde correspondant et de la 1 -méthy.l-N^-[3-[3“[ (diméthylanu.no)méthyl] phénoxyjpropyl]-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamine (A), on prépare les composés suivants : (ii) A partir de 0,4 g de 3-pyridine-carboxaldéhyde et de 1 g Λ de (A), on obtient 1,23 g de 1-méthyl-N -(3-pyridinylméthylène)-N -[3-[3 -[ (diméthylamino)méthyl]phénoxy]prOpyl]-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamine d'un point de fusion de 92-93°» Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/ammoniac (8θ:ΐ) ; K.£ 0,4 » (iii) A partir de 0,4 g de 4-pyrïdine-carboxaldéhyde et de 1 g o de (A), on obtient 1,12 g de 1-méthyl-N -(4-pyridinylméthylène)-N^-[3-[3-[(diméthylamino)méthyl]phénoxy]propyl]-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamine d'un point de fusion de 127-128°. Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/ammoniac (80:l) j Κ·£ 0 j 4 · EXEMPLE 11 (i) 1-méthyl-N^-phénylméthyl-N^-f 3—Γ 3—Γ(diméthylamino)méthyl] phénoxy]propyl]-lH-l,2,4~triazole-3<5-diamine
Pendant 12 heures, on agite, à 25°, un mélange de 2 g de l-méthyl-N^-phénylméthylène-N^-[3-[3-[(diméthylamino)-méthyl]phénoxy]propyl]-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamine et de 0,95 g de borohydrure de sodium dans du méthanol. On verse le mélange sur de l'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait organique avec de la saumure et on le distille pour obtenir 1,4 g du composé sous rubrique sous forme d'une huile jaune pâle d'un point d'ébullition de l80° (0,04 mm). Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/ammoniac (80:l) ;
Rf 0,7.
De la même manière, à partir de l'imine correspondante et de borohydrure de sodium, on obtient les composés suivants :
/K
(ii.) \ pari î r de 0,56 g île la 3'py1 "*f· ’ ny 1 i.mi ne de 11 eïi'^.ple 10 (ii) et de 0,075 g de borohydrure de sodium, on obtient. 0,43 g de 1 -méthyl-N^-(3-pyridinylméthyl)-N^-[3-[ 3~[ (diméthylamino) méthyl]phénoxy]propyl] -1H--1,2,4-triazole-3,5-diamine. Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/ammoniac (80:1), 0,4. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) 1,41 d (1H) ; 1,58 dd (lH) 5 2,30 dd (lH) ; 2,8 m (2H) ; 3-3,4 m (3H) ; 5,55 m (1H) ; 5,61 s (2H) ,* 5,92 t (2H) ; 6,49 m (2H) ; 6,6 s (5H) s 7,33 m (lH) ; 7,76 s (6h) ; 7,6-8,2 m (2H).
(iii) A partir de 0,5 g de la 4-pyridinylimine de 1*exemple 10 (iii) et de 0,075 g de borohydrure de sodium, on obtient 0,4 g de l-mêthyl-N^-(4-pyridinylméthyl)-N^-[3-[3-[(diméthylamino )méthyl]phénoxy]propyl]-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamine d’ un point de fusion de 110-111°. Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/ammoniac (80;l) ; 0,4* EXEMPLE 12 1-méthyl-K^-F 3~Γ 3-Γ(diméthylamino)méthyl1phénylamino]propyl1-1H-1,2,4-triazole-3 »5-diamine 3-Γ(3-aminopropyl)amino1-N,K-diméthylbenzamide
Pendant 12 heures, on chauffe à reflux un mélange de 15,4 g de 3~amino-R,N-diméthylbenzamide et de 12 g de N-(3-biOmopropyl)phtalimîde dans du xylène sec. On dissout le précipité formé dans du méthanol et on ajoute de l’acétate d’éthyle.
On lave le mélange avec de l’eau et on évapore la phase organique pour obtenir 15 g d’une huile brute que l’on utilise sans purification complémentaire.
On chauffe l’huile et l’hydrate d’hydrazine (5,55 g) à reflux dans de l’éthanol pendant 2 heures, puis on les refroidit à 25°. Par filtration, on élimine le précipité solide formé et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir 2,2 g du composé sous rubrique d’un point d’ébullition de 170-175° (0,01 mm).
/ / Ί .> (’} î i ·< >jn;j lu « rt':pb î e sur couche mince, silice ; mélhanoï/ammoniac (£0:1) ; Rf 0,2.
3-Γ ΓS-^ÇVanûno-l-mé'thyl-lH-l ,2 ,4-triazol--5~yl)3roinolpropyl1" aminol -N ,y-diméthylbenzarnide
Pendant 4 heures, sous une pression réduite de 14 mm de Hg, on chauffe, à 100°, 0,8 g de 3-[(3-aminopropyl)-amino]-Ν,Ν-diméthylbenzamide et 0,84 g d’ester méthylique d’acide N-cyano-l-méthyl-2-(phénÿbiéthylène)-hydrazine-carboximi-dothioïque. On dissout le mélange réactionnel refroidi dans de l’acétone, on le traite avec 2 ml d’acide chlorhydrique IN et on le chauffe à 60° pendant 0,5 heure. On refroidit le mélange, on le rend basique avec du carbonate de potassium et on l’extrait avec de l’acétate d’éthyle. Par évaporation des extraits organiques, on obtient une huile visqueuse que l’on triture avec de l’éther pour obtenir 0,49 g du composé sous rubrique. Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/ammoniac (80:1) ;
Rf 0,63. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) 2,9 m (1H) ; 3,2-3,7 m (3H) ; 5,28 t (1H) ; 6,12 s (2H) ; 6,7 s (3H) ; 7,0 s (ÔH) ; 6,4-7,4 m (5H> ; 8,23 t (2H>. l-méthyl-N“*—f 3-Γ3—Γ (diméthylamino)méthyllphénylaminolpropyll-1H-1,2,4-triazole~3,5-diamine
Pendant 12 heures, on agite, à 25°, un mélange de r" 0,47 g de 3-[ [3-[ (amino-l-méthyl-lH-1,2,4-triazol-5-yl)amino] - propyl]amino]-diméthylbenzamide et de 0,15 g d’hydrure de lithiur aluminium dans du tétrahydro fur arme sec. On ajoute de l’eau et on filtre le mélange réactionnel. On évapore le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie en colonne sur de la silic< en utilisant du méthanol pour obtenir 0,07 g du composé sous rubrique sous forme d’un solide de couleur chamois d’un point de fusion de 101-102°. Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/ammoniac (80:l) 5 0,53· - 5 - hXEMTLE 13 1 -im_:thyl-K~*-[ 3-Γ 3—Γ 1-pipér-ldiny Irait hyllph ôp oxy pr-opy11-lH-l ,2,4-•tri azole-3,5-diamine
Pendant 4 heures, sous le vide de la trompe à eau, on chauffe, à 7°°j 2,4δ g de 3-[3-[l-pipéridinylméthyl]phénoxy'| propanamine et 2,32 g d’ester inéthylique d’acide N-cyano-1-méthyl-2-(phénylméthylène)-hydrazine-carboxiniidothioïque. On ajoute de l’acétone et on traite la solution avec de l’acide chlorhydrique dilué pendant une heure, puis on la lave avec de l’éther, on la rend basique et on l’extrait avec de l’acétate d’éthyle. Par évaporation des extraits d’acétate d’éthyle, on obtient une huile que l’on cristallise dans un mélange dé toluèn et d’éther pour obtenir 0,98 g du composé sous rubrique sous forme d’un solide blanc d’un point de fusion de 94-95°· Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/ammoniac 0,88 (80:1) ; Rf 0,5.
EXEMPLE 14 1- méthyl-N^-f 3~Γ3—Γl-(l,2,3 56-tétrahydropyridinyl)méthyl1phénoxy propyll-lH-1,2,4-triazole~3,5-diamine
Pendant 0,5 heure, on agite, à la température ambiante, une solution de 2,62 g de N’-cyano-N-[3-[3-(l,3-dioxolar 2- yl )pbénoxy]propyl]-1-méthyl-2-(phénylméthylène)-hydrazine-carboximidamide dans 40 ml de tétrahvdrofuranne avec 5 ml d’acic chlorhydrique 2N. On traite le mélange avec 9 ml de 1,2,3,6- a tétrahydropyridine et on agite encore pendant une heure à la température ambiante. On traite le mélange avec 1,5 g de boro-hydrure de sodium, on l’agite à la température ambiante pendant 18 heures, on le dilue avec de l’acétate d’éthyle, on le filtre et on évapore le filtrat sous vide. On partage l’huile obtenue entre l’acétate d’éthyle et l’eau. On évapore la phase organïqi sous vide et on purifie le résidu par chromatographie en colonm / sur de 3 a silice en utilisant du r.ét luinol. Par évaporai j on des éluats, on obtient le ce· posé sous rubrique que l’on recristal! isc dans un mélange de benzène et de cyclohexane (1,26 g) ; point de fusion : 102-103° . Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/ammonxac 80:1 ; R^. 0,6.
De la même manière,à partir du N’-cyano-N-[3-[3-(l,3-dioxolan-2-yl)phénoxy]propyl]-l-méthyl-2~(phénylméthylène)-hydrazine-carboximidamide (A) et de l’amine correspondante, on prépare les composés suivants : (ii) A partir de 3 g de (A) et de 10 ml de 4-méthylpipéridine,on obtient 1,67 g de l-méthyl-N^-[3-[3-[l“(4“méthylpipéridinyl)-méthyl]phénoxy]pi"Opyl]-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamine d’un point de fusion de 133-134°· Chromatographie sur couche mince, silice; méthanol/ammoniac (80:l) ; 0,7· (iii) A partir de 2,7 g de (A) et de 10 ml de cyclohexylamine, on obtient 1,03 g de l-méthyl-N^-[3~[3-[(cyclohexylamino)méthyl] phénoxy]propyl]-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamine d’un point de fusion de 102-103°· Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/ammonxac (S0:l) ; R^ 0,7· (iv) A pai’tir de 3,12 g de (A) et de 10 g d’heptaméthylène-imine on obtient 0,63 g de l-méthyl-N^-[3~[3-[(l-heptaméthylène-iminyl) méthyl]pbénoxy]propyl}-lH~l,2,4-trxazole-3,5-diamine d'un point de fusion de 71-73°. Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/ammonxac (80:1 ) ; R^. 0,6.
=, (v) A partir de 1,74 g de (A) et de IC ml d'allylamine, on obtient 0,47 g de l-méthyl-K“)-[3"[3-[£~propén-l-amino)inéthyl] phénoxy]propyl]-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamine d’un point de fusion de 71-72°. Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/ammonxac (S0:l) ; Rf 0,6.
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•\i) A t :.· z «' t>,. (Λ) «*t, de 10 ml <*c b« îj >· yl. ; ;««*, <>u obtient 1,44 g de 1 -méthy 1-K^ - [ 3- [ 3-f [ (pbénylrrét hyl ) ami no j -nietljyl jplîunoxyjpi*opyl]-1H-1,2,4-t.rj az,ole-3j5~d5 «nune d ’im point de fusion de 90-91°· Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/ammoniac (S0:l) ; R^ 0,8, (vii) A partir de 3j»43 g de (A) et de 10 ml de n-propylamine, on obtient 0,2 g de l-méthyl~N^-[3-[3-[(l-propylamino)méthyl]-phénoxy]propyl]-1H-1,2,4-triazole~3,5-diamine d’un point de fusion de 79-81°. Chromatographie sur couche mince, silice ; acétate d’éthyle/isopropanol/eau/ammoniac (25:15:8:2) 5 Rf 0,7.
(viii) A partir de 3,2 g de (A) et de 10 ml de morpholine, on obtient 0,74 g de l-méthyl-N^-[3-[3-(4-morpbolinylméthyl)-phénoxy]propyl]-lH-l,2,4-triazole-3i5-diamine d’un point de fusion (sel chlorhydrate) de 55° (ramollissement). Chromatographie sur couche mince, silice 5 acétate d’éthyle/eau/Isopropanol/ammoniac 0,88 (25:8:15:2) 5 0,48.
(ix) A partir de 2,2 g de (A) et de 10 ml de 2,6-diméthyl— inorpholine, on obtient 0,3 g de l-méthyl-N^-[3-[3~[4~(2,6-dixnéthylmorpholinyl)méthyl]phénoxy]propyl] -1H-1,2,4-triazole- 3.5- diamine d’un point de fusion (sel chlorhydrate) de 60° (ramollissement), Chromatographie sur couche mince, silice ; acétate d’éthyle/eau/isopropanol/ammoniac 0,88 (25:8:15:2) ;
Rp 0,5.
(x) A partir de 3,2 g de (A) et de 535 ml de N,N-diméthyl-éthylène-diamine, on obtient 1,1 g de l-méthyl-K'>-[3-[3_[ (4j4“ diméthylaminoéthylamino)méthyl]phénoxy]propyl]-lH-l ,2,4-triazole- 3.5- diamine d’un point d’ébullition de 250°/0,04 mm. Chromatographie sur couche mince, silice ; acétate d’éthyle/eau/isopro-panol/ananoniac 0,88 (25:8:15:2) $ Rj~ 0,3» (xi) A partir de 1,98 g de (A) et de 15 ml d’heptylamine, on obtient 0,21 g de l-raéthyl-N~*-[3-[3“[ (heptylamino)méthyl]phénoxy] propyl]-lH-l,2,4-triazole-3i5-diamine d’un point de fusion de fc\ * î !.) ° * ' ! ; ;‘ { i >·,i' j1 * 1 · j * >·. i 1 î». ivuici'j - i 1 j » o } « * 1 ,; 1 t* d 5 élhyl e/r.·,»>/] sopropanr*!/;.-, :-,i, i ;,c O,?'S (25:8:15:2) ; Rf 0,5.
(xii.) A p?-.rti r de 2,47 g de (A) et de 10 ml d1 isobu tyli-.i.n ne, on obtient 1,23 g de l-iîiéthyl-N^-[3-[3-[(2-înéthylpiOpylamino)-raéthyl]-phénoxyJpropyl]-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamine d1 un point de fusion de 89-90°· Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/ammoniac 0,88 (80:1) ; R^ 0,6.
(xiii) A partir de 2 g de (A) et de 20 ml de 2-méthoxyéthanamine on obtient 0,5 g de l-méthyl-N^-[3-[3-[[(2-méthoxyéthyl)amino] méthyl]phênoxy]propyl]-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamine d’un point de fusion de 61-62,5°* Chromatographie sur couche mince, silice; acétate d’éthyle/eau/Isopropanol/ammoniac 0,88 (25:8:15:2) ;
Rf 0,58.
(xiv) A partir de 4*4 g de (A) et de 20 ml de n-butylamine, on obtient 0,3 g de l-méthyl-N~*-[3-[3-[(butylamino)mêthyl]phénoxy] propyl]-ÎH-l,2,4-triazole-3,5-diamine d’un point de fusion de 99*5-101°. Chromatographie sur couche mince, silice ; acétate d’éthyle/eau/Isopropanol/ammoniac 0,88 (25:8:15:2) ; 0,45.
EXEMPLE 15 l-méthyl-3-(l-pyrrolidinyl)-N^-r 3-Γ3-Γ(diméthylamino)méthyll-phénoxylpropyl]-1H-1,2,4-triazole-5-amine l-méthyl-3-chloro-N^-r 3~Γ3-Γ(diméthylamino)méthyllphénoxy] propyl~|-lH-l ,2 ,4-triazole-5-aniine A une température de 5° * on ajoute goutte à goutte une solution de 0,46 g de nitrite de sodium dans 1,5 ml d’eau à une solution de 2 g de l-méthyl-K^-[3-[3-[ (diméthylamino)-méthyl]pliénoxyJpropyl]-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamine dans de l’acide chlorhydrique concentré. On ajoute cette solution du sel de diazonium à une solution de chlorure cuivreux à 75° [préparée en ajoutant une solution de 0,41 g de métabisulfite de sodium et de 0,27 g d’hydroxyde de sodium dans 3 ml d’eau à une solution chaude de 1,89 g de sulfate de cuivre et de 1 . fil σ Ha rh*l λρπρρ Ha caH-î nm Hnnc n ml Htopnl _
On aj t- 'M Ja Ί ii3 <h· · LI ej m\-.a-'? .·.*' nt ré au »«él ange i'iatiiojincl qu1 on laisse π jioscr à 25° pondant 12 lieurcs, puis que l’on refroidit. , que l’on rend basique avec du bicarbonate de sodium et que l’on extrait avec de l’acétate d’éthyle.
Par distillation de l’extrait organique, on obtient 1,23 g du composé sous rubrique sous forme d’une huile jaune pâle d’un point d’ébullition de 225° (0,04 nun). Chromatographie sur couche mince, silice ; mét-hanol/ammoniac 0,88 (80:1) ; 0,64.
l-méthyl-3-(l-pyrrolidinyl)-K^-r3-Γ3-Γ ( diméthylamino )méthyl~l-phénoxylpropyll-lH-1,2,4-triazole-5-amine
Pendant 16 heures, on chauffe, à l80°, dans un autoclave, un mélange de 0,4 g de l-méthyl-3~chloro-N~*-[3-[3-[(diméthylamino)méthyl]-phénoxy]propyl]-1H-1,2,4-triazole-5-amine, de 0,71 g de pyrrolidine et de 0,3 g d’iodure de sodium. On dissout le mélange réactionnel dans de l’acide chlorhydrique dilué, on le lave avec de l’acétate d’éthyle, on le rend basique avec de 1’hydroxyde de sodium et on l’extrait avec du toluène.
On soumet les extraits de toluène à une distillation fractionnée pour obtenir 0,27 g du composé sous rubrique sous forme d’une huile jaune pâle d’un point d’ébullition de 210° (0,04 mm). Chromatographie sur couche mince, silice 5 acétate d’éthyle/ isopropanol/eau/ammoniac 0,88 (25:15:8:2) ; 0,6.
EXEMPLE 16 (i) l-méthyl-y^-diéthyl-Ν^-Γ3— Γ3—Γ(diméthylamino)méthyl1-phénoxy1propyl]-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamine A la température ambiante et sous pression atraos-phérique, on hydrogène 1 g de l-méthyl-N^-[3-[3“[(diméthylamino) méthyl]-phénoxy]propyl]-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamine et 10 ml d’acétaldéhyde dans de l’éthanol sur du charbon palladié à 10^. On élimine le catalyseur par filtration et on distille le filtrat pour obtenir 0,95 g du produit sous rubrique sous forme d’une huile jaune pâle d’un point d’ébullition de 1900 (6 x 10 mm). Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/ammo- «ï.ic 0.'S (:0:1) J Rf 0,5*.
( ï i ) De la mc/ne manière, à partir de 0,5 g de 1 -x :..ét j:yl-K*>-[ 3-[3-[ ( diméthylaini.no)méthyl jphénoxy"]propyl] -1H-1,2,4-1- ri azolc- 3,5-diairiine et de 3 ml de propionaldéhyde, on prépare 0,5 g de
o C
1-méthyl-N -dipropyl-N -[3~[3-[ (diroéthylamino)méthyl]phénoxy]~ propyl]-lH—1,2,4-triazole-3,5-diaxnine d’un point d’ébullition de 200°/0,06 mm. Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/ammoniac 0,88 (80:1) ; R^ 0,53· EXEMPLE 17 i) 1-méthyl—Ν^-Γ3-Γ3—r2-(diméthylamino)éthyl1phénoxy~lpropyl1-1H-1,2,4-Lriazole-3,5-diamine
Pendant 4 heures, on chauffe à reflux 0,36 g de 3-[3-(aminopropoxy)]-N,N-diméthylbenzène-êthanamine et 0,37 g d’ester méthylique d’acide N-cyano-l-méthyl-2-(phénylméthylène)-hydrazine-carboximidothioïque dans du toluène. On traite la solution refroidie avec 5 ml d’acide chlorhydrique dilué pendant une heure, on la lave avec de l’acétate d’éthyle, on la rend basique et on l’extrait avec de l’acétate d’éthyle. On évapore l’extrait organique pour obtenir 0,11 g du composé sous rubrique sous forme d’un solide blanc après recristallisation dans du toluène ; point de fusion î 8l-82°. Chromatographie sur couche mince, silice j acétate d’éthyle/isopropanol/eau/ammoniac 0,88 (25:15:8:2) ; Rf 0,35.
De la même manière, à partir de la diaroine correspondante et de l’ester méthylique d’acide K-cyano-l-alkyl-2-' (phénylméthylène)hydrazine-carboxiinidothioïque approprié (A), on prépare les composés suivants : (ii) A partir de 0,6 g de diamine et de 0,55 g de (A), on obtient 0,45 g de l-méthyl-N^-[2-[[[4~méthyl-5-(l“pyi'Polidinyl-méthyl)-2-£urannyl]méthyl]thio]éthyl]-1H-1,2,4-tria zole-3}5-diamine. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) /!s\ 4.03 s I.3HJ ; , 3 ^ s (lui) ; ô,<2 ,s (:.!>) ; 6,6 s -r t «3») 5 7,30 t (2H) ; 7,52 >n ÛH) ; S,10 s (j!l) j S,31 œ UH) ; clôH2ôN60S ni‘-'cssit.e : C 54,&3 ; H 7,4S ; K 23,
Trouvé à 11 analyse : C 54,95 ; H 7,8*5 J N 23,69^.
(iii) A partir de 0,82 g de diamine et de 0,81 g de (A), on obtient 0,22 g de l-méthyl-N~*-[2-[3-[2-(dinîéthylainino)éthyl]-phénoxy]éthyl]-lH-l,2,4-triazole~3,5-diamine d'un point de fusion de J2°. Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/ammoniac 0,88 (8θ:ΐ) ; 0,3« EXEMPLE 18 1 -méthyl—éthyl-N~*-r3~r 3~Γ (diroéthylaminojméthyllphénoxyl-propyll-lH-l ,2,4-triazole-3,5-diamine Ν-Γ5-ΓΓ3-f3-Γ(diméthylamino)méthyllphénoxy]propyllamino1-l-méthyl-lH-1,2,4-'triazol-3-yllacétainide
Pendant 12 heurtes, on agite, à 25°, un mélange de 1 g de l-méthyl-N^-[3-[3-[(diméthylamino)méthyl]phénoxy]propyl]-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamine, de 0,35 g d'anhydride acétique et de 50 ml de pyridine. On élimine la pyridine et on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On lave la solution organique avec du carbonate de sodium aqueux et on l'évapore pour obtenir 1,1 S du composé sous rubrique sous forme d'une huile jaune pâle. Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/ammoniac 0,88 (80:l) ; R^ 0,49« Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) 1,42 s large (1H) ; 2,8l m (lH) j 3-3,4 m (3H) ; 5,34 t (1H) ; 5,98 t (2h) ; 6,52 s (3H> ; 6,65 s (2H) ; 6,5 m (2H) ,· 7,8 s (6h) ; 7,5-8,1 m (2h) j 7,9 s (3H). l-méthyl-K^-éthyl-K^-Γ 3-Γ3-Γ (diméthylar1dno)méthyl1phénoxyl propyll-lH-1,2,4-triazole~3,5-diamine
Pendant 12 heures, sous une atmosphère d'azote, on chauffe à reflux un mélange de 1,1 g de N-[5~[[3-[3-[(diméthyl~ amino)méthyl]phénoxy]propyl]-amino] -1-méthyl-lH-l,2,4-triazol-3_yl]-acétamide, de 0,15 g d'hydrure de lithium-aluminium et de •-0 ι-l >’f- 1 i'l ] ,.!j\ (!. 'Γιι]·,ί:ιιί(’ . » .i --.ij -t 1c Hi'.* 1 a n «..· à un ri'ÎVni - disscc.'-nt brusque avec S ml d' ».-Λα, en le filtre ut on distille le filtrat, pour obtenir 0,6 g du composé sous rubrique sous forme d'une huile Jaune pâle d'xxn point d'ébullition de 220° /0 ,06 mm. Chromatographie sur couche mince, silice $ raét-hanol/ammoniac 0,88 (SO:1) ; Rf 0,54.
EXEMPLE 19 1-méthyl-N^-niéthyl-K^-r3~T3~Γ (diméthylamino)méthyl]phénoxy1 -propyll-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamine
Ester éthylique d'acide 5~ΓΓ3 — Γ3 — Γ(diméthylamino)méthyl]phénoxyl propyllamino]-1-méthyl-lH-l,2,4-triazole-3-carbamique
Pendant 12 heures, on agite, à 25°, un mélange de 2 g de l-niéthyl-N^-[3-[3-[(diméthylamino)méthyl]phénoxy]propyl]-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamine, de 0,72 g de chloroformiate d'éthyle et de 30 ml de diméthylformamide. On dilue la suspension avec 100 ml d'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle On évapore les extraits organiques pour obtenir 2,1 g du composé sous rubrique sous forme d’une huile Jaune pâle. Chromatographie sur couche mince, silice $ roéthanol/ammoniac 0, 88 (80:1) ; R„ 0,61. Spectre de résonance magnétique nucléaire (D90) 2,52 t (1H) j 2,8-3 m (3H) ; 5,42 s (2H) ; 5,6-6 m (6H) ; 6,48 t (2H) j 6,5 s (3H) ; 7,09 s (6H) ; 7,88 m (2h) ; 8,67 t (3H).
1 -méthyl-K^—méthyl— — f 3-Γ 3-Γ (diméthylamino)méthyl]phénoxy] propyll -1H-1,2,4-triazole~3,5-di ami ne
Pendant 48 heures, on chauffe à reflux un mélange * de 0,35 g d'ester éthylique d'acide 5~[[3~[3~[(diméthylamino) méthvl]phénoxy]propyl]amino]-1-méthyl-lH-l,2,4-triazole-3-carba-mique, de 0,13 g d'hydrure de lithium-aluminium et de 10 ml de tétrahydrofuranne. On soumet le mélange à un refroidissement brusque avec 0,5 ml d'eau, on le filtre et on évapore le filtrat. On purifie le résidu par chromatographie en colonne sur de la silice avec du méthanol comme éluant et l'on obtient ainsi 0,1 g f.-u <- ' *-m" i.-'-ê ;jIS j ubi j que 'j'-us r«>j’i/ie d’une Lui 3 e jaune pâle, tin 0!“-d o>vi-.iip]1j e sur couche mince, silice j iriêihanol/ftiro.:oniac 0, S8 (jO.X) j R^. 0,43· Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) 2,78 t (1H) ; 3,0-3,3 m (3») ; 5,47 t (1H) ; 5,95 t + s large (3h) ; 6,50 q (2h) ; 6,6 s (5H) ; 7,17 t (3H) ; 7,78 s (6H) 5 7,93 m (2H).
EXEMPLE_20 j^l.(2-hydroxvéthyl)-N^-[3~Γ3~Γ (diméthylamino)méthyllphénoxy] £E£EZlJ~1H-1,2,4-triazole~3,5-diamine
Pendant 12 heures, on agite, à 25°, un mélange de 2,92 g d’ester diméthylique d’acide N-cyanocarbonimidodithioïque et de 1,52 g de 2-hydroxyéthyl-hydrazine dans 50 ml d'acétoni-trile. On élimine le solvant à 25° pour obtenir 3,4 g d’une huile jaune pâle que l’on utilise sans purification complémentaire.
On agite 3,4 g de cette huile et 2,12 g de benzaldéhyde à 3O0 pendant 2 heures, puis on triture le mélange obtenu avec de l'éther et l'on obtient ainsi 4,15 g d'un solide que l'on utilise sans purification complémentaire.
On chauffe 2 g de ce solide avec 1,59 g de 3-(3-aminopropoxy)-N,N-diméthylbenzène-méthanamine à 60° sous le vide de la trompe à eau pendant 3 heures pour obtenir un résidu goudronneux qu'on lave avec de l'éther et que l'on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On évapore l'extrait d'acétate d'éthyle et. on dissout le résidu dans 50 ml d'acétone. On ajoute de l'acide chlorhydrique 2N et on agite la solution à 25° pendant une heure. On élimine le solvant et on partage le résidu entre 25 ml d'eau et 25 ml d’acétate d’éthyle. On sépare la phase aqueuse, on la traite avec de 1’hydroxyde de sodium 2N et on l'extrait avec de l’acétate d'éthyle. On évapore les extraits organiques et on purifie le résidu par chromatographie en colonne en utilisant du méthanol comme éluant, pour obtenir 0,14 g du composé sous rubri- «{Sie :---151/-. foi <:.r d ' ;»τι >1 î du cri.vt al * - η ·ΐί· C ο Μ ΐ {- υ Γ b ] η Π C h Ο ft, d ! un point de i u-,ϊ- η de 105-106°. Cbi osa-tùgraphie sur couche mince, silice j i:.éthanol/«i;.r.ioni ac 0, SS (80:1) ; Rf 0,36.
(ii) De la meme manière, à partir de 1,7 g de 3~[3~(l-pipéridinyl-méthyl)phénoxy]propylamine, on prépare 0,1 g de l-(2-hydroxy-éthy 1 ) -N~* - [3~[3-(l~pipérid inylméthyl )ph énoxy]pi opyl]-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamine d'un point de fusion de 90-91°· Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/amwoniac 0,88 (80:1) ; Rf 0,37· EXEMPLE 21 l-méthyl-Ν^-Γ 3-[3-[l-~pipéridinylméthyl1phénoxy~lpropyll -1H-1 ,2,4-triazole-3,5-diamine, sel avec lucide succinique (2:1), une molécule d1 eau.
On ajoute une solution de 34 g de l-méthyl-N^-[3-[3-[1-pipéridinylméthyl]phénoxy]propyl]-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamine dans 85 ml d’acétate d'éthyle à une solution de 5,9 g d'acide succinique dans 80 ml d'éthanol bouillant. On refroidit le mélange, on l'agite à la température ambiante pendant une heure et on le filtre pour obtenir 33,1 g du composé sous rubrique sous forme d'un solide cristallin blanc d’un point de fusion de 118-121°. Spectre d'absorption des rayons ultraviolets : E* dans l'eau à 267 nm = 46,2.
EXEMPLE 22 l-méthyl-Ν^-Γ5-hydroxypentyl~l-K~*-{~ 3-Γ3-Γ (dinjéthylamino)méthyll - phénoxy]propyl~l-lH-l ,2,4-triazole~3,5-diamine
Pendant 5 heures, on chauffe à reflux 1 g de 1-mé thyl-N^ ~[3~[3~[( diméthy 1 amino ) méthyl ] ph énox y ] p ropy 1]-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamine et 1,9 ml de 5-hydroxypentanal dans 30 ml d'éthanol. On refroidit la solution à 5° et on la traite avec 0,76 g de borohydrure de sodium. On agite la suspension ainsi < t · ; - Hj a la t··; .· m rat u j·«.· .e.b 1 ..nt i: pr n«?.· ni 1 O 1·* i. j t*s , · ·ΐι 1 a 'traite avec de l’eau et, on en i -éduit le vol-urne sous vicie. On extrait la solution aqueuse avec de l’acétate d’éthyle et- on distille les extraits organiques pour obtenir 0,47 g du composé sous rubrique sous forme d’une huile jaune pâle d’un point d’ébullition de 250°/0,5 mm. Chromatographie sur couche mince, silice \ acétate d’éthyle/isopropanol/eau/ammoniac 0,88 (25:15:8:2) ;
Rf 0,6.
EXEMPLE 23 l-méthyl-N^-f 3~T 3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamine
Pendant 8 heures, on chauffe à reflux une solution de 1 g d’iodure de 3-[3-[(3-amino-l-méthyl-lH~l,2,4-triazol-5-yl)amino]propoxy]-N,N,N-triméthylbenzène-méthanium et de 2,14 ml de pipéridine dans 1 ml d’eau. On évapore la solution pour obtenir une huile que l’on purifie par chromatographie en colonn en utilisant du méthanol comme éluant ; on obtient ainsi 0,36 g du composé sous rubrique sous forme d’un solide blanc’ d’un point de fusion de 93~94°· Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/ammoniac 0,88 (80:l) ; R^. 0,6.
EXEMPLE 24
En suivant le procédé de l’exemple 7 : (i) A partir de 2 g de diamine et de 1,96 g de (A), on obtient 0,25 g de l-méthyl-N~*-[3-[3-[ (diéthylamino)roéthyl]phénoxy]-propyl]-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamine d’un point de fusion de 68-69°· Chromatographie sur couche mince, silice ; acétate d’éthyle/eau/isopropanol/ammoniac 0,88 (25:8:15:2) } R^ 0,7« (ii) A partir de 0,23 g de diamine et de 0,23 g de (A), on obtient 0,12 g de l-méthyl-K^-[3-[3-[3-(diméthylamino)propyl] phénoxy]propyl]-lH-l,2,4-triazole-3,S-diamine d’un point de fusion de 64-65,5°· Chromatographie sur couche mince, silice ; acétate d’éthyle/eau/isopropanol/ammoniac 0,88 (25:8:15:2) ; p n i
f : ' · Π 2 S
F,n suiv.'-nt le procédé de 1 ' « \ <i pie 14 : (i) A partir de 1,92 g de (A) et- de 3 0 ni d'^i&Jiiiac O,SS, on obtient 0,15 g de l-méthyl-K'>-[3-[3"(iîlî1Anoir!étbyl)pliciioxyjpi-c»pyl]- 1H-1,2,4-tria£ole-3,5-diamine. Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/ammoniac 0,88 (80:l) ; R^ 0,5# Spectre de résonance magnétique nucléaire (d, MeOH) 2,77 t (1H) ; 3,0-3,3 m 4 (3H) ; 5,95 t (2H) ; 6,30 s (2H) ; 6,57 q (2H) ; 6,65 s (3H) ; v 7,95 ni (2H) .
(ii) A partir de 2,5 g de (A) et de 5 ml de propargylamine, on obtient 0,43 g de l-méthyl'-N^-[3-[3-[(2-Propynylamino)méthyl]-phénoxyjpropyl]-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamine. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) 2,72 t (1H) 5 3,0-3,3 m (3H) ; 5,41 t (1H) J 5,90 t (2H) ; 5,97 s large (2H) ; 6,15 s (2H) J 6,48 q (2H) ; 6,58 d (2H) ; 6,60 s (3H) ; 7,72 t (lH) ; 7,92 m (2H). Chromatographie sur couche mince, silice ; acétate d1 éthyle/eau/isopropanol/ammoniac 0,88 (25:8:15:2) ; 0,67.
EXEMPLE 26 1-méthyl-N^-f 3-Γ 3-Γ l-(4-hydroxypipéridinyl)méthyllphénoxy'j-propyll-lH-1,2,4-triazole~3,5~diamine
En suivant le procédé de l'exemple 17, à partir de 1 g de la diamine appropriée et de 0,23 g de (A), on obtient 0,3 g du composé sous rubrique ; point de fusion du sel chlorhydrate : I480 (décomposition) · Chromatographie sur couche mince; ‘ acétate d* éthyle/eau/isopiOpanol/aimuoniac 0,88 (25:8:15:2) ; R^. 0,6.
EXEMPLE 27 1-méthyl-K^-f3-Γ3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]-1H-1,2 4-triazole-3,5-diamine
Pendant 24 heures, on chauffe à reflux une solution de 1,07 g d’iodure de 3-[3~[ [ [ (cyanimino) [l-méthyl-2-(phényl-méthylèn e ) hy dra zino ] J méthyl ] amino ] pr opoxy ] -N, K, R -1 riméthyl-benzène-méthanium et de 1,7 g de pipéridine dans 1 ml d’eau.
c Jiroraatographi c en colonne en utilisant- un né 3 ange de teviltznol et d1 aïTir.ioni ac 0,8 S (SO:l) comme éluant ; delà sorte, on obtient 0,2 g du composé sous rubrique sous forme d’un solide blanc d'un point de fusion de 94-95°· Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/ammoniac 0,88 (80:1) ; R^. 0,6.
EXEMPLE 28 * l-méthyl-K^-f 3-[3-(l-pi péridinylméthyl)phénoxy)propyll-lH-l ,2,4- trlazole-3,5-diamxne
Chlorhydrate de 3-[3-[(l-méthyl-3-amino-lH-l,2,4-triazol-5-yl)amino]propoxy]benzène-méthanol.
Pendant 30 minutes, à une température de 3°°C, on traite 18,2 g de N’-cyano-hT-[3~[3-(l j3-dioxolan-2-yl)phénoxy]-propyl]-l-méthyl-2-(phénylméthylène)hydrazine-carboximidamide dans 150 ml de tétrahydrofuranne avec 30 ml d’acide chlorhydrique 5N. On ajoute 20 ml de triéthylamine, puis 8 g de borohydrure de sodium. On agite le mélange obtenu à la température ambiante pendant 14 heures, on le dilue avec 150 ml d’acétate d’ét-hyle et on l’évapore pour obtenir une huile rouge que l’on dissout dans de l’acétate d’éthyle, qu’on lave avec une solution de bicarbonate de sodium et que l’on évapore pour obtenir une huile. On traite cette huile avec du chlorure d’hydrogène éthéré pour obtenir 8 g du composé sous rubrique sous forme d’un solide blanc d’un point de fusion de 148-I490· Chromatographie sur couche mince, silice ; acétate d’éthyle/eau/isopropanol/ammoniac 0,88 (25:8:15:2) ; Rf 0,56.
Bromhvdrate de l-méthyl-Κ^-Γ 3-f 3-(br‘Oraoîftéthyl)phénoxylpropyl ;~ 1H-1,2,4-triazole-3,5-diamine
Pendant 76 heures, on traite, à la température ambiante, une solution de 1,9 g de 3—[3—[(l-méthyl-3-amino-lH- 1,2,4-triazol-5-yl)airino]propoxy]benzène-méthanol dans 25 ml de chlorure de méthylène avec 3»27 g de tribromure de phosphore.
On pui'i i i c lMinili· «·1>Ί ι-muu p.u* «'Iiiiiiiiatogr.iphi e rn roi huiic en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et, de méthanol (S:l) < j f.
comme cluant et l'on obtient ainsi 1,7 g du composé sous rubri- ! que sous forme d'un solide blanc. Chromatographie sur couche | mince, silice ; acétate d'éthyle/eau/isopropanol/ammoniac 0,88 (25:8:15:2) ; 0,72} point de fusion : 129-130°.
l-méthyl-N^-F 3-Γ 3-(l-pipéridlnylraéthyl)phénoxy~jpropyl~1~lH-l ,2,4·-triazole-3j 5-diainine -..— i
On dissout 0,3 g du bromhydrate de 1-méthyl-N^- I
j [3~[3-(brom°roéthyl)phénoxy]propyl]-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamine | i dans 5 ml d'éthanol et on traite la solution ainsi obtenue avec j l i 0,3 g de pipéridine à la température ambiante. On évapore le solvant sous vide et on triture le résidu avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir 0,22 g du composé sous rubrique sous forme d'un solide cristallin blanc.
Chromatographie sur couche mince, silice ; acétate d'éthyle/eau/isopropanol/ammoniac 0,88 (25:8:15:2) j R^ 0,5 } point de fusion : 93-94°C.
EXEMPLE 29 Κ^-Γ 3-Γ3-(l-pip^r'idinylméthyl)phénoxylpropyl1-lH-l ,2,4-triazole- 3,5-diamine ! i :
Isothiocj^anate de [3~[3~(l-pipéridinylroéthyl)phénoxy ; propyle]. I
Pendant une période de 15 minutes, à une température i comprise entre -5° et -10°C, on ajoute goutte à goutte une solution de 3j3 ml de disulfure de carbone dans 8 ml d'acétone à une solution de 12,4 g de 3-[3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy]propa-namine dans 30 ml d'acétone. On refroidit la solution à -14°C et, pendant 45 minutes, on ajoute 13,6 g de chlorure de mercure(l3 dans 30 ml d'acétone. On ajoute 16 ml de triéthylamine à 0°C pendant 15 minutes et on chauffe le mélange à reflux pendant 45 minutes. On purifie la suspension obtenue par filtration et 1 ; i ·ι ; .. - ί à ! t * « ·ι» < 1 . , .1 · > ji sit i 1 i ·>.·: ut 1 ’11 · 1 i · ·, . i.c t 1 ' . « i t, et 1 * ;) i.’)! i t ni, aiiisi O *; du «. «,*r posé sous rubi i que sc.us î t»i s:;e d’une huile de (oui«ur :·. brc.
Chromatographie sur· couche mince, silice ; méthanol ;
Rf 0,4.
Analyse : Trouvé C 65,9 5 H 7,7 5 N 9,6 j S 11,1 ;
Cl6H22N20S nécessite : c 66,2 j H 7,6 3 N 9,6 3 S 11,0$.
O
N -Γ 3-Γ3-(pipérj dinylméthyl)phénoxy]propyl1-1H-1,2,4-triazole-3 ,5-diamine
Pendant 3 heures, on chauffe, à 140-100°, un mélange de 0,9 g d’isothiocyanate de [3-[3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy] propyle] et de 0,45 g d1aminoguanidine. On purifie le mélange obtenu par chromatographie en colonne en utilisant un mélange d'acétate d1éthyle/éthanol/ammoniac 0,88 (100:10:1) comme éluant pour obtenir 0,1 g du composé sous rubrique d’un point de fusion de 100-101,5°· Chromatographie sur couche mince, silice 5 acétate d’éthyle/éthanol/ammoniac 0,88 (10:1:1) ; R^. 0,3· EXEMPLE 30 1 -méthyl-N^-f 3~f f(5-(diméthylainino)méthyl1-2-furanyl1méthoxy] propyl]-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamine
On agite un mélange de 0,31 g de 5~[(diméthylamino)-méthyl]-2-furanne-méthanol, de 0,72 g de l-méthyl-N^-(3-hydroxy-propyl)-lH-l,2,4-tria zole-3,5-diamine et de 1,2 ml d’acide méthane-suifonique dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec à 25° pendant 3 heures, puis à reflux pendant 8 heures. On dilue le mélange refr*oidi avec 10 ml d’eau, on le traite avec du carbonate de potassium anhydre et on l'extrait avec de l’acétate d'éthyle. On évapore les extraits combinés et on purifie le résidu par* chromatographie en colonne avec du méthanol comme éluant ; on obtient ainsi 0,1 g du composé sous rubrique sous forme d'une huile jaune. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) 3,75 d (1H) 3 3,86 d (1H) 3 5,20 t (lH) 3 5,58 s
U
î:H) j ..,ηπ s 1 ,î J···« ( I i ) ; 1 (H) ; ô,<,0 ( ·.·>) ; t. '·- <\ ("d) i <S/3 S ( jH) ; 7,76 s (6H) ; ^,1- m ί~Η). CLi-m,:,;.* ogr.,j»Ïi i c sur· f.-.iiu hf mi nce, silice ; méthanol/an ac 0, SS (79: l) 0 j 5.
EXEMPLE .71 1-méthyl-Ν^-Γ 3~f 3~ ( 1-piperidinylniéthyl )phénoxy~]propyll-1H-1 ,2 ,4-triazole-3,5-diamine l-méthyl-N^-f 3~ί 3~(l,3-dioxolan-2-yl)phénoxy]propyll-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamine
Pendant 70 heures, on chauffe à reflux une solution de 2,5 g de N'-cyano-N-[3-(l,3-dioxolan~2-yl)phénoxy]propyl]-l-méthyl-2-phénylméthylène-hydrazine-car-boximidamide dans 6 ml de piperidine.On évapore le mélange sous vide et on soumet l'huile obtenue à une chromatographie .sur de la silice. Par élution avec un mélange 1:1 de méthanol et d'acétate d'éthyle, on obtient une huile que l'on cristallise dans un mélange de benzène et de cyclohexane pour obtenir 0,29 g du composé sous rubrique d'un point de fusion de 117-118°. Chromatographie sur couche mince, silice (méthanol) ; 0,7· 1-méthyl-K5-Γ 3-Γ 3 -(1-pipé ri dinyIraéthyl)phénoxv]propy1]-1H-1 ,2,4-triazole-3,5-diamine
Pendant une demi-heure, on agite, à la température ambiante, une solution de 106 mg de l-méthyl-N^-[3~[3-(lj3-dioxolan-2-yl)phénoxy]propyl]-lH-l,2, Z,-triazole-3,5-diamine dans 2 ml de tétrahydrofuranne avec 0,2 ml d'acide chlorhydrique 2N. On traite le mélange obtenu avec 0,5 ml de pipéridine, on l'agite à la température ambiante pendant 1 heure, puis on le traite avec 75 mg de borohydrure de sodium. Après une heure supplémentaire, on dilue le mélange avec de l'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits combinés et on les évapore sous vide. On cristallise l'huile obtenue dans un mélange de benzène et de cyclohexane pour obtenir 60 mg du composé sous rubrique d'un point de fusion de 93-94°· Chromato- i Xi ·:Ί ΐ: Ν'*-; 4 ni 3 ·.*(.! —pi i)'ii dinylméthyl ) ; X. ' -,< xy '’-χ | .yll -1 H-l_, 2_, 4 -t Ha/olc-_ 5 -diamj ne 4~Γ 3- ( 1 -pipéridinylroéthyl)phcnoxy Ibutani 1-ι -ile
On ajoute 11,2 g de 3-[l~pipéridinylméthyl]-phénol à une suspension agitée de 1,5 g d’hydrure de sodium dans 60 ml de diméthylformamide sec à la température ambiante. On agite le mélange à la température ambiante pendant 5 heures, puis on le traite avec 9 g de 4"hromobutanitriTe. Après 24 heures supplémentaires à la température ambiante, on verse le mélange sur de la glace et on 1*extrait avec de 1*acétate dTéthyle. On lave les extraits combinés avec de l'eau et on les évapore sous vide. On soumet l’huile résiduelle à «ne distillation sous pression réduite pour obtenir 14,8 g du composé sous rubrique d’un point d’ébullition de 200°/0,06 mm. Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/arnrooniac (SOrl) ; 0,8.
4-Γ3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy]butanal, semicarbazone A la température et sous atmosphère ambiantes, on hydrogène, sur 12 g de nickel de Raney, une solution de 5,16 g de 4-[3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxyjbutanxtrile, de 7*38 g d’acétate de sodium et de 7*76 g de chlorhydrate de semicarbazide dans 60 ml d’éthanol et 60 ml d’eau. On filtre le mélange et on en réduit le volume à 50 ml sous vide. On dilue la solution obtenue avec de l’eau, on la rend basique avec du carbonate de potassium et on l’extrait avec de l’acétate d’éthyle. On évapore les extraits organiques pour obtenir une huile que l’on soumet à une chromatographie sur de la silice avec du mé-fchanol comme éluant ; on obtient ainsi 4/4 g du composé sous rubrique sous forme d’une huile incolore. Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanoΙ/ammoniac (S0:l) ; R^ 0,7· Spectre de résonanct magnétique nucléaire (CDCl^) 0,28 s large, (iH) ; 2,6-2,9 m, (2H) ; 3,0-3,4 m (3H) ; 4,4 s large (2h) ; 6,02 t (2H) ; 6,57 s 4 -J Λ (1 ri clj 1 : -Hhyl) -phénoxv 'but anal TV-ndant une hture, on agite, à la Ici. néi ai une ambiante, une solution de 4,34 g de st-micarbazone de 4-[3-(l-pipér>idinylméthyl)phénoxy]-but anal dans 40 ml d’acide chlorhydrique 2N avec 40 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 37$. On dilue le mélange avec de l'eau, on le traite avec du carbonate de potassium et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle On évapore les extraits organiques combinés sous vide et on soumet l’huile résiduelle à une chromatographie sur de la silice avec du méthanol comme éluant ; on obtient ainsi 1,93 g du composé sous rubrique sous forme d'une huile incolore. Chromatographie sur couche mince, silice j méthanol ; R^. 0,5· Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) 0,1 t (lH) ; 2,75 t (1H) ; 3,0-3,3 m (3H) 6,02 t (2H) ; 6,55 s (2H) ,* 7,35 m (2H) ; 7.5- 1,7 m (4H) ; 7,88 m (2H) ; 8,2-8,6 m (6h).
Ν^-Γ4-Γ3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy]butyl1-lH-l ,2,4-triazole- 3.5- diamine.
Pendant 2 heures, on chauffe à reflux une solution de 522 mg de 4-[3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy]-butanal et de 200 mg de 3,5-diamino-l,2,4-triazole dans 20 ml d’éthanol absolu. On traite la solution refroidie avec 200 mg de borohydrure de sodium et on l’agite à la température ambiante pendant 18 heures. On évapore le mélange sous vide et on partage le résidu entre l’acétate d'éthyle et l'eau. On évapore les extraits organiques combinés sous vide et on soumet le résidu à une chromatographie sur de la silice avec du méthanol comme éluant pour obtenir 250 mg du composé sous rubrique sous forme d’une huile. Chromatographie sur couche mince, silice ; acétate d'éthyle/isopropanoJ eau/ammoniac (25:15:8:2) ; 0,4· Spectre de résonance magné tique nucléaire (CDCl^) 2,8 t (lH) ; 3,0-3,3 m (3H) ; 5,3 m (2H) 6,2 m (2H) ; 6,6-6,8 m (4H) ; 7,7 m (4H) ; 8,0-8,8 m (10H).
/ /1 ΙΛ: ’·;:·! î î.î 1 hyl -Χ3-Γ2ht»>:yc-thyl.1-Ka-r g-f g - f 1 -p » péri d.i ny 1 nuHhyl) -phémo;y ’propyl] -1H-1 ,2,4 -triazol e - 3.5 - d ’ a: -f ne
Pendant 24 heures, on chauffe à reflux 2,39 g de 1 -mcthyl-N^~ [ 3- [ 3- (1-pipéridinylméthyl)-phénoxy]propyl] -1H- 1,2,4-triazole-3j5-diamine et 2,96 g de métboxyacétaldéhyde-diéthylacétal dans 50 ml d’éthanol et 10 ml d’acide chlorhydrique 2N. On traite le mélange x-éactionnel refroidi avec 7*6 g de borohydrure de sodium et on l’agite à la température ambiante pendant 24 heures. On traite la suspension obtenue avec de l’eau, on la filtre et on extrait le filtrat avec de l’acétate d’éthyle. On distille les extraits organiques pour obtenir 0,2 g du composé sous rubrique sous forme d’une huile jaune d’un point d’ébullition de 250°/0,06 mm. Chromatographie sur couche mince, silice ; acétate d ’ éthyle/isopropanol/eau/anunoniac 0,88 (25:15:8:2) ;
Rf 0,65.
EXEMPLE 34 1- méthyl-N^-f 3-Γ3-(arclnométhyl)phénoxylpropyll-lH-l,2,4-triazole.
2- Γ Γ3-Γ3-Γ (3-aiftino-l-méthyl-lH-l ,2,4-triazol-5-yl)amino1propoxyl- phényl~jméthyl]-IH-isoindole-l,3-(2H)-dione.
Pendant 6 heures, on chauffe, à 140-160°, un mélange de 5jSS g de phtalimide de potassium et de 6,69 g d’iodure de 3- [3—[[3-amino-l-méthyl—1H-1,2,4-triazol-5-yl]amino]propoxy]-Ν,Ν,Κ-trxroéthylbenzène-méthanium dans du diméthylformamide.
On évapore le solvant et on dissout le résidu dans de l’eau, puis on l’extrait avec de l’acétate d’éthyle. Par évaporation de l’extrait organique, on obtient une huile que l’on purifie par chromatographie en colonne en utilisant un mélange 1:9 de méthanol et d’acétone comme eluant pour obtenir 2,3 g du composé sous rubrique sous forme d’unsolide blanc d’un point de fusion de 55-57°« Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/acétone (1:9); r£ 0,42.
- 1 : ·' - Lyl -Nû-[ 3~j 3~(.‘ ·. y. :?;/ .< -by J ) j,hu.. \y "'.P1 yj »X1· 2 : A1’ -Α-λΑα.-ϊ -A. Ά /.· ' < A
Pendant 1,5 Ix-ure, on chauffe à rci'lux unc- >οΙυί ί on de 1,62 g de 2-[[3-[3-[(3-am5no-l-inét.hyl-lH-l,2,4-ti-iazol-5-yl)-£*mi no ]propoxy]phényl]mét-hyl] - JL H-isoin dole-1 , 3- (2H) -dione et de 0,22 g d’hydrate d’hydrazine dan,s 10 ml d’éthanol. On évapore le solvant et on dissout le résidu dans de l’acide chlorhydrique dilué, puis on filtre. On rend le filtrat basique avec du carbonate de sodium, on l’évapore jusqu’à sïccité et on l’extrait avec de l’isopropanol chaud pour obtenir une huile que l’on purifie par chromatographie en colonne en utilisant un mélange 79:1 de méthanol et d’ammoniac 0,88 comme éluant ; on obtient ainsi 0,79 g du composé sous rubrique sous forme d’un solide cristallin. Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/ ammoniac 0,88 (79:1) ; Rf 0,5. Spectre de résonance magnétique nucléaire (d^ MeOH) 2,77 b (1H) ; 3,0-3,3 m (3H) ; 5,95 b (2h) ; 6,30 s (2H) ; 6,57 q (2H) ; 6,65 s (3H) ; 7,95 m (2H).
EXEMPLE 35
Compositions pharmaceutiques (a) COMPRIMES mg/comprimé me/comprimé
Ingrédient actif 20,0 40,0
Cellulose microcristalline (Codex Pharmaceutique Britannique) 99,5 199,0
Stéarate de magnésium (Pharmacopée Britannique) 0,5 1,0
Poids de compression 120,0 240,0
On tamise le médicament à travers un tamis à 250 ^un, on le mélange avec les excipients et on le comprime en utilisant des poinçons d’un diamètre de 6,5 mm et de 8 mm respectivement pour les concentrations de 20 et 40 mg. On peut préparer des comprimés ayant d’autres concentrations en augmentant le poids de compression et en utilisant des poinçons appropriés.
i
Lus l o;\pij més peuvent t ire c-n»-ob«rs d’une pu] 1 i «. nie de matières filmogènes appropriées, par exemple, la méthyl-cellulose, 1’ éthyl-cellulose ou 1’hydroxypropylméthyl—cellulose, en adoptant des techniques classiques. En variante, les comprimés peuvent être enrobés de sucre.
(b) CAPSULES Mg/capsule i · Ingrédient actif 20,0
Amidon »Sta-Rx 1500» 79,5
Stéarate de magnésium (Pharmacopée Britannique) 0,5
Poids de remplissage 100,0 -x-x- Forme d’amidon directement compressible fourni par ”Colorcon
Ltd.», Orpington, Kent·
On tamise l’ingrédient actif à travers un tamis à 250 jim et on le mélange avec les autres matières. Avec ce mélange, on remplit des capsules de gélatine dure n° 3 (gélules) en utilisant une machine appropriée. On peut préparer d’autres doses en augmentant le poids de remplissage et, au besoin, en modifiant la dimension des capsules de telle sorte qu’elles puissent accepter cet accroissement de poids.
(c) COMPRIMES A LIBERATION PROLONGEE mg/comprimé
Ingrédient actif 80 »Cutina HR» * 25 * Lactose (Pharmacopée Britannique) 142,5
Stéarate de magnésium (Pharmacopée Britannique) 2,5
Poids de compression 250,0 * "Cutina HR” est une qualité d’huile de ricin hydrogénée microfine fournie par »Sipon Products Ltd.», Londres.
On tamise le médicament à travers un tamis à 250 ^un et on le mélange avec le »Cutina HR» et le lactose. On humidifie les poudres mélangées avec des alcools industriels dénaturés 1 ami sc cl nié! ;·.η<_;β av«-c le st('a! ,ιίι: de magné.si e··’·. i-n i *.])) > me les granul cs lubrifiés en utilisant des poinçons de !ï , 5 ‘-:τ· pour former des comprimés d'ime dureté minimale de 10 Kp (appareil d’essai de Schleuniger).
(d) INJECTION POUR ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE
% en poids/volume
Ingrédient actif 0,25
Eau pour injection (Pharmacopée Britannique), pour compléter à 100,00
On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et l’on peut régler le pH jusqu’à une valeur de stabilité maximale en utilisant un alcali ou un acide dilué.
On prépare la solution, on la clarifie et, sous uni atmosphère d’azote, on en remplit des ampoules de dimensions appropriées scellées par fusion du verre. On stérilise l’injec tion par chauffage dans un autoclave en utilisant un des cycles acceptables. En variante, on peut stériliser la solution par filtration et, avec cette solution, on peut· remplir des ampoule stériles dans des conditions aseptiques.
(e) SIROP mg/dose de 5 ml
Ingrédient actif 20,0 mg
Sucrose 2*750,0 mg
Glycérine 500,0 mg
Tampon ) )
Arôme ) en fonction )
Colorant ) des besoins )
Agent de conservation )
Eau distillée, pour compléter à 5,0 ml.
h
On dissout 1 ’ i ngrcdi eut nrto f , le tampon , .l’arôme, l’agent de conservation et le colorant dans une certaine quantité d’eau. On chauffe le reste de l’eau à une température d’environ 80°C, on y dissout le sucrose, puis on r’efroidit. On mélange les deux solutions, on en règle le volume et on les clarifie par filtration.
(f) CREME
On peut préparer une crème à \% en dispersant l’ingrédient actif finement divisé dans l’une ou l’autre des deux formules de crème ”Cetamacrogol” (Codex Pharmaceutique Britannique) .
(g) ONGUENT % en poids/poids
Ingrédient actif 1,0
Propylène-glycol 5*0
Paraffine blanche molle, pour compléter à 100,0
On met l’ingrédient actif finement divisé en suspension dans le propylène-glycol, puis on disperse la suspension ainsi obtenue dans la paraffine molle fondue. On agite le mélange jusqu’à ce qu’il soit refroidi.
EXEMPLE 36 N’-cyano-Κ-Γ2-ff f2-furannyl]méthyl1thio1éthyl1-l-méthyl-2-(phény! méthylène)-hydrazine-carboximidamide
Pendant 4 heures, on chauffe à reflux une solution
S
de 7*85 g de 2-(2-furannylméthylthio)-éthanamine et de 11,6 g - d’ester inéthylique d’acide N-cyano~l-méthyl-2-(phénylméthylèrie)- hydrazine-carboximidothioïque dans du toluène. Par filtration, on sépare le solide obtenu et on le recristallise dans de l’acétate d’éthyle pour obtenir 11,2 g du composé sous rubrique sous forme d’aiguilles incolores d’un point de fusion de 124-125° . Chromatographie sur couche mince, silice j éther ; 0,35· /éx 1 · 11»'· t_l jv_3 2 -f · ; 2-f?)ï . :.üyl 1 :·<-1. byl J i-3 »j ol éthy ] ; -1Π-1 , 2 , $ - tr i a - zol c-3»5-diair»i ne
Pendant. 15 minutes, on trait e une solution de 6, ? 2 g de N’ ~cyano-R~[2~[ [ [2-furannyl]méthyl] thiojéthyl] -l-méthyl-2-( ph ény Imétliyl ène ) -hydra zin e-c a rbox i m i d am i d e dans de 1* acétone avec de l’acide chlorhydrique dilué. On dilue le mélange obtenu : avec de l’eau, on le lave avec du toluène et on le rend basique avec un excès de carbonate de potassium. On extrait le mélange aqueux avec de l’acétate d'éthyle. Par évaporation des extraits d’acétate d’éthyle, on obtient une gomme que l’on triture avec de l’éther pour obtenir 4*2 g du composé sous rubrique sous forme de grains incolores d’un point de fusion de 49-51°· Chromatographie sur couche mince, silice ; inéthanol ; 0,65·
Dichlorhydrate de 1-raéthyl-N^-f 2-f f f5-(diméthylamino)méthyl-2-furannyllm&thyllthioléthyl1-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamine
Pendant une heure, on chauffe à reflux une solution de 253 mg de l-méthyl-N^-[2-[[[2-furannyl]méthyl]thio]éthyl]-lH- 1,2,4-triazole-3,5~diaii)ine et de 206 mg de chlorure de diméthyl-(méthylène)-ammonium dans de 1’acétonïtrile. On évapore le mélange obtenu jusqu’à siccité et on le dissout dans une solutioi de carbonate de sodium saturé. On extrait le mélange aqueux avec de l’acétate d’éthyle et on sépare les extraits d’acétate d’éthyle par chromatographie sur couche de préparation avec de la silice en utilisant un mélange 25:15:8:2 d’acétate d’éthyle/ « isopropanol/eau/aimnoniac. On traite la fraction de valeur de 0,45 avec du chlorure d’hydrogène éthanolique pour obtenir 45 mg du composé sous rubrique sous fox’me de grains incolores d’un point de fusion de 157°· Chromatographie sur couche mince, silice ; méthanol/ammoniac 0,88 (80:l) } R^. 0,4.
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Claims (3)

1. Procédé de préparation de composés répondant; à la formule générale (l) : \ N--N R^N-Alk-QÎCH^ >nX(CH2 )mNH- -nrr (I) K h*« * ainsi que de leurs sels, hydrates et bioprécurseurs physiolo-c giquement acceptables, formule dans laquelle : et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d’hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 10 atomes de carbone, un groupe cyclo-alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aral-kyle, un groupe trifluoralkyle ou un groupe alkyle substitué par un groupe hydroxy, un groupe alcoxy, un groupe amino, un groupe alkylamino, un groupe dialkylamino ou un groupe cyclo-alkyle, ou encore et R2, ensemble avec l’atome d’azote auquel ils sont reliés, peuvent former un noyau hétérocyclique alicyclique pentagonal à décagonal pouvant être saturé ou contenir au moins une liaison double, pouvant être non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe hydroxy et/ou pouvant contenir un autre hétéro-atome j Alk représente une chaîne alkylène droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone j Q représente un noyau furanne ou thiophène dans lequel l’incorporation dans le reste de la molécule s’effectue par des liaisons occupant les positions 2 et 5» le noyau furanne contenant éventuellement un autre substituant adjacent au groupe R^R2îî-Alk-, ou ß représente un noyau benzène dans lequel l’incorporation dans le reste de la molécule s’effectue par des liaisons occupant les positions 1 et 3 ou 1 et 4 5 R-, rcprc-sente un atome d1 halogene ou un «roiipc alkyle contenant 1 a 4 atomes de carbone et pouvant être substitué par un groupe hydroxy ou un groupe aleoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone $ X représente -CH9-, -N- , -0- ou -S- z 1 R6 S‘ ? où Rß représente un atome d’hydrogène ou un groupe méthyle ; . n est égal à 0; 1 ou 2 ; i. m est égal à 2, 3 ou 4 ; représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcênyle, un groupe aralkyle, un groupe hydroxyalkyle contenant au moins deux atomes de carbone, un groupe alcoxy-alkyle ou un groupe aryle, et R^ et Rj-, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alkyle substitué par un groupe hydroxy ou un groupe aleoxy contenant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcênyle, un groupe aralkyle ou un groupe hétéroaralkvle, ou encore et· R^, ensemble avec l’atome d’azote auquel ils sont reliés, peuvent former un noyau hétérocyclique saturé pentagonal à heptagonal pouvant contenir un autre hétéroatome, ou le groupe -K- , ou encore R. et Rc ensemble peuvent représenter le groupe i 4 o R 6 =CRgR^ dans lequel Rg représente un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, tandis que représente un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle, caractérisé en ce qu’il comprend les étapes qui consistent à : (a) pour la préparation de composés dans lesquels et R^ représentent chacun un atome d’hydrogène, cycliser un composé de formule (il) : A / R, R,,N -Alk-Q - (CH0 ) X({ H., ) NHC-îiR^-k'Z ( ï l) N CS dans laquelle , Alk, Q, η, X, jtî et R^ ont les significa tions définies en formule (X) ou représentent des groupes transformables en ces groupes, tandis que Z représente deux atomes d'hydrogène ; ou (b) pour la préparation de composés dans lesquels R^ et R^ ont une signification autre que le groupe =CRgRç, cycliser un composé de formule (VIII) : h R1R2K-Alk-Q-(CH2)nX(CH2)mNHC-N-XHC-NR4R5 (VIII) V Y dans laquelle V représente RH et Y représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou NH, ou encore V représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène et Y représente RH, tandis que R^, R^, Alk, Q, η, X, m, R^j R^ et R^ ont les significations définies en formule (i), avec cette exception que R^ et. R^ ont une signification autre que le groupe =CRgRç, (c) pour la préparation de composés dans lesquels et ont une signification autre que l'hydrogène ou le groupe =CRgR^, faire réagir un composé de formule (XII) : R, R1R2N-Alk-Q(CH2)nX(CH2)mNHC-K-NH2 (XII) KH A» dans laquelle R^, R^ Alk, Q, η, X, m et ont les signification;: définies en formule (l),avec un halogénure de carbamoyle (XIII) : R^NCOHal (XIII) dans laquelle R4 et ont les significations définies en formule (I), avec cette exception qu'ils ont une signification autre que l'hydrogène ou le groupe =CRgR^, tandis que Hal représente un atome d’halogène ; ou / ( (3 ) pour la 1 ‘‘Η OC t‘f-i.ipO:·.f "S 1 C-'cqUf'l S t:( F _ '»lit. une signifi.cation autre (jne le groupe fR^Rÿ, réduire un com posé de formule (XV) ï 3\ N-N D-δ- (CH2 )nX(CH2 )m_1 D ’-^-D,‘ (XV * hm a dans laquelle δ, η3 X, m et ont les significations définies en formule (i) et dans laquelle egalement au moins un des radicaux D, D1 et D" représente un groupe réductible, tandis que le ou les autres de ces radicaux prennent la signification appropriée correspondant a la formule (i) D représente R^R^NAlk- ou un groupe transformable en ce groupe, dans des conditions réductrices, R^ , R2 et Alk ayant les significations définies en formule (i) ; D1 représente -CI^NH- ou un groupe -CONH- ou -CH=N- ; et Dn représente NR.R- où R. et R_ ont les 4 5 4 5 significations définies en formule (I) ou un groupe -NR^COR^^ où R^ a la signification définie en formule (i), tandis que ^ représente un atome d*hydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué par un groupe hydroxy ou un groupe transformable en ce groupe dans les conditions de réduction, un groupe aryle, un ^ groupe aralkyle, un groupe alcoxy ; ou (e) faire réagir un composé de formule (XXIV) : R1R2NAlkQE (XXIV) dans laquelle E représente (CH0) X(CH0) P ou CH„P1 où P et P * 2 n 2'm 2 représentent des groupes qui s’éloignent, avec un composé de formule (XXV) : R3 UNH / U \TR,Rr (XXV) cl,ins Tanne] le U r< :>ι·ύ·ίπι1ο un atome d HiviTi o,:ène , HS (l'H,, J ou HO(CH0) et également dans laquelle R-, R,,, Alk, Q, R} R., — m 1 ' î. s 4 et m ont les significations définies en formule (i) 5 ou (f) pour la préparation de composés dans lesquels Q a une si gnification autre que le benzène* tandis que Alk représente un groupe méthylène, introduire un groupe dans un composé ^ i de formule (XXX) : R3 \ K-N Q (CH2)nX(CH2)mNH. -KJ- -NR^R. (XXX) dans laquelle η, X, m, R^, R^ et R^ ont les significatioi définies en formule (i) ; ou (g) pour la préparation de composés de formule (i) dans laquelle et ensemble représentent le groupe =CRgR^, faire réagir un composé de formule (i) dans laquelle et représentent chacun un atome d*hydrogène, avec un aldéhyde ou une cétone RgR^CO où Rg et R^ ont les significations définies en formule (I) ; ou (h) pour la préparation de composés de formule (i) dans laquelle et Rj. représentent chacun un groupe méthyle, faire réagir i un composé de formule (X) dans laquelle et R„ représentent chacun un atome d'hydrogène, avec de 1*acide formique et du s formaldéhyde 5 ou (i) faire réagir un composé de formule (XXXIXX) ou un composé de formule (XXX.II) où L« est un groupe qui sTéloigne, avec une amine R^NH ou R^NH dans laquelle R4 et R5 ont les significations définies en formule (l) : R3 \ N-N L«-AlkQ(CH2)nX(CH2)mNH-^-NR4RS (XXXIl) K3 N......—N RlR2KAlkQ(CH2)nX(CH2)m>CH ---Cl (XXXJll) Alk, Ô, η, X, m et R^ ayant les significations définies en formule (i) $ ou (j) pour la préparation de composés de formule (i) dans laquelle et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène et Alk repré- i * sente CH2, faire réagir un composé de formule (XXXV) : ^ RaRbRC 9 CH„Q(CH„)tiX(CH9) NHC-KR0-N=Z (XXXV) Δ Δη Δ m „ 3 NCN cl I) Q dans laquelle R , R , R représentent chacun un groupe alkyle ou un groupe aralkyle, Q, η, X, m et R_ ont les significations définies en formule (I), A représente un anion et Z représente un groupe protecteur, avec une amine de formule R^R^NH dans laquelle R^ et R^ ont les significations définies en formule (I); mais sont différents de l'hydrogène ; (k) pour la préparation de composés de formule (l) dans laquelle R^ et R2 représentent chacun un atome d'hydïOgène, cliver le groupe phtalimide dans un composé de formule (XXXII) dans laquelle L" représente le gnoupe : ré- 0
2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule (i) est initialement formé sous forme de la base libre, tandis que l'on forme ensuite un sel.
3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu’on forme le composé de formule (i) sous forme d'un sel. i i m i
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