LU81726A1 - Furannes substitues - Google Patents

Description

MÉMOIRE DESCRIPTIF

DÉPOSÉ A L’APPUI D’UNE DEMANDE □ E

BREVET D’INVENTION

FORMÉE PAR

BRISTOL-MYERS COMPANY

pour

E

Furannes substitués.

la présente invention se rapporte à certains dérivés de ïP'-cyanoguanidine et de 1,l-diamino-2-(substitué)éthylène - comprenant un radical N-alkynyl-N'-[2-[ (^-substitué-2-furyl}-'· alkylthio ]alkyle_ qui sont des agents de blocage des récepteurs r Hg de l'histamine qui inhibent la sécrétion d'acide gastrique et qui sont utiles pour le traitement d'ulcères, de même qu'à des procédés et à des intermédiaires permettant de les préparer.

L'objectif clinique du traitement de l'ulcère pepti-que consiste à diminuer la sécrétion d'acide gastrique en partant du principe "pas d'acide, pas d'ulcère". Le traitement i/Tvn ^ flv_T erao traditionnel de l’ulcère peptique comprend 1'établissement ! d'un régime et l'utilisation d'antiacides et d'antieholi-

P

f _ nergiques.

Il apparaît que l'histamine pourrait être l'agent I commun final de stimulation de la sécrétion gastrique. Cet ! . effet de l'histamine est exercé par médiation des récepteurs j et n’est pas inhibé par les antihistaminiques classiques, qui sont des agents de blocage des récepteurs H-^. On connaît à présent divers agents spécifiques de blocage des récepteurs (antagonistes des récepteurs H^). Ces composés inhibent i > . la sécrétion acide basale, de même que la sécrétion d'acide gastrique par d'autres stimulants connus, et sont utiles pour le traitement des ulcères peptiques.

Le Burinamide de formule lia a été le premier des antigonistes des récepteurs IL, cliniquement efficaces connus. Il inhibe la sécrétion gastrique chez l'homme et les ani-| maux, mais son absorption par voie orale est médiocre.

5· 1 r6

Ή-S

CX 1

H CB^Z CHgCH^NH- C-RHCH^ II

lia ; R^=H, Z=CHr>, X=S Burinamide > ' ITb; R6=CÏÏ3, Z=S, X=S Métiamide

Ile·, R^CH^, Z=S, MON Cimetidine

Le Métiamide de formule Ilb , qui est un antagoniste des r récepteurs ultérieurement essayé , est plus efficace que le Burinamide et est actif par voie orale chez l’homme. Toutefois, en raison de sa toxicité (agranulocytose), son intérêt clinique est limité. La Cimétidine de formule Ile est * . Λ iwr / . t » -, ______? _ -1 _ _ _ . * _ teurs Hg, ne provoque pas d'agranulocytose, et a récemment été mise en vente comme médicament contre les ulcères. La demi-vie de la Cimetidine est relativement "brève et son administration nécessite de nombreuses prises quotidiennes de comprimés de 200 à 300 mg- Il serait donc intéressant de pouvoir administrer contre l'ulcère peptique des agents dont l'effet soit plus durable et/ou plus puissant que celui de la Cimetidine.

Des aperçus sur les progrès réalisés dans le domaine i _ des antagonistes de récepteurs Hg, notamment ceux envisagés dans le paragraphe précédent, ont été donnés par C.E. Ganellin * et collaborateurs dans fédération Proceedings, 192k (1976) et dans Drugs of the Future, 13 (1976), de même que dans les références qui y sont reprises.

Le brevet belge n° 8^1.81*+ (Earmdoc 90^68x) décrit des inhibiteurs de la sécrétion gastrique stimulée par l’his-| tamine qui répondent à la formule :

X

H

HET- OHgZ C CHg) gHHCHHÏ où HET représente l'un de huit hétérocycles mentionnés (comprenant tous au moins un atome d'azote, excluant ainsi le " radical furyle) pouvant porter comme substituants des radi caux alkyle inférieurs, hydroxyle ou amino ou atomes d'halo-gène, Z représente S ou CHg, Y représente S, CBHOg, HGH ou HH, Y représente un radical amino,(alkyl Inférieur)amino, di(.alkyl-inférieur)amino, alkoxy inférieur, phényléthyle, imidazolyl-* éthyle, allyle, trifluoroéthyle ou (CHg^R où n représente un nombre de 1 à 12 et E représente un radical hydroxyle, alkoxy inférieur, amino ou(alkyl inférieur)amino, avec la restriction que lorsque X représente un radical HH, Y représente un uerH trn f1 nnun&tT'nrl e mi R. et nue lorenue X renré— sente un radical RCR, X ne peut représenter un radical amino ou alkylamino.

Le "brevet "belge n° 857*388 décrit des inhibiteurs des récepteurs de l'histamine qui répondent à la formule : r]L fi η î , Ί5Γ-Α-ü ^4— (GEL) X(CH) MGNÏÏR^ ο ^ O n ^ m

R

t· » \ 1 2 ou R et R , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, cycloalkyle, alkényle inférieur ou aralkyle, ou un radical alkyle inférieur k \ interrompu par un atome d'oxygène ou par le radical RR ou 1*.

R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou bien R et R forment avec l'atome d'azote un hétêrocycle contenant éventuellement un atome d'oxygène ou un I ^ , l ' radical HR , A représente un radical alkylene inferieur, m représente un nombre de 2 à *+, n représente 1 ou 2 ou peut représenter 0 lorsque X représente un atome de soufre ou un radical méthylène, X représente un atome d'oxygène ou de .soufre ou un radical méthylène, X représente un atome de soufre ou d'oxygène ou un radical WBr ou CHR , où R^ repré-* r» sente un atome d'hydrogène ou un radical nitro, cyano, alkyle inférieur, aryle, alkylsulfonyle ou arylsulfonyle et où R représente un radical nitro, arylsulfonyle ou alkylsulfonyle, et r R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle infé rieur, alkényle inférieur ou alkoxyalkyle- le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° ^.112.23½ décrit des inhibiteurs de récepteurs de l'histamine qui répondent à la formule : CH3 ® nctr II ! OBL SGïïo GH^ÏÏHCm-E1 H 2 2 2 où R·*- représente un radical alkynyle en chaîne droite ou ramifiée de 3 à 9 atomes de carbone inclusivement, de même tr que des procédés pour les préparer.

; La présente invention a pour objet des antagonistes

S

des récepteurs H2 de l'histamine répondant à la formule I,qui sont d'efficaces inhibiteurs de la sécrétion gastrique chez l'homme et les animaux et qui sont utiles pour le traitement de l'ulcère peptique :

2 E

I E __/ X

\ \\ if il ,

IT(CE2)n-^o J— (CH^SCCH^^HHCNH-E1 I

où R^· représente un radical alkynyle en chaîne droite ou rami- 2 q fiée de 3 à 9 atomes de carbone inclusivement, R et R , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkynyle h inférieur ou Ar, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, n représente un nombre entier de 1 à 6, p représente 1 ou 2 et q représente 2 ou 3» avec la restriction que la somme de p et de q vaut 3 ou Σ représente un radical NR' ou CHïr , où RJ représente un radical cyano, nitro, SOgAr ou SOg-alkyle inférieur, et Ar représente un radical phényle éventuellement substitué, de même que leurs sels non toxiques pharmaceutiquement accep-

Suivant une forme de réalisation préférée, l'inven tion a pour objet un composé de formule : k

R

2 _S NGN

R \ il II

w - CHp —0 JJ— GH0SCH0 GH^KHGîTH-R1 la \r ^Cr 2 2 2 —* T ο o If . où R , R , R*5 et R ont les significations gui leur ont été données ci-dessus, et ses sels non toxiques pharmaceutique-ment acceptables.

. Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet un composé de. formule : p\ γίΓ r x

Sr-GH2 —lî. o J— CILSCÏÏç,CïïpRHGHH-R1 lb

/ ^ 0 £ £ <L

Rô

L

12 1^· où E , E , et E ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, et ses sels non toxiques pharmaceutique-ment acceptables.

Suivant une forme de réalisation davantage préférée, l'invention a pour objet un composé de formule : R7 r-S j<® 8 - CH2 —l!^ 0 JL C^SCHgCS^CKH-R1 le x i if où R et R ont les significations qui leur ont été données V 8 ci-dessus et R/ et R , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

Suivant une autre forme de réalisation davantage préférée, l'invention a pour objet un composé de formule : R* t>7 _^ 0Μ0ο \ Il II * H-CH2—1^ J— CHgSOHgCHgHHCHH-H1 la E8 '1^7 8 <- où E , E , E' et R ont les significations gui leur ont été données ci-dessus, et ses sels non toxiques pharmaceutiquement * acceptables- . Suivant une forme de réalisation encore davantage préférée, l'invention a pour objet un composé de formule : b

7 _/R 35TCTT

Εχ ] if II 9 R - C02 —^ 0 y)— GH2SGH2GH21IHGHH( Gïï2) rOHGR^ le R8 Γ \ : % Lj. π g où R , R' et R ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, r représente un nombre entier de 1 à 6 inclusive- ment, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical , * méthyle, et ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

Suivant une autre forme de réalisation encore davantage préférée, l'invention a pour objet un composé de formule : h

R

E7 ,-/ 531¾ \ I | H a R-CHp J~CH0SCÏÏ0CH0IÎHCRH(GH0) GsGR^ If 8 / c ^ 2 2 2 v 2'r —“

R

Λ Lj. σ g q ou R , R , R , R7 et r ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, et ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

Suivant une autre forme de réalisation encore davan tage préférée, l'invention a pour objet un composé de formule : R* R\ i—f Γ \ï - Cïï0-j J— GH0SGH0GH0lHGm-GÏÏCsCR9 Ig 0/ 2 2 2 2.

R I

gïï3 ·. h 7 S 9 · , ou E , E', S et E ont les significations gui leur ont été données ci-dessus, et ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

, Suivant une autre forme de réalisation encore davan tage préférée, l'invention a pour objet un composé de formule : k r” rj _yS ™°o

R \ Il II Q

N “ CHq —C CELSCŒLCRnmCÎM- CHC=CR* Ih e8/ 2 2 2 2 J · ~

GEL

I 3 ς x Ij. n g 9 où E , E , E et R ont les significations gui leur ont été données ci-dessus, et ses sels non toxiques pharmaceutiquement ; acceptables.

Suivant une autre forme de réalisation davantage préférée, l'invention a pour objet un composé de formule : * h- 11

* p7 _^ ÏTCîr CËL

\ m I I II I 9 U- <%-<: „ >-0ïï.SCHo0H,EHCæiH-C-CâCE^ Ii r8/ 0 22 2 ) ---- oh3 * Λ !+ 7 8 9 ou R , R1 , R et E ont les significations gui leur ont été données ci-dessus, et ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

Suivant une autre forme de réalisation encore davan- tage préférée, l'invention a pour objet un composé de formule : R1* *7 _/ CfflO. CH-, \ || Il I 9 H- Cïï0—lî JJ—CH0SCH0CH0MCNH-C-CsCF ΊΛ

E8 I

ch3

^ Lj. n 0 O

où R , R‘ , E et K ont les significations qui leur ont été - données ci-dessus, et ses sels non toxiques pbarmaceutiquement acceptables.

4

Suivant une forme de réalisation spécialement préférée, = , l’invention a pour objet le composé de formule : π r, .__ CHH09 3 \ ri^ « ÏT -CH2 —^ Ji-CH2SCH2CH2Î1ÏÏCNHCH2CSCH Ik ^ et ses sels non toxiques pbarmaceutiquement acceptables.

t

Suivant une autre forme de réalisation spécialement préférée, l'invention a pour objet le composé de formule : •λ mjn « N - CSHg —^ 0 0H2SCH2Cai2IIHCHHCH20äCE I3 h3/ * , * et ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

Bien que les composés faisant l'objet de l'invention aient été représentés comme ayant la structure indiquée par la formule I, il est évident pour le spécialiste que les composés * cÇ dans la formule desquels X représente un radical CKEr peuvent exister sous différentes formes tautomeres, comme précisé ci-après- H E^ \/ I , EM-C--MR1 / ^ , H R? H B? \ / \y

CH CH

l . I ,

, EM —C =ass M1 ....... . 1 . > EH = C-MET

i * I ο ~~ R2 ,-/

\ I I

où H- /-(CH2)n—>— (CH^S«^- y R0 ^ De plus, les composés dans la formule desquels X re- tc présente -un radical CKEr peuvent exister sous forme de deux Isomères géométriques, c'est-à-dire des isomères cis/trans par rapport à la double liaison. En outre, tous les composés, de formule I qui comprennent un radical alkynyle ramifié représenté par peuvent exister sous forme d'isomères optiques d * ou . .1, de même que sous forme racémique- Par exemple, le 3-amino-l-t)utyne de formule : * *

M0-CÏÏC3CH

oh3 * peut être dédoublé en ses isomères d et 1 comme décrit par A. Marszak-Fleury, Compt. rend. , 2^2, 10^6 (1956). L'utilisation de l'isomère d ou 1 de 1 'alkynylamine pour la préparation d'un composé de formule 1 conduit à l'isomère d ou 1 enrreemondant du comnosé de formule I. L'invention a pour objet toutes les formes tautomeres, isomères géométriques et isomères optiques possibles des composés de formule 31, de même que leurs mélanges.

Les composés de l’invention peuvent être préparés suivant différentes, réactions comme illustré ci-après pour les composés préférés de formules Ik et Im.

Schéma I

J il 0038 \ (CH3)2HCH2-isVo/L GH2SCH2GH2MH2 + C=CHI02—rS* • · CE^S^ 1 ' ni bt

CHMB

ITT II

' ( 0ÏÏ3 ) 2Ν0Η2-^ q y— CH2SCH2CH2MC-SGH3 ! ï _CHN0o

Il II

y + h2nch2c=ch —> ( cïï3 ) 2nch2—0y~ cH2scïï2cH2mcNKCH2cscH

s

Ik * le composé de formule III est préparé suivant le procédé décrit dans le brevet belge n° 857-388. Les composés analogues et homologues sont préparés suivant les procédés décrits dans le brevet belge n° 857-388 ou suivant des procédés analogues. Le composé de formule IV est préparé suivant les procédés décrits dans Chem. Ber., 100, 591 (1967) et Acta Chem. Scand., 21, 2797 (1967)- Les stades du schéma I sont exé- supérieure à la température ambiante. Les alkynylamines de départ (propargylamine ci-dessus) sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparées comme décrit dans Bull.

Soc. Chim. Br., ^90 (1958), Bull. Soc. Chim. Br., 588 (1967)» Bull. Soc. Chim. Br., 592 (1967), Annales de Chimie (Paris), 2, 656 (1958) et J. Org- Chem., 21, 791 (1956).

Schéma II

,-, GEÏHOp · XX io il (ch3)2îtcïï2—y— ch2sch2ch2iîh2 + Xs-cnhch^ch—>· »

III VI

.__ CHNO0 XX il ( ch3 ) 2ütch2—^ 0 y— ch2sch2ch2hhckech2C5Ch f Ik

La réaction est exécutée dans un solvant non réactif à une température égale ou supérieure à la température ambiante. Comme il est évident pour le spécialiste, peut représen-. ter un substituant quelconque tel que le radical -SE^ soit un radical lahile convenable. De tels radicaux labiles sont classiques. Par conséquent, peut représenter un radical

T

alkyle inférieur, aryle ou aryle substitué, par exemple p-nitro-phényle, etc. Les composés de formule VI peuvent eux-mêmes être préparés suivant d'autres procédés, comme illustré ci-après à propos de la préparation du composé de formule VI où R·^ représente un radical méthyle.

CELS

\

Χ=ΟΒΠΟ? + HpHCHpCsCH

/ \

cïï^s X

s \

VI

CH_ S / \ /

C=CM02 + H2ITCH2CSCH

CILS^

3II

ο

' · VI I

Le composé de formule VII est obtenu suivant les procédés décrits dans le "brevet belge n° 8^-1.^26 et les composés analogues peuvent être obtenus suivant des procédés analogues.

Il est évident pour le spécialiste que lorsque la propargylamine \ utilisée ci-dessus est remplacée par une alkynylamine différente, le procédé donne un composé de formule VI contenant le radical alkynyle différent. Ce composé, à son tour, peut être mis à réagir avec un composé de formule III, pour la formation d’un composé de formule 1 contenant le radical alkyoyle différent.

Schéma III

CHN0o

10 II

hsch2ch2hh2 + R1US-CMGH2C=CH->

VI

CBH0o

Il

HSCH2CH2HHCmCH2CHCH

IX

(GH3)2NGH2—Jl-0H2Z + IX-^

X

CHÏÏ0o Π 11 (GH3)2ITCH2—Vq/J—ch2sch2ch2mgmcïï2csgh «

Ik * Les réactions sont exécutées dans un solvant non réactif à une température égale ou supérieure à la température ambiante. Le composé de formule VI est préparé comme décrit ci-dessus dans le schéma II. Le substituant Z dans le composé de formule X est un radical labile classique. Des radicaux labiles "Z" convenant pour cette réaction sont clas- j.

siques. Ce sont, par exemple, des atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ou des radicaux -O^SR"^ où R^^ représente un radical alkyle inférieur (par exemple méthanesuifonate),

Ί O T Q

-O^SR où R représente un radical aryle ou aryle substitué (par exemple benzènesulfonate, p-bromobenzènesulfonate ou p-toluène suif onate), -O^Sî1, acétoxy et 2,)+-dinitrophénoxy. Pour des raisons de commodité et d'économie, il est normalement préférable d'utiliser un composé de formule I où Z représente un atome de chlore. Le composé de formule X et les composés analogues peuvent être préparés suivant les procédés décrits dans le brevet beige n° 8^7-3^8 i

Schéma IV

_ CEHO '

Il 10 II

(CH3)2hCH2 S— CH2SCH2(H2M2 + R^SCKHGHgCsGH >

O

ni XÇ.

,__ cmo9 i il

(0H3)2HCH2 ^ CH2SGH2CH2mGïniGÏÏ2C5GH

e

Ih ï

La réaction est exécutée dans un solvant non réactif à une température égale ou supérieure à la température ambiante. Le composé de formule XI où R^ a la signification qui lui a été donnée ci-dessus est obtenu par oxydation d'un composé de formule VI de façon classique.

t

Schéma V

i il 10 i1 (CH3)2NCH2-^ — CH2SCH2CH2ÏÏH2 + B^S-CMHGHÿsCH-»

III XII

*

._. HGÎT

' . _j L il

(GÏÏ3)2hGH2-S— GH2SCH2CH2NHCmCH2C=CH

Im

La réaction est exécutée dans un solvant non réactif à une température égale ou supérieure à la température ambiante. Les composés de formule XII peuvent être préparés suivant les * .

procédés décrits dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 936.668 du 2)+ août 1978· Par exemple, le composé de formule XII où représente un radical méthyle peut être obtenu par réaction du cyanodithioimidocarbonate de dimé-thyle sur la propargylamine. Le cyanodithioimidocarbonate de dimêthyle peut lui-même être obtenu comme décrit dans J. Org. Chem., 1566 (1967)· les composés analogues peuvent être préparés suivant des procédés analogues.

Schéma VI UCU

10 II

HSCH2CÏÏ2UÏÏ2 + R^S-CMÏÏCHgCsCH-> m

II

t HSCH2CH2mCUHGH2CsGH

XIII

i i (CH3)2HCH2——0¾2 + 2111-^

X

$

_ UCÏT

Il II

, (ch3)2uch2—y— ch2sch2ch2uhcnïïch2C5CH

• im

La réaction, qui est analogue à celle décrite à propos du schéma III ci-dessus, est exécutée dans un solvant non réactif à une température égale ou supérieure à la température

nrnh-i nn-hs. T.e. nrs-m-nnai -fn-pmill fl YTT fi-fc Ί SS CnmunSPS homol OffURS

et analogues comprenant d'autres radicaux alkynyle font l'objet de la demande de brevet des Etats-Unis d1 Amérique n° 906.901 du 18 mai 1978.

Schéma VII

HCU

I ÏÏ 10 il (CH,)01ICH0—IL y— ΟΗ,δΟΗ,ΟΗ,ΜΕ, + EiuSCHHOHc,C=CH->· y d. 2 2 2 2 2 II 2 0

III XEV

e

-* . _ UGU

P il Ί

(CH3)2UCÏÏ2—^ y- CÏÏ2SGH2CH2mCHHCH2CsCH

im

La réaction, qui est analogue à celle décrite à pro-I pos du schéma IV ci-dessus, est exécutée dans un solvant non réactif à une température égale ou supérieure à-la température ambiante. Les composés de formule XIV sont préparés par oxydation d'un composé de formule ΠΙ de façon classique.

Schéma VIII

_, rar

PL II

(oh3)2ïtch2—s^-q y— ch2sch2ch2uhgsch2 + ïï2hch2c=gh—a* • X?

_ HCN

(i il il

(0H-)oNCHo Il J)-0Ho SCH„ GH0UHGMHCH0 C CH

» j d ^0. d d d d

Im

La réaction, qui est analogue à celle décrite à pro- * * * ' un solvant non réactif à une température égale ou supérieure à la température ambiante. Le composé de formule XV est préparé suivant le procédé décrit dans le "brevet beigen® 857-388.

Vu le schéma VIII et vu le second stade du schéma I. ci-dessus, l'invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule 1,- suivant lequel on fait réagir un composé de formule XX : 2 ^ ir _S x 'ϊ(0Β^)η-L0j—(Ca2)pS(CHg) KHCSCH3 s y E3 2 0-1+ . où H , Br, B , Σ, n , p et q ont les significations qui leur ont été données à propos de la formule JC, avec un composé de formule : ^ où R1 représente un radical aliynyle en chaîne droite ou rami fiée de 3 à 9 atomes de carbone inclusivement, dans un solvant non réactif à une température égale ou supérieure à la température ambiante.

Aux fins de l'invention, par sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable , il convient d'en-* tendre le monosel ou disel formé par un composé de l'invention * avec un acide organique ou inorganique non toxique pharmaceu tiquement acceptable. De tels acides sont classiques et sont 5 notamment l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide sulfamique, l'acide phosphorique, l'acide

V

nitrique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide succi-nique, l'acide oxalique, l'acide benzoïque, l'acide méthanesul-fonique, l'acide éthanedisulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide tartrique, 1 1 peirle ρ.ί-hr>ï ππρ Ί 'αμ'Λρ MTrmhnfliil fniri mip e+re . fie« sel s sont obtenus suivant les procédés connus.

le radical Ar est défini ci-dessus comme étant un radical phényle éventuellement substitué. Aux fins de l'invention, il y a lieu d'entendre que Ar représente un radical phényle non substitué ou un radical phényle portant un ou deux substituants choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle inférieurs et atomes d'halogène. Par "radical alkyle inférieur", il convient d'entendre aux fins de l'invention un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone.

A des fins thérapeutiques, les composés pharmacologiquement actifs faisant 11 objet de l'invention sont normalement administrés sous forme de compositions pharmaceutiques comprenant comme agent actif essentiel unique ou non unique au moins un tel composé sous forme de base ou sous forme de sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement accepta-| . ble, en association avec un véhicule pharmaceutiquement accep table .

les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, par voie parentérale ou par voie rectale sous forme de suppositoires. De nombreuses formes pharmaceutiques conviennent. Ainsi, lors de l'utilisation d'un véhicule solide, la composition peut être façonnée en comprimés, , introduite dans des capsules de gélatine dure sous forme de poudre ou de granules, ou présentée sous forme de pastilles ou tablettes à sucer. Lors de l'utilisation d'un véhicule liquide, la composition peut être présentée sous forme de sirop, d'émulsion, de capsules de gélatine molle,· de solution stérile à injecter ou d'une suspension liquide aqueuse ou non aqueuse. Les compositions pharmaceutiques sont préparées suivant les techniques qui conviennent dans chaque cas particulier.

De préférence, chaque dose unitaire contient environ Λ .

10 à 250 mg et plus avantageusement environ 20 à 200 mg d?agent actif. Cet' agent actif est de préférence administré en doses égales, deux à quatre fois par jour. La dose quotidienne totale est de préférence d'environ 50 à 1.000 mg et plus avantageusement d'environ 100 à 750 mg.

Les antagonistes des récepteurs de l'histamine se sont révélés être d'efficaces inhibiteurs de la sécrétion gastrique chez l'homme et les animaux, comme indiqué par Brimblecombe et al., J. Int. Med. Res., 86 (1975)· Ii'évaluation clinique de la Cimétidine, qui est un antogoniste des récepteurs H2 de l'histamine, a démontré qu'elle est un agent thérapeutique efficace pour le traitement de l'ulcère pepti-que, comme précisé par Gray et al., Lancet, 1, (8001), *+ (1977)· Les composés préparés dans les exemples 1 et 2 ci-dessous, appelés ci-après composés BL-5966 et BL-5993, ont été comparés au cours de différents essais à la Cimétidine et au ^ . composé de formule XVL : , _ CHR0o - _T1 11 (cïï3)2iîch2—ch2soh2cïï2ïïhcmch3 xvi apparenté par sa structure et décrit dans le brevet belge n° 857*388. Le composé BL-5966 s'est révélé plus puissant que la Cimétidine ou que le composé Σ7Ι tant comme antagoniste des récepteurs H2 de l'histamine sur l'oreillette de cobaye isolée que comme inhibiteur de la sécrétion gastrique chez le rat et le chien.

Epreuve des antogonistes des récepteurs H2 de l'histamine sur l'oreillette de cobaye isolée L'histamine induit dans l'oreillette droite de cobaye • battant spontanément une accélération du rythme qui est une fonction de la concentration. Black et al. décrivent dans Rature, 236, 385 (1972) les récepteurs intervenant dans cet effet de 1‘histamine comme étant des récepteurs H2 de l'histamine lorsqu'ils mentionnent les propriétés du Burimamide, qui est un antagoniste compétitif de ces récepteurs. Des études ultérieures par Hughes et Coret, R?oc. Soc. Exp. Biol. Med., 1^8, 127 (1975) et par Verma et McîTeill, J. Pharmacol-Ebcp. Hier., 200, 3^2 (1977) confirment la conclusion de Black et collaborateurs que l'effet chronotrope positif de l'histamine sur 1-'oreillette droite de cobaye isolée est 1 exercé par médiation des récepteurs de 1 'histamine. Black . ' et collaborateurs, Agents and Actions, 3., (1973), de meme que Brimblecom.be et collaborateurs, Ped- Proc., 1931 (1976) ont utilisé l'oreillette droite de cobaye isolée comme moyen pour comparer les activités des antagonistes des récepteurs Hg, de l'histamine. Les comparaisons effectuées aux fins de l'invention sont exécutées suivant une variante du procédé décrit par Reinhardt et collaborateurs, Agents and Actions, j 217 (197*0-

Des cobayes mâles de souche Hartley (de 3?0 à ^50 g) sont sacrifiés d'un coup sur la tête. Le coeur est excisé et introduit dans une boîte de Petri contenant de la solution de Krebs modifiée (HaCl : 6,6, KC1 : 0,35, MgSO^.7 H^O : 0,295, EH2P0^ : 0,162, CaCl2 ·' 0,238, ÏTaHCO^ : 2,1 et dextrose : 2,09, en grammes par litre) oxygénée (0^ : 95% et C02 : 5%)· L'oreillette droite battant spontanément est dégagée paradis- * section des autres tissus et un fil de soie n° **~0 est attaché à chaque extrémité. L'oreillette est suspendue dans une chambre de 20 ml pour essai sur muscle qui contient de la solution de Krebs modifiée oxygénée maintenue à 32°C. Les contractions de 1'oreillette' sont enregistrées isométriquement à l'aide d'un transducteur de déplacement de force de marque Grass EŒ 0,03 et les enregistrements de la force de contraction et du rythme sont effectués à l'aide d'un appareil de » marque Beckman EP Dynograph.

Une tension constante de 1 g est exercée sur l'oreillette et celle-ci est mise à reposer pendant 1 heure pour l'établissement de l'équilibre. Au terme de la durée de mise à l'équilibre, du dichlorhydrate d'histamine est ajouté * -6 en concentration submaximale (3 x 10 H) au bain, puis éliminé par lavage pour la sensibilisation du tissu. De l'histamine est alors ajoutée au bain de façon cumulative par * incréments de 1/2 log 10 pour l'établissement de concentra·*· tions molaires finales dans le bain de 1 x ΙΟ-*7 à 3 x 10~* L'accélération du rythme de l'oreillette, qui est induite par l'histamine, est admise à atteindre sa valeur constante avant l'augmentation suivante de concentration. La réponse maximale est invariablement atteinte à la concentration de -T .

3 x 10 y M. L'histamine est éliminée par lavage à plusieurs reprises et l'oreillette mise à reposer jusqu'à reprise de j son rythme normal. Le composé à examiner est alors ajouté _cr en concentration 3 x 10 ^ K et après 30 minutes d'incubation, la réponse à.la concentration en histamine est déterminée à nouveau par 'des apports d'histamine jusqu'en concentrations plus élevées suivant les besoins.

La DE^-q de l'histamine (concentration en histamine augmentant le rythme dé contraction de 50% du maximum) et les limites de fiabilité à 95%, avant et après l'apport du composé à examiner, sont déterminées par analyse régressive comme décrit par Finney, Erobit Analysis, 3ème édition, Cambridge, (1971)* Des facteurs de déplacement de la courbe concentration-réponse sont calculés à l'aide de la relation suivante : DE(-0 histamine + composé l'acteur de déplacement =

Les facteurs observés pour les composes BL-^9&6 et

. ΌΤ CfOQ O A 4“ T Λ A AMM A » > J>] A "P A T /"V "VTTT A ΛΜ 4· ί-»Ί Λ Vin rrt A O

sous la forme des rapports du facteur observé pour la Cimetidine .

T» Facteur de déplacement, du composé examiné-1

Rapport des activités facteur de déplacement de la Cimétidine - 1

Les résultats des différents examens sont rassemblés au tableau I. La Cimétidine et le composé de formule XVI déplacent la courbe de réponse à la .concentration en histamine "vers L droite d'un facteur de 25,26 et d'un facteur de 38,61, respectivement, tandis que les composés BL-5966 et BL-5993 déplacent la courbe vers la droite d'un facteur de 181,67 et d'un facteur de 23,78» respectivement. Sur la base des facteurs de déplacement des courbes de concentration-réponse, le composé de formule XVI a une activité valant environ 1,5 fois celle de la Cimétidine, le composé BL-5966 a une activité valant environ 7, è-5 fois celle de la Cimétidine et le composé BL-5933 a une ac“ j tivité valant environ 0,9*+ fois celle de la Cimétidine comme anta gonistes des récep.tuers H2 de l'histamine lors de l'épreuve sur oreillette droite de cobaye isolée. Le composé BL-5966 a une activité valant environ 80 fois celle du composé de formule XVI dans ce modèle.

Dans le tableau I : H = Nombre d'expériences (a) = ÏÏE^q de 11histamine avec limite de fiabi lité à 95%, micro gramme s/ml (b) = Facteur de déplacemnt de la courbe concen tration-réponse (c) = Rapport d'activité par rapport à la Cimé tidine

Activité relative de la Cimetidine, du composé de formule XVI

et des composés BL-5966 et BL-5993 sur l'oreillette droite de cobaye isolée

TABLEAU I

Composé U Concentra- DE^Q de Facteur de Rapport des tion l'histamine déplacement activités ____(a) . (h) (c)

Histamine (témoin) 8 - 0,19 - - (0,15-0,2½).

Cimétidine 8 3 χ 10"^ M 4-,80 2-5,¼ 1,0 (3,9-5,9)

Histamine (témoin) 2 - 0,31 (0,21-0,4-6)

Composé . . .

XVI. 2 3' x 10 5 M 11,97 38,ël 1,55 (5,00-29,20)

Histamine (témoin) . 2 - 0,l8 - - ( (0,15-0,22) EL-5966 2 3 x 10“^ M 32,70 .181,67 7,4-5 (20,10-63,93)

Histamine (témoin) 2 - 0,l8 - - (0,1^-0,23)

Bli-5993' 2 3 X 10“^ M 4-,28 23,78 0,94- (2,70-7,00) -9 Détermination de l'activité contre la sécrétion gastrique lors de l' épreuve de 2 Heures, sur rat avec „ ligature, du pylore suivant Sbay l'épreuve avec ligature du pylore sur le rat a été mise au point par Shay et collaborateurs [Gastroenterology, .5, 53 (194-5)]pour l'étude des ulcères gastriques perforants, mais après sa publication cette épreuve a été appliquée aussi pour l'étude de la sécrétion gastrique chez le rat [Shay et collaborateurs, Gastroenterology, 26., 906 (1954·), et Brodie D-A.,

Im- J. Dig. Dis., 11., 231 (1966)]. Une variante de cette épreuve est utilisée suivant l'invention pour évaluer l'activité des composés contre la sécrétion gastrique.

• On utilise des rats mâles de souche Long Evans d'un poids de 280 à 300 g. On enferme les animaux dans des cages individuelles et on les fait jeûner pendant 2k heures en leur donnant libre accès à de l'eau. Sous anesthésie à l'éther, on dégage 1'estomac par une incision médiane et on établit autour du pylore une ligature avec un fil de coton. Après * fermeture de la plaie, on interrompt l'administration d'éther et on administre par voie intrapéritonéale, dans un volume de 1 ml/kg, le composé Bl-5966, le composé BL-5993» le composé de formule XVI, la Oimétidine ou le véhicule. Tous les composés sont solubilisés avec 1 équivalent d'acide chlorhydrique et amenés au volume convenable par dilution avec de l'eau. On ramène les animaux dans leur cage dont on a retiré les bou-j teilles d'eau et on les sacrifie 2 heures plus tard au moyen d'éther. On retire l'estomac et on fait s'écouler le suc gastrique accumulé pendant 2 heures dans un tube à essai gradué pour en apprécier le volume. On détermine l'acidité titrable par titrage d'un échantillon de 1 ml jusqu'à pH 7,0 avec l'hydroxyde de sodium 0,02 N en utilisant une burette - de marque Autoburet et un pH mètre électrométrique de marque

Radiometer. On calcule la production d'acide titrable en microéquivalents par multiplication du volume en ml par la concentration de Pacide en milliéquivalents par litre, le pourcentage d'inhibition de la production d'acide est donné par la relation suivante : 'Production *1 ["Production P -, d'acide - d'acide avec

Pourcentage d'inhi- _avec véhiculej {jmédicament bition de la pro- = f —1— -1 " " ’ % x 100 duction d'acide J [_Production d'acide avec véhiculej * «

Les résultats sont rassemblés au tableau II. Ils indiquent que dans l'épreuve de 2 heures sur rat avec ligature du pylore, le composé BL-5966, le composé BL-5993 et le composé de formule XVI ont, respectivement, 5»8l fois, a 0,83 fois et 2,31 fois l'activité de la Cimétidine. Il en ressort aussi que le composé BL-5966 a une activité valant 2,52 fois celle du composé de formule XVI.

TABLEAU II

Effet du composé BL-5966, du composé BL-5993» du composé de formule XVI et de la Cimétidine sur la production d'acide gastrique lors de 1 ' épreuve de 2 heures sur rat avec ligature du pylore

Composé Dose (ip)a Inhibition ^ DE^-q Rapport des ^umoles/kg yumoles/kg activités BL-5966 5 83 ^ 1,80 5,81 1,25 36 ^ 0,625 27 BL-5993 20 71 12,5 0,83 10 3½

Composé XVI 20 89 10 ‘ 77 **-,52 2,31 5 H-2

Cimétidine *+0 72 20 57 10 ki 10,^ 1,00 5 53 2,5 9 n = Au moins 5 animaux pour chaque dose ^ = Pourcentage d'inhibition de la production d'acide « Détermination de 11 activât,é. .contre la sécrétion, gastrique chez, le chien., avec fistule gastrique

On insère des canules en acier inoxydable de type Thomas [Thomas J.E., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., ^+6., 260 (1971)] dans l'estomac de chiens de race heagle de 10 à 12 kg juste à l'embouchure de la région de la glande pylorique près de la grande courbure pour établir une fistule gastrique chronique. On met les animaux en convalescence pendant au moins 2 mois avant la conduite de toute expérience. On met les chiens' à jeûner jusqu'au lendemain (environ 18 heures) en leur donnant de l'eau à volonté avant chaque expérience. On attache les chiens dans un harnais et on insère dans une veine de la patte, pour administrer les composés à examiner, un cathéter de 20 cm à aiguille intérieure (de la Société C.R. Baird, Inc.) muni d'une aiguille n° 17 d'une longueur de S cm. On recueille les sécrétions gastriques de 1S en I 1S minutes par gravité à la canule ouverte. On collecte les sécrétions gastriques basales pendant deux périodes consécutives de VS minutes et, au cas où elles sont excessives (plus de b ml en IJ? minutes; pH < 5,0), on n'utilise pas l'animal.

On applique une variante de l'épreuve décrite par Grossman et Konturek, Gastroenterology, 66, 5l7 (197*0- Immédiatement après la seconde collecte de sécrétion basale , on effectue , une perfusion d'histamine, à· raison de 100 microgrammes par kg et par heure,pendant 90 minutes au moyen d'une pompe à infusion Harvard, le volume étant de 6 ml par heure. A ce moment, on injecte rapidement (dans les 30 secondes) dans un volume de 0,1 ml par kg, du composé BIr-5966 oucle la Cimétidine (solubilisée dans 1 équivalent d'acide chlorhydrique et amenée au volume convenable avec de la solution physiologique salée ordinaire) ou de la solution physiologique salée ordinaire •ί « 6θ minutes (la durée totale d’administration de l’histamine étant donc de l50 minutes). De 15 en 15 minutes, on mesure, à 0,5 ml près, le volume de suc gastrique et on détermine l'acidité titrable par titrage au moyen d'hydroxyde de sodium 0,02 ΪΓ iusqu' à pH 7*0 en utilisant une burette de marque Autoburet et un pH mètre de marque Radiometer. On calcule le pourcentage d'inhibition de la production d'acide comme décrit à propos de l'épreuve sur rat avec ligature du pylore*

Les résultats des épreuves sont rassemblés au tableau III. Il en ressort de manière évidente que le composé BL-5966 a une activité valant 11,5 fois celle de la Gimétidine pour ce qui est de l'inhibition de la production d'acide gastrique chez le chien avec fistule gastrique.

TABLEAU III

Effet du composé BL-5966 et de la Cimétidine sur la production d'acide gastrique, chez le .chien avec, fistule .gastrique,

Composé Dose Civ) U Inhibition a DE^q Rapport des ‘ yumoles/kg yumoles/kg ac^^v^es BL-5966 0,375 2 90 0,1875 3 k6 x 0,12 11,5 0,0938 3 **7 0,0^69 3 32 “ Cimétidine 3,0 8 73 .

1,5 11 53 1,32 1,0 0,75 3 37 N = Nombre de chiens pour chaque dose (a) = Pourcentage d'inhibition de la production d'acide EXEMPLE 1.- •l-hitro-2-(2-propynylamino)-2-[2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio 3éthylamino]éthylène (BL-5966) A. 1-¥1^Γθ-2^β^7ΐ^1ο-2-- [2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)-méthylthio ] éthylamino] éthylène

On agite et on chauffe au reflux en surpression d'azote pendant 15 heures et 30 minutes un mélange de 12,86 g (60 millimoles) de 2-[(5“diméthylaminonéthyl-2-furyl)méthyl-thioléthylamine [préparée comme décrit dans le brevet belge n° 857*388] et de 9,91 g (60 millimoles) de 1,1-bis(méthylthio )-2-nitro éthylène [.préparé comme décrit dans Chem. Ber., 100, 591 (1967) et Acta Chem. Scand., 21, 2797 (1967)]* On chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, puis on verse le produit brut sur du gel de silice et on le chromatographie en effectuant une élution à gradient à l'aide du système chlorure de méthylène-méthanol. On combine les frac-\ tions convenables pour obtenir 12,6 g du composé recherché B. l-Nitro-2- (2-pr opynylamino ) -2- [2- [ ( 5-diméthyl·aminométhyl- 2-furyl)méthylthio] éthylamino] éthylène (BL-5966)

On agite et on chauffe au reflux en surpression d'azote pendant 19 heures un mélange, de 3^0^ g (9 ,17 millimoles) du produit du stade A. et de 6 ml de propargylamine distillée dans 30 ml d'acétonitrile. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite, puis on verse le produit brut sur du gel de silice et on le chromatographie en effectuant une élu-u tion à gradient à l'aide du système chlorure de méthylène- méthanol. On combine et on évapore les fractions appropriées. On dissout le résidu dans l'acétonitrile chaud, on ajoute du charbon absorbant à la solution, puis on la dilue avec de l'éther diéthylique pour obtenir le composé recherché fondant à 125 - 127°C.

Analyse pour C-^H^N^O^S :

Calculé : C, 53,23, H, 6,55, N, 16,56, S, 9,W •Trouvé : C, 53,25, H, 6,53, H, 16,95, S, 9,67%- .

EXEMPLE 2.- 1- Nitro-2- (2-propynylamino ) -2- [2- [ ( 5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio ] éthylamino] éthylène (BL-5966) A. 1-Méthylthio-l- (2-propynylamino ) -2-nitro éthylène

On ajoute goutte à goutte une solution de 1,10 g (0,02 mole) de propargylamine dans 22 ml de méthanol -à une suspension agitée., à 25°C de 1-méthylsulfinyl-l-méthylthio- 2- nitroéthylène, [préparé comme décrit dans le brevet belge n° '81+1.526]. Après 1 heure à la température ambiante, on évapore la solution sous pression réduite et on triture le résidu dans 20 ml d'isopropanol froid, puis on filtre le tout pour recueillir le produit. Par recristallisation dans 1 Isopropanol, on obtient le composé recherché fondant à 131-*132°C.

\ B. l-Eitro-2- (2-propynylamino)-2- [2- [ (5-diméthylaminométhyl- 2-furyl)méthylthio]éthylamino]éthylène (BL-59 66)

On fait réagir une solution du produit obtenu au stade A. avec une quantité à peu près équimolaire de 2-[(5~ diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamine pour obtenir le composé recherché,après traitement et chromatographie comme dans l’exemple 1. ' '

En variante, on peut préparer le produit obtenu au stade A. en faisant réagir des quantités à peu près équimolaires de l,l-bis(méthylthio)-2-nitroéthylène et de propar-! gylamine dans un solvant non réactif.

exemple. 3.- L-Cyano-N '-(a-propyne-l-yl) -H"- [2- [ (5-diméthylaminométhyl- 2-furyl) méthylthio ] éthyll guanidine (Bl-5993)

On agite et on chauffe au reflux en surpression rPaante renflant 19 heures un mélanere de *+,0 p; (12,8 millimoles) de L-cyano-H'- [2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]-éthylÜ -S-méthylisothiourêe [préparée comme décrit dans le brevet - belge 857.388] et de *+,0 ml de propargylamine distillée dans 20 ml de métbanol. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite, puis on verse 1'huile résiduelle sur du gel de silice et on la chromatographie en effectuant une élution à gradient à l'aide du système chlorure de méthylène-méthanol- On combine les fractions appropriées pour obtenir 2,0½ g du produit. Par recristallisation dans l'acétonitrile, et traitement au moyen de charbon absorbant, on obtient le composé recherché fondant à 122 - 12*+°C.

Analyse pour C^H^N^OS :

Calculé : C, 56,^0, ïï, 6,63, N, 21,93, S, 10,0½%

Trouvé : C, 56,35, H, 6,72, H, 22,07, S, 10,10%.

EXEMPLE b.~ E-Cyano-N' -C2-propyne-l-y])-E"- [2-[ (5-diméthylaminométhyl-2- ! furyl)méthylthio]éthyl^ guanidine CBL-5993) A. N-Cvano-N » - (2-propyne-l -yl) -S-méthylisothipur ée

On agite pendant H· heures à la température de reflux, puis pendant 2 heures à 25°C une solution de 16,0 g (0,109 mole) de cyanodithioimidocarbonate de diméthylei [préparé comme décrit dans J. Org. Chem., 3â, 1566 (1967)1 et de 6,03 g (0,109 mole) de propargylamine dans 320 ml d'acétonitrile. Par traitement du mélange de réaction, on obtient, en quantité de 13,58 g (8l%), le composé recherché fondant à l60 - l6^°C.

B. E-Cyano-N1 -(2-propyne-l-yl) -if [2-[ (5-diméthylaminométhyl-: 2-furyl)méthylthio ]éthyl] guanidine (BL-5993)

On fait réagir le produit du stade A. avec une quan-, tité à peu près équimolaire de 2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamine dans un solvant non réactif pour obtenir le composé recherché,après traitement et chromatographie comme dans l'exemple 3* EXEMPLE Si- 1- Nitro-2- (2-propynylamino ) -2- [2- [ ( 5-méthylaminométhyl - 2- furyl)méthylthio j éthylamino] éthylène

On agite et on chauffe en surpression d'azote un mélange de l-nitro-2-méthylthio-2-[2-[(5-méthylaminométhyl-2~furyl) méthylthio]éthylamino]éthylène [préparé comme décrit dans le brevet belge n° 8£7.388] et de propargylamine dans de l'acétonitrile pour obtenir le composé recherché,après traitement et chromatographie.

EXEMPLE 6,- N-Cyano-N'-të-propyne^-yl) -ΙΓ1- [2-[ (5~méthylaminométhyl-’2-f uryl ) méthylthio ] éthyl] guanidine

On agite et on chauffe en surpression d'azote un mélange de N-cyano-N' - [2-[ (5-méthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio ]éthyl] -S-méthylisothiourée [préparée comme décrit dans le brevet belge nu 8£7.388] è,t. de propargylamine dans du \ . méthanol pour obtenir le composé recherché,après traitement et chromatographie . · ' ..Γ EXEMPLE 7.-

On applique le mode opératoire général de l’exemple 1, mais en remplaçant la propargylamine par une quantité équimolaire de 2-butyne-l-amine, de 3rbutyne-l-amine, de ^-pentyne-l-amine, de 3-amino-l-butyne et de 1,1-diméthylpropargylamine, respectivement, pour obtenir le l-nitro-2-(2-butyne-l-ylamino)- 2- [2- [ C^-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio] éthylamino] -éthylène, le l-nitro-2- (3-butyne-l-ylamIno) -2-£2-[(^-diméthyl-aminométhyl-2-furyl)méthylthio ] éthylamino] éthylène, le 1-nitro- 2-C^-pentyne-l-ylamino)-2-^2-[C5-diméthylaminométhyl-2-furyl)-méthylthio ] éthylamino] éthylène, le l-nitro-2-(3-butyne-l-yl-amino)-2- ^2-[C5“diméthylaminomêthyl-2-furyl)méthylthio]éthylamino] éthylène et le l-nitro-2- (2-méthyl-3-butyne-2-ylamino)- n Μ Γ ( C'' ___T Λ *ί T £4-1 -Ί „ ™ ~ _ éthylène, respectivement.

EXEMPLE 8.-

On applique le mode opératoire général de l'exemple 3, mais en remplaçant la propargylamine par une quantité équimolaire de 2-butyne-l-amine, de 3_hutyne-l-amine, de ^-pentyne-l-amine, de 3“amino-l-butyne et de 1,1-diméthyl-propargylamine, respectivement, pour obtenir la N-cyano-N'-(2-butyne-l-yl) -N"- j2-[(5“diméthylaminométhyl-2-furyl)méthyl-thio ] éthylj guanidine, la N-cyano-N1 -(3-butyne-l-yl)-U"- [2-[ (5~<âiméthylaminométhyl-2-f uryl)méthylthio ] éthylj guanidine, la ÏT-cyano-E ' - (^-pentyne-l-yl) -Ή"- [2- [ (5-diméthylaminométhyl- 2-furyl)méthylthio ] éthylj guanidine, la IT-cyano-N' -(3-hutyne- 2-yl)-N"-[2- [ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio ] éthyl] r guanidine et la E-cyano-IT'-(2-méthyl-3-hutyne-2-yl)-lT"-£2-[ ( J-diméthylaminométhyl-2-f uryl ) méthylthio ] éthylj guanidine, respectivement.

I exemple 9 - U-Cÿano-N1 - C2-hut^e-l-yl)--Nl>- [2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio 3 éthyl] guanidine

On fait réagir la 2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)-mêthylthioléthylamine dans un solvant non réactif avec une quantité environ équimolaire de N-(2-butyne-l-yl)-ÎT' -cyano-S-méthylisothiourée [préparée comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° ^.112.23^3 pour obtenir le composé recherchéjaprès traitement et chromatographie.

EXEMPLE 10.-

On ajoute une solution méthanolique de propaigylamine goutte à goutte à une suspension méthanolique agitée d'une quantité à peu près équimolaire de 1,1-bis(méthylthio)-2-nitro-éthylène, de l,l-bis(éthylthio)-2-nitroéthylène, de 1,1-bis-(benzylthio)-2-nitroéthylène et de l,l-bis(2,1+-dinitrophényl-thio)-2-nitroéthylène, respectivement, pour obtenir le 1-méthyl- thio-l~(2-propynylamino)-2-nitroéthylène, le 1-éthylthio-l-(2-propyaylamino)-2-nitroéthylène, le l-benzylthio-l-(2-pro-pynylamino)-2-nitro éthylène et le 1-(2,V-dinitrophénylthio)-l-(2-propynylamino)-2-nitroéthylène, respectivement.

Par réaction de chacun des composés ci-dessus avec la 2-[(5'-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamine, on obtient chaque fois le l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-[2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio] éthylamino] -éthylène (ou composé BL-5966).

Le l,l-hisCméthylthio)-2-nitroéthylène, le 1,1-bis-(éthylthio)-2-nitroéthylène et le l,l-bis(benzylthio)-2-nitro-éthylène de départ sont obtenus comme décrit dans Chem. Ber., 100, 591 (1967) et Acta Ohem. Scand., 21, 2797 (1967). Le 1,1-bis(2, V-dinitrophénylthio)-2-nitroéthylène de départ est obtenu par réaction du 2,^-dinitrofluorobenzène sur le nitro-dithioacétate de dipotassium.

EXEMPLE 11.-

On fait réagir une solution de chlorhydrate de cystéa-mine dans le diméthylformamide avec une quantité à peu près équimolaire de l-méthylthio-l-(2-propynylamino)-2-nitroéthy-lène, de l-éthylthio-l-(2-propynylamino)-2-nitroéthylène, de 1- benzylthio-l-(2-propynylamino)-2-nitroéthylène et de 1-(2,^-dinitrophénylthio)-l-(2-propynylamino)-2-nitroéthylène, respectivement, en présence d'à peu près 1 équivalent d'une base pour obtenir, dans chaque cas, le l-nitro-2-(2-propynylamino)- 2- (2-mercaptoéthyl)éthylène.

Par réaction du composé ci-dessus, dans un solvant non réactif, avec le chlorhydrate de chlorure de 5~diméthyl-aminométhylfurfuryle [préparé à partir du chlorure de thionyle et d'alcool 5-diméthylaminométhylfurfurylique, lui-même préparé comme décrit dans J. Chem. Soc., **728 (1958)] et environ 1 éauivalent de base, on obtient le l-nïtro-2-(2-propynylamino)- 2 [-2-[ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio ] éthylamino] -éthylène ou composé BL-5966.

En variante, on peut faire réagir le l-nitro-2-(2-pro-pynylamino)-2-(2-mercaptoêthyl)éthylène directement avec l'alcool 5~diméthylaminométhylfurfurylique dans l'acide chlorhydrique concentré pour obtenir le l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-£2- [ (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio ] éthylamino] éthylène ou composé BL-5966.

EZEMPLE 12.- ÎJ-Gyano-h,-(2-propyne-l-yl)-N’'-^2-[C5“diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthyl] guanidine (BL-5993)

On fait réagir une solution de U-cyano-U'~(2-propyne-1-yl)-h(2-mercaptoéthyl)guanidine [préparée comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° *+.112.23^] dans de l'éthanol avec une solution éthanolique d'une quantité à peu près équimolaire de chlorhydrate de chlorure de 5-diméthylamino- ^ méthylfurfuryle et environ 1 équivalent d'une hase pour obte- v nir le composé recherché.

EXEMPLE ,13.-

On répète le mode opératoire général de l'exemple 1, mais en remplaçant la 2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)-méthylthio] éthylamine par une quantité équimolaire de 2-[(5-diméthylaminométhyl-5-f uryl)méthylthio ] éthyl amine, de 2-[(ïf-- £ [îT- éthyl-N-méthylamino jméthyl] -2-f uryl ) méthylthi o ] éthylamine, de 2-[C^-^2-[diméthylamino]éthyl^ -2-furyl)méthylthio]éthylamine, de 2- [ [3- [ diméthylamino Ipropyl] -2-f uryl ) méthylthi o ] éthyl amine , de 2-[ (5-aminométhyl-2-furyl)méthylthio] éthylamine et de 2[(ϋΓ- [[l-pyrrolidinyl]méthyl]-2-furyl)méthylthio]éthylamine, respectivement [préparée chacune comme décrit dans le brevet belge n° 857.388], pour obtenir le 1-nitro-2-(2-propynylamino)-2-^2-[ (5-diéthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio ] éthylamino] éthylène, 1 a T-uitro-2-f2-uronvrLvlaminrO--2“F2-r (%- rrîT-éthvl-îî-méthvlaminol- méthyl^-2-furyl) méthylthio léthylamino] éthylène, le l-nitro-2-(2-propynylamino ) -2- [2- [ ( 5- [2- [ diméthylamino ] éthylj -2-furyl)-méthylthio]éthylamino^ éthylène, le l-nitro-2-(2-propynylamino)- 2- [2- [ (5- [3- [diméthylamino Jpropyl^ -2-furyl)méthylthio jéthyl-• amino J‘éthylène, le l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-£2-[(5-amno- méthyl-2-furyl)méthylthio ] éthylaminoj éthylène et le 1-nitro- 2-(2-propynylamino)-2-[2-[( 5-[ (l-pyrrolidinyl)méthyl ]-2-fm?yl)-méthylthio ] éthylamino] éthylène, respectivement.

EXEMPLE 1^.- l-Eitro-2-(2-propynyla.mino) -2- [2-[ (5- [[N-méthyl-IT-pnopargyly amino jméthyl] -2-furyl)méthylthio ] éthylaminoj] éthylène

Par réaction d'alcool furfurylique et de chlorhydrate de IT-méthylpropargylamine avec du paraformaldéhyde comme décrit dans J. Chem. Soc., V728 (1958), puis réaction du composé intermédiaire avec le chlorhydrate de cystéamine et enfin neutralisation, on obtient la 2- [(5-[[N-méthyl-N-propargylamino]-I méthyl^-2-furyl)méthyl fchio] éthylamine. Par réaction de ce der nier composé avec le l,l-bis(méthylthio)-2-nitroéthylène, puis avec la propargylamine suivant le mode opératoire général de l'exemple 1, on obtient le composé recherché· EXEMPLE 15.-

On applique le mode opératoire général de l'exemple l^f·, mais en remplaçant le chlorhydrate de chlorure de ÎT-mé-thylpropargylamine par une quantité équimolaire de chlorhydrate de U-méthylallylamine, de chlorhydrate de dipropargylamine, de chlorhydrate d* allylamine, de chlorhydrate de L-méthylani-line et de chlorhydrate de benzylamine, respectivement, pour obtenir le l-nitro-2-(2-propynylamino)-2£2-[(5- ^[E'-méthyl-IT-allylamino Jméthyl] -2-f uryl) méthylthio] éthylaminoj éthylène, le 1- nitro-2-(2-propynylamino)-2-[2-[(5“dipropargylaminométhyl- 2- furyl)méthylthio]éthylaminojéthylène, le l-nitro-2-(2-propy-nvlarrn/00^)-2-12-Γ (cT-allvlaminométhvl-2-furvl')méthvlthiol- éthylaminoïj éthylène, le l-nitro-2-(2-propynylamino)-2- [2-[ [[N-méthyl-N-phénylamino ]méthyl] -2-furyl)mêthylthio ]- éthylemino]éthylène et le l-nitro-2-(2-prop;Tnylamino)-2-^2- [ (5-benzylaminométhyl-2-furyl)méthylthio ] éthylamino] éthylène, respectivement EXEMPLE 16,.- H-Cÿano-H1 (2-propyne-l-yl)-E’11- [2-[ (5~ [[N-éthyl-E-méthylamino}-mèthylJ-S-furylJméthylthioJéthyl] guanidine

Par réaction d'une solution de cyanodithioimidocàr-honate de diméthyle [préparé comme décrit dans J. Org. Chem., 32, 1JT66 (1967)] dans de 11 isopropanol avec de la 2-[(5-|![ïî-éthyl-ïï-méthylamin0 jméthyl] -2-furyl)méthylthio ]éthylamine, puis réaction de la E-cyano-E'-2-[(5~ [[E-éthyl-E-méthylamino]méth.yl-2-furyl)méthylthio]-éthyl]-S-méthylisothiourée résultante avec la propargylamine comme dans l'exemple 2,.on obtient la E-cyano-E ' - (2-propyne-l-yl)-E"- p2-[ (îf- [[E-éthyl-E-méthylamino ]-1 mêthyl] -2-furyl)méthylthio ] éthylj guanidine.

EXEMPLE 17.-

En répétant le mode opératoire général de l'exemple l6, mais en remplaçant la 2-[(5~ [[E- éthyl-E-méthylamino jméthyl] -2-furyl)méthylthio]éthylamine par une quantité équimolaire de 2- [ ( ^-diéthylaminométhyl-2-furyl )méthylthio ] éthylamine, de 2- [ ( 5- [2~ [ diméthylamino ] éthyl] -2-furyl ) méthylthio ] éthylamine, de 2-[ (5r [3-[diméthylamino Jpropyl] -2-furyl)méthylthio Jéthyla-mine, de 2-[(5-aminornéthyl-2-furyl)méthylthio] éthylamine, de 2- [ (5- [ [ 1-pyrr 0 lidinyl ]méthyl] -2-f uryl) méthylthio ] éthylamine, de 2-[ (5- ^[îT-méthyl-N-propargylamino jméthylTj -2-furyl)mêthyl-thio ] éthylamine, de 2- [ ( ^E-méthyl-E-allylamino jméthyl] -2-furyl)méthylthio]éthylamine, de 2-[(5-dipropargylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamine, de 2-[(5~allylaminométhyl-2-furyl)-méthylthio ] éthylamine, la 2- [ (5- jÎE-méthyl-E-phénylamino Jméthyl] - furyl) méthylthio ] ethylamine, respectivement, on obtient la ÏT-cyano-H' -(2-propyne-l-yl)-îïn- £2- [ C^-cLiétb.ylaminométhyl-2-furyl)méthylthio ] éthyl^ guanidine, la ïT-cyano-N1 - (2-propyne-l-yl)-Nn- [2- [ (5- [2- [ diméthylamino ] éthyl] -2-furyl)méthylthio]-éthyl^guanidine, la N-cyano-N,-(2-propyne-l-yl)-N"~ [2-^(^1-[3-[diméthylaminoJpropylj -2-f uryl)méthylthio]éthylj guanidine, la ÎT-cyano-ÎT ' - ( 2-propyne-l-yl )-N M - ^2-[ ( 5-aioinométl3yl-2~f uryl )-méthylthio ]éthyl^ guanidine, la N-cyano-N1 -(2-propyne-l-yl)-Hn- ^2-[ (5- [[ 1-pyrrolidinyl ]méthylj -2-furyl)méthylthio ] éthylj -, guanidine, la N-cyano-N'~(2-propyne-l-yl)-N"- ^2-[(5- [[H- . méthyl-H-propargylamino ]méthyl] -2-furyl)méthylthio ] étbyl] guanidine, la ïFcyano-]P-(2-propyne-l-yl)-N',-£2-[(5-[[N-mêthyl-F-allylamino jméthylj -2-furyl)méthylthio]éthylj guanidine ,1a ÏT-cyano-N ’ - (2-propyne-l-yl) -N"- £2- [ (5-dipropardylaminométhyl- 2-furyl)méthylthio ]éthylj guanidine, la ϊί-cyano-N1 -(2-propyne-1-yl ) -ΪΓ"- ^2- [ ( £Γ- al lyl aminomêthyl -2-furyl ) méthylthio ] éthyl^j -j, guanidine, la ïf-cyano-if'-(2-propyne-l-yl)-IT"-£2-[(5~[[(N- méthyl-H-phénylamino ]méthylj -2-f uryl)méthylthio ] éthylj guanidine et la ïï-cyano-N ' - (2 (propyne-l-yl) -F"- ^2- [ (if-benzylamino-mêthyl-2-furyl)méthylthio] éthyljguanidine, respectivement. EXEMPLE 18.- 1- Nitro-2- C2-propyn.ylamino ) -2- [2-[2-(5-diméthylaminom.éthyl- 2- furyl) éthylthio ] éthylamino] éthylène

- I

Par réaction du 1-phtalimido-2-[2-(^-diméthylamino-méthyl-2-furyl)êthylthio]éthane (préparé comme décrit dans le brevet belge n° 857*3^8) avec l'hydrazine, puis réaction de l’éthylamine substituée résultante suivant le mode opératoire général de l’exemple 1, on obtient le composé recherché.

EXEMPLE 19·- 1-Eitr0-2- (2-propynylamino) -2- [3“ [ (5- dimêthylaminométhyl-2-furyl) méthylthio JpropylaminoJ éthylène ·Λ Λν» T _ 1 L_ T J A . ^ Γ f _ *3 -î «A ü. n v\ AWI λ+Ίλ-γ-τΊ 2-furyl)mét hylthio]propane. (prépare comme décrit dans le "brevet belge n° 857*388) avec l'hydrazine, puis réaction de la propylamine substituée résultante suivant le mode opératoire général de l'exemple 1, on obtient le composé recherché· EXEMPLE 20.- N-Cyano-N1 - (2-propyne-l-yl )-N"~ ^2- [ 2- ( 5~ diméthyl aminométhyl- 2-furyl)éthylthio]éthyj] guanidine

Par réaction du l-phtal±mido-2-[2-(5“diméthylamino-mêthyl-2-furyl)éthylthio]éthane avec l'hydrazine, puis réaction de 1'éthylamine substituée résultante avec le cyanôdi-thioimidocarbonate de diméthyle, on obtient la L-cyano-IT'-[2- [2- (5-diméthylaminométhyl-2-f uryl) étbylthio ] éthyl^ -S-méthyl-isotbiourée qu'on fait réagir à son tour avec la propargyl-amine suivant le mode opératoire général de l'exemple 3 pour obtenir le composé recherché.

EXEMPLE 21.- f L-Cyano-L ' - (2-propyne-l-yl) -IP- [3- [ (5-diméthylaminométhyl- m * Λ1.1+ * 1* «μ****Λι**^**ι0***^^*^φ**^ιαΛ*(0ϊ*«·Λΐι* ι»^***im+—*—****** 2-furyl)métbylthio jpropyl] guanidine

Par réaction du l-phtalimido-3- [ (5~dimétbylaminométhyl- 2-furyl)méthylthio]propane avec 1'hydrazine, puis réaction de la propylamine substituée résultante avec le cyanodithioimido-carbonate de diméthyle, on obtient la l-cyano-L'- £3-[(5~dimé-thylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]propyl]-S-méthylisoÎhiourée, qu'on fait réagir à son tour avec la propargylamine suivant le mode opératoire général de l'exemple 3 pour obtenir le composé recherché.

EXEMPLE 22.- 1-Phénylsulf onyl-2- (2-propynylamino)-2- ^2- [ ( 5-diméthylamino-méthyl—2—furyl)méthylthio]éthylamino^ éthylène

Par réaction de la méthylphénylsulfone avec le disulfure de carbone en milieu fortement alcalin, puis addition

V

(méthylthio)éthylène, qui est un composé connu décrit dans Bull. Soc. Chim. Br., 673 (1973). Par réaction de ce dernier composé avec la 2-[(5“diméthylaminométhyl~2-furyl)mé-thylthiojéthylamine suivant le mode opératoire général de l'exemple 1, on obtient le composé recherché.

EXEMPIE 23.-

En appliquant le mode opératoire général de l'exemple 22, mais en remplaçant la méthylphénylsulfone par une ' quantité équimolaire de ^-chlorophénylméthylsulfone, de .. 3,^-dichlorophénylméthylsulfone, de ^-méthylphénylméthylsul-fone et de diméthylsulfone, respectivement, [préparées chacune comme décrit dans Bull. Soc. Chim. Br., 637 (1973)]? on obtient le 1- Of-chlorophénylsulf onyl) -2- (2-propynylamino) -2- j^2- [ (5Γ-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamino]|éthylène, le 1-(3,^-dichlorophénylsulfonyl)-2-(2-propynylamino)-2-j[2-[ (j? ~ dimêthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamino]éthylène, le I l-(lf-méthylphénylsulfonyl)-2-(2-propynylamino)-2-[2-[(?-cLimê"* thylaminométhyl-2“furyl)méthylthioléthylamino]éthylène et le l-(méthylsulf onyl)-2-(2-propynylamino)-2- [2-[(^-diméthylamino-éthyl-2-furyl)méthylthio]éthylaminc^éthylène, respectivement. EXEMPLE 2k.- l-Cyano-2- (2-propynylamino) -2- jV- [ ( ^-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylamino_ éthylène

Par réaction de la 2-[ (7“diméthylaminométhyl-2-furyl)-mêthylthio]êthylamine avec le l-eyano-2-éthoxy-2-propynylamino-éthylène [préparé à partir de propargylamine et de l-eyano-2,2-bis(éthoxy)éthylène, lui-même obtenu comme décrit dans J. Jim. Chem. Soc., 2Xi ^7 (19^9)], on obtient le composé recherché.

En variante, par réaction de la 2-[(if-diméthylaffiino-méthyl-2-furyl)méthylthio]éthylamine avec le l-cyano-2,2-bis-(méthoxy) éthylène, puis réaction du l-cyano-2-méthoxy-2-^2-[(^-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio ] éthylaminol éthylène ré- sultant avec la propargylamine suivant le mode, opératoire général de 1*exemple 1, on obtient aussi le composé recherché.

EXEMPLE 25~.- l-]lLtro-2-(2-propynylamino)-2- [2- [ (3-méthyl-5-diméthylamino- —* —~ —— * - ·« . * *—*—*—*—-1T—Γ*ττ*~ι~—1—-*! ·-- * 1 * i -*—‘ -*-*-—~ *—-—*- -*—*—*—r*--~-^ii M~ méthyl-2-furyl)méthylthio jéthylaminol éthylène —*w**W^**»W<^*to^* * « !<"'* < *>ι·ι* I* * il —*. 1^1. Λ III »—»n* A. 2- [ ( 3~Méthyl-5“diméthylaïïi.inométhyl-2-furyl)méthylthio]-éthylamine

Par réaction de l'alcool 3“méthyl-2-furfurylique [préparé comme décrit dans J. Am. Chem. Soc., £2, 2195 (1950)] et ~ . du chlorhydrate de diméthylamine avec le paraformaldéhyde sui vant le mode opératoire général décrit dans J. Chem. Soc., *+728 (1958), puis réaction du produit résultant avec le chlorhydrate de cystéamine et enfin neutralisation, on obtient le composé recherché.

B. l-ifitro-2- ( 2-propynylandno)-2- [2- [ (3-méthyi-^-diméthyl-aiidnométhyl-2-furyl)méthylthio]éthylaminol éthylène I On obtient le composé recherché par réaction du pro duit du stade A. de la façon décrite dans l'exemple 1, stades A et B.

EXEMPLE 26.-

En appliquant le mode opératoire général de l'exemple 25, mais en remplaçant le chlorhydrate de diméthylamine par une quantité équimolaire de chlorhydrate de méthylamine, de chlorhydrate d'éthylméthylamine, de chlorhydrate de N-métbyl-propargylamine et de chlorhydrate de diéthylamine, respectivement, on obtient ;le l-nitro-2- (2-propynylamino) -2- [2- [ (3~méthyl-^-méthylaminomêthyl-2-furyl)méthylthio]éthylamino]éthylène, le l-nitro-2-(2-propynylamino)-2- [2- [ (3-méthyl-5" [h- éthyl-L-mê-thylamino ]méthyl-2-furyl)méthylthio ] éthylamino^ éthylène, le l-nitro-2-(2-propynylamino)-2- ^2-[ (3_méthyl-5- [h-méthyl-îî-propargylamino ]méthyl-2-f uryl)méthylthio ] éthylamino^ éthylène et le l-nitro-2-(2-propynylamino)-2-f2-[(3-méthyl-5-diéthyl- aminométhyl-2-furyl)méthylthio ]éthyl amino^j éthylène, respectivement.

EXEHPIiE 27·- N-Cyano-N1 - (2-propyne-l-yl ) -CT"- [2- [ ( 3-mét hyl - 5“ diméthylamino- méthyl-2-furyl)Béthylthio ] éthylï| guanidine

Par réaction d'une solution alcoolique de cyanodithio- » imidocarbonate de diméthyle avec la 2-[(3-méthyl-^-diméthyl-aminométhyl-2-furyl)méthylthio1éthylamine, on obtient la ÎT-cyano-N * - £2-[ (3-méthyl-5_diméthylaminométhyl-2-furyl)nLéthyl-thio]éthylj-S-méthylisothiourée qu'on fait réagir à son tour avec la propargylamine suivant le mode opératoire général de l'exemple 3 pour obtenir le composé recherché.

EXEMPLE 28.-

En appliquant le mode opératoire général de l'exemple 27, mais en remplaçant la 2-[ (3-méthyl-^-diméthylaminométhyl- 2-furyl)méthylthio]éthylamine par une quantité équimolaire de f 2- [ ( 3 -méthyl - 5-mêthyl aminométhyl-2-f uryl ) mêthylthi o ] éthyl- r amine, de 2- jX3-méthyl~!?-[N-éthyl-]l-mêtbylamino]méthyl-2-furyl)méthylthio] éthyl amine, de 2- [(3_methyl-^- [E-méthyl-E-propargylamino]méthyl-2-furyl)méthylthio^.éthylamine et·.de .

2- [ (3-méthyl-^-di éthylaminométhyl-2-fuiyl)methylthio ] êthylamine, respectivement, on obtient la E-cyano-H'-(2-propyne-l-yl)-H"-[2- [ (3“méthyl-^-méthylaminométhyl-2-f uryl)méthylthio ] éthylj -guanidine, la L-cyano-N ' - (2-propyne-l-yl) -H"- [2- [ (3-méthyl-5~ [F-éthyl-ÎT-méthylamino ]méthyl-2-f uryl)méthylthio ] éthylj guanidine , la F-cyano-N,-C2-propyne-l-yl)-E'"-^2-[(3"méthyl-5-[ï!r- . mêthyl-N-propargylamino ]méthyl-2-f uryl )méthylthi o ] éthylj guani-.dine et la L-cyano-N ' - (2-propyne-l-yl )-1^- £2- [ (3-méthyl-îf-diéthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]éthyl]guanidine, respectivement ,

V

EXEMPLE 2,9,.- L-Phényl suifonyl-E1 -(2-propyne-l-yl)-N"-[2- [ C 5-diméthylamino-méthyl-2-furyl )méthylth±o ] éthylH guanidine

Par réaction du L-phény 1sulfony1imi do dithi o carbonate de diméthyle [préparé comme décrit dans Chem. Ber-, 9£, 288^ (1966)] avec la 2-[(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio]-éthylamine, puis réaction du composé intermédiaire avec un excès de propargylamine suivant le mode opératoire général de l'exemple 1, on obtient le composé recherché.

EXEMPLE 10.-

En appliquant le mode opératoire général de l'exemple 29, mais en remplaçant le L-phénylsulîonylimidodithiocar-honate de diméthyle par une quantité équimolaire de chlorophénylsulfonyl)imidodithiocarbonate de diméthyle, de N-(Wéthylphénylsulfonyl)imidodithiocarbonate de diméthyle et de N-méthylsulfonylimidodithiocarbonate de diméthyle, res-j pectivement, on obtient la ïï-(^-chlorophénylsulf onyl)-îi ' - (2-propyne-l-yl)-üf"- [2- [ ( ^'-diméthylaminométhyl-2-furyl ) méthyl-thio]éthyf| guanidine, la H'-(lf-méthylphénylsulfonyl)-N,-(2-propyne-l-yl)-L"- ^2- [ (^'-diméthylaminométhyl-'2-furyl)mêthyl-thio ] éthylj guanidine et la E-mêthylsuif onyl-L1 - (2-propyne-l-yl) -N"-^2- [ ( 5-diméthylaminométhyl-2-f uryl )méthylthio ] éthyl] guanidine , respectivement. ;

Claims (8)

1. Composé de formule : 1+ R o y x E fi—\ Il 11(0¾-Uvo ß— (CHPpSCCHp ^KHCSH-E1 où R^ représente un radical alkynyle en chaîne droite ou rami- - 2 1 fiée de 3 à 9 atomes de carbone inclusivement, R et EJ, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène , ou un radical alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkynyle If inférieur ou Ar, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, n représente un nombre entier de 1 à 6, p représente 1 ou 2 et q représente 2 ou 3» avec la restriction que la somme de p et de q vaut 3 ou X repré- z < x ç sente un radical NR ou GEQr où R représente un radical cyano, É nitro, SO^Ar ou SOg-alkyle inférieur, et Ar représente tin radi cal phényle ou phényle portant un ou deux substituants choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle inférieurs et atomes d'halogène, et ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

2. Composé suivant la revendication 1 de formule : If ? ^ ncn J Γ I! 1 N~CHc-^ y—CH0 SCEL CHoracm-R1 r3^ 2 0 2 2 2 , 12 1 1+. où R , R , RJ et R ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 1, et ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 3·" Composé suivant la revendication 1 de formule : V k R 2 ___y CHN0o *\ jn « x E-ŒL—C J-CH0 SCÏÏ0 CH0MEICNH-R1 ^ 2 0 ^ 2 2 2 R3 i ^ 1 2 λ ou S , R , EJ et E ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 1, et ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. *+.- Composé de formule : 3+ 7 --/ itcasr x _JL 11 i E-CH2 —^ 0 y CH^SCH^CH^EHCNïï-E1 R8^ où R·1" représente un radical alkynyle en chaîne droite ou rami- 1+ fiée de 3 à 9 atomes de carbone inclusivement, E représente η ^ un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et R et 8 R , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 5·“ Composé de formule : il· ^7 _/ GW0o ^ Il II q N-CH0-^ „ J-CH0SCH0CH0EHCHH-ΈΓ *^>2 2 2 2

0 XL où représente un radical alkynyle en chaîne droite ou rami- fiée de 3 a 9 atomes de carbone inclusivement, R représente 7 un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et R' et g R°, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. » lf R r7 ,_/ NGN \ J î II , o N-CH0-U. J-GH0SCHoCH„ÏÏHCNH(GH0 ) CsCSET 8 / 2 2 2 2 ^ 2'r R if a 8 où R , E' et R ont les significations qui leur ont été données dans la revendication *+, r représente un nombre entier de 9 1 à 6 inclusivement, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, L - et ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 7*“ Composé suivant la revendication 5 de formule : E^ ' 9 _/ GHN0o \ Π 11 , 9 N-CH.-IL JJ-CH0SCHcCH0RHCRH(CH0) CSCR* o/ 2 2 2 2 2'r E8 Il n 8 où R , R' et E ont les significations qui leur ont été don- f nées dans la revendication 5, r représente un nombre entier 9 de 1 à 6 inclusivement et R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 8, - Composé suivant la revendication ^ de formule : lf

7 NCN E\ JT I H 9 N-CH.-IL J CH0 SCH. CH^ÏÏHCRH- CHC^CR^ - s r8^ 2 2 2 2 | CH. L· π G où E , R' et R ont les significations qui leur ont été don~ 9 nées dans la revendication et R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 9. be composé de formule : •ο· r __, cmo9

3. J il I .N-CH2—S, 0 y-GH2SGH2CH2EHCMGÏÏ2CiCH V

10.- Sel non toxique pharmaceutiquement acceptable du composé suivant la revendication 9. Il·- Le composé de formule : ^ TT η M ' : 3 v Γ1 11 ^ . IT-GH2-y—CH2SCH2GH2HHCmi GB^Cs GH H_C ^ 3

12,- Sel non toxique pharmaceutiquement acceptatle du composé suivant la revendication, 11.

13·- Procédé de préparation d'un composé de formule : V li f I , ircca,^—^ J— CGH2)psCGH2)gHHcasH-E·1· où représente un radical alkynyle en daine droite ou rami-fiée de 3 à 9 atomes de carbone inclusivement, E et R·5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène * ou un radical alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkynyle “ h c r- inférieur ou Ar, E représente un atome d'hydrogène ou un radi- ". cal alkyle inférieur, n représente un nombre entier de 1 à 6, p représente 1 ou 2 et q représente 2 ou 3, avec la restriction que la somme de p et de q vaut 3 ou X repré- tc < λ < sente un radical HEr ou CKEr où Br représente un radical cyano, nitro, S02Ar ou SC^-alkyle inférieur, et Ar représente un radical phényle ou phényle portant un ou deux substituants choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle inférieurs et atomes et de ses sels non toxiques pharmac eutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : R1- R2 -/ H \ i II N(CH2)n-(CH2)pS((^2)^EïïCSCH3 « E.·^ o "3 k où R , Er, ß , X, n , p et q ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, avec un composé de formule : lym1 où R^ a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, dans un solvant non réactif à une température égale ou supérieure à la température ambiante. ! · > -"s