CH641794A5

CH641794A5 - Substituierte furane, sowie verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: CH641794A5
Application number: CH866479A
Authority: CH
Inventors: Aldo Antonio Algieri; Ronnie Ray Crenshaw
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1978-09-26
Filing date: 1979-09-26
Publication date: 1984-03-15
Also published as: JPS5547670A; HU181408B; MY8500948A; GB2030985A; AU525020B2; CA1148556A; ES484446A0; DE2938990C2; JPS618835B2; FI74959B; YU41442B; HK1485A; BE879024A; NL7907066A; FI792974A; DK151255C; LU81726A1; YU228479A; IL58300A; IT1164705B

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verbindungen der Formel I und ihre nicht toxischen pharmazeutisch annehmba-

\

N(CH2>ri ren Salze. Es sind Histamin H2-Rezeptorantagonisten der Formel I, die wirksame Inhibitoren für die gastrische Sekretion bpi Tieren und Menschen sind und die geeignet zur Behandlung von 50 peptischen Ulcererkrankungen sind.

X

CH_ ) S (CH_ ) NHCÌNH-R1 I 2 p 2 q -

60

In Formel I ist R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkynylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen einschliesslich, R2 und R3 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkynyl oder Aryl, R4 ist Wasserstoffoder Niedrigalkyl, n eine ganze Zahl von 1 bis 6, p 1 oder 2, q 2 oder 3, unter der Voraussetzung, dass die Summe von p und q 3 oder 4 ist, X NR3 oder CHR\ R3 Cyano, Nitro, S02Ar oder S02-

Niedrigalkyl und Ar unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das unabhängig voneinander ein- oder zweifach substituiert ist durch Niedrigalkyl oder Halogen.

Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Verbindungen der folgenden Formeln sowie deren nicht toxische pharmazeutisch annehmbare Salze

65

NCN

N-CH.

.„1

-ch2sch2ch2nhcnh-r la

R"

CHNO.

ch2sch2ch2nhÜnh-

-R

Ib

R

n\-ch.

I

7

NCN

R

.ck^1CH2sch2CH2NHC1NH-R1

le worin R1 und R4 die oben genannte Bedeutung haben und R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten.

^-CH2-

chno2 h2sch2ch2nhUnh R]

Id

^N-CH ~

y 2

&

NCN

0/^CH2SCH2CH2NHc!nH (CH2) rCECR9 Ie worin R4, R7 und R8 die oben genannte Bedeutung haben, r eine ganze Zahl von 1 bis 6 einschliesslich ist und R9 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.

R'

/

,8

S

CHNO.

\ Li c

/N-CH2"-<1%CkXj-CH2SCH2CH2NHCNH (CH2 ) rC=CR'

If

^N—CH.

/

NCN

■ ^ 'H S

vQ>>-CH2SCH2CH2NHCNH-CHCHCR

ch„

ig

R

/

t s

n-ch.

CHNO 2

,sch_ch_nhc!:nh-chc=cr9

2 2

R

S

N -CH2-^0>^-CH2SCH2CII2

,8

. /

n-ch

£

S

2~\o^~CH 2 SCH2CH 2NHC

:hno- ch, 2 I 3

ình-

I c c-c=cr-

inn

H0C

3 \

n-ch h3C

/

:hno.

H2SCH2CH2NHdNHCH2C=CH

ncn sch2ch2nh&ihch2c=ch

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Verbindungen der vorstehenden Formel I, in denen X CHR.3 ist, können in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen, und zwar wie folgt:

h.

\

ch rnh c =nr h,

rn

B-ü

—nhr"

rn-

ch

-nhr"

where R=

r'

\

/

N-<CH2)n r*

L

S

,) s (ch,) -

p 2 q

Ebenso können Verbindungen, in denen X CHRD ist in zwei geometrischen Isomeren vorliegen, d. h. als cis/trans-Isomere hinsichtlich der Doppelbindung. Ferner können alle Verbindungen der Formel I, die eine verzweigte Alkynylgruppe als Substituent R1 enthalten, als optische d- oder 1-Isomere vorliegen sowie in Form ihrer racemischen Gemische. So kann beispielsweise 3-Amino-l-butyn der Formel nh0-chc=ch

Ìh,

30 aufgespalten werden in seine d- und 1-Isomere, wie dies beschrieben ist bei A. Marszak-Fleury, Compt. rend., 242,1046 (1956). Die Verwendung des d- oder 1-Isomeren des Alkynylamins bei der Herstellung der Verbindung der Formel I ergibt die entsprechenden d- oder 1-Isomere der Verbindung der Formel I. Gemäss 35 der vorliegenden Erfindung sollen alle möglichen tautomeren Formen, geometrische Isomere und optische Isomere von Verbindungen der Formel I ebenso wie deren Mischungen eingeschlossen sein.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung können nach ver-40 schiedenen Reaktionsschemen hergestellt werden, wie dies für bevorzugte Verbindungen Ik und Im im folgenden angegeben wird.

Reaktionsschema I

CH-jS

\

(ch3)2nch£<\o/^ch2sch2ch2nh2 + ^c=chno,

iii

IV

(ch3)2nch2

chn02

ch2sch2ch2nhÌ-sch3

V

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CHNO.

+ H2NCH2C=:CH-

->(ch3 ) 2nch2 an0^lch2sch2ch2nhcnhch2csch

Ik

Die Verbindung der Formel III wird beispielsweise hergestellt durch das Verfahren, beschrieben in der Belgischen Patentschrift 857 388, Analoge und homologe Verbindungen können nach Verfahren hergestellt werden, die beschrieben sind in der Belgischen Patentschrift 857 388 oder nach analogen Verfahren. Die Verbindung der Formel IV kann nach Verfahren hergestellt werden, die in Chem. Ber., 100,591 (1967) und Acta Chem. Scand., 21,2797 (1967) beschrieben sind. Die Reaktionsstufen gemäss Reaktionsschema I werden in der Regel in einem nicht-

io reaktiven Lösungsmittel bei oder oberhalb von Zimmertemperatur durchgeführt. Die als Ausgangsprodukt verwendeten Alky-nylamine (Propargylamine wie oben angegeben) sind entweder im Handel erhältlich oder können hergestellt werden nach Verfahren, die beschrieben sind in Bull. Soc., Chim. Fr., 490 15 (1958),Bull. Soc. Chim.Fr.,588(1967),Bull.Soc. Chim.Fr., 592 (1967), Annales de Chimie (Paris), 3,656 (1958) und J. Org. Che., 21, 791 (1956).

Reaktionsschema II

chno.

(ch3)2nch2An>^-ch2sch2ch2nh2 + r10s-{!nhch c=ch >

III

vi chno.

(CH3) 2NCH2-a\oX^-CH2SCH2CH2NHÜ:nhch2C=CH

Ik

40

Die Reaktion wird durchgeführt in einem nicht reaktiven Niedrigalkyl, Aryl oder substituiertes Aryl (z.B. p-Nitrophenyl) Lösungsmittel bei oder oberhalb von Zimmertemperatur. -SR10 oderdgl. sein. Die Verbindungen der Formel VI können hergestellt eine leicht abspaltbare Gruppe dar. Diese abspaltbaren stellt werden durch Verfahren wie sie unten für die Herstellung Gruppen sind im Stand der Technik bekannt. SokannR10 der Verbindung VI, in der Rjo Methyl ist, beschrieben sind.

45

ch3sv ch3S

ch3sn

/

c=chn02 + h2nch2c=ch iv

VI

/

/c5chn02 + h2nch2c=ch ch-,s

3Ü Sil

Die Verbindung der Formel VII wird beispielsweise hergestellt 65 geläufig, dass, wenn das oben verwendete Propargylamin ersetzt durch Verfahren wie sie beschrieben sind in der Belgischen wird durch ein anderes Alkynylamin, eine Verbindung der

Patentschrift 841526 und analoge Verbindungen können nach Formel VI erhalten wird, die eine verschiedene Alkynylgruppe analogen Verfahren hergestellt werden. Dem Fachmann ist es aufweist. Diese Verbindung ihrerseits kann umgesetzt werden

641794

10

mit einer Verbindung der Formel III zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, die die verschiedene Alkynylgruppe enthält.

Reaktionsschema III

chno2

hsch2ch2nh2 + r10s-Ünhch2c=ch )

vi chno-- ii 2 hsch2ch2nhcnhch2c=ch ix

(ch3)2nch.

[-z + ix

->

chno.

(CH3 ) 2nch2-Ns<k>i-CH2SCH2CH2nh(I:NHCH2CECH

Ik

Die Reaktionsstufen werden in einem nicht reaktiven Lösungsmittel bei oder oberhalb von Zimmertemperatur durchgeführt. Die Verbindung VI kann so hergestellt werden wie dies im Reaktionsschema II beschrieben ist. Der Substituent Z in der Verbindung X ist eine abspaltbare Gruppe. Geeignete abspaltbare Gruppen Zzur Verwendung bei dieser Reaktion sind dem Fachmann bekannt. Sie schliessen beispielsweise ein Fluor, Chlor, Brom, Jod, -OjSR11, worin R11 Niedrigalkyl (z. B.

Methansulfonat), -03SR , worin R Aryl oder substituiertes Aryl (z.B. Benzolsulfonat,p-BrombenzolsuIfonatoderp-To-luolsulfonat) -03SF, Acetoxy und 2,4-Dinitrophenoxy ist. Es ist so zweckmässig und wirtschaftlich im allgemeinen eine Verbindung X zu verwenden, in der Z Chlor ist. Die Verbindung der Formel X und analoge Verbindungen können hergestellt werden durch Verfahren, die beschrieben sind in der Belgischen Patentschrift 857388.

Reaktionsschema IV

(ch3)2nch2

■ch2sch2ch2nh2

■10säl

ö

CHNO.

iii xi

11

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(ch3)2NCH.

chno2 , sch2ch2nhÜnhch2c=ch

Ik

Die Reaktion wird durchgeführt in einem nicht reaktiven 10 Bedeutung hat, wird beispielsweise durch Oxidation einer VerLösungsmittel bei oder oberhalb von Zimmertemperatur. Die bindung der Formel VI nach üblichen Verfahren hergestellt. Verbindung der Formel XI, in der Rlü die oben genannte

Reaktionsschema V

ncn

{CH3)2nch2-i^0^>l-ch2sch2ch2nh2 + R10s-cnhch2=ch-iii xii

■>

ncn

(ch3) 2nch2-USoXJ'-ch2sch2ch2nh!!nhch2c=cu

Im

Die Reaktion wird durchgeführt in einem nicht reaktiven Lösungsmittel bei oder oberhalb von Zimmertemperatur. Die Verbindungen der Formel XII können hergestellt werden nach Verfahren, die beschrieben sind in Sache US-Patentanmeldung Ser. Nr. 936 668, eingereicht am 24. August 1978, auf die hier nicht ausdrücklich Bezug genommen wird. Beispielsweise kann die Verbindung der Formel XII, in der R10 Methyl ist, hergestellt

35 werden durch Umsetzung von Dimethyl Cyanodithioimidocar-bonat mit Propargylamin. Das Dimethyl Cyanodithioimidocar-bonat kann seinerseits hergestellt werden nach Verfahren, beschrieben in J. Org. Chem., 32, 1566 (1967).

Analoge Verbindungen können hergestellt werden nach ana-4(1 logen Verfahren.

Reaktionsschema VI ncn 10 'I

hsch2ch2nh2 + r s-cnhch2c=ch-

xii ncn hsch2ch2nhÜnhch2c=ch xiii

(ch3) 2nch2-1>!ss0/xu-ch2z + xiii

X

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12

(CH3)2NCH2-JsN>>i-CH2SCH2CH2NHCNHCH2CSCH

NCN

il,

Ira

Die Reaktion, die analog zu derjenigen gemäss Reaktionsschema III verläuft, wird durchgeführt in einem nicht reaktiven Lösungsmittel bei oder oberhalb von Zimmertemperatur. Die Verbindung der Formel XII und homologe Verbindungen, enthaltend andere Alkynylgruppen, sind beschrieben und beansprucht in unserer US-Patentanmeldung Ser. Nr. 906901, einge-i° reicht am 18. Mai 1978, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird.

Reaktionsschema VII

NCN

(CH3) 2NCH2~a\<>^>-CH2SCH2CH2NH2 + R SCNHCH2C=CH-

-10sä

ü

III

XIV

->

NCN

(CH3 ) 2NCH2-j\0^-CH2SCH2CH2NHC!nhch2CECH

Im

Die Reaktion, die analog derjenigen von Reaktionsschema IV der Formel XIV werden hergestellt durch Oxidation einer Ver-

ist, wird in einem nicht reaktiven Lösungsmittel bei oder ober- bindung der Formel XII nach üblichen Verfahren.

halb von Zimmertemperatur durchgeführt. Die Verbindungen

Reaktionsschema VIII

(CH3)2NCH2

NCN II

CH2SCH2CH2NHCSCH3 + H2NCH2C=CH >

XV

(CH3) 2NCII2

NCN

&

.H2SCH2CH2NHCNHCH2C=CII

Im

Die Reaktion ist analog derjenigen, die beschrieben ist bei der zweiten Stufe von Reaktionsschema I, sie wird durchgeführt in einem nicht reaktiven Lösungsmittel bei oder oberhalb von Zimmertemperatur.

Die Verbindung der Formel XV wird beispielsweise nach dem Verfahren, beschrieben in der Belgischen Patentschrift 857 388

hergestellt.

Gemäss Reaktionsschema VIII und der zweiten Stufe von 55 Reaktionsschema I beschreibt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XX

R

R"

> (CH )

>/ 2 n

CH2)pS(CH2)qNHCSCH3

XX

13

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worin R2, R3, R4, X, n, p und q die in Formel I genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel

H.NR1

worin R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkynylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, in einem nicht reaktiven Lösungsmittel bei oder oberhalb von Zimmertemperatur.

Die Bezeichnung «nicht toxisches pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz» bedeutet, dass mono- oder di-Salz einer Verbindung gemäss der Erfindung mit einer nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säure. Derartige Säuren sind wohl bekannt, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäu-re, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthandisul-fonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Kamphersulfonsäure und dgl. Die Salze werden nach bekannten Verfahren hergestellt.

Der Substituent Ar ist oben definiert als gegebenenfalls substituiertes Phenyl. Ar soll einschliessen unsubstituiertes Phenyl sowie Phenyl, das ein oder zwei Substituenten unabhängig voneinander enthält und zwar Niedrigalkyl oder Halogen. Die Bezeichnung «Niedrigalkyl» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Für therapeutische Verwendungszwecke werden pharmakologisch aktive Verbindungen gemäss der Erfindung im allgemeinen verabreicht als pharmazeutische Präparate, die als einen oder mehrere wesentliche aktive Bestandteile mindestens eine derartige Verbindung enthalten in der basischen Form oder in Form eines toxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.

Die pharmazeutischen Präparate können oral, parenteral oder durch rektale Suppositorien verabreicht werden. Es kann eine 5 grosse Vielzahl von pharmazeutischen Formen verwendet werden, z. B. wenn ein fester Trägerstoff verwendet wird, kann das Präparat vorliegen, als Tablette, in einer harten Gelatinekapsel, in Pulver oder als Pellet oder in Form einer Troche oder Lozenge. Wird ein flüssiger Träger verwendet, kann das Präparat in Form 10 eines Sirups, einer Emulsion, einer weichen Gelatinekapsel, einer sterilen Lösung für die Injektion, oder einer wässrigen oder nicht wässrigen flüssigen Suspension vorliegen. Die pharmazeutischen Präparate können nach üblichen, dem gewünschten Verwendungszweck angepassten Techniken hergestellt werden. 15 Vorzugsweise enthält jede Dosierungseinheit die Aktivsubstanz in einer Menge von etwa 10 mg bis etwa 250 mg, bevorzugt 20 mg bis 200 mg. Die Aktivsubstanz wird vorzugsweise in gleichen Dosen zwei- oder viermal pro Tag verabreicht. Die tägliche Dosierung ist vorzugsweise von 50 mg bis etwa 1000 mg, 20 bevorzugt sind etwa 100 mg bis 750 mg.

Wie nachgewiesen wurde, sind Histamin H2-Rezeptorantago-nisten wirksame Inhibitoren für die gastrische Sekretion bei Tieren und beim Menschen (Brimblecome et al., J. Int. Med. Res., 3,86 (1975). Die klinische Auswertung des Histamin H2-25 Rezeptorantagonisten Cimetidine hat gezeigt, dass es ein therapeutisches Mittel ist zur Behandlung von peptischen Ulcerer-krankungen, Gray et al., Lancet, 1 (8001), 4 (1977). Die Verbindungen, hergestellt nach Beispiel 1 und 2 unten (im folgenden bezeichnet als BL-5966 und BL-5993) wurden in verschiedenen 30 Versuchen verglichen mit Cimetidine und der strukturell entsprechenden Verbindung der Formel XVI

(CH,)

CHNO.

3'2NCH2"^X>^H2

SCH2CH2NHCNHCH3

A

XVI

(beschrieben in der Belgischen Patentschrift 857 388). Wie gefunden wurde, ist BL-5966 stärker wirksam als sowohl Cimetidine oder Verbindung XVI beide als Histamin H2-Rezeptorantagonisten , bei der isolierten Guineaenteatria und als Inhibitor von gastrischer Sekretion bei der Ratte und dem Hund.

Histamin H2-Rezeptor Antagonismus, nachgewiesen an der isolierten Atria der Guineaente

Histamin bewirkt eine konzentrationsabhängige Steigerung der Kontraktionsrate der isolierten, spontan schlagenden rechten Atria der Guineaente. Black et al., Nature, 236,385 (1972) beschreiben die Rezeptoren, die bei dieser Wirkung von Histamin als Histamin H2-Rezeptoren beteiligt sind, in dem Bericht dieser die Eigenschaften von Burimamide einem wirksamen Antagonist dieser Rezeptoren. Anschliessende Untersuchungen von Hughes und Coret, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 148,127 (1975 und Verma und McNeill, J. Pharmacol, Exp. Ther., 200, 352 (1977) bestätigen die Feststellung von Black und Mitarbeitern, dass der positive chronotrope Effekt des Histamins bei der isolierten rechten Atria der Guineaente vermittelt wird über Histamin H2-Rezeptoren. Black et al.. Agents and Actions, 3, 133 (1973) und Brimblecome et al., Fed. Proc., 35,1931 (1976) haben die isolierte rechte Atria der Guineaente verwendet als Mittel zum Vergleich der Aktivitäten von Histamin H2-Rezep-torantagonisten. Die vorliegenden Vergleichsstudien wurden durchgeführt unter Verwendung einer Modifikation des Verfahrens, das beschrieben wird von Reinhardt et al., Agents and Action, 4, 217 (1974).

Männliche Guineaenten vom Stamm Hartley (350-450 g) wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Das Herz wurde entnommen und in eine Petri-Schale mit oxigenierter

(95 % 02,5 % C02) modifizierter Krebslösung gegeben (g/Liter: NaCl 6,6 KCl 0,35, MgS04-7H20 0,295, KH2P040,162, CaCl2 40 0,238,NaHC032,lundDextrose2,09). Das spontan schlagende rechte Atrium wurde von dem anderen Gewebe abgetrennt und ein Seidenfaden (4-0) an jedem Ende angebunden. Das Atrium wurde suspendiert in einer 20 ml Muskelkammer enthaltend oxigenierte modifizierte Krebslösung bei 32° C. Die atrialen 43 Kontraktionen wurden isometrisch gemessen mittels einem Grass FT 0,03 Kraftersatzüberträger (force displacement transducer) und Aufzeichnungen über die Kontraktionskraft und die Kontraktionsrate wurden mit einem Beckman RP Dynographen vorgenommen. Dann wurde eine Restspannung von 1 g an das 50 Atrium angelegt und eine Stunde äquilibrieren gelassen. Am Ende der Äquilibrationsperiode wurde eine submaximale Konzentration von Histamin Dihydrochlorid (3 X 10"6M) zu dem Bad zugefügt und ausgewaschen, um das Gewebe vorzubereiten. Dann wurde Histamin zu dem Bad zugegeben und zwar in einer 55 kumulierten Art in 'A log 10 Intervallen, so dass endgültige molare Badkönzentrationen von 1X10'7 bis 3 X10"5 erhalten werden. Der histaminverursachte Anstieg der atrialen Rate wurde vor Zugabe der nächsten Konzentration auf das Niveau abfallen gelassen. Das maximale invariable Ergebnis wurde 60 erhalten bei einer 3 X 10°M Konzentration. Das Histamin wurde mehrere Male gewaschen und das Atrium zum Kontrollwert zurückkehren gelassen. Dann wurde die Testverbindung (3 x 105M) zugefügt und nach 30 min Inkubation der Histamin-konzentrations-Wert wiederholt unter Zugabe einer höheren 65 Konzentration als erforderlich.

Die Histamin ED50-Werte (Konzentration von Histamin, das die Konzentrationsrate auf 50 % des Maximums ansteigen lässt) und 95 % Sicherheitsabstand vor und nach der Testverbinduns

641 794

14

wurden erhalten durch Regressionsanalyse, beschrieben bei Fin-ney, Probit Analysis, 3rd ed., Cambridge (1971). Der Verschiebungsfaktor der Konzentrationskurve wurde wie folgt berechnet:

Verschiebungsfaktor =

ED50 Histamin 4- Verbindung ED50 Histamin allein

Die erhaltenen Faktoren für BL-5966, BL-5993 und Verbin-dung XVI wurden dann ausgedrückt als Verhältnis des für Cimetidine erhaltenen Faktors.

Aktivitätsverhältnis =

Testverbindung-Verschiebungsfaktor -1

Cimetidine-Verschiebungsfaktor - 1

Die aus diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. Cimetidine und Verbindung XVI verschoben die Histaminkonzentrationskurve nach rechts durch den Faktor 25,26 bzw. 38,61, während BL-5966 und BL-5993 die 5 Kurve durch den Faktor 181,67 bzw. 23,78 nach rechts verschoben. Bezogen auf den Verschiebungsfaktor der Konzentrationskurve war die Verbindung XVI ungefähr 1,55 mal so aktiv wie Cimetidine, BL-5966 war etwa 7,45 mal so aktiv wie Cimetidine und BL-5933 war ungefähr 0,94 mal so aktiv wie Cimetidine als !0 Histamin Hi-Rezeptorantagonisten bei der isolierten Atria der Guineaente. Bei diesem Modell war BL-5966 etwa 4,80 mal so aktiv wie die Verbindung XVI.

15

Tabelle 1

Relative Aktivität von Cimetidine, Verbindung XVI, BL-5966 und BL-5993 an der isolierten rechten Atria der Guineaente

Verbindung

N

Konzentration

Histamin ED50 mit 95 ci

Konzentrations

Aktivitätsverhältnis

Sicherheitsgrenzen kurve-Verschie bezüglich Cimetidine

(Hg/ml)

bungsfaktor

Histaminkontrolle

8

—

0,19

—

(0,15-0,24)

Cimetidine

8

3xl0"5M

4,80

25,26

1,0

(3,9-5,9)

Histaminkontrolle

2

0,31

—

(0,21-0,46)

Verbindung XVI

2

3xlO'5M

11,97

38,61

1,55

(5,00-29,20)

Histaminkontrolle

2

0,18

—

(0,15-0,22)

BL-5966

2

3 x 10"5M

32,70

181,67

7,45

(20,10-63,93)

Histaminkontrolle

2

0,18

—

(0,14-0,23)

BL-5993

2

3xl0"5M

4,28

23,78

0,94

(2,70-7,00)

N = Anzahl der Versuche

Bestimmung der gastrischen antisekretorischen Aktivität an der zwei Stunden abgebundenen Pylorus (Shay) Ratte

Das Verfahren der Ligatur der Pylorus bei der Ratte wurde beschrieben von Shay et al., Gastroenterology, 5,53, (1945) zum Studium der Perforation von gastrischem Ulcer, als das Verfahren jedoch bekannt wurde, wurde es verwendet als Mittel zum Studium der gastrischen Sekretion der Ratte, Shay et al., Gastroenterology, 26,906 (1954),Brodie, D. A., Am. J. Dig. Dis., 11, 231 (1966). Eine Modifikation dieses Verfahrens wird zurzeit verwendet zur Auswertung von Verbindungen für die gastrische antisekretorische Aktivität.

Es werden männliche Long Eveans Ratten, 280-300 g, verwendet. Die Tiere werden in Einzelkäfige gebracht und 24 h bei freiem Zugang zu Wasser fasten gelassen. Unter Ätheranästhesie wird der Magen durch eine mittlere Inzision erreicht und eine Baumwollfaden-Ligatur um den Pylorus gelegt. Nach Verschlies-sen der Wunde wird die Verabreichung von Äther beendet und entweder BL-5966, BL-5993, VerbindungXVI, Cimetidine oder ein Trägermittel intraperitoneal in einem Volumen von 1 mg/kg verabreicht. Alle Verbindungen werden solubilisiert mit einem ÄquivalentHCl und auf das richtige Volumen mit Wasser eingestellt. Die Tiere werden in ihre Käfige zurückgebracht, in denen die Wasserbehälter entfernt wurden und 2 h später werden

50

sie mit Äther getötet. Der Magen wird entfernt und der Mageninhalt nach 2 h zur Bestimmung des Volumens in ein graduiertes Testrohr gebracht. Die titrierbare Azidität wird gemessen durch Titration einer 1 ml Probe auf pH 7,0 mit 0,02N NaOH unter Verwendung einer Autobürette und eines elektrometrischen pH-Messers (Radiometer). Die titrierbare Säure wird berechnet in Mikroäquivalenten durch Multiplizieren des Volumens in Milliliter mit der Säurekonzentration in Milliäquivalenten pro Liter. Die prozentuale Inhibierung der festgestellten Säure wird wie folgt berechnet:

60

65

% Inhibierung der Säureausbeute

Säureausbeute-Kontrolle-Säure-ausbeute-Medikament

Säureausbeute-Kontrolle x 100

Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben. Aus diesen Ergebnissen geht hervor, dass BL-5966,5,81, BL-5993 0,83 und Verbindung XVI, 2,31 mal so stark wirksam sind wie Cimetidine. Es ist auch ersichtlich, dass BL-5966 2,52 mal so wirksam wie Verbindung XVI ist.

15

641 794

Tabelle 2

Wirkung von BL-5966, BL-5993, Verbindung XVI und Cimetidine, berechnet durch die gastrische Säureausbeute an dem 2 Stunden abgebundenen Pylorus der Ratte

Verbindung

Dosierung fip)a

^Mol/kg)

% Inhibierung

Säureausbeute

Io Iss ffq

Wirksamkeit (Verhältnis)

BL-5966

5

87

2,5

59

1,80

5,81

1,25

36

0,625

27

BL-5993

20

71

12,5

0,83

10

34

Verbindung

20

89

XVI

10

77

4,52

2,31

5

42

Cimetidine

40

72

20

57

10

41

10,4

1,00

5

53

2,5

9

aMindestens 5 Tiere wurden bei jeder Dosierung verwendet

Bestimmung der gastrischen antisekretorischen Aktivität bei der gastrischen Fistula des Hundes

Kanüle aus rostfreiem Stahl von Type Thomas [Thomas J. E., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 46,260 (1971)] werden in den Magen von Hunden (Spürhunde 10-12 kg) eingeführt, gerade im Bereich der Pyloric Gland in die Nähe der grossen Kurvatur, um eine chronische gastrische Fistula hervorzurufen. Vor der Durchführung des Tests lässt man die Tiere mindestens zwei Monate sich erholen. Ferner werden vor jedem Experiment die Hunde über Nacht (~ 18 h) mit Wasser nach Belieben fasten gelassen. Die Hunde werden in eine Schlinge gebracht und ein inneres, 8-Inch-Nadelkatheter (C. R. Baird, Inc.) mit einer 2-Inch-17-Guage-Nadel in eine Beinvene zur Verabreichung des Medikaments eingeführt. Die gastrischen Sekretionen werden alle 15 min durch Drainage mittels Schwerkraft aus der geöffneten Kanüle entnommen. Basissekretionen werden aus zwei aufeinanderfolgenden 15-min-Perioden gesammelt und wenn diese beweisen, dass sie überschüssig sind (>4 ml/15 min; pH 5,0) wird das Tier nicht verwendet. Es folgt eine Modifikation des Verfahrens, beschrieben bei Grossman und Konturek, Gastroenterolo-gy, 66,517 (1974). Unmittelbar nach der zweiten Basisabtrennung wird Histamin (100 jxg/kg/h) 90 min lang mit einer Harvard Infusionspumpe in einem Volumen von 6 ml/h durch Infusion zugeführt. Zu dieser Zeit wird entweder BL-5966, Cimetidine (solubilisiert mit einem Äquivalent HCl und auf das richtige Volumen gebracht mit normaler Salzlösung) oder normale Salzlösung schnell injiziert (innerhalb von 30 sek) in einem Volumen von 0.1 mg/kg und dann die Infusion von Histamin weitere 60 min (Gesamtzeit der Infusionszeit beträgt 2,5 h) fortgesetzt. Alle 15 min Proben der gastrischen Flüssigkeit werden gemessen auf 0,5 ml und die titrierbare Azidität gegenüber 0,02N NaOH (Endpunkt pH 7,0) gemessen mit einer Autobürette und einem pH-Meter (Radiometer). Die prozentuale Inhibierung der Säureausbeute wird berechnet wie beschrieben bei dem vorstehenden Verfahren des abgebundenen Pylorus.

Die Ergebnisse des Tests sind in Tabelle 3 angegeben. Es geht hieraus hervor, dass BL-596611,5 mal so wirksam ist als Cimetidine hinsichtlich der Inhibierung des Ausstosses der gastrischen Säure bei der gastrischen Fistula des Hundes.

Tabelle 3

Wirkung von BL-5966 und Cimetidine auf den gastrischen Säureausstoss bei der gastrischen Fistula des Hundes

Verbindung

Dosis (iv) (iMol/kg

N

% Inhibierung, Säureausstoss

ED50 IxMol/ kg

Wirksamkeit (Verhältnis)

BL-5966

0,375

2

90

0,1875

3

46

0,12

11,5

0,0938

3

47

0,0469

3

32

Cimetidine

3,0

8

73

1,5

11

53

1,32

1,0

0,75

3

37

N = Anzahl der für jede Dosierung verwendeten Hunde

Beispiel 1

l-Nitro-2-(2-propynylamino)-2-j2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]äthylamino [-äthylen (BL-5966)

A. l-Nitro-2-methylthio-2-{ 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]äthylamino[-äthylen

Eine Mischung von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-f uryl)-me-thylthioj-äthylamin (12,86 g, 60 mMol) (hergestellt nach dem Verfahren beschrieben in der Belgischen Patentschrift 857388) und l,l-bis(Methylthio)-2-nitroäthylen (9,91 g, 60 mMol) [hergestellt nach dem Verfahren beschrieben in Chem. Ber., 100,591 (1967) und Acta Chem. Scand., 21,2797 (1967)] in Acetonitril (150 ml) wurden gerührt und bei Rückflusstemperatur unter einem positiven Stickstoffdruck 15,5 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt in eine Silikagelkolonne unter Verwendung einer Eluierung mit Methylenchlorid/Methanol. Die geeigneten Fraktionen wurden kombiniert und ergaben die Titelverbindung (12,6 g).

B. l-Nitro-2-2(2-propynylamino)-2"j 2-[(5-dimethylaminome-thyl-2-furyl)-methylthio]äthylamino [-äthylen (BL-5966)

Eine Mischung des Produktes von Stufe A (3,04 g, 9,17 mMol) und destilliertes Propargylamin (6 ml) in Acetonitril (30 ml) wurde unter Rückflusstemperatur unter einem positiven Stickstoffdruck 19 h gerührt und erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in eine Silikagelkolonne gegeben und chromatographiert unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol als Elu-ierungsmittel. Die geeigneten Fraktionen wurden kombiniert und eingedampft. Der Rückstand wurde gelöst in warmem Acetonitril und behandelt mit Holzkohle, dann verdünnt mit Äthyläther und ergab die Titelverbindung, F. 125-127°. Analyse für C15H11N4O3S:

ber.: C 53,23; H 6,55; N 16,56; S 9,48.

gef.: C 53,25; H 6,53; N 16,95; S 9,67.

Beispiel 2

l-Nitro-2-(2-propynylamino)-2-j 2-[ (5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]äthylamino [-äthylen (BL-5966) A. l-Methylthio-l-(2-propynylamino)-2-nitroäthylen Eine Lösung von Propargylamin (1,10 g, 0,02 Mol) in 22 ml Methanol wurden tropfenweise zugegeben zu einer gerührten Suspension von l-Methylsulfinyl-l-methylthio-2-nitroäthylen

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

641 794

16

(hergestellt nach dem Verfahren beschrieben in der Belgischen Patentschrift 841526) bei 25°. Nach 1 h bei mittlerer Temperatur wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, mit 20 ml kaltem Isopropylalkohol aufgeschlämmt und filtriert,

wobei die Titelverbindung erhalten wurde. Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab die Titelverbindung, F. 131-132°.

B. l-Nitro-2-(2-propynylamino)-2--{ 2-[(5-dimethylaminome-thyl-2-furyl)-methylthio]äthylamino [-äthylen (BL-5966)

Eine Lösung des Produktes von Stufe A wird umgesetzt mit etwa der äquimolaren Menge von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]äthylamin und ergibt nach Aufarbeitung und Chromatographie wie in Beispiel 1 beschrieben, die Titelverbindung.

Das Produkt, hergestellt nach Stufe A kann andererseits hergestellt werden durch Umsetzung einer etwa äquimolaren Menge von 1 ,l-bis-(Methyl-thio)-2-nitroäthylen und Propargylamin in einem nicht reaktiven Lösungsmittel.

Beispiel 3

N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]äthyl |-guanidin (BL-5993)

Eine Mischung vonN-Cyano-N'-j 2-[(5-dimethylaminome-thyl-2-furyl)-methylthio]äthyl [-S-methylisothioharnstoff (4,0 g, 12,8 mMol) (hergestellt nach dem Verfahren der Belgischen Patentschrift 857 388) und destilliertes Propargylamin (4,0 ml) in Methanol (20 ml) wurden bei Rückflusstemperatur unter einem positiven Stickstoffdruck 19 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und das rückständige Öl in eine Silikagelkolonne gegeben und Chromatographie« unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol als Elu-ierungsmittel. Die geeigneten Fraktionen wurden kombiniert und ergaben das Produkt (2,04 g). Umkristallisation aus Acetonitril mit Holzkohlebehandlung ergab die Titelverbindung, F. 122-124°.

Analyse für Ci5H^iN5OS:

ber.: C 56,40; H 6,63; N 21,93; S 10,04 gef.: C 56,35; H 6,72; N 22,07; S 10,10

Beispiel 4

N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N""|2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]äthyl [-guanidin (BL-5993)

A. N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-S-methylisothioharnstoff Eine Lösung von Dimethyl Cyanodithioimidocarbonat [hergestellt nach dem Verfahren beschrieben in J. Org. Chem., 32,1566 (1967)] (16,0 g, 0,10 Mol) und Propargylamin (6,03 g, 0,109 Mol) in Acetonitril (320 ml) wurde am Rückfluss 4 h gerührt und dann 12 h bei 25°. Nach Aufarbeitung wurde die Titelverbindung erhalten (13,58 g, 81%), F. 160-164°.

B. N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-{ 2-[(5-dimethylaminome-thyl-2-furyl)-methylthio]äthyl [-guanidin (BL-5993)

Das Produkt von Stufe A wird umgesetzt mit ungefähr der äquimolaren Menge von 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthylamin in einem nicht reaktiven Lösungsmittel und ergibt nach Aufarbeiten und Chromatographie wie in Beispiel 3 beschrieben die Titelverbindung.

Beispiel 5

l-Nitro-2-(2-propynylamino)-2-j 2-[(5-methylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]äthylamino [äthylen Eine Mischung von l-Nitro-2-methylthio-2-{ 2-[(5-methylami-nomethyl-2-furyl)-methylthio]äthylamino [äthylen (hergestellt nach dem Verfahren, beschrieben in der Belgischen Patentschrift 857388) und Propargylamin in Acetonitril werden gerührt und erhitzt unter einem positiven Stickstoffdruck, nach Aufarbeiten und Chromatographie wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 6

N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-j2-[(5-methylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]äthyl [guanidin 5 Eine Mischung vonN-Cyano-N'-j 2-[(5-methylaminomethyl-2-furyl)-methylthio] äthyl [-S-methylisothioharnstoff (hergestellt nach dem Verfahren, beschrieben in der Belgischen Patentschrift 857 388) und Propargylamin in Methanol werden gerührt, unter positivem Stickstoffdruck erhitzt und ergaben nach Aufarbeiten jo und Chromatographie die Titelverbindung.

Beispiel 7

Das allgemeine Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, mit 15 der Ausnahme, dass das Propargylamin ersetzt wird durch eine äquimolare Menge von

2-Butyn-l-amin,

3-Butyn-l-amin,

n() 4-Pentyn-l-amin,

3-Amino-l-butyn bzw.

1,1-Dimethylpropargylamin und hierbei werden erhalten l-Nitro-2-(2-butyn-l-ylamino)-2--|2-[(5-dimethylaminomethyl-25 2-furyl)-methylthio]äthylamino [-äthylen,

l-Nitro-2-(2-butyn-l-ylamino)-2-{2-[(5-dimethylaminoäthyl-2-furyl) -methylthio] äthylamino [äthylen,

1-Nitro-2-(4-pentyn-l-ylamino)-2--{2-[(5-dimethylaminoäthyl-2-furyl)-methylthio]äthylamino [-äthylen,

30 l-Nitro-2-(3-butyn-2-ylamino)-2--j2-[(5-dimethylaminomethyl-

2-furyl)-methylthio]äthylamino [äthylen bzw. l-Nitro-2-(2-methyl-3-butyn-2-ylamino)-2-{2-[(5-dimethylami-nomethyl-2-furyl)-methylthio]äthylamino [äthylen.

35

Beispiel 8

Das allgemeine Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass Propargylamin ersetzt wird durch eine äquimolare Menge von

40

2-Butyn-l-amin,

3-Butyn-l-amin,

4-Pentyn-l-amin,

3-Amino-l-butyn bzw.

45 1,1-Dimethylpropargylamin und hierbei werden die folgenden Verbindungen erhalten N-Cyano-N'-(2-butyn-l-yl)-N"-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]äthyl [guanidin,

N-Cyano-N'-(3-butyn-l-yl)-N"-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-50 furyi)-methylthio]äthyl [guanidin,

N-Cyano-N'-(4-pentyn-l-yl)-N"--{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio] äthyl [guanidin,

N-Cyano-N'-(3-butyn-2-yl)-N"-{2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]äthyl [-guanidin bzw. 55 N-Cyano-N'-(2-methyl-3-butyn-2-yl)-N"--{2-[(5-dimethylamino-methyl-2-furyl)-methylthio]äthyl [-guanidin.

60

Beispiel 9

N-Cyano-N'-(2-butyn-l-yl)-N"-j2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]äthyl [guanidin 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]äthyIamin wird umgesetzt in einem nicht reaktiven Lösungsmittel mit 65 ungefähr der äquimolaren Menge von N-(2-Butyn-l-yl)-N'-cy-ano-S-methylisothioharnstoff (hergestellt nach dem Verfahren von US-Patent 4112 234, auf die hier ausdrücklich Bezug genommen wird) und nach dem Aufarbeiten und Chromatographieren wird die Titelverbindung erhalten.

17

641 794

Beispiel 10

Eine Lösung von Propargylamin in Methanol wird tropfenweise zugefügt zu einer gerührten Methanolsuspension einer etwa äquimolaren Menge von

1, l-bis-(Methylthio)-2-nitroäthylen,

1, l-bis-(Äthylthio)-2-nitroäthylen,

1,1 -bis-(Benzylthio)-2-nitroäthylen bzw.

l,l-bis-(2,4-Dinitrophenylthio)-2-nitroäthylen und hierbei werden erhalten l-Methylthio-l-(2-Propynylamino)-2-nitroäthylen,

l-Äthylthio-l-(2-propynylamino)-2-nitroäthylen,

l-Benzylthio-l-(2-propynylamino)-2-nitroäthylen bzw.

l-(2,4-Dinitrophenylthio)-l-(2-propynylamino)-2-nitroäthylen.

Die Reaktion der oben genannten Produkte mit 2-[(5-Dime-thylaminomethyl-2-furyl)methylthio]äthylamin ergibt l-Nitro-2-(2-propynylamino)-2-j 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-me-thylthio]äthylamino [-äthylen (BL-5966).

Die Ausgangsprodukte 1, l-bis(Methylthio)-2-nitroäthylen, 1, l-bis(Äthylthio)-2-nitroäthylen und 1, l-bis(Benzylthio)-2-ni-troäthylen werden hergestellt nach Verfahren beschrieben in Chem* Ber., 100,591 (1967) und Acta Chem. Scand., 21,2797 (1967). Das Ausgangsprodukt 1, l-bis(2,4-Dinitrophenylthio)-2-nitroäthylen wird hergestellt durch Umsetzung von 2,4-Dinitro-fluorbenzol und Dikalium-Nitrodithioacetat.

Beispiel 11

Eine Lösung von Cysteamin Hydrochlorid in Dimethylform-amid wird umgesetzt mit ungefähr der äquimolaren Menge von 1-Methylthio-l-(2-propynylamino)-2-nitroäthylen, 1-Äthylthio-l-(2-propynylamino)-2-nitroäthylen, l-Benzylthio-l-(2-propynyl-amino)-2-nitroäthylen bzw. l-(2,4-Dinitrophenylthio)-l-(2-pro-pynylamino)-2-nitroäthylen in Gegenwart von etwa einem Äquivalent einer Base, wobei in allen Fällen l-Nitro-2-(2-propynyl-amino)-2-(2-mercap.toäthyl)äthylen erhalten wird.

Wenn das obige Produkt umgesetzt wird in einem nicht reaktiven Lösungsmittel mit 5-Dimethylaminomethylfurfuryl Chlorid Hydrochlorid [hergestellt aus Thionylchlorid und 5-Dimethylaminomethylfurfurylalkohol, der seinerseits hergestellt wird nach dem Verfahren beschrieben in J. Chem. Soc., 4728 (1958)] und etwa einem Äquivalent einer Base, wird erhalten 1-Nitro-2-(2-propynylamino)-2"!2-[(5-dimethylaminomethyl-2-fu-ryl)-methylthio]äthylamino }-äthylen (BL-5966).

Änderseits kann l-Nitro-2-(2-propynylamino)-2-(2-mercap-toäthyl)äthylen direkt umgesetzt werden mit 5-Dimethylamino-methylfurfurylalkohol in konzentrierter Salzsäure, wobei 1-Ni-tro-2-(2-propynylamino)-2--{ 2-[(5-dimethylaminomethyl-2-fu-ryl)-methylthio]äthylamino [-äthylen (BL-5966) erhalten wird.

Beispiel 12

N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-|2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]äthyl [-guanidin (BL-5993)

Eine Lösung von N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-(2-mercap-toäthyl)-guanidin (hergestellt nach dem Verfahren, beschrieben in US-Patent 4112234) in Äthanol, wird umgesetzt mit einer äthanolischen Lösung einer ungefähr äquimolaren Menge von 5-Dimethylaminomethylfurfuryl Chlorid Hydrochlorid und ungefähr einem Äquivalent einer Base, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

Beispiel 13

Das allgemeine Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass das verwendete 2-[(5-Dimethylaminome-thyl-2-furyl)-methylthio]äthylamin ersetzt wird durch eine äquimolare Menge einer der folgenden Verbindungen:

2-[(5-Diäthylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]äthylamin, 2-[(5-{ [N-Äthyl-N-methylamino]-methyl [-2-furyl)methylthio]-äthylamin,

2-[(5-j 2-[Dimethylamino]äthyl }--2-furyl)-methylthio]äthylamin, 5 2-[(5—j 3-[Dimethylamino]propyl[-2-furyl)metliylthio]äthylen, 2-[(5-aminomethyl-2-furyl)methylthio]äthylamin bzw. 2-[(5—j [-l-pyrrolidinyl]methyl }--2-furyl)methylthio]äthylamin, (hergestellt nach dem Verfahren beschrieben in der Belgischen Patentschrift 857388), wobei erhalten werden io l-Nitro-2-(2-propynylamino)-2--| 2-[(5-diäthylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]äthylamino [-äthylen, l-Nitro-2-(2-propynylamino)-2-{ 2[(5--j [N-äthyl-N-methylami-no]methyl [--2-furyl)methylthio]äthylamino [-äthylen, l-Nitro-2-(2-propynylamino)-2--{ 2[(5—{2-[dimethylamino]-15 äthyl [-2-furyl)methylthio] äthylamino [-äthylen,

l-Nitro-2-(2-propynylamino)-2--{ 2-[(5--| 3-dimethylamino]-propyl [-2-furyl)methylthio]äthylamino [-äthylen,

1-Nitro-2-(2-propynyIamino)-2-j2-[(5-aminomethyl-2-furyl)-methylthio]äthylamino [-äthylen bzw.

20 l-Nitro-2-(2-propynylamino)-2-{2[(5-[(l-pyrrolidinyl)methyl]-

2-furyl)methylthio]äthylamino [-äthylen.

Beispiel 14

25 l-Nitro-2-(2-propynylamino)-2-{ 2-[(5—| [N-methyl-N-propar-gylamino]-methyl [--2-furyl)methylthio] äthylamino [-äthylen Die Reaktion von Furfurylalkohol und N-Methylpropargyl-amin Hydrochlorid mit Paraformaldehyd gemäss dem allgemeinen Verfahren von J. Chem. Soc., 4728 (1958), und Behandlung 3q des Produktes mit Cysteamin Hydrochlorid, anschliessender Neutralisation ergibt 2-\ (5-{ [N-Methyl-N-propargylamino]-me-thyl }--2-furyl)methylthio f-äthylamin. Wenn das letztgenannte Produkt umgesetzt wird mit 1 ,l-bis-(Methylthio)-2-nitroäthylen und dann mit Propargylamin entsprechend dem allgemeinen 35 Verfahren von Beispiel 1, wird die Titelverbindung erhalten. Der Schmelzpunkt der Titelverbindung beträgt 125-126,5° C.

Beispiel 15

Das allgemeine Verfahren von Beispiel 14 wird wiederholt, mit 40 der Ausnahme, dass N-Methylpropargylamin Hydrochlorid ersetzt wird durch eine äquimolare Menge einer der folgenden Verbindungen:

N-Methylallylamin Hydrochlorid,

45 Dipropargylamin Hydrochlorid,

Allylamin Hydrochlorid,

N-Methylanilin Hydrochlorid bzw.

Benzylamin Hydrochlorid,

hierbei werden die folgenden Verbindungen erhalten so l-Nitro-2-(2-propynylamino)-2--| 2-[(5—[ [N-methyl-N-allyl-amino]-methyl }-2-furyl)methylthio]äthylamino [-äthylen, l-Nitro-2-(2-propynylamino)-2-{2-[(5-dipropargylaminoäthyl-2-fury 1)methylthio] äthylamino [-äthylen, l-Nitro-2-(2-propynylamino)-2--j2-[(5-allylaminomethyl-2-55 furyl)-methylthio]äthylamino [-äthylen,

l-Nitro-2-(2-propynylamino)-2--j 2-[(5--{ [N-methyl-N-phenyl-amino]-methyl [-2-furyl)methylthio]äthylamino [-äthylen, bzw. l-Nitro-2-(2-propynylamino)-2-|2-[(5-benzylaminomethyl-2-fu-ryl)methylthio]äthylamino [-äthylen.

60

Beispiel 16

N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-{ 2-[(5—[ [N-äthyl-N-methyl-amino]-methyl }--2-furyl)methylthio]äthyl [-guanidin Wenn eine Isopropylalkohollösung von Dimethyl Cyanodi-to thioimidocarbonat [hergestellt nach dem Verfahren von J. Org. Chem., 32,1566 (1967)] umgesetzt wird mit 2-[(5--j [N-Äthyl-N-methylamino]-methyl |--2-furyl)methylthio]äthylamin und der erhaltene N-Cyano-N'-2-[(5--| [N-äthyl-N-methylamino]-methyl [-

641 794

18

2-fury 1 ) methy lthi o] - äthyl }-S-methylisothioharnstoff behandelt wird Propargylamin nach dem Verfahren von Beispiel 2 wird erhalten: N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-2-[(--{ [N-äthyl-N-me-thylamino]-methyl }-2-furyl)methylthio]äthyl [-guanidin.

Beispiel 17

Das allgemeine Verfahren von Beispiel 16 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass das2-[(5--| [N-Äthyl-N-methylamino]-me-thyl j--2-furyl)-methylthio]äthylamin ersetzt wird durch eine äquimolare Menge von:

2-[(5-Diäthylaminoäthyl-2-furyl)methylthio]äthylamin, 2-[(5—12-[Dimethylamino]äthyl |--2-furyl)methylthio]äthylamin, 2-[(5-j 3-[Dimethylamino]propyl j--2-furyl)methylthio]äthyl-amin,

2-[(5-Aminomethyl-2-furyl)methylthio]äthylamin,

2-[(5—{[l-Pyrrolidinyl]methyl }-2-furyl)methylthio]äthylamin,

2-[(5--j [N-Methyl-N-propargylamino]methyl j--2-furyl)methyl-

thio]-äthylamin,

2-[(5--{ [N-Methyl-N-allylamino]methyl j-2-furyl)methylthio)-äthylamin,

2-[(5-Dipropargylaminomethyl-2-furyl)methylthio]äthylamin,

2-[(5-Allylaminoäthyl-2-furyl)methylthio]äthylamin,

2-[C5—{[N-Methyl-N-phenylamino]methyl j--2-furyl)methylthio]-

äthylamin bzw.

2-[(5-Benzylaminomethyl-2-furyl)methylthio]äthylamin,

wobei erhalten werden:

N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"--|2-[(5-diäthylaminomethyl-2-furyl)methylthio]äthyl [-guanidin,

N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"--j 2-[(5--j 2-[dimethylamino]-äthyl }--2-furyl)methylthio]äthyl j-guanidin, N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"--j 2-[(5—{3-[dimethylamino]-propyl }--2-furyl)methyIthio]äthyl j-guanidin, N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-"j2-[(5-aminomethyl-2-furyl) methylthio] äthyl {-guanidin,

N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-|2-[(5-{ [l-pyrrolidinyl]methyl-2-furyl)methylthio]äthyl j-guanidin,

N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-<| 2-[(5-| [N-methyl-N-propar-gylamino]-methyl j-2-furyl)methylthio]äthyl j-guanidin, N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"--{ 2-[(5--{ [N-methyl-N-allyl-amino]-methyl }--2-furyl)methylthio]äthyl j-guanidin, N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-{ 2-[(5-dipropargylaminome-thyl-2-furyl)methylthio]äthyl j-guanidin, N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"--{2-[(5-allylaminomethyl-2-furyl)-methylthio]äthyl j-guanidin,

N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-j 2-[(5--j [N-methyl-N-phenyl-amino]-methyl j--2-furyl)methylthio]äthyl jguanidin bzw. N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"--j2-[(5-benzylaminomethyl-2-furyl)-methylthio] äthyl j-guanidin.

Beispiel 18

l-Nitro-2-(2-propynylamino)-2-{2-[2-(5-dimethylammome-

thyl-2-furyl)äthylthio] äthylamino j-äthylen Wirdl-Phthalimido-2-[2-(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-äthylthio]äthan (hergestellt nach dem Verfahren der Belgischen Patentschrift 857288) behandelt mit Hydrazin und das erhaltene substituierte Äthylamin umgesetzt nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1, so wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 19

l-Nitro-2-(2-propynylamino)-2~{3-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]propylamino j-äthylen Wird l-Phthalimido-2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-me-thylthiojpropan (hergestellt nach dem Verfahren der Belgischen Patentschrift 857388) behandelt mit Hydrazin und das erhaltene substituierte Propylamin umgesetzt nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1, so wird die Titelverbindung erhalten.

10

15

Beispiel 20

N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"--j2-[2-(5-dimethylaminomethyl-2-furyl )äthylthio] äthyl j-guanidin Wirdl-Phthalimido-2-[2-(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-äthylthiojäthan behandelt mit Hydrazin und das erhaltene substituierte Äthylamin umgesetzt mit Dimethylcyanodithioimidocar-bonat, so wird erhalten N-Cyano-N'-{ 2-[2-(5-dimethylaminome-thyl-2-furyl)äthylthio]äthyl f-S-methyl-isothioharnstoff. Wird dieses umgesetzt mit Propargylamin nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 3, so wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 21

N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"--j3-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]propyl j-guanidin

Wirdl-Phthalimido-3-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-me-thylthio]propan umgesetzt mit Hydrazin und das erhaltene substituierte Propylamin reagieren gelassen'mit Dimethylcyanodi-thioimidocarbonat, so wird N-Cyano-N'-j 3-[(5-dimethylamino-20 methyl-2-furyl)methylthio]propyl [--S-methyl-isothioharnstoff erhalten. Wird dieses umgesetzt mit Propargylamin nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 3, so wird die Titelverbindung erhalten.

25 Beispiel 22

l-Phenylsulfonyl-2-(2-propynylamino)-2-{2-[(5-dimethylamino-methyl-2-furyl)methylthio]äthylamino j-äthylen Die Umsetzung von Methylphenylsulfon mit Schwefelkohlen-Stoff unter stark basischen Bedingungen und Behandlung mit Methyljodid ergibt l-Phenylsulfonyl-2,2-bis(methylthio)äthy-len, eine bekannte Verbindung, die beschrieben ist in Bull. Soc. Chim. Fr., 673 (1973). Wird die letztgenannte Verbindung umgesetzt mit 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methyl-35 thio]äthylamin nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1, so wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 23

Das allgemeine Verfahren von Beispiel 22 wird wiederholt, mit 40 der Ausnahme, dass das Methylphenylsulfon ersetzt wird durch eine äquimolare Menge von

4-Chlorphenylmethylsulfon,

3,4-Dichlorphenylmethylsulfon,

45 4-Methylphenylmethylsulfon bzw.

Dimethylsulfon

[hergestellt nach dem allgemeinen Verfahren beschrieben in Bull. Soc. Chim. Fr., 637 (1973)], wobei die folgenden Verbindungen erhalten werden 50 l-(4-Chlorphenylsulfonyl)-2-(2-propynylamino)-2-{2-[(5-dime-thylaminomethyl-2-furyl)methylthio]äthylamino j-äthylen, l-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-2-(2-propynylamino)-2-{2-[(5-di-methylaminomethyl-2-furyl)methylthio]äthylamino j-äthylen, l-(4-Methylphenylsulfonyl)-2-(2-propynylamino)-2--j2-[(5-di-ss methylaminomethyl-2-furyl)methylthio]äthylamino j-äthylen bzw.

l-(Methylsulfonyl)-2-(2-propynylamino)-2--{2-[(5-dimethylami-nomethyl-2-furyl)methylthio]äthylamino j-äthylen.

fi0 Beispiel 24

l-Cyano-2-(2-propynylamino)-2-j2-[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]äthylamino [äthylen Wird2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-äthyl-amin umgesetzt mit l-Cyano-2-äthoxy-2-propynylaminoäthylen 6s [hergestellt aus Propargylamin und l-Cyano-2,2-bis-(äthoxy)-äthylen, das seinerseits hergestellt wird nach dem Verfahren, beschrieben in J. Am. Chem. Soc., 7147 (1949)], so wird die Titelverbindung erhalten.

Wird andererseits 2-[(5-DimethyIaminomethyl-2-furyl)-me-thylthio]äthylamin umgesetzt mit l-Cyano-2,2-bis(methoxy)-äthylen und das erhaltene l-Cyano-2-methoxy-2--{ 2-[(5-di-methylaminomethyl-2-furyl)methylthio]äthylamino J-äthylen umgesetzt mit Propargylamin nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1, so wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 25

l-Nitro-2-(2-propynylamino)-2-{2-[(3-methyl-5-dimethylamino-methyl-2-furyl)methylthio]äthylamino j-äthylen

A. 2-[(3-Methyl-5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methyl-thiojäthylamin

Durch Umsetzung von 3-Methyl-2-furfurylalkohol [hergestellt nach dem Verfahren beschrieben in J. Am. Chem. Soc., 72,2195 ( 1950)] und Dimethylamin Hydrochlorid mit Paraformaldehyd nach dem allgemeinen Verfahren beschrieben in J. Chem. Soc., 4728 (1958) und Behandlung des erhaltenen Produktes mit Ciysteamin Hydrochlorid und anschliessender Neutralisation wird das Titelprodukt erhalten.

B. l-Nitro-2-(2-propynylamino)-2"j2-[(3-methyl-5-dimethyl-aminomethyl-2-furyl)methylthio]äthylamino j-äthylen

Wird das Produkt von Stufe A umgesetzt gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, Stufen A und B, wird das Titelprodukt erhalten.

Der Schmelzpunkt der Titelverbindung beträgt 121,5-123° C.

Beispiel 26

Das allgemeine Verfahren von Beispiel 25 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass Dimethylamin Hydrochlorid ersetzt wird durch eine äquimolare Menge von

Methylamin Hydrochlorid,

Äthylmethylamin Hydrochlorid,

N-Methylpropargylamin Hydrochlorid bzw.

Diäthylamin Hydrochlorid,

wobei erhalten werden:

l-Nitro-2-(2-propynylamino)-2--j2-[(3-methyl-5-methyl-amino-äthyl-2-furyl)methylthio]äthylamino j-äthylen, l-Nitro-2-(2-propynylamino)-2-{2-[(3-methyl-5-[N-äthyl-N-me-thylamino]methyl-2-furyl)methylthio]äthylamino j-äthylen, l-Nitro-2-(2-propynylamino)-2--j 2-[(3-methyl-5-[N-methyl-N-propargylamino]methyl-2-furyl)methylthio]äthylamino j-äthylen bzw.

l-Nitro-2-(2-propynylamino)-2-{2-[(3-methyl-5-diäthylamino-methyl-2-furyl)methylthio]äthylamino jäthylen.

Beispiel 27

N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-{2-[(3-methyl-5-dimethyl-ami-nomethyl-2-furyl)methylthio]äthyl j-guanidin

Wird eine alkoholische Lösung von Dimethylcyanodithioimi-docarbonat umgesetzt mit 2-[(3-Methyl-5-dimethylamino-me-thyl-2-furyl)methylthio]äthylamin und der erhaltene N-Cyano-N'--{2-[(3-methyl-5-dimethyIaminomethyl-2-furyl)-methylthio]-äthyl j-S-methylisothioharnstoff umgesetzt mit Propargylamin

19 641 794

nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 3, so wird die Titel Verbindung erhalten.

Der Schmelzpunkt der Titelverbindung beträgt 98-101,5°C.

5 Beispiel 28

Das allgemeine Verfahren von Beispiel 27 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass 2-[(3-Methyl-5-dimethylaminomethyl-2-fu-ryl)methylthio]-äthylamin ersetzt wird durch eine äquimolare Menge von

10 2-[(3-Methyl-5-methylaminomethyl-2-furyl)methylthio]äthyl-amin,

2--{(3-Methyl-5-[N-äthyl-N-methylamino]methyl-2-furyl)me-thylthio j-äthylamin,

2-\ (3-MethyI-5-[N-methyl-N-propargylamino]methyI-2-furyl)-15 methylthio j-äthylamin bzw. l-[(3-Methyl-5-diäthylaminomethyl-2-furyl)methylthio]äthyl-amin,

wobei erhalten werden:

N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"--{2-[(3-methyl-5-methylamino-

20 methyl-2-furyl)methylthio]äthyl j-guanidin, N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"--{2-[(3-methyl-5-]N-äthyl-N-methylamino[methyl-2-furyl)methylthio]äthyl j-guanidin, N-Cyano-N ' -(2-propyn-l-yl)-N"-j 2-[(3-methyl-5-[N-methyl-N-propargylamino]methyl-2-furyl)methylthio]äthyl [guanidin bzw.

25 N-Cyano-N'-(2-propyn-l-yl)-N"--{2-[(3-methyl-5-diäthylamino-äthyl-2-furyl)methylthio]äthyl j-guanidin.

Beispiel 29

30 N-Phenylsulfonyl-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-j2-[(5-dimethylamino-methyl-2-furyl)methylthio]äthyl j-guanidin Umsetzung von N-Phenylsulfonylimidodithiocarbonsäure Di-methylester [hergestellt nach dem allgemeinen Verfahren von Chem. Ber., 99,2885 (1966)] mit2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-35 furyl)methylthio]äthylamin und Umsetzung des erhaltenen Produktes mit einem Überschuss von Propargylamin nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 3 ergibt die Titelverbindung.

Beispiel 30

40

Das allgemeine Verfahren von Beispiel 29 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass derN-Phenylsulfonylimidodithiocarbon-säure Dimethylester ersetzt wird durch eine äquimolare Menge von

45

N-(4-Chlorphenylsulfonyl)imidodithiocarbonsäure Dimethylester,

N-(4-Methylphenylsulfonyl)imidodithiocarbonsäure Dimethylester bzw.

N-Methylsulfonylimidodithiocarbonsäure Dimethylester,

wobei erhalten werden

N-(4-Chlorphenylsulfonyl)-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-{2-[(5-dime-thylaminomethyl-2-furyl)methylthio]äthyl j-guanidin, N-(4-Methylphenylsulfonyl)-N'-(2-propyn-l-yl)-N"-{2-[(5-di-methylaminomethyl-2-furyl)methylthio]äthyl j-guanidin bzw. 55 N-Methylsulfonyl-N'-(2-propyn-l-yl)-N"--j 2-[(5-dimethylami-noäthyl-2-furyl)methylthio]äthyl j-guanidin.

M

Claims

641 794

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel I

R

N (CH.,) / n

CH-) S (CH_ ) NH^NIi-R1 (I) 2 p 2 q v '

worin R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkynylgruppe mit 3 ist, X NR3 oder CHRD, R5 Cyano, Nitro, S02Ar oder S02-

bis 9 Kohlenstoffatomen einschliesslich, R2 und R3 gleich oder Niedrigalkyl und Ar unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das verschieden sind und Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, 15 unabhängig voneinander ein- oder zweifach substituiert ist durch

Niedrigalkynyl oder Aryl bedeuten, R4 Wasserstoff oder Nied- Niedrigalkyl oder Halogen sowie deren nicht toxische pharma-

rigalkyl ist, n eine ganze Zahl von 1 bis 6, p 1 oder2, q 2 oder 3, zeutisch annehmbare Salze.

unter der Voraussetzung, dass die Summe von p und q 3 oder 4 2. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel Ia

<

N-CH.

>

NCN

H 1 , ^

CH2SCH2CH2NHCNH-R (ia)

sowie deren nicht toxische pharmazeutisch annehmbare Salze. 3. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel Ib

R

■CH

CIINO.

CH2SCH2CH2NHCNH R

iöi

(Ib)

sowie deren nicht toxische pharmazeutisch annehmbare Salze. 4. Verbindung gemäss Anspruch 2 der Formel Ic

4

/

v j NCN

N-CH_—Lr^JJ-CH_SCH CH^NHctNH-R1 (Ic)

O-^ 2 2 2

R

worin R1 eine geradkettige oder verzweige Alkynylgruppe mit 3 Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten sowie deren nicht toxi-bis 9 Kohlenstoffatomen, einschliesslich, R4Wasserstoff oder sehe pharmazeutisch annehmbare Salze.

Niedrigalkyl und R7 und R8 gleich oder verschieden sind und 5. Verbindung gemäss Anspruch 3 der Formel Id r.

R

-CH.

/

CHNO.

, sch2CH2NHÌ:NH—

(Id)

worin R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkynylgruppe mit 3 Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten sowie deren nicht toxi-bis 9 Kohlenstoffatomen einschliesslich, R4 Wasserstoff oder sehe pharmazeutisch annehmbare Salze.

Niedrigalkyl und R7 und R8 gleich oder verschieden sind und 611 6. Verbindung gemäss Anspruch 4 der Formel Ie

R'

?

NCN

,8

-CH£^\0X^CH2SCH2CH2NHJ!NH (CH2 ) rC=CR ( Ie )

641 794

worin r eine ganze Zahl von 1 bis 6 einschliesslich ist und R9 Wasserstoff oder Methyl bedeutet sowie deren nicht toxische

R

/

pharmazeutisch annehmbare Salze.
7. Verbindung gemäss Anspruch 5 der Formel If chno.

8

^n-ch2-\n:>^-ch2sch2ch2nh!:nh (ch2 ) rc=cr" ( if )

R

worin r eine ganze Zahl von 1 bis 6 einschliesslich ist und R9 Wassserstoff oder Methyl bedeutet sowie deren nicht toxische pharmazeutisch annehmbare Salze.
8. Verbindung gemäss Anspruch 4 der Formel Ig r

\

n-ch

8

/

r ncn h2sch2ch2nh!:nh-chc=cr9 (ig)

' ill3

worin R4,R7 und R8 die Bedeutung wie in Anspruch 4 haben und pharmazeutisch annehmbare Salze.

R Wasserstoff oder Methyl ist sowie deren nicht toxische

25
9. Verbindung gemäss Anspruch 7 der Formel Ik h,c

3 \

n-ch.

h3C

/

chn°2

h2sch2ch2nhcnhch2c=ch •( ik) '

sowie deren nicht toxische pharmazeutisch annehmbare Salze. 10. Verbindung gemäss Anspruch 4 der Formel Im

NCN

;SCH2CH2NHÜNHCH2C=CH . (Im)

H3\

n-ch.

H3C

/

sowie deren nicht toxische pharmazeutisch annehmbare Salze. 11- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

R

\

n(ch ) ■£. n ch2)ps(ch2)^nhünh-r1

(I)

worin R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkynylgruppe mit 3 ist, X NR5 oder CHR5, R3 Cyano, Nitro, S02Ar oder S02-

bis 9 Kohlenstoffatomen einschliesslich, R2 und R3 gleich oder Niedrigalkyl und Ar unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das verschieden sind und Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, unabhängig voneinander ein- oder zweifach substituiert ist durch

Niedrigalkynyl oder Aryl bedeuten, R4 Wasserstoff oder Nied- Niedrigalkyl oder Halogen sowie deren nicht toxisch pharmazeu-

rigalkyl ist, n eine ganze Zahl von Ibis 6, ploder2, q2oder3, 55 tisch annehmbare Salze, gekennzeichnet durch unter der Voraussetzung, dass die Summe von p und q 3 oder 4 a) Umsetzung einer Verbindung der Formel XX

R

R"

N(CH ) / / n

R'

X

(CH_) S(CH0) NHCSCH_ Z p 2. q j

(XX)

worin R2, R\ R4, X, n, p und q die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel

H2NR*

641 794

4

worin R1 die oben genannte Bedeutung hat, in einem inerten b) Umsetzung einer Verbindung der Formel

Lösungsmittel bei oder oberhalb von Zimmertemperatur; oder

R2

/ 2 n X)'

3

R

•N(CH2)iavT/|j (CH2] pS (CH2) qNH2 (XXI)

mit einer Verbindung der Formel

10 1 1 R -S-C-NH-R

worin SR10 eine abspaltbare Gruppe ist, in einem inaktiven c) Umsetzung einer Verbindung der Formel XXII

Lösungsmittel bei oder oberhalb von Zimmertemperatur, oder

/ N (CH2} n ÇCE2} pZ (XXII)

H

worin Z eine R3 abspaltbare Gruppe ist mit einer Verbindung der Formel

X

HSCCH^NHCNH-R1

in einem inaktiven Lösungsmittel bei oder oberhalb von Zim- wendung von säurebindenden Mitteln und Anticholinergica. mertemperatur. Es liegen Anzeichen dafür vor, dass Histamin der endgültige allgemeine Weg ist für die Stimulierung der gastrischen Sekre-tion. Dieser Effekt des Histamins wird vermittelt über H2-_. _ , , . ,, . . . . XT . „ , „T, i-. r,c Rezeptoren und wird nicht inhibiert durch die klassischen Antihi-v, t> • 't C,^le,, S1C.•" " 4o stamme, die HrRezeptorblockierungsmittel sind. Es sind bereits substituierte-2-fuiyl)-alkylthio]alkyl^-DenvatevonN -Cyano- eine Anzahl von spezifischen H,-Rezeptorblockierungsmitteln guanidin und von 1, l-Diammo-2-(substituiert)-Äthylen, die Hl- (Hl-Rezeptorantagonisten) bekannt. Diese Verbindungen inhi-

stamm H->-Rezeptorblockierungsimttel darstellen, die die gastri- Ù- " a- t> • a \ u • a- c i *•

, r.« i ^ i *i * j j. • -1 i i bieren die Basis der Sauresekretion ebenso wie die Sekretion sehe Sauresekretion mhibieren und die geeignet sind zur Behand- durch andere bekannte gastrische Säurestimulanzien und sind lung von UIcer sowie auf Verfahren zu deren Herstellung. . D , ,, .. , T T,

t? t-, i, > , TT, 45 geeignet zur Behandlung von peptischen Ulcer.

Der klinische Weg zur Behandlung von peptischen Ulcerer-

krankungen ist die gastrische Säuresekretion zu vermindern, Burimamide (IIa) war der erste klinisch wirksame H2-Rezep-

basierend auf dem Prinzip «keine Säure, kein Ulcer». Die übliche torantagonist. Es inhibiert die gastrische Sekretion bei Tieren peptische Ulcererkrankung schliesst eine Diät ein und die Ver- und beim Menschen, jedoch ist die orale Absorption gering.

6

R

X

CH2ZCH2CH2NH-Ü-NHCH3 II

6

IIa; R =H/ Z=CH2, X=S Burimamide
^ . 6

IIb; R =CH3, Z=S, X=S Metiamide 6

IIc; R =CH3 , Z=S, X=NCN Cimetidine

Metiamide (IIb) ein anschliessend ausgewerteter H2-Antago- Menschen. Die klinische Verwendbarkeit war jedoch gering, nist ist stärker wirksam als Burimamide und ist oral wirksam beim wegen der Toxizität ( Agranulocytosis). Cimetidine (Ile) ist

5

641 794

ebenso wirksam als HrAntagonist wie Metiamide, ohne Agranulocytosis hervorzurufen, und ist kürzlich als Antiulcerpräparat auf den Markt gekommen. Die Halbwertszeit von Cimetidine ist relativ kurz, so dass eine therapeutische Behandlung mit vielen täglichen Dosierungen von 200-300 mg Tabletten erforderlich ist. Es besteht daher ein Bedürfnis für Antiulcermittel, die eine längere Wirksamkeit haben und/oder stärker wirksam sind als Cimetidine.

Abhandlungen über die Entwicklung von H2-Antagonisten,

einschliesslich der in dem vorangehenden Paragraphen besprochenen, sind zu finden bei C. R. Ganellin, et al., Fédération Proceedings, 35,1924 (1976) und in Drugs of the Future, 1,13 (1976) sowie in den hierin zitierten Referenzen. Relevante 5 Patente sind die folgenden:

Das Belgische Patent 841814 (Farmdoc 90 568X) beschreibt Inhibitoren von Histamin stimulierten gastrischen Sekretionen mit der Formel

X

.11.

HET-CH2Z(CH2)2NHCNHY

worin HET ein von 8 genannten heterocyclischen Ringen ist (die alle mindestens ein Stickstoffatom enthalten, ausschliesslich Furyl), die substituiert sein können durch Niedrigalkyl, Hy-droxy, Amino oder Halogen, Z ist Schwefel oder CH2, X ist S, CHN02, NCN oder NH, Y ist NH2, Niedrigalkylamino, Di-niedrigalkylamino, Niedrigalkoxy, Phenyläthyl, Imidazolyl-

15 äthyl, Allyl, Trifluoräthyl oder (CH2)nR, worin n 1-12 ist und R OH, Niedrigalkoxy, NH2 oder Niedrigalkylamino, vorausgesetzt, dass, wenn XNH ist, Y Trifluoräthyl oder (CH2)nR ist oder wenn X NHC ist, Y nicht Amino oder Alkylamino ist.

In der Belgischen Patentschrift 857388 werden Histamin H2-20 Rezeptorinhibitoren der folgenden Formel beschrieben

CH ) X(CH_) NHCNHR-2 n 2 m

&

worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Niedrigalkenyl, Aralkyl oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, die unterbrochen ist durch Sauerstoff oder die Gruppe NR4, in der R4 Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der ein Sauerstoffatom oder eine NR4-Gruppe enthalten kann, ANiedrigalkylen, m 2-4, n 1 oder 2 oder Null ist, wenn X Schwefel oder CH2 ist, X Sauerstoff,

Schwefel oder CH2, Y Schwefel, Sauerstoff, NR5 oder CHR6, R5 30 Wasserstoff, Nitro, Cyano, Niedrigalkyl, Aryl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl, R6 Nitro, Arylsulfonyl oder Alkylsulfonyl und R3 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl oder Alkoxyalkyl ist.

35 In der US-PS 4112234 werden Histamin H2-Rezeptorinhibito-ren der folgenden Formel beschrieben

/CH3

■n-h

NCN " 1

CH2SCH2CH^NHCNH-RX

worin R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkynylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen einschliesslich ist sowie Verfahren zu deren Herstellung.