HU181408B - Process for preparing substituted furan derivatives - Google Patents
Process for preparing substituted furan derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU181408B HU181408B HU79BI594A HUBI000594A HU181408B HU 181408 B HU181408 B HU 181408B HU 79BI594 A HU79BI594 A HU 79BI594A HU BI000594 A HUBI000594 A HU BI000594A HU 181408 B HU181408 B HU 181408B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- histamine
- alkyl
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás Ν''-cianoguanidin és 1,1-diamino-2-(szubsztituált)-etilén bizonyos N-alkil-N'-{2-[(5-szubsztituált-2-furil)alkiltio]-alkil}-származékainak mint hisztarnin H2-receptor blokkoló szereknek előállítására, melyek gátolják a gyomorsav kiválasztást és amelyek fekélyek (ulcusok) kezelésénél hasznosak. A találmány tárgya továbbá az eljárás során szükséges intermedierek előállítása.
Pepszines fekély megbetegedések kezelésénél a klinikai cél a gyomorsav kiválasztás (secretio) csökkentése, azon alapelvből kiindulva, hogy ha nincs sav, nincs fekély. A hagyományos pepszines fekély megbetegedés terápiája az étrend szabályozását, valamint antacidok (savellenes szerek) és antikolinergek használatát foglalja magába.
Újabb kutatások szerint lehetséges az, hogy a tamin az az anyag, amely a gyomorsav kiválasztást utolsóként stimulálja. A hisztaminnak ez a hatása a H2-receptorokon keresztül közvetítődik és ezt a klasszikus antihisztaminok, melyek H) -receptor blokkolók, nem gátolják. Ma már számos specifikus H2-receptor blokkoló szer (H2-receptor antagonista) ismert. Ezek a vegyületek az alapsav kiválasztást, valamint más ismert gyomorsav stimulánsok hatására történő kiválasztást gátolják és a pepszines fekélyek kezelésénél hasznosak.
A Burimamid (Ila képlet) volt az első klinikailag hatásos H2-receptor antagonista. Ez gátolja az állatoknál és az embernél a gyomorsav kiválasztást, de orális (szájon át történő) használatnál rossz az abszorpciója.
A (II) általános képletü vegyületnél;
(Ila); R6 = H, Z = CH2, X = S Burimamid 30 (llb) ; R6 = CH3, Z = S X=S Metiamid (llc) ; R® = CH3 Z=S X = NCN Cimetidin
Metiamid (Ilb képlet) egy később kifejlesztett H2 antagonista, hatásosabb, mint a burimamid és embereknél orálisan 5 alkalmazva is aktív. Klinikai felhasználása azonban toxikus hatása (agranulocytosis) miatt korlátozott.
Cimetidin (IIc képlet) ugyanolyan hatásos H2 antagonista mint a metiamid anélkül, hogy agranulocytosist hozna létre, 10 és a közelmúltban, mint fekélyellenes gyógyszer már forgalomba került. A cimetidin fél-élettartama viszonylag rövid, mely napi többszöri 200—300 mg-os tabletta terápikus alkalmazását teszi szükségessé. Igény van tehát olyan fekélyellenes szerekre, melyek hosszabb ideig hatnak és/vagy haté] 5 konyábbak, mint a cimetidin.
H2 ellenanyagokat (beleértve az előző bekezdésben tárgyaltakat) ismertető közlemények a C. R. Ganelün, et al., Federation Proceedings, 35, 1924 (1976), és Drugs of the 20 Future, 1, 13 (1976), valamint az ezekben felsorolt referenciák. A témára vonatkozó szabadalmi leírások a következők:
A 841 814 számú (Farmdoc 90568X) belga szabadalmi leírás
X
HÉT—CH2Z(CH2)2NH || CNHY általános képletü hisztamin-stimulált gyomorsav kiválasz tást gátló vegyületeket ismertet, ahol a képletben
HÉT jelentése nyolc megnevezett heterociklikus gyűrű egyike (mindegyik gyűrű legalább egy nitrogént tartalmaz,
-1181408 furil tehát nem lehet közöttük), mely gyűrű szubsztituensként tartalmazhat valamely (rövidszénláncú)-alkil-, hidroxil-, amino-csoportot vagy halogénatomot,
Z jelentése kénatom vagy CH2-csoport,
X jelentése S, CHNO2-, NCN- vagy NH-csoport, 5
Y jelentése NH2, (rövidszénláncú)-alkil-amino-, di(rövidszénláncú) alkilamino-, (rövidszénláncú)-alkoxi-, feniletil-, imidazoliletii-, allil-, trifluoretil- vagy (CH2)nR csoport, amelyben n jelentése 1—12 és R jelentése CH, (rövidszénláncú)-alkoxi-, NH2 vagy (rö- 10 vidszénláncú)-alkilamino-csoport; azzal a megszorítással, ha X jelentése NH, Y jelentése trífluormetilvagy (CH2)nR csoport; és ha X jelentése NCN, akkor
Y nem lehet amino- vagy alkilamino-csoport.
A 857 388 számú belga szabadalmi leírás 2 általános képletü H2-receptor gátló vegyületeket ismertet, melyeknél a képletben
R1 és R2 jelentése ugyanaz vagy különböző, mégpedig hidro- 20 génatom, (rövidszénláncú)-alkil-, cikloalkil-, (rövidszénláncúj-alkenil-, aralkil-, vagy egy (rövidszénláncú)-alkil-csoport, melyet egy oxigénatom vagy az NR4 csoport szakít meg, és ez utóbbi csoportnál R4 jelentése hidrogénatom vagy (rövidszénláncú)-alkil csoport, 25 -vagy
R1 és R2 a nitrogénatommal együtt egy heterociklusos gyűrűt alkot, mely gyűrű adott esetben egy oxigénatomot vagy egy NR4 csoportot tartalmaz;
A jelentése (rövidszénláncú)-alkilén-csoport; 30 m jelentése 2—4;
n jelentése 1 vagy 2, vagy lehet 0 is, ha X kénatom vagy CH2-csoport;
X jelentése oxigénatom, kénatom vagy CH2-csoport;
Y jelentése kénatom, oxigénatom, NR5 vagy CHR6 cső- 35 port;
R5 jelentése hidrogénatom, nitro-, ciano-, (rövidszénláncú)-alkil-, aril-, alkil- szulfonil- vagy aril-szulfonilcsoport;
R6 jelentése nitro-, arilszulfonil- vagy alkilszulfonil- 40 csoport; és
R3 jelentése hidrogénatom, (rövidszénláncú)-alkil-, (rövidszénláncú)-alkenil- vagy alkoxialkil-csoport.
A 4 112 234 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás (3) általános képletü hisztamin H2-receptor gátló vegyülete- 45 két, mely képletben
R1 jelentése egy 3—9 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkinil-csoport, valamint ezek előállítását ismerteti.
A jelen találmány I általános képletü hisztamin H2-recep- 50 tor antagonisták előállítására vonatkozik, mely vegyületek állatoknál és az embernél hatásosan gátolják a gyomorsav kiválasztást és amelyek pepszines fekély megbetegedések kezelésénél hasznosak.
Az (I) általános képletben 55
R1 jelentése valamely 3—6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkinil-csoport;
R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, mégpedig (rövidszénláncú)-alkil-, vagy (rövidszénláncú)-alkenilcsoport; 60
R4 jelentése hidrogénatom vagy (rövidszénláncú)-alkilcsoport;
X jelentése -NR5 vagy -CHR5 általános képletü csoport, és
R5 jelentése ciano- vagy nitro-csoport. 65
Előnyösen az (la) általános képletü vegyületek, ahol a képletben
R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, valamint az (Ib) általános képletü vegyületek, ahol a képletben
R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti.
Különösen előnyös az (Ik) és (lm) képletü vegyület.
Bár a találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képletnek megfelelő szerkezeti képlettel jelöltük, a szakemberek számára ismert tény, hogy azok a vegyületek, melyeknél X jelentése CHR5 csoport, különböző tautomér változatai léteznek, éspedig az alábbiak:
(ahol R jelentése Λ-általános képletü csoport).
Azok a szóbanforgó vegyületek is, ahol X jelentése CHR5csoport, két geometriai izomerként, azaz cisz/transz izomerként létezhetnek, melyet a jelenlévő kettős kötés eredményez. Továbbá minden (I) általános képletü vegyület, mely R1 szubsztituensként egy elágazó szénláncú alkinil csoportot tartalmaz, előfordulhat d- vagy 1- optikai izomerként, valamint racem alakban is. így például az
NH2—chcech
CH3 képletü 3-amino-l -butin az A. Marszak-Fleury, Compt. rend., 242,1046 (1956) közleményben leírtak szerint felbontható d- és 1-izomerekre. Az (I) általános képletü vegyületek előállításánál az alkinil-amin d- vagy 1-izomerjének felhasználása az (I) képletü vegyület megfelelő d- vagy 1-izomeijének keletkezését eredményezi. A jelen találmány szerinti (I) általános képletü vegyületekhez tartoznak az összes lehetséges tautomér alakok, geometriai izomerek és optikai izomerek, valamint ezek elegyei.
A találmány szerinti vegyületeket többféle eljárással állíthatjuk elő, mint azt az alábbiakban az előnyösen alkalmazható (Ik) képletü és (lm) képletü vegyületek előállítását mutató reakcióvázlatok szemléltetik.
I. reakcióvázlat (lásd az ábráknál)
A (III) képletü vegyületet a 857 388 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő. Analóg és homológ vegyületek a 857 388 számú belga szabadalmi leírásban lévő eljárásokkal vagy ezekkel analóg eljárások valamelyikével állíthatók elő. A (IV) képletü vegyület előállítását a Chem. Bér., 100, 591 (1967) és az Acta Chem. Scand., 21, 2797 (1967) közlemények ismertetik. Az I. reakcióvázlat egyes műveleteinek kivitelezése egy nem reaktív oldószerben, szobahőmérsékleten vagy szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten történik. Kiindulási anyagokként felhasznált alkinil-aminok (az ismertetett propargilamin) a kereskedelemből beszerezhetők vagy az alábbi közleményekben leírt eljárásokkal előállíthatók:
Bull. Soc. Chim. Fr., 490 (1958), Bull. Soc. Chim. Fr., 588 (1967), Bull. Soc. Chim. Fr., 592 (1967),
-2181408
Annales de Chimie (paris), 3, 656 (1958 és
J. Org. Chem., 21, 791 (1956).
II. reakcióvázlat (lásd az ábráknál)
A reakciót egy nem reaktív oldószerben szobahőmérsékleten végezzük. A szakember számára érthető módon az R10 jelentése bármely olyan szubsztituens lehet, mellyel alkotott —SR10 csoport egy megfelelő lehasitható csoport lesz. Ilyen lehasítható csoportok a szakemberek számára ismertek. így R10 jelentése lehet valamely (rövidszénláncú)-alkil-, arilvagy szubsztituált aril — (például p-nitrofenil) vagy hasonló csoport. A (VI) általános képletű vegyületek különböző eljárásokkal állíthatók elő, mint például az alábbi eljárással, mellyel oly (VI) képletű vegyület előállítását ismertetjük, ahol R10 jelentése metilcsoport.
pú c ^3^>c=chno2+h2nch2cech\^^^
Jjji)
CHj|^>C=CHN02 + H2NCH2CECH^
A (VII) képletű vegyületet a 841 526 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítjuk elő. Hasonló eljárásokkal hasonló vegyületeket is előállíthatunk. Érthető módon, ha a fentiekben felhasznált propargilamint egy másik alkinilaminnal helyettesítjük, akkor olyan (VI) képletű vegyületet nyerünk, amely a szóbanforgó alkinil-csoportot tartalmazza és ezt a vegyületet a (III) képletű vegyülettel reagáltatva, olyan (I) képletű vegyületet állíthatunk elő, amely a szóban forgó alkinil-csoportot tartalmazza.
III. reakcióvázlat (lásd az ábráknál)
A reakció egyes műveleteit egy nem reaktív oldószerben, szobahőmérsékleten vagy szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten végezzük. A (VI) képletű vegyületet a fentiekben a (II) reakcióvázlatnál ismertetett eljárással állítjuk elő. Az (X) általános képletű vegyületnél a Z szubsztituens jelentése egy szokásos lehasítható csoport. Ennél a reakciónál alkalmas módon felhasználható „Z” lehasítható csoportok a szakemberek számára jól ismertek. Ezek lehetnek például fluor, klór, bróm, jód, —O3SR12 ahol R12 jelentése egy aril- vagy szubsztituált aril-csoport (például benzolszulfonát, p-bróm-benzolszulfonát vagy p-toluolszulfonát), —O3SF, acetoxi és 2,4-dinitrofenoxi. Az egyszerűség kedvéért és gazdaságossági szempontból is, azok az (X) képletű vegyületek használhatók általában előnyösen, melyeknél Z jelentése klóratom. Az (X) képletű vegyület és ezzel analóg vegyületek a 857 388 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatók elő.
IV. reakcióvázlat (lásd az ábráknál)
A reakció kivitelezése egy nem reaktív oldószerben, szobahőmérsékleten vagy szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten történik. A (XI) általános képletű vegyület, ahol a képletben
R10 jelentése a fenti, valamely (VI) képletű vegyületnek szokásos módon való oxidációjával állítható elő.
V. reakcióvázlat (lásd az ábráknál)
A reakció kivitelezése egy nem reaktív oldószerben, szobahőmérsékleten vagy szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten történik. A (XII) általános képletű vegyület előállítható a 936 668 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (1978. augusztus 24-én benyújtva), munkatársaink által is5 mertetett eljárással, melynek teljes kiértékelését ebben a munkában referenciaként írjuk le. Például a (XII) képletű vegyületet, ahol a képletben R10 jelentése metilcsoport, dimetil-cianoditioimidokarbonátnak propargilaminnal való reagáltatásával állíthatjuk elő. A dimetil-cianoditioimido10 karbonát a J. Org. Chem., 32, 1566 (1967) közleményben leírt eljárással nyerhető. Analóg vegyületeket analóg eljárásokkal állíthatunk elő.
VI. reakcióvázlat (lásd az ábráknál)
A reakciót, amely hasonló ahhoz, melyet a III. reakcióvázlatnál ismertettünk, egy nem reaktív oldószerben szobahőmérsékleten vagy szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten végezzük. A (XII) képletű vegyületet, ennek homológjait és ezzel analóg vegyületeket, melyek más alkinil csoportokat 20 tartalmaznak, a 906 901 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (benyújtva 1978. május 18-án) munkatársaink ismertették, melyeknek teljes ismertetését a jelen munka referenciaként foglalja magába.
VII. reakcióvázlat (lásd az ábráknál)
A reakció, mely megfelel a IV- reakcióvázlatnál leírtaknak, egy nem reaktív oldószerben szobahőmérsékleten vagy szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten vezetjük. A (XIV) általános képletű vegyületeket a (XII) képletű vegyületek 30 szokásos módon történő oxidációjával állítjuk elő.
VIII. reakcióvázlat (lásd az ábráknál)
A reakciót, mely az I. reakcióvázlat második lépésének felel meg, egy nem reaktív oldószerben szobahőmérsékleten 35 vagy szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten végezzük.
A (XV) képletű vegyület a 857 388 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítható elő.
A VIII. reakcióvázlat és az I. reakcióvázlat második lépé40 sénél leírtak alapján, az (I) általános képletű vegyületek előállítását célzó jelen találmány szerinti eljárásnál valamely (XX) általános képletű vegyületet, ahol a képletben
R2, R3, R4 és X jelentése ugyanaz, mint az (I) általános 45 képletű vegyületeknél, valamely
H2NR' általános képletű vegyülettel, ahol a képletben
R1 jelentése egy 3—6 szénatomos egyenes vagy elágazó 50 szénláncú alkinil-csoport, egy nem reaktív oldószerben, szobahőmérsékleten vagy szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten reagáltatunk.
A „(rövidszénláncú)-alkil-csoport” kifejezés jelentése ebben a munkában valamely 1—4 szénatomos egyenes vagy 55 elágazó szénláncú alkil-csoport.
A gyógyászatban történő felhasználáskor a jelen találmány szerinti aktív vegyületet gyógyszer készítményként alkalmazzuk, mely legalább egy, bázis vagy egy nem toxikus 60 gyógyászati célra alkalmas savaddiciós só formájú hatóanyagot, valamint egy gyógyászati szempontból elfogadható hordozót tartalmaz.
A gyógyszerkészítmények alkalmazhatók orálisan, parenterálisan vagy rectálisan. Többféle formájú gyógyszerként 65 formulázhatók, igy ha egy szilárd hordozót használunk,
-3181408 akkor a készítmény lehet tabletta, egy kemény zselatin kapszulába helyezett por vagy pirula, vagy pasztilla vagy szegletes tabletta. Folyékony hordozó használata esetén a készítmény lehet szirup, emulzió, lágy zselatin kapszula, steril oldat injekció számára, vagy vizes vagy nem-vizes folyékony 5 szuszpenzió. A kívánt formájú gyógyszerkészítmények szokásos technikák alkalmazásával állíthatók elő.
Előnyösen egy egységnyi dózis hatóanyag-tartalma körülbelül 10—250 mg, előnyösebb esetben pedig a hatóanyagtartalom körülbelül 20—200 mg. A gyógyszer alkalmazásakor előnyös, ha azonos mennyiségű hatóanyagot tartalmazó gyógyszert naponta 2—4-szer adunk a betegnek. Előnyösen a napi adag körülbelül 50—1000 mg hatóanyag, és még előnyösebben körülbelül 100—750 mg.
Hisztamin H2-receptor antagonistákról már kimutatták, hogy állatoknál és az emberriél is a gyomorsav kiválasztást hatásosan gátolják, lásd: Brimblecombe et al., J. Int. Med. Rés., 3, 86 (1975) közleményt. A cimetidin hisztamin H2-receptor antagonista klinika értékelése azt mutatja, hogy pepszines fekély-megbetegedések kezelésénél ez hatásos terápikus szer, Gray et al., Láncét, 1 (8001), 4 (1977). Az alábbi 1. és 2. példa szerinti eljárással előállított vegyületeket (melyeket a későbbiekben BL—5966 és BL—5993-nak nevezünk), különböző tesztek során összehasonlítottuk a cimetidinnel és a strukturálisan rokon XVI képletü vegyülettel (melyet a 857 388 számú belga szabadalmi leírás ismertet). A BL— 5966 hatékonyabbnak bizonyult a cimetidinnél és a XVI képletü vegyületnél hisztamin H2-receptor antagonistaként izolált tengerimalac szívpitvaron végzett kísérleteknél, továbbá patkányok és kutyák gyomorsav kiválasztásának gátlóanyagaként is.
Hisztamin H2-receptor ellenhatás izolált tengerimalac szívpitvar vizsgálatnál
Hisztamin hatására a koncentráció nagyságától függő mértékben növekszik az izolált, spontán módon verő tengerimalac jobb szívpitvarának összehúzódási üteme. Black et al., Natúré, 236, 385 (1972) szerint ilyen hisztamin hatásnál receptorként hisztamin H2-receptorok vannak jelen, és erre a következtetésre a burimamid, mely ezeknek a receptoroknak egy kompetitív antagonistája, tulajdonságainak vizsgálata kapcsán jutottak. Hughes and Coret, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med·, 148, 127 (1975) és Verma and McNeil, J. Phar- 45 macol, Exp. Ther., 200, 352 (1977) közleményekben a szerzők további vizsgálatai alátámasztják Black és munkatársai azon következtetését, hogy tengerimalacból izolált jobb szívpitvarnál tapasztalható szívműködés gyorsaságát befolyásoló pozitív hisztamin hatást H2-receptorok közvetítik. Black 50 et al., Agents and Actions, 3, 133 (1973) és Brimblecombe et al., Fed. Proc, 35, 1931 (1976) közleményekben a szerzők izolált tengerimalac jobb szívpitvart használtak fel hisztamin H2-receptor antagonisták hatásának összehasonlítására. A jelen munkában leirt összehasonlító vizsgálatok Reinhardt et al., Agents and Actions, 4, 217 (1974) közlemény szerinti eljárás módosított változataként kerültek kivitelezésre.
Hartley fajtájú hím tengerimalacokat (350- 450 g), fejre mért ütéssel megöltünk. A szívet kimetszettük és oxigénezett (95% O2, 5% CO2) módosított Krebs oldatot (g/liter: NaCl 6,6; KO 0,35; MgSO4. 7H2O 0,295; KH2PO4 0,162; CaCl2 0,238; NaHCO3 2,1 és dextróz 2,09) tartalmazó Petricsészébe helyeztük. A spontán módon ütő jobb szívpitvarról az egyéb szöveteket lemetszettük és egy selyem fonalat (4—0) erősítettük mindkét végéhez. A szivpitvart egy 20 ml-es izomkamrában függesztettük fel, mely 32 °C-on tartott oxigénezett módosított Krebs oldatot tartalmazott. A pitvari összehúzódásokat egy Grass FT 0,03 erő-elmozdülás átalakítósegítségével izometrikusan rögzítettük és az összehüzódási erőt és az összehúzódási ütemet egy Beckman RP Dynograph segítségével mértük.
A szívpitvarra 1 órán át tartó 1 g nagyságú tartós húzóerőt gyakorolva hagytuk, hogy az egyensúlyi állapot beálljon. Ezen időtartam eltelte után hisztamin dihidrokloridot szubmaximális koncentrációban (3* 10 M) a fürdőhöz adtunk, majd kimostuk a szövet előkészítése céljából. Ezután a fürdőhöz hisztamint kumulatív módon ’/í lóg 10 intervallumokban adagoltunk oly módon, hogy a fürdő vég ső moláris koncentrációja 1 x 10 ’7 és 3 x 10 ~5 érték közöt legyen. Az egymást követő koncentrációk adagolása közbe megvártuk, hogy a hisztamin által indukált pitvari ütem növekedés elérje állandósult értékét. A maximális hatás kivétel nélkül mindig a 3 x 10 '5M koncentrációértéknél mutatkozott. A hisztamint többszöri kimosással eltávolítottuk és a pitvart hagytuk, hogy a kontroliütemre álljon vissza. Ezután a teszt vegyületet (3x10 _5M) adtuk hozzá a fürdőhöz 23 és 30 perces inkubáció után a különböző hisztamin koncé ,tráció okozta hatást megfelelően megnövelt mennyiségű ’ ' z tamin adagolással megismételtük.
A hisztamin ED50 értékeket (az a hisztamin koncentráció érték, melynek hatására az összehúzódási ütem a maximális érték 50%-ára növekedett) és a 95%-os konfidencia határokat a teszt vegyület adagolása előtt és után Finney, Probit Analysis, Cambridge (1971) harmadik kiadásában leírt regressziós analízissel határoztuk meg. A különböző koncentrá35 ció értékek okozta hatást mutató görbe (koncentráció-hatás görbe) eltolódási tényezőit a következő módon számítottuk ki:
. , „ ED50 hisztamin+vegyület
Eltolodasi tenyezo=--------------------------ED50 hisztamin önmagában
Ezután a BL—5966, BL—5993 és a XVI számú vegyület tényezőit (faktorait) a cimetidinnél nyert tényező (faktor) arányában fejeztük ki.
teszt vegyület eltolódási tényezője — 1 Aktivitási arany =----------------------------------cimetidin eltolódási tényezője — 1
Vizsgálataink során nyert eredményeinket az 1. Táblázatban összegeztük. Cimetidin és a (XVI) számú vegyület 25,26 illetve 38,61 tényezővel tolják jobbra a hisztamin koncentrá55 ció-hatás görbét, míg a BL—5966 és BL—5993 vegyületek 181,67 illetve 23,78 értékű tényezővel tolják jobbra a görbét. A koncentráció-hatás görbénél tapasztalt eltolódási tényezők alapján a (XVI) számú vegyület körülbelül 1,55-ször hatásosabb mint a cimetidin, a BL—5966 körülbelül 7,4560 szőr hatásosabb mint a cimetidin és a BL—5993 pedig körülbelül 0,94-szer hatékonyabb mint a cimetidin, ha hisztamin H2-receptor antagonistaként alkalmazzuk izolált tengerimalac jobb pitvaron végzett kísérleteknél. Ebben a kísérletben a BL—5966 számú vegyület 4,80-szor aktívabbnak bizo65 nyúlt, mint a (XVI) számú vegyület.
-4181408
1. Táblázat
Cimetidin, XVI számú vegyület, BL—5966 és BL—5993 relatív aktivitása izolált tengerimalac jobb szívpitvaron
| Vegyület | N | Koncentráció | Hisztamin ED50 95%-os konfidencia határokkal (pg/ml) | Koncentráció-hatás görbe eltolódási tényezője | Cimetidinhez viszonyított aktivitási arány |
| Hisztamin kontroll | 8 | — | 0,19 (0,15—0,24) | — | — |
| Cimetidin | 8 | 3x10 -’M | 4,80 (3,9-5,9) | 25,26 | 1,0 |
| Hisztamin kontroll | 2 | — | 0,31 (0,21—0,46) | — | — |
| XVI számú vegyület | 2 | 3 x 10 -5 M | 11,97 (5,00—29,20) | 38,61 | 1,55 |
| Hisztamin kontroll | 2 | — | 0,18 (0,15—0,22) | — | — |
| BL—5966 | 2 | 3 x 10 5 M | 32,70 (20,10-63,93) | 181,67 | 7,45 |
| Hisztamin kontroll | 2 | — | 0,18 (0,14—0,23) | — | — |
| BL—5993 | 2 | 3x10 5 M | 4,28 (2,70—7,00) | 23,78 | 0,94 |
N = kísérletek száma
Gyomor szekréció-gátlás aktivitásának meghatározása patkánynál két órán át lekötött pylorus (Shay) esetén
Patkányokon végzett pylorus ligatúra (lekötött pylorus) eljárást Shay és társai a Gastroenterology, 5,53 (1945) közleményben ismertették, mely eljárást perforáló gyomor fekélyek tanulmányozására dolgoztak ki; azonban a módszer ismertté válása után patkányok gyomor szekréciójának vizsgálatára is alkalmazták [Shay et al., Gastroeneterology, 26, 906 (1954), Brodie, D. A., Am. J. Dig. Dis., 11, 231 (1966)]. Vizsgálataink során ennek az eljárásnak egy módosított változatát használtuk gyomor szekréció-gátló hatású vegyületek aktivitásának kiértékelésére.
Vizsgálatainkat 280—300 g súlyú Long Evans fajtájú hím patkányokon végeztük. Az állatokat egyedi ketrecekbe helyeztük és 24 órán át éheztettük úgy, hogy vízhez tetszés szerinti mértékben hozzájuthattak. Éteres altatás mellett, középvonalnál történő bevágás segítségével a gyomrot szabaddá tettük és egy pamutszállal a pylorust körben elkötöttük. Miután a sebet elláttuk, az éteres altatást megszüntettük és az állatoknál 1 mg/kg mennyiségű BL—5966-tal, BL— 5993-mal, XVI. számú vegyülettel, cimetidinnel vagy a hordozóanyaggal intraperitoniális (hashártyán keresztül történő) kezelést végeztünk. Valamennyi vegyületet ekvivalens mennyiségű sósavval oldhatóvá téve, vízzel a kívánt térfogatra hígítottuk. Az állatokat a ketrecekbe visszatettük, ahonnan a vizes edényeket előzőleg eltávolítottuk, majd két óra múlva éterrel elpusztítottuk őket. A gyomrot eltávolítottuk és a két óra alatt összegyűlt gyomortartalmat térfogatmeghatározás céljából, beosztással ellátott kémcsőbe összegyűjtöttük.
A titrálható savasságot automata büretta és elektromos pH-mérő (radiométer) segítségével mértük, 1 ml mintát 0,02 N NaOH-dal pH 7,0-re titráltunk. A titrálható sav mennyiségét mikroegyenértéksúlyban számoltuk ki úgy, hogy a milliliterekben megadott térfogatot megszoroztuk a milliegyenértéksúly/liter-ben mért savkoncentráció értékkel.
A sav-mennyiség gátlásának %-os értékét a következő módon számoltuk ki:
Savmennyiség gátlása (%) = savmennyiség-kontroll - savmennyiség-gyógyszer xlOO savmennyiség-kontroll
A vizsgálat eredményeit a 2. táblázatban összegeztük. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy két órán át lekötött pylorus esetében a BL—5966 vegyület 5,81 -szer, a BL—5993 vegyület 0,83-szor és a (XVI) számú vegyület pedig 2,31-szer hatékonyabb mint a cimetidin. Az is egyértelmű, hogy a BL—5966 vegyület 2,52-szer aktívabb, mint a (XVI) számú vegyület.
2. táblázat
A BL—5966, BL—5993, (XVI) számú vegyület és a cimetidin gyomorsav mennyiségre gyakorolt hatása patkánynál 2 órán át lekötött pylorus esetén
| Vegyület | Dózis (ip)a μΜοΙ/kg | Savmenynyiség gátlása (%) | ED50 μ Mol/kg | Aktivitás mértéke |
| BL—5966 | 5 2,5 1,25 0,625 | 83 59 36 27 | 1,80 | 5,81 |
| BL—5993 | 20 10 | 71 34 | 12,5 | 0,83 |
| (XVI) számú vegyület | 20 10 5 | 89 77 42 | 4,52 | 2,31 |
| Cimetidin | 40 20 10 5 2,5 | 72 57 41 53 9 | 10,4 | 1,00 |
a=minden dózisnál legalább 5 állatot alkalmaztunk.
-5181408
Gyomor szekréció-gátlás aktivitásának meghatározása gyomor-tisztulás kutyákon
Thomas típusú[Thomas, J. E., Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 46,260 (1971)] rozsdamentes acélból készült kanulákat juttatunk 10—12 kg súlyú vadászkutyák gyomrába úgy, hogy éppen érintkezzenek a pylorus mirigy felületével a gyomor nagygörbületéhez közel, miáltal krónikus gyomor-fisztulát hozhatunk létre. Az állatokat két hónapig hagytuk gyógyulni, mielőtt bármilyen tesztre sor került volna. A kutyákat minden egyes kísérletet megelőző éjszakán (körülbelül 18 órán keresztül) éheztettük, de vizet tetszés szerinti mértékben adtunk nekik. A kutyákat hevederbe helyeztük és egy
20,3 cm-es belső tüjü katétert (C. R. Baird, Inc.,) egy 5 cm-es 17-es tűvel gyógyszeradagolás céljából a kutyák láb-vénájába juttattunk. A gyomorsavat 15 percenként a megnyitott kanulákon keresztül történő kicsepegtetéssel összegyűjtöttük. Amennyiben a kétszer egymást követő 15 perces periódus alatt végzett alap-gyomorsav gyűjtés nagyobb volt egy bizonyos értéknél (4ml/15 perc; pH 5,0) az állatot nem használtunk. Vizsgálatainknál a Grossman and Kontúrok, Gastroenterology, 66, 517 (1974) közleményben ismertetett eljárás egy módosított változatát alkalmaztuk. Közvetlenül a második alap-gyűjtés után egy Harvard infúziós pumpával, 6 ml/óra térfogatban 90 percen át hisztamin (100 gg/kg/ óra) infúziót alkalmaztunk. Ekkor, vagy BL—5966-ot, cimetidint (amit egyenértéksúlynyi sósavval oldhatóvá téve normál sóoldattal megfelelő térfogatra hoztunk) vagy normál sóoldatot 0,1 ml/kg térfogatban gyorsan (30mp-en belül) beinjekcióztunk, majd a hisztamin infúziót további 60 percig folytattuk (teljes infúziós idő 2,5 óra). A gyomornedvet 15 percenként 0,5 ml pontossággal megmértük és a titrálható savasságot 0,02N NaOH-dal (végpont pH 7,0-nál) automata büretta és pH-mérő (radiométer) segítségével mértük. A gyomorsav mennyiség gátlását (%) a patkányokon végzett pyloris ligatúra eljárásnál ismertetett módon számítottuk ki.
Az eredményeket a 3. táblázatban összegeztük, melyből világosan látható, hogy a BL—5966 11,5-ször hatásosabb, mint a cimetidin gyomor-fisztulás kutyáknál gyomorsav kiválasztásának gátlásában.
3. táblázat
BL—5966 és a cimetidin gyomorsav mennyiségre gyakorolt hatása gyomor-fisztulás kutyákon végzett kísérleteknél
| Vegyület | Dózis (ív) μ Mol/kg | N | Savmenynyiség gátlása (%) | ED50 μ Mol/kg | Aktivitás mértéke |
| BL—5966 | 0,375 | 2 | 90 | 0,12 | 11,5 |
| 0,1875 | 3 | 46 | |||
| 0,0938 | 3 | 47 | |||
| 0,0469 | 3 | 32 | |||
| Cimetidin | 3,0 | 8 | 73 | ||
| 1,5 | 11 | 53 | 1,32 | 1,0 | |
| 0,75 | 3 | 57 |
N = az egyes dózisoknál felhasznált kutyák száma.
1. példa l-Nitro-2-(2-propinilamino)-2-{2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)rnetiltio]etilamino)-etilén (BL—5966)
A) 1 -Nitro-2-metiltio-2-{2-[(5-dimetilaminometil-2-furil}metiltio]etilamino)-etilén
A 857 388 számú belga szabadalmi leírás szerinti eljárással 5 előállított 2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)metiltio]-etilaminnak (12,86 g, 60 mmol) és l,l-bis(metiltio)-2-nitroetilénnek (9,91 g, 60 mmol), [melyet a Chem. Bér., 100, 591 (1967) és az Acta Chem. Scand., 21, 2797 (1967) közleményekben leírt eljárás szerint állítunk elő] 150 ml acetonitrillel készített ele10 gyét kevertetjük és visszafolyó hűtővel ellátott edényben nitrogén túlnyomás alatt, 15,5 órán át forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk metilénklorid/ metilalkoholos gradiens elúciót alkalmazva. Az alkalmas 15 frakciók egyesítésével nyerjük a címben feltüntetett vegyületet (12,6 g).
B) 1 -Nitro-2-(2-propinilamino)-2-{2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)metiltio etilamino]-etilén} (BL—5966)
3,04 g (9,17 mmol) A) lépésben előállított termék, 6 ml desztillált propargilamin és 30 ml acetonitril elegyét kevertetjük és visszafolyó hűtővel ellátott edényben nitrogén túlnyomás alatt, 19 órán át forraljuk. A reakcióelegyet csök25 kenteit nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon, metilénklorid-metilalkohol eleggyel való gradiens elúciót alkalmazva, szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk, a visszamaradó anyagot meleg acetonitrilben feloldjuk, szén30 nel kezeljük, majd dietiléterrel felhígítva nyeljük a címben feltüntetett vegyületet, melynek olvadáspontja 125—127 °C. Elemanalízis a CUH22N4O3S képlet alapján számított: C, 53,23; H, 6,55; N, 16,56; S, 9,48 talált: C, 53,25; H, 6,53; N, 16,95; S, 9,67.
2. példa l-Nitro-2-(2-propinilamino)-2-{2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)metiltio]etilamino}-etilén (BL—5966)
A) 1 -Metiltio-1 -(2-propinilamino)-2-nitroetilén
1,10 g (0,02 mól) propargilaminnak 22 ml metilalkohollal készített oldatát cseppenként 25 °C-on hozzáadjuk a 841 526 45 számú belga szabadalmi leírás szerinti eljárással előállított l-metilszulfinil-l-metiltio-2-nitroetilén kevertetett szuszpenziójához. Szobahőmérsékleten egy óra múlva az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, 20 ml hideg izopropilalkoholban trituráljuk, szüljük és a kiszűrt anyagot izopropil50 alkoholból átkristályosítva nyeljük a címbeli terméket, melynek olvadáspontja 131—132°C.
B) 1 -Nitro-2-(2-propilamino)-2-{2-[(5-dimetilaminometil-
2-furil)metiltio]etilamino}-etilén (BL—5966)
Az A) lépésben nyert termék oldatát körülbelül ekvimolekuláris mennyiségű 2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metiltio]-etilaminnal reagáltatjuk, majd a reakcióelegy feldolgozása és az 1. példa szerinti kromatografálás után a címben 60 feltüntetett vegyületet nyerjük.
Az A) lépésben előállított vegyületet előállíthatjuk még úgy is, hogy körülbelül ekvimolekuláris mennyiségű 1,1-bis-(metil-tio)-2-nitroetilént és propargilamint egy nem reaktív 65 oldószerben reagáltatunk.
-6181408
3. példa
N-Ciano-N'-(2-propin-l-il)-N-{2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)metiltio]etil}-guanidin (BL—5993)
4,0 g (12,8 mmol) N-ciano-N'-{2-[(5-dimetilaminometil- 5 -2-furil)metiltio]etil}-S-metiltioizokarbamid (melyet a 857 388 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítunk elő), és 4,0 ml desztillált propargilamin 20 ml metilalkohollal készített elegyét kevertetve, visszafolyó hűtővel ellátott edénybe, nitrogén túlnyomás alatt, 19 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó olajat szilikagél oszlopon metilénklorid/metilalkohol eleggyel gradiens elúciót alkalmazva kromatografáljuk. Az alkalmas frakciók egyesítésével nyert 2,04 g anyagot acetonitrilből átkristályositjuk, szénnel ke- 15 zeljük és ily módon állítjuk elő a címbeli vegyületet, melynek olvadáspontja 122—124’C.
Elemanalízis a C15H21N5OS képlet alapjánC, 56,40; H, 6,63; N, 21,93; S, 10,04C, 56,35; H, 6,72; N, 22,07; S, 10,10. 20
4. példa
N-Ciano-N'-(2-propin-l-il)-N-(2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)metiltio]etil}-guanidin (BL—5993)
A) N-Ciano-N'-(2-propin-1 -il)-S-metilizotio karbamid lóg (0,109mól) dimetil-cianoditioimidokarbonátnak, (melyet a J. Org. Chem., 32, 1966 (1967) közleményben ismertetett eljárással állítunk elő), és 6,03 g (0,109 mól) pro- 30 pargilaminnak 320 ml acetonitrillel készített oldatát visszafolyó hűtővel ellátott edényben, 4 órán át forralva kevertetjük, majd 25 °C-on további 12 órán át kevertetjük. Feldolgozás után nyerjük a címben feltüntetett vegyületet, melynek olvadáspontja 160—164 °C.
B)N-Ciano-N'-(2-propin-l-il)-N-{2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metiltio]etil}-guanidin (BL—5993)
Az A) lépésnél nyert terméket körülbelül ekvimolekuláris mennyiségű 2-[(5-dimetilaminometil-2-furil/metiltio]etilaminnal egy nem reaktív oldószerben reagáltatva, feldolgozás és a 3. példa szerinti kromatografálás után, a címbeli vegyületet nyerjük.
5. példa 45 l-Nitro-2-(2-propinilamino)-|2-<({5-[(N-metil-N-propargil- amino)metil]-2-furil}metiltio^etilamino|-etilén
Ha a furfuril alkoholt és az N-metilpropargilamin hidro- 50 kloridot paraformaldehiddel a J. Chem. Soc., 4728 (1958) közleményben ismertetett általános eljárás szerint reagáltatjuk, majd a terméket ciszteinamin hidrokloriddal kezeljük, ezután semlegesítjük, akkor termékként a 2»{5-[(N-metil-N-propargilamino)metil]-2-furil}-metiltio-etilamint nyer- 55 jük. Ez utóbbi vegyületet l,l-bis(metiltio-2-nitroetilénnel, majd propargilaminnal az 1. példában leírt általános eljárás szerint reagáltatva a címbeli vegyületet állíthatjuk elő. Op.: 125—126,5’C.
6. példa l-Nitro-2-(2-propinilamino)-2-{2-[(3-metil-5-dimetil-
-aminometil-2-furil)metiltio]etilamino}-etilén
A) 2-[(3-metil-5-dimetilaminometil-2-furil)metiltio]-etilamin
A 3-metil-2-furfuril alkoholt [előállítva a J. Am. Chem. Soc., 72 (1950)] közleményben leírt eljárással és a dimetilamin hidrokloridot a J. Chem. Soc., 4728 (1958) közleményben ismertetett általános eljárás szerint paraformaldehiddel 10 reagáltatjuk, majd az így előállított terméket ciszteinamin hidrokloriddal kezeljük, azután semlegesítjük, miáltal a címbeli terméket nyerjük.
B) 1 -Nitro-2-(2-propinilamino)-2-{2-[(3-metil-5-dimetilaminometil-2-furil)-metiltio]etilamino}-etiIén
Ha az A) lépésben előállított terméket az 1. példa A) és B) lépésében ismertetett eljárás szerint reagáltatjuk, akkor a címben feltüntetett vegyületet nyerjük. Op.: 121,5—123 ’C.
7. példa
N-Ciano-N'-(2-propin-l-il)-N-{2-[(3-metil-5-dimetilaminometil-2-furil)metiltio]etil}-guanidin
Ha a dimetil-cianoditioimidokarbonátnak alkoholos oldatát 2-[(3-metil-5-dimetilaminometil-2-furil)metiltio]-etilaminnal reagáltatjuk, és az így előállított N-ciano-N'-{2-[(32 5 -metil-5-dimetilaminometil-2-furil)metiltio]etil}-S-metilizotiokarbamidot propargilaminnal a 3. példánál leírt általános eljárás szerint reagáltatjuk, akkor a címben feltüntetett vegyületet nyerjük. Op.: 98—101,5’C.
Claims (3)
1. Eljárás (I) általános képletü vegyület, ahol a képletben R1 jelentése egy egyenes vagy elágazó szénláncú alkinil- csoport, mely 3—6 szénatomot tartalmaz,
35 R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, mégpedig (rövidszénláncú)-alkil- vagy (rövidszénláncú)-alkenil-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy (rövidszénláncú)-alkilcsoport;
X jelentése =NR5 vagy =CHR5 általános képletü cso40 port, és
R5 jelentése ciano- vagy nitro-csoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (XX) általános képletü vegyületet, ahol a képletben R2, R3, R4 és X jelentése a fenti, egy H2NR] általános képletü vegyülettel, ahol a képletben R1 jelentése a fenti, szobahőmérsékleten vagy szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten, egy nem reaktív oldószerben reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja (la) általános képletü vegyület, ahol a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (XX) és H2NR* általános képletü vegyületeket reagáltatunk, ahol R1, R2, R3 és R4 az 1. igénypontban megadott és X =NCN csoportot jelent.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja (lb) általános képletü vegyület, ahol a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (XX) és H2NR* általános képletü vegyületeket reagáltatunk, ahol R1, R2, R3 és R4 az 1 igénypontban megadott és X =CHNO2 csoportot jelent.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/945,968 US4203909A (en) | 1978-09-26 | 1978-09-26 | Furan compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU181408B true HU181408B (en) | 1983-07-28 |
Family
ID=25483767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU79BI594A HU181408B (en) | 1978-09-26 | 1979-09-25 | Process for preparing substituted furan derivatives |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4203909A (hu) |
| JP (1) | JPS5547670A (hu) |
| KR (1) | KR840001019B1 (hu) |
| AT (1) | AT376967B (hu) |
| AU (1) | AU525020B2 (hu) |
| BE (1) | BE879024A (hu) |
| CA (1) | CA1148556A (hu) |
| CH (1) | CH641794A5 (hu) |
| CY (1) | CY1275A (hu) |
| DE (1) | DE2938990A1 (hu) |
| DK (1) | DK151255C (hu) |
| ES (1) | ES484446A0 (hu) |
| FI (1) | FI74959C (hu) |
| FR (1) | FR2437409A1 (hu) |
| GB (1) | GB2030985B (hu) |
| GR (1) | GR74126B (hu) |
| HK (1) | HK1485A (hu) |
| HU (1) | HU181408B (hu) |
| IE (1) | IE48946B1 (hu) |
| IL (1) | IL58300A (hu) |
| IT (1) | IT1164705B (hu) |
| KE (1) | KE3486A (hu) |
| LU (1) | LU81726A1 (hu) |
| MY (1) | MY8500948A (hu) |
| NL (1) | NL7907066A (hu) |
| PH (1) | PH16952A (hu) |
| SE (1) | SE446095B (hu) |
| YU (1) | YU41442B (hu) |
| ZA (1) | ZA794996B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5444660A (en) * | 1977-08-29 | 1979-04-09 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Heterocyclic compound and its preparation |
| US4233302A (en) * | 1977-12-23 | 1980-11-11 | Glaxo Group Limited | Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US4282363A (en) * | 1978-11-24 | 1981-08-04 | Bristol-Myers Company | 1-Nitro-2-(2-alkynylamino)-2-[(2-pyridylmethylthio)-ethylamino]ethylene derivatives |
| EP0057981A3 (en) | 1981-02-09 | 1982-08-25 | Beecham Group Plc | Aromatic compounds, processes for their preparation and their use |
| WO1983002113A1 (en) * | 1981-12-17 | 1983-06-23 | Yuki, Hiroshi | Propenylamine derivatives and drug containing same |
| PT76557B (en) * | 1982-04-16 | 1986-01-21 | Inke Sa | Process for preparing furan derivatives and addition salts thereof and of pharmaceutical compositions containing the same |
| NL8303965A (nl) * | 1982-12-08 | 1984-07-02 | Degussa | Nieuwe etheendiamine- en guanidine-derivaten; werkwijze voor het bereiden daarvan; geneesmiddelen die ze bevatten; werkwijze voor het bereiden van dergelijke geneesmiddelen; toepassing van de verbindingen voor het bereiden van geneesmiddelen en in de geneeskunde. |
| DE3343884A1 (de) * | 1982-12-08 | 1984-06-14 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Neue ethendiamin- und guanidin-derivate |
| GB8313217D0 (en) * | 1983-05-13 | 1983-06-22 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| HU196979B (en) * | 1985-01-11 | 1989-02-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing basic thioether and salt |
| US20230349922A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-11-02 | Université De Strasbourg | H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1553070A (en) | 1975-05-21 | 1979-09-19 | Smith Kline French Lab | Thiourea guanidine and 1-nitro-2,2-diaminoethylene derivatives |
| GB1565966A (en) | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| CY1077A (en) * | 1976-08-04 | 1980-12-27 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| DE2724070A1 (de) * | 1977-05-27 | 1978-12-07 | Bayerische Motoren Werke Ag | Schaltvorrichtung fuer ausruestungsbauteilen von kraftfahrzeugen zugeordnete stromverbraucher |
| US4112234A (en) * | 1977-08-22 | 1978-09-05 | Bristol-Myers Company | Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines |
-
1978
- 1978-09-26 US US05/945,968 patent/US4203909A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-09-13 CA CA000335562A patent/CA1148556A/en not_active Expired
- 1979-09-13 GR GR60032A patent/GR74126B/el unknown
- 1979-09-14 AU AU50864/79A patent/AU525020B2/en not_active Ceased
- 1979-09-17 GB GB7932179A patent/GB2030985B/en not_active Expired
- 1979-09-17 CY CY1275A patent/CY1275A/xx unknown
- 1979-09-20 IT IT50309/79A patent/IT1164705B/it active
- 1979-09-20 YU YU2284/79A patent/YU41442B/xx unknown
- 1979-09-20 ZA ZA00794996A patent/ZA794996B/xx unknown
- 1979-09-21 NL NL7907066A patent/NL7907066A/xx active Search and Examination
- 1979-09-21 IL IL58300A patent/IL58300A/xx unknown
- 1979-09-21 FR FR7923582A patent/FR2437409A1/fr active Granted
- 1979-09-24 PH PH23053A patent/PH16952A/en unknown
- 1979-09-25 ES ES484446A patent/ES484446A0/es active Granted
- 1979-09-25 DK DK401679A patent/DK151255C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-09-25 IE IE1817/79A patent/IE48946B1/en unknown
- 1979-09-25 HU HU79BI594A patent/HU181408B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-09-25 SE SE7907953A patent/SE446095B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-09-25 FI FI792974A patent/FI74959C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-09-26 JP JP12272879A patent/JPS5547670A/ja active Granted
- 1979-09-26 AT AT0630179A patent/AT376967B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-09-26 BE BE0/197338A patent/BE879024A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-09-26 DE DE19792938990 patent/DE2938990A1/de active Granted
- 1979-09-26 KR KR7903332A patent/KR840001019B1/ko active
- 1979-09-26 LU LU81726A patent/LU81726A1/fr unknown
- 1979-09-26 CH CH866479A patent/CH641794A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-12-07 KE KE3486A patent/KE3486A/xx unknown
-
1985
- 1985-01-03 HK HK14/85A patent/HK1485A/xx unknown
- 1985-12-30 MY MY948/85A patent/MY8500948A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1400508A3 (ru) | Способ получени производных арилтиазолов | |
| JPS5840956B2 (ja) | アミノアルキルフラン誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| US4112234A (en) | Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines | |
| KR840001075B1 (ko) | 티아졸 유도체의 제조방법 | |
| HU181408B (en) | Process for preparing substituted furan derivatives | |
| US4157347A (en) | N-cyano isothioureas | |
| CA1110251A (en) | N-cyano-n'- 2-¬(4-methyl-5- imidazolyl)methylthio|ethyl - n"-alkynylguanidines h.sub.2 receptor blocking agents | |
| US4200760A (en) | Imidazolylalkylthioalkylamino-ethylene derivatives | |
| US4221737A (en) | 1-(Alkynyl)amino-1-(mercaptoalkyl)amino ethylenes | |
| KR850000210B1 (ko) | 옥사졸린의 제조방법 | |
| USRE31588E (en) | Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines | |
| KR810000632B1 (ko) | 히스타민 h₂수용기 길항제 또는 비독성인 그의 약조제 가능한 산 첨가염의 제조방법 | |
| EP0177463A2 (en) | Derivatives of 2-amino-thiazole having an acid secretion inhibiting activity | |
| CA1130306A (en) | N-cyano-n'-[2-[(4-methyl-5-imidazolyl) methylthio]ethyl]- n"-alkynylguanidines h.sub.2 receptor blocking agents | |
| CS257276B2 (en) | Production method substituted 3,4-diamino-1,2,5thiadiazoles | |
| CS249147B2 (en) | Method of 2,5-disubstituted 4(3h)-pyrimidones' production | |
| DK148258B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et aminoalkylfuranderivat | |
| CS249150B2 (cs) | Způsob výroby 2,5-disubstituovaných 4 (3H)-pyrimidonů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |