JP5899036B2 - エフェドリン（塩）含有粒子及び固形製剤 - Google Patents

Description

本発明は、エフェドリン（塩）含有粒子及び固形製剤に関する。

一般的に、医薬品には複数の有効成分が配合される。例えば、エフェドリン又はその塩（エフェドリン（塩））は、気管支拡張剤として知られ、イブプロフェンやアセチルサリチル酸等の解熱鎮痛剤や制酸剤と共に風邪薬に配合されている。
ところで、エフェドリン（塩）は、酸性成分であるため、塩基性成分である制酸剤等と共に配合されると、含有量の低下を生じる。
こうした問題に対し、例えば、エフェドリン（塩）等の酸性薬物を含む粒子と、制酸剤を含む粒子とを別々に造粒・被覆し混合した粒状医薬品が提案されている（例えば、特許文献１）。特許文献１の発明によれば、酸性薬物と制酸剤とが直接接触しないようにすることで、酸性薬物の含有量の低下を防止している。
また、例えば、エフェドリン（塩）と、安息香酸又はそのアルカリ金属塩とを配合した固形製剤が提案されている（例えば、特許文献２）。特許文献２の発明によれば、安息香酸を配合することで、アルカリ領域でのエフェドリン（塩）の安定化を図っている。

特開２００６−１６３２９号公報 特開２０００−６３２６９号公報

しかしながら、特許文献１の発明では、少なくとも２種以上の粒子を造り分け被覆しなくてはならず、製造工程が煩雑である。
特許文献２の発明では、エフェドリン（塩）の含有量の低下を十分に抑制できない。
そこで、制酸剤の存在下においても、エフェドリン（塩）の含有量の低下を容易に抑制できるエフェドリン（塩）含有粒子を目的とする。

本発明のエフェドリン（塩）含有粒子は、（Ａ）成分：エフェドリン及び／又はその塩と、（Ｂ）成分：制酸剤と、（Ｃ）成分：カルメロース、クロスカルメロース及びこれらの塩から選択される１種以上とを含有することを特徴とする。
前記（Ｂ）成分／前記（Ｃ）成分で表される質量比が１以下であるのが好ましい。

本発明の固形製剤は、本発明の前記のエフェドリン（塩）含有粒子を含有することを特徴とする。固形製剤としては、散剤、錠剤、丸剤又はカプセル剤であるのが好ましい。

本発明のエフェドリン（塩）含有粒子によれば、制酸剤の存在下においても、エフェドリン（塩）の含有量の低下を容易に抑制できる。

（固形製剤）
本発明の固形製剤は、エフェドリン（塩）含有粒子を含有する医薬固形製剤である。
固形製剤の剤形としては、例えば、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤等が挙げられる。

［エフェドリン（塩）含有粒子］
本発明のエフェドリン（塩）含有粒子は、（Ａ）成分：エフェドリン及び／又はその塩と、（Ｂ）成分：制酸剤と、（Ｃ）成分：カルメロース、クロスカルメロース及びこれらの塩から選択される１種以上とを含有するものである。

エフェドリン（塩）含有粒子は、（Ａ）〜（Ｃ）成分を含有する造粒物である。
エフェドリン（塩）含有粒子の集合体（以下、エフェドリン（塩）含有粒子群ということがある）の平均粒子径は、特に限定されず、例えば、５０〜６００μｍが好ましい。上記下限値未満では、エフェドリン（塩）含有粒子が粉立ちしやすく、取り扱いが煩雑になる。上記上限値超では、エフェドリン（塩）含有粒子の溶解性が損なわれるおそれがある。
「平均粒子径」は、レーザー式散乱回折法粒度分布測定装置（ＢＥＣＫＭＡＮ ＣＯＵＬＴＥＲ社製）を用いて測定される累積質量の５０％粒子径である。

固形製剤中のエフェドリン（塩）含有粒子の含有量は、固形製剤の剤形等を勘案して決定され、散剤であれば、１０質量％以上が好ましく、３０質量％以上がより好ましく、１００質量％であってもよい。上記下限値未満では、服用量が多くなって、利便性の面で好ましくない。
カプセル剤であれば、カプセル中の製剤におけるエフェドリン（塩）含有粒子の含有量は、１０質量％以上が好ましく、３０質量％以上がより好ましく、１００質量％であってもよい。上記下限値未満では、服用量が多くなりすぎて、利便性の面で好ましくない。
また、錠剤や丸剤であれば、固形製剤中のエフェドリン（塩）含有粒子の含有量は、１０〜９５質量％が好ましく、３０〜９５質量％がより好ましい。上記下限値未満では、服用量が多くなりすぎて、利便性の面で好ましくない。上記上限値超では、他の成分（例えば、結合剤等）の含有量が少なくなりすぎて、錠剤や丸剤を製造しにくいおそれがある。

＜（Ａ）成分：エフェドリン（塩）＞
（Ａ）成分は、気管支拡張作用、鎮咳作用剤等を有していることから、風邪薬や咳止め薬等の有効成分として医薬品に用いられる。
（Ａ）成分としては、エフェドリン、エフェドリン塩酸塩、（＋）プソイドエフェドリン、（−）プソイドエフェドリン、（＋）プソイドエフェドリン塩酸塩、（＋）プソイドエフェドリン硫酸塩、（−）プソイドエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、フェニルプロパノールアミン等が挙げられ、中でも、エフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩が好ましい。これらの（Ａ）成分は、１種単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。

エフェドリン（塩）含有粒子中の（Ａ）成分の含有量は、固形製剤中の（Ａ）成分の含有量が有効量となるように適宜決定され、例えば、０．５〜３０質量％が好ましく、１〜２０質量％がより好ましい。上記下限値未満では、（Ａ）成分の効果を得るために、固形製剤の服用量が多くなり利便性の面で好ましくない。上記上限値超では、（Ｂ）〜（Ｃ）成分との配合バランスをとりにくいためである。

＜（Ｂ）成分：制酸剤＞
（Ｂ）成分は、制酸剤である。（Ｂ）成分としては、例えば、第十五改正日本薬局方（広川書店）又は医薬品添加物事典２００７（日本医薬品添加剤協会編集、株式会社薬事日報社）に収載のものが用いられる。（Ｂ）成分としては、例えば、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロサルタイト、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸マグネシウムが挙げられ、中でも、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウムが好ましく、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウムゲルがより好ましい。

エフェドリン（塩）含有粒子中の（Ｂ）成分の含有量は、固形製剤中の（Ｂ）成分の含有量が有効量となるように適宜決定され、例えば、３〜５０質量％が好ましく、５〜４０質量％がより好ましい。上記下限値未満では、（Ｂ）成分の効果を得るために、固形製剤の服用量が多くなり利便性の面で好ましくない。上記上限値超では、（Ａ）成分及び（Ｃ）成分との配合バランスをとりにくいためである。

エフェドリン（塩）含有粒子中、（Ａ）成分／（Ｂ）成分で表される質量比（以下、Ａ／Ｂ比ということがある）は、０．０５〜０．５が好ましく、０．１〜０．５がより好ましく、０．２〜０．４がさらに好ましい。Ａ／Ｂ比が上記下限値未満では、服用量が多くなって利便性の面で好ましくない。Ａ／Ｂ比が上記上限値超では、（Ｂ）成分の含有量が少なすぎて（Ｂ）成分を配合した効果が得られにくい。また、Ａ／Ｂ比が上記上限値超であると、そもそも（Ａ）成分の含有量の低下が生じにくい。

＜（Ｃ）成分：カルメロース、クロスカルメロース及びこれらの塩から選択される１種以上＞
（Ｃ）成分は、カルメロース、クロスカルメロース及びこれらの塩から選択される１種以上である。エフェドリン（塩）含有粒子は、（Ｃ）成分を含有することで、（Ａ）成分の含有量の低下が抑制されたものとなる。

（Ｃ）成分としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム等のカルメロース（塩）、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム等のクロスカルメロース（塩）が挙げられ、中でも、カルメロース（塩）が好ましく、カルメロース、カルメロースカルシウムがより好ましく、カルメロースがさらに好ましい。

エフェドリン（塩）含有粒子中の（Ｃ）成分の含有量は、（Ｂ）成分の含有量等を勘案して決定され、例えば、５〜８０質量％が好ましく、５〜６０質量％がより好ましい。上記下限値未満では、（Ａ）成分の含有量の低下を良好に抑制できないおそれがあり、上記上限値超では、（Ａ）成分又は（Ｂ）成分の含有量が少なくなって、服用量が多くなり利便性の面で好ましくない。

エフェドリン（塩）含有粒子中、（Ｂ）成分／（Ｃ）成分で表される質量比（以下、Ｂ／Ｃ比ということがある）は、１以下が好ましく、０．２〜１がより好ましく、０．２〜０．８がさらに好ましい。Ｂ／Ｃ比を上記下限値未満としても、（Ａ）成分の含有量の低下を抑制する効果のさらなる向上が図れないおそれがあり、上記上限値超では、（Ａ）成分の含有量の低下を十分に抑制できないおそれがある。

＜エフェドリン（塩）含有粒子中の任意成分＞
本発明のエフェドリン（塩）含有粒子は、本発明の効果を損なわない範囲で、（Ａ）〜（Ｃ）成分以外の任意成分（以下、粒子任意成分ということがある）を含有してもよい。粒子任意成分としては、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を除く薬効成分（任意薬効成分）や、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、芳香剤、香料、矯味剤（甘味料）、色素、安定化剤等が挙げられる。
任意薬効成分としては、例えば、解熱鎮痛消炎剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、鎮咳去痰剤等が挙げられる。解熱鎮痛消炎剤としては、イブプロフェン、アセトアミノフェン、フェナセチン、メフェナム酸、ジクロフェナク、アスピリン、エテンザミド、サリチルアミド、サリチル酸、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェンブフェン、メピリゾール、インドメタシン、ロキソプロフェン等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、シプロヘプタジン塩酸塩水和物、ジフェンヒドラミン、クレマスチンフマル酸塩、アゼラスチン塩酸塩、オキサトミド、メキタジン、エピナスチン塩酸塩、エバスチン、セチリジン塩酸塩、フェキソフェナジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、ロラタジン等が挙げられる。
鎮咳去痰剤としては、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、トリメトキノール塩酸塩、カルボシステイン、アセチルシステイン、エチルシステイン、ブロムヘキシン塩酸塩、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アンブロキソール、テオフィリン、アミノフィリン等が挙げられる。
これらの任意薬効成分は、１種単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。

賦形剤としては、特に制限されず、例えば、セルロース類、糖類及びデンプン類から選ばれる１種以上の粉体が挙げられる。
セルロース類の粉体としては、例えば、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等が挙げられる。
糖類の粉体としては、キシロース等の単糖、ショ糖、乳糖、麦芽糖、異性化乳糖等の二糖又はオリゴ糖、糖アルコール（パラチニット、ソルビトール、ラクチトール、エリスリトール、キシリトール、還元澱粉糖化物、マルチトール、マンニトール等）、水飴、異性化糖類、スクロース、トレハロース、還元澱粉糖化物（還元澱粉分解物）等が挙げられる。
デンプン類の粉体としては、トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、バレイショデンプン（ポテトスターチ）、コムギデンプン、コメデンプン等のデンプン；ヒドロキシプロピルスターチ、部分α化デンプン等のデンプン誘導体等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、デキストリン、デンプン、アルファー化デンプン等が挙げられる。
これらの賦形剤は、１種単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。

滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。これらの滑沢剤は、１種単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。これらの崩壊剤は、１種単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。

＜エフェドリン（塩）含有粒子の製造方法＞
エフェドリン（塩）含有粒子の製造方法としては、流動層造粒、攪拌造粒等、従来公知の造粒方法が挙げられる。
流動層造粒としては、例えば、以下の方法が挙げられる。（Ａ）〜（Ｃ）成分及び必要に応じて粒子任意成分を混合して粉体混合物を得る。得られた粉体混合物を流動層造粒機に投入し、流動層造粒機内に６０〜１００℃の空気を送り込んで粉体混合物を流動させる。粉体混合物を流動させつつ、流動層造粒機内に結合液を噴霧して造粒して造粒粒子を得る（造粒工程）。
結合液としては、上述した結合剤の水分散液が挙げられる。
結合液中の結合剤の含有量は、結合剤の種類等を勘案して適宜決定され、例えば、１〜２０質量％とされる。
結合液の量は、結合剤の種類や含有量等を勘案して適宜決定される。

その後、得られた造粒粒子を流動層造粒機内で流動させながら乾燥したり、造粒粒子を棚式乾燥機等で乾燥して（乾燥工程）、エフェドリン（塩）含有粒子群を得る。乾燥工程における温度条件は、例えば、６０〜８０℃とされる。
さらに、得られたエフェドリン（塩）含有粒子群を篩分けしてもよい。

［固形製剤中の任意成分］
固形製剤は、剤形に応じて、エフェドリン（塩）含有粒子以外の任意成分（以下、特に製剤任意成分ということがある）を含有してもよい。
製剤任意成分としては、粒子任意成分と同様のものが挙げられる。

（固形製剤の製造方法）
固形製剤の製造方法には、剤形に応じた公知の方法が用いられる。
例えば、エフェドリン（塩）含有粒子群をそのまま散剤としてもよいし、エフェドリン（塩）含有粒子群と粉体の製剤任意成分とを粉体混合して散剤としてもよい。
また、例えば、エフェドリン（塩）含有粒子及び必要に応じて製剤任意成分をカプセルに封入してカプセル剤としてもよい。
あるいは、エフェドリン（塩）含有粒子及び必要に応じて製剤任意成分とを混合し、この混合物を打錠機で成形して錠剤としてもよいし、製丸機によって成形して丸剤としてもよい。

本発明によれば、（Ｃ）成分を含有するため、（Ａ）成分が（Ｂ）成分と併有されることによる（Ａ）成分の含有量の低下を抑制できる。従って、本発明を適用することで、エフェドリン（塩）含有粒子の製造中に（Ａ）成分の含有量が低くなるのを抑制できる。また、固形製剤を製造するに当たってエフェドリン（塩）含有粒子を一次的に保管したり、固形製剤を保管したりする際にも（Ａ）成分の含有量の低下を抑制できる。
加えて、本発明によれば、（Ｃ）成分を（Ａ）成分及び（Ｂ）成分と併有させるという簡便な方法で、容易に（Ａ）成分の含有量の低下を抑制できる。

以下、実施例を示して本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の記載によって限定されるものではない。

（使用原料）
＜（Ａ）成分＞
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩：日本薬局方 ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（末）、アルプス薬品工業株式会社製。
＜（Ｂ）成分＞
乾燥水酸化アルミニウムゲル：日本薬局方 乾燥水酸化アルミニウムゲル（Ｓ−１００）、協和化学工業株式会社製。
＜（Ｃ）成分＞
カルメロース：カルメロース（ＮＳ−３００）、ニチリン化学工業株式会社製。

＜任意成分＞
結晶セルロース：日本薬局方 結晶セルロース（セオラスＰＨ−３０２）、旭化成ケミカルズ株式会社製。
Ｄ−マンニトール：ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ５０Ｃ、ロケットジャパン株式会社製。
乳糖水和物：乳糖水和物 ２００Ｍ、ＤＭＶ社製。
ヒドロキシプロピルセルロース：ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社製。
軽質無水ケイ酸：日本薬局方 サイリシア３５０、有限会社ワイ・ケイ・エフ製。
デキストロメトルファン：アルプス薬品工業株式会社製。
無水カフェイン：白鳥製薬株式会社製。
ジヒドロコデインリン酸塩：第一三共プロファーマ株式会社製。
ステアリン酸マグネシウム：太平化学産業株式会社製。

（測定方法）
＜安定性：（Ａ）成分の含有量の低下の抑制＞
エフェドリン量（配合量換算）が２０ｍｇとなるように、各例の試料を量り取り、５０ｍＬの溶媒（アセトニトリル／リン酸（＝１：１）溶液（ｐＨ１．８））に溶解して試料液とした。この試料液について、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法（カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−ＳＰ、４．６ｍｍ×２５ｃｍ、移動相（アセトニトリル：リン酸（＝１：１）溶液（ｐＨ１．８）に１−オクタンスルホン酸ナトリウムを２．９ｇ／Ｌとなるように溶解したもの））によって、（Ａ）成分の含有量を測定した。この結果から、下記（１）式により、（Ａ）成分の残存率（エフェドリン残存率）を求めた。このエフェドリン残存率を下記評価基準に従い、各例の安定性を評価した。エフェドリン残存率が高いほど、（Ａ）成分の含有量の低下が良好に抑制されているといえる。

エフェドリン残存率（質量％）＝［保存後における試料の（Ａ）成分の含有量］÷［試料製造時における（Ａ）成分の配合量］×１００・・・（１）

≪評価基準≫
○：エフェドリン残存率が９５質量％以上。
×：エフェドリン残存率が９５質量％未満。

（実施例１−１〜１−７、比較例１−１〜１−２、参考例１）
表１の組成に従い、ヒドロキシプロピルセルロース以外の各成分を混合して粉体混合物とした。得られた粉体混合物を流動層造粒機マルチプレックスＭＰ−０１（株式会社パウレック製）に投入し、吸気温度８０℃、排気温度３２〜４５℃で、粉体混合物を流動させた。流動中の粉体混合物に、６質量％濃度のヒドロキシルプロピルセルロース水溶液を噴霧し、造粒して造粒粒子を得た。この際、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液の噴霧量を、ヒドロキシプロピルセルロースの固形分量が表１中の量となるようにした。造粒粒子を流動層造粒機中、吸気温度８０℃で、排気温度５５℃となるまで乾燥し、各例のエフェドリン（塩）含有粒子群を得た。得られたエフェドリン（塩）含有粒子群を篩分けして、粒子径５０〜６００μｍとした。
得られたエフェドリン（塩）含有粒子群を試料として、エフェドリン残存率を測定し、その結果を表１に示す。

表１に示すように、本発明を適用した実施例１−１〜１−７のエフェドリン残存率は、いずれも９６質量％以上であった。
一方、（Ｃ）成分を含有しない比較例１−１〜１−２のエフェドリン残存率は、いずれも８７質量％であった。

（実施例２−１〜２−５、比較例２−１〜２−２、参考例２）
表２の組成に従った以外は、実施例１と同様にして、エフェドリン（塩）含有粒子群を製造した。表２に示す組成に従い、得られたエフェドリン（塩）含有粒子群と結晶セルロースとを混合し、これを目開き５００μｍの篩で篩過した後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムと混合して打錠用顆粒とした。この打錠用顆粒をロータリー式打錠機（臼杵：二段Ｒ杵、φ９．０ｍｍ、１２本立て。回転盤の回転数：３０ｒｐｍ。）により打錠して、質量４０２ｍｇ、φ９．０ｍｍの錠剤を得た。なお、錠剤の硬度が６ｋＮとなるよう、打錠圧を調整した。
得られた錠剤を粉砕して試料とし、エフェドリン残存率を測定し、その結果を表２に示す。

表２に示すように、本発明を適用した実施例２−１〜２−５のエフェドリン残存率は、いずれも１００質量％であった。
一方、（Ｃ）成分を含有しない比較例２−１〜２−２のエフェドリン残存率は、いずれも８７質量％であった。

表１〜２に示す結果から、本発明を適用することで、制酸剤の存在下においても、エフェドリン（塩）の含有量の低下を容易に抑制できることが判った。

Claims (5)

1. （Ａ）成分：エフェドリン及び／又はその塩と、（Ｂ）成分：制酸剤と、（Ｃ）成分：カルメロースとを含有するエフェドリン（塩）含有粒子。
2. エフェドリン（塩）含有粒子群の平均粒子径が５０〜６００μｍである請求項１に記載のエフェドリン（塩）含有粒子。
3. 前記（Ｂ）成分／前記（Ｃ）成分で表される質量比が１以下である請求項１又は２に記載のエフェドリン（塩）含有粒子。
4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載のエフェドリン（塩）含有粒子を含有する固形製剤。
5. 散剤、錠剤、丸剤又はカプセル剤である請求項４に記載の固形製剤。