JP2022124008A - 製剤及び製剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】トラネキサム酸とイブプロフェンとを含有する製剤は、不安定であり、製剤の体積が膨脹するという課題を有している。【解決手段】本発明に係る製剤は、イブプロフェンとトラネキサム酸とを含有する製剤であって、イブプロフェンとトラネキサム酸とを含む混合物を、糖アルコール又は糖類の糖質の層で被膜した粒子の粉末で構成されている製剤である。本発明に係る製剤の製造方法は、イブプロフェンとトラネキサム酸とを含有する製剤の製造方法であって、噴霧ステップと、造粒ステップと、乾燥ステップと、を備える。噴霧ステップは、イブプロフェンとトラネキサム酸とを含む混合物に、糖アルコール又は糖類の糖質の水溶液を噴霧する。造粒ステップは、噴霧後の混合物を流動造粒する。乾燥ステップは、流動造粒後の粉末を乾燥させて、本製剤に用いる。これにより、これまでの課題であった複雑な工程を行うことなく、製剤の膨脹を抑制することが可能となる。【選択図】図９

Description

本発明は、製剤及び製剤の製造方法に関する。

イブプロフェン（又はその塩）とトラネキサム酸（又はその塩）とは、ともに消炎・解熱鎮痛薬の薬効成分として知られており、イブプロフェンとトラネキサム酸とを組み合わせた解熱鎮痛薬や感冒薬等の製剤は既に製造されている。

しかしながら、イブプロフェンとトラネキサム酸とを含有する製剤は、時間の経過とともに、製剤の体積が膨脹するという課題がある。このような課題に対して、例えば、特開２００７－２８４４２３号公報（特許文献１）には、トラネキサム酸（又はその塩）、及びイブプロフェンを含有する製剤であって、トラネキサム酸（又はその塩）、及びイブプロフェンが、実質的に互いに接触しないように配合した製剤が開示されている。具体的には、トラネキサム酸又はイブプロフェンのいずれか一方を溶融造粒し、両方を一緒に溶融造粒せずに製剤を製造する。これにより、トラネキサム酸及びイブプロフェンを含有する製剤の体積膨張を防止し、安定した製剤を製造することが出来るとしている。

又、特開２０１４－１４１４６９号公報（特許文献２）には、核粒子と該核粒子を覆う３以上の層からなるレイヤリング粒子が開示されている。このレイヤリング粒子は、イブプロフェン含有層とイブプロフェンの融点降下を生じる成分含有層との間にポリビニルアルコール含有層（ただし、ポリビニルアルコールを含有するフィルム層である場合を除く。）を有する。これにより、有効成分としてイブプロフェンと融点降下成分を配合した散剤、顆粒剤等の固形製剤を提供することが可能となる。又、レイヤリング粒子においてイブプロフェン含有層の外側に中間層及び融点降下成分含有層を配することでイブプロフェンに起因する昇華や苦味も抑制され、保存安定性や服用性に優れた固形製剤として提供することが可能となるとしている。

又、特開２０１０－３０９０３号公報（特許文献３）には、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、ケイ酸カルシウムを含有する固形製剤が開示されている。これにより、高温保存条件下においてもイブプロフェン及びトラネキサム酸を含む固形製剤の膨張が抑制された安定な固形製剤を得ることが出来るとしている。

又、特開２００９－２３５０２０号公報（特許文献４）には、イブプロフェン及びトラネキサム酸を含有する固形製剤であって、２種以上の有機酸若しくはそのエステル又はそれらの塩を含有する固形製剤が開示されている。これにより、２種以上の有機酸若しくはそのエステル又はそれらの塩を添加することにより、高温保存条件下においてもイブプロフェン及びトラネキサム酸を含む固形製剤の膨張が抑制され、もし輸送及び保管時に高温保存条件下を経てしまったとしても、膨張が生起することがなく、製剤にひび割れなどが生じることもないとしている。従って、固形製剤の製品としての価値は、様々な流通や保管の条件下でも維持され、さらに使用上も便利なものとなるとしている。

特開２００７－２８４４２３号公報 特開２０１４－１４１４６９号公報 特開２０１０－３０９０３号公報 特開２００９－２３５０２０号公報

上述のように、イブプロフェンとトラネキサム酸とを含有する製剤は、不安定であり、製剤の体積が膨脹するという課題を有している。

特許文献１に記載の技術では、トラネキサム酸又はイブプロフェンのいずれか一方を溶融造粒するため、製造工程が複雑化するという課題がある。又、特許文献２に記載の技術では、レイヤリング粒子を製造する必要があるため、同様に、製造工程が複雑化するという課題がある。特許文献３に記載の技術では、錠剤成形に関係のない成分のケイ酸カルシウムを含有させるため、錠剤が大きくなり、処方が限定されるという課題がある。特許文献４に記載の技術では、２種以上の有機酸若しくはそのエステル又はそれらの塩を含有するため、錠剤が大きくなり、処方が限定されるという課題がある。

従って、イブプロフェンとトラネキサム酸とを含有する製剤の膨張を抑制することが可能な簡単な処方が求められていた。

そこで、本発明は、前記課題を解決するためになされたものであり、これまでの課題であった複雑な工程を行うことなく、製剤の膨脹を抑制することが可能な製剤及び製剤の製造方法を提供することを目的とする。

本発明に係る製剤は、イブプロフェンとトラネキサム酸とを含有する製剤であって、前記イブプロフェンと前記トラネキサム酸とを含む混合物を、糖アルコール又は糖類の糖質の層で被膜した粒子の粉末で構成されている。

本発明に係る製剤の製造方法は、イブプロフェンとトラネキサム酸とを含有する製剤の製造方法であって、噴霧ステップと、造粒ステップと、乾燥ステップと、を備える。噴霧ステップは、イブプロフェンとトラネキサム酸とを含む混合物に、糖アルコール又は糖類の糖質の水溶液を噴霧する。造粒ステップは、噴霧後の混合物を流動造粒する。乾燥ステップは、流動造粒後の粉末を乾燥させて、本製剤に用いる。

本発明によれば、これまでの課題であった複雑な工程を行うことなく、製剤の膨脹を抑制することが可能となる。

実施例１と比較例１との製剤の処方を示す表である。 実施例２と比較例２との製剤の処方を示す表である。 実施例３と比較例３との製剤の処方を示す表である。 実施例４と比較例４との製剤の処方を示す表である。 実施例５と実施例６との製剤の処方を示す表である。 比較例５の製剤の処方を示す表である。 実施例７と比較例６との製剤の処方を示す表である。 実施例８と比較例５との製剤の処方を示す表である。 実施例１－３、比較例１－３の錠剤の評価結果を示すグラフである。 実施例４－６、比較例４－５の錠剤の評価結果を示すグラフである。 実施例７－８、比較例６－７の錠剤の評価結果を示すグラフである。

以下に、添付図面を参照して、本発明の実施形態について説明し、本発明の理解に供する。尚、以下の実施形態は、本発明を具体化した一例であって、本発明の技術的範囲を限定する性格のものではない。

イブプロフェンとトラネキサム酸を含有する製剤を定法に従って製造すると、イブプロフェンとトラネキサム酸の組み合わせにより、薬効増強や副作用低減といった付加的な効果を期待することが出来るものの、製剤の体積が膨脹するという課題があった。製剤の膨張により、製剤が錠剤の場合、錠剤のひび割れ等が生じ、製剤が粉末の場合、粉末を収納する袋の破損等が生じる。

そこで、本発明者は、イブプロフェンとトラネキサム酸とを含有する製剤の膨張を抑える処方を探し求めていたところ、意外にも、イブプロフェンとトラネキサム酸とを含む混合物に、糖アルコール又は糖類の糖質の水溶液を噴霧して造粒化することで、糖質が、イブプロフェンとトラネキサム酸の結合剤として機能することが分かった。そして、本発明者は、後述する実施例に基づいて、粉末が製剤の膨脹を抑制することを見出したため、本発明を完成させたのである。

即ち、本発明に係る製剤は、イブプロフェンとトラネキサム酸とを含有する製剤であって、前記イブプロフェンと前記トラネキサム酸とを含む混合物を、糖アルコール又は糖類の糖質の層で被膜した粒子の粉末で構成されている。

ここで、イブプロフェンは、プロピオン酸系に分類される非ステロイド系消炎鎮痛剤であり、イブプロフェンそのもののほか、その製薬上許容される塩（ナトリウム塩、カルシウム塩等のアルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩；アルギニン塩、リジン塩等の有機酸塩等）を挙げることが可能であり、これらは市販のものを使用することが出来る。

又、製剤中に含まれるイブプロフェンの割合は、特に限定されるものではないが、製剤全体に対して５重量％～４０重量％であると好ましく、１０重量％～３０重量％であると更に好ましい。尚、イブプロフェンはその塩を含むことから、イブプロフェンがその塩の場合は、イブプロフェンの割合は、フリー体換算の割合となる。以下、同様である。

又、製剤中に含まれるイブプロフェンの含有量は、特に限定されるものではないが、製剤が錠剤の場合は、イブプロフェンの含有量は、１製剤に対して２０ｍｇ～１００ｍｇであると好ましく、４０ｍｇ～８０ｍｇであると更に好ましい。製剤が粉末の場合、イブプロフェンの含有量は、１粉末に対して３００ｍｇ～６００ｍｇであると好ましい。尚、イブプロフェンが経口投与の場合、イブプロフェンの１日投与量は、３００ｍｇ～６００ｍｇであると好ましい。

又、トラネキサム酸は、止血剤・抗炎症剤の１種であり、トラネキサム酸そのもののほか、その製薬上許容される塩（カリウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩；硫酸塩等の鉱酸塩等）を挙げることが可能であり、これらは市販のものを使用することが出来る。

又、製剤中に含まれるトラネキサム酸の割合は、特に限定されるものではないが、製剤全体に対して３重量％～５０重量％であると好ましく、５重量％～４０重量％であると更に好ましい。尚、トラネキサム酸はその塩を含むことから、トラネキサム酸がその塩の場合は、トラネキサム酸の割合は、フリー体換算の割合となる。以下、同様である。

又、製剤中に含まれるトラネキサム酸の含有量は、特に限定されるものではないが、製剤が錠剤の場合は、トラネキサム酸の含有量は、１製剤に対して２０ｍｇ～１２０ｍｇであると好ましく、３０ｍｇ～１００ｍｇであると更に好ましい。製剤が粉末の場合、トラネキサム酸の含有量は、１粉末に対して２８０ｍｇ～７５０ｍｇであると好ましい。尚、トラネキサム酸が経口投与の場合、トラネキサム酸の１日投与量は、２８０ｍｇ～７５０ｍｇであると好ましい。

ここで、イブプロフェンとトラネキサム酸とを含む混合物は、イブプロフェンとトラネキサム酸のみを含む混合物でも良いし、イブプロフェンとトラネキサム酸の他に他の成分を含む混合物でも構わない。

他の成分には、イブプロフェンとトラネキサム酸以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、生薬類、漢方処方、カフェイン類等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいても良い。

解熱鎮痛剤は、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、サリチル酸ナトリウム等を挙げることが出来る。

抗ヒスタミン剤は、例えば、アゼラスチン塩酸塩、イソチペンジル塩酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェテロール塩酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、メトジラジン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、アリメマジン酒石酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、ｄｌ－クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄ－クロルフェニラミンマレイン酸、メキタジン、ジフェテロールリン酸塩等を挙げることが出来る。

鎮咳剤は、例えば、アロクラミド塩酸塩、クロペラスチン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、チペピジンクエン酸塩、ジブナートナトリウム、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、チペピジンヒベンズ酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩等を挙げることが出来る。

ノスカピン類は、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等を挙げることが出来る。気管支拡張剤は、例えば、ｄｌ－メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ－メチルエフェドリンサッカリン塩等を挙げることが出来る。去痰剤は、例えば、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、ブロムヘキシン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩、カルボシステイン等を挙げることが出来る。催眠鎮静剤は、例えば、ブロムワレリル尿素やアリルイソプロピルアセチル尿素等を挙げることが出来る。ビタミン類は、例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等を挙げることが出来る。抗炎症剤は、例えば、塩化リゾチーム、セラプターゼ、グリチルリチン酸及びその類縁物質等を挙げることが出来る。

胃粘膜保護剤は、例えば、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩(アルミニウムグリシネート)、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を挙げることが出来る。

生薬類は、例えば、オキソアミヂン(ニンニク加工物)、マオウ(麻黄)、ナンテンジツ(南天実)、オウヒ(桜皮)、オンジ(遠志)、カンゾウ(甘草)、キキョウ(桔梗根)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、セキサン（石蒜）、セネガ、バイモ(貝母)、ウイキョウ（茴香）、オウバク(黄柏)、オウレン(黄連)、ガジュツ、カミツレ、ケイヒ（桂皮）、ゲンチアナ、ゴオウ(牛黄)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、シャジン(沙参)、ショウキョウ（生姜)、ソウジュツ(蒼朮)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、ビャクジュツ（白朮）、ジリュウ（地竜）、チクセツニンジン（竹節人参）、ニンジン（人参）等を挙げることが出来る。

漢方処方は、例えば、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等を挙げることが出来る。カフェイン類は、例えば、無水カフェインや、カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等を挙げることが出来る。

又、他の成分には、イブプロフェンとトラネキサム酸以外に、他の添加物（賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等）を含んでいても良い。

賦形剤は、例えば、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、蔗糖、マンニトール等を挙げることが出来る。結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。滑沢剤は、例えば、タルク、ステアリン酸、シリカ、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、ワックス（カルナウバロウ、木蝋（ハゼ蝋、ウルシ蝋）、カスターワックスなどの植物由来ワックス、ミツロウ、サラシミツロウ、鯨ロウ、精製ラノリンなどの動物由来ワックス、パラフィン、マイクロクリスタリンワックスなどの石油由来ワックス、モンタンワックス、精製モンタンワックスなどの鉱物由来ワックス等の天然ワックスや合成ワックス等）、水素化植物油類、マクロゴール類、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油等を挙げることが出来る。

又、他の成分には、糖質が含まれても良い。ここで、糖質とは、糖アルコール又は糖類を意味する。糖アルコールとは、アルドースやケトースのカルボニル基が還元されて生成する糖の一種である。糖アルコールに特に限定は無いが、例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、イソマルト、エリスリトール、還元麦芽糖水飴（マルチトール）、ラクチトール、オリゴ糖アルコール等を挙げることが出来る。糖アルコールは、１種又は２種以上を含んでいても良い。

又、糖類に特に限定は無いが、例えば、単糖類や二糖類、具体的には、白糖、ぶどう糖（グルコース）、キシロース、果糖（フルクトース）、麦芽糖（マルトース）、乳糖（ラクトース）、ショ糖（シュクロース）、フルクトース、トレハロース、異性化糖、水飴、精製白糖球状顆粒、無水乳糖、白糖・デンプン球状顆粒等を挙げることが出来る。糖類は、１種又は２種以上を含んでいても良い。

糖類は、糖アルコール又は糖類のいずれか一方又は両方を含んでいても構わない。糖質の糖アルコール又は糖類は、通常、賦形剤として利用される。賦形剤は、通常、製剤の水中懸濁性が良好で、製剤の容器への付着も少なく、製剤の細粒収率が高く、かさ密度が小さい。一方、本発明では、糖アルコール又は糖類の糖質を、イブプロフェンとトラネキサム酸との結合剤として機能させるとともに、この粉末で製造される製剤の膨脹を抑制することが出来るのである。

ここで、製剤中に含まれる糖質の割合は、特に限定されるものではないが、製剤全体に対して５重量％～４０重量％であると好ましく、１０重量％～３０重量％であると更に好ましい。尚、製剤中に含まれる糖質の割合は、流動造粒前の混合物に含まれる糖質と、混合物を被膜する層の糖質との合計重量を製剤全体の重量で除算した除算値から求められる。

又、製剤中に含まれる糖質の含有量は、特に限定されるものではないが、製剤が錠剤の場合は、糖質の含有量は、１製剤に対して２０ｍｇ～１００ｍｇであると好ましく、４０ｍｇ～８０ｍｇであると更に好ましい。糖質は、特に経口投与の制限量が無いため、製剤が粉末の場合、糖質の含有量には、特に限定は無い。

又、製剤中のイブプロフェンとトラネキサム酸と糖質との混合比率は、特に限定されるものではないが、製剤の膨脹率の抑制の観点から、重量比で０．５～２．５：０．５～３．５：１．０であると好ましく、重量比で０．８～２．０：０．８～２．５：１．０であると更に好ましい。これにより、糖質がイブプロフェンとトラネキサム酸との間の結合剤として機能するとともに、製剤の膨張を抑制することが出来る。尚、イブプロフェンとトラネキサム酸のいずれか又はいずれもがその塩の場合は、上述の混合比率は、フリー体換算の割合となる。以下、同様である。

又、本発明に係る製剤は、上述の粉末をそのまま用いるか、上述の粉末と他の粉末とを混合して、その混合物を用いて、粉末用の製剤として構成しても良い。又、本発明に係る製剤は、上述の粉末をそのまま打錠するか、上述の粉末と他の粉末とを混合して、その混合物を打錠して、錠剤用の製剤として構成しても良い。他の粉末は、イブプロフェンとトラネキサム酸以外の薬物や他の添加物が該当する。

又、本発明に係る製剤の製造方法は、糖質の層で被膜された粒子の粉末を製造することが出来る方法であれば、特に限定は無く、例えば、流動造粒、転動造粒等を挙げることが出来る。本発明に係る製剤の製造方法は、流動造粒が好ましく、具体的には、イブプロフェンとトラネキサム酸とを含有する製剤の製造方法であって、噴霧ステップと、造粒ステップと、乾燥ステップと、を備える。噴霧ステップは、イブプロフェンとトラネキサム酸とを含む混合物に、糖アルコール又は糖類の糖質の水溶液を噴霧する。造粒ステップは、噴霧後の混合物を流動造粒する。乾燥ステップは、流動造粒後の粉末を乾燥させて、本製剤に用いる。

ここで、流動造粒は、空気で流動化させた粉末層（ここでは、混合物）に、糖質の水溶液をスプレーで噴霧して、凝集造粒することを意味する。このような造粒手段では、混合物を核として、核の周りに糖質の層が構成される。本発明では、糖質の水溶液を噴霧するが、糖質は、水に十分に溶解するため、噴霧液として利用し易く、且つ、混合物の周りに糖質の層を形成し易くなる。

このように、混合物に糖質の水溶液を噴霧した上で流動造粒することで、混合物を糖質の層で被膜した粒子の粉末を製造することが出来る。又、本発明では、イブプロフェンとトラネキサム酸とを同時に混合して流動造粒で粉末化するため、工程が簡便になり、製造し易いという利点がある。

流動造粒の場合、核の平均粒子径と粉末（造粒粒子）の平均粒子径とは、製造条件によって変動するものの、核の平均粒子径は、１μｍ～２０μｍの範囲内であり、粉末の平均粒子径は、３０μｍ～３００μｍの範囲内である。光学顕微鏡や電子顕微鏡で確認することは可能である。

混合物に糖質が含まれる場合、当該混合物の糖質の割合に特に限定は無いが、例えば、混合物全体に対して５重量％～３０重量％であると好ましく、１０重量％～２５重量％であると更に好ましい。

噴霧用の水溶液の糖質の割合に特に限定は無いが、例えば、水溶液全体に対して５重量％～５０重量％であると好ましく、１０重量％～４０重量％であると更に好ましい。

又、本発明に係る製剤は、粉末の場合、上述で乾燥後の粉末と、所望の薬物の粉末又は／及び所望の添加物を混合することで、本発明に係る粉末を製造することが出来る。本発明に係る粉末は、常法に従って、所定の袋に封入される。

又、本発明に係る製剤は、錠剤の場合、上述の乾燥後の粉末と、所望の薬物の粉末又は／及び所望の添加物を、定法に従って、混合又は／及び造粒し、打錠することで、本発明に係る錠剤を製造することが出来る。混合又は／及び造粒の形態は、特に限定されるものではない。

又、本発明に係る製剤は、イブプロフェンとトラネキサム酸が混合されているにもかかわらず、当該製剤の膨脹率が抑制される。そのため、本発明に係る製剤は、被膜の成分が糖質であり、且つ、膨張率が所定の範囲内であることを確認することで、特定しても構わない。本発明に係る製剤は、被膜の成分が糖質であり、且つ、例えば、乾燥剤を入れずに本製剤を瓶に密封して５０度の恒温槽で２週間保存した場合の当該製剤の膨張率が１００％～１２０％の範囲内であると好ましい。

以下、実施例、比較例等によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。

＜実施例１＞
イブプロフェン（粉末）（商品名「ＩＢＵＰＲＯＦＥＮ ＪＰ」、ＳＯＬＡＲＡ社製）６００ｍｇと、トラネキサム酸（粉末）（商品名「トラネキサム酸」、協和ファーマケミカル株式会社製）７５０ｍｇと、マンニトール（粉末）（商品名「マンニットＰ」、三菱商事ライフサイエンス株式会社製）２７０ｍｇとを手混合して、混合物を作成した。マンニトール（粉末）（同上）３２４ｍｇを精製水１６１６ｍｇに溶解した水溶液を予め用意し、混合物に水溶液を噴霧した後、流動造粒乾燥機を用いて、造粒、乾燥し、第一の粉末を得た。そして、第一の粉末と、結晶セルロース（粉末）（商品名「ＣＯＭＰＲＥＣＥＬ」、株式会社伏見製作所製）２８３．５ｍｇと、ステアリン酸マグネシウム（粉末）（商品名「日本薬局方 ステアリン酸マグネシウム」、太平化学産業株式会社製）２２．５ｍｇとを手混合した後、その混合物を直径９．０ｍｍの杵を取り付けた打錠機（製品名「コレクト８３６ ＫＡＷＣ」、株式会社菊水製作所製）を用いて硬度９ｋｇｆ（商品名「デジタル硬度計ＫＨＴ－４０Ｎ」、株式会社藤原製作所製）で打錠し、１錠２５０ｍｇの錠剤を９錠製造し、これにより得られた錠剤を実施例１とした。

ここで、実施例１において、精製水が全て乾燥したとして、イブプロフェンの割合は、錠剤全体に対して２６．７重量％であり、トラネキサム酸の割合は、錠剤全体に対して３３．３重量％であり、噴霧用の水溶液のマンニトールの割合は、水溶液全体に対して１６．７重量％である。混合物と水溶液とに含まれたマンニトールが５９４ｍｇであることから、マンニトールの割合は、錠剤全体に対して２６．４重量％である。錠剤中のイブプロフェンとトラネキサム酸とマンニトールとの混合比率は、重量比で１．０：１．３：１．０である。

＜比較例１＞
実施例１において、イブプロフェン６００ｍｇと、トラネキサム酸７５０ｍｇと、マンニトール５９４ｍｇと、結晶セルロース２８３．５ｍｇと、ステアリン酸マグネシウム２２．５ｍｇとを手混合した後、その混合物を、直径９．０ｍｍの杵を取り付けた打錠機を用いて硬度４ｋｇｆで打錠し、１錠２５０ｍｇの錠剤を９錠製造し、これにより得られた錠剤を比較例１とした。

ここで、比較例１において、イブプロフェンの割合は、錠剤全体に対して２６．７重量％であり、トラネキサム酸の割合は、錠剤全体に対して３３．３重量％であり、マンニトールの割合は、錠剤全体に対して２６．４重量％である。錠剤中のイブプロフェンとトラネキサム酸とマンニトールとの混合比率は、重量比で１．０：１．３：１．０である。

＜実施例２＞
実施例１において、マンニトールをソルビトール（粉末）（商品名「ソルビトールＳＰ」、物産フードサイエンス株式会社製）に代え、水溶液中の精製水１６１６ｍｇを６０２ｍｇに代えて、噴霧用の水溶液のソルビトールの割合を、水溶液全体に対して１６．７重量％から３５．０重量％に代え、硬度９ｋｇｆを１３ｋｇｆに代えたこと以外は、同様の方法により、１錠２５０ｍｇの錠剤を９錠製造し、これにより得られた錠剤を実施例２とした。

ここで、実施例２において、精製水が全て乾燥したとして、イブプロフェンの割合は、錠剤全体に対して２６．７重量％であり、トラネキサム酸の割合は、錠剤全体に対して３３．３重量％であり、噴霧用の水溶液のソルビトールの割合は、水溶液全体に対して３５．０重量％である。混合物と水溶液とに含まれたソルビトールが５９４ｍｇであることから、ソルビトールの割合は、錠剤全体に対して２６．４重量％である。錠剤中のイブプロフェンとトラネキサム酸とソルビトールとの混合比率は、重量比で１．０：１．３：１．０である。

＜比較例２＞
比較例１において、マンニトールをソルビトールに代え、硬度４ｋｇｆを８ｋｇｆに代えたこと以外は、同様の方法により、１錠２５０ｍｇの錠剤を９錠製造し、これにより得られた錠剤を比較例２とした。

＜実施例３＞
実施例１において、マンニトールを白糖（粉末）（商品名「グラニュー糖ＧＳ」、三井製糖株式会社製）に代え、水溶液中の精製水１６１６ｍｇを６０２ｍｇに代えて、噴霧用の水溶液の白糖の割合を、水溶液全体に対して１６．７重量％から３５．０重量％に代えたこと以外は、同様の方法により、１錠２５０ｍｇの錠剤を９錠製造し、これにより得られた錠剤を実施例３とした。

＜比較例３＞
比較例１において、マンニトールを白糖に代えたこと以外は、同様の方法により、１錠２５０ｍｇの錠剤を９錠製造し、これにより得られた錠剤を比較例３とした。

＜実施例４＞
実施例１において、マンニトールをぶどう糖（粉末）（商品名「含水結晶ぶどう糖」、サンエイ糖化株式会社製）に代え、硬度９ｋｇｆを１０ｋｇｆに代えたこと以外は、同様の方法により、１錠２５０ｍｇの錠剤を９錠製造し、これにより得られた錠剤を実施例４とした。

＜比較例４＞
比較例１において、マンニトールをぶどう糖に代えたこと以外は、同様の方法により、１錠２５０ｍｇの錠剤を９錠製造し、これにより得られた錠剤を比較例４とした。

＜実施例５＞
実施例１において、マンニトールを乳糖水和物（粉末）（商品名「Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）２００Ｍ」、ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ社製）に代え、硬度９ｋｇｆを８ｋｇｆに代えたこと以外は、同様の方法により、１錠２５０ｍｇの錠剤を９錠製造し、これにより得られた錠剤を実施例５とした。

＜実施例６＞
実施例１において、混合物をイブプロフェンとトラネキサム酸のみとし、水溶液の糖質の濃度を増加させることで製造した錠剤を実施例６とした。具体的には、イブプロフェン６００ｍｇと、トラネキサム酸７５０ｍｇとを手混合して、混合物を作成した。一方、乳糖水和物５９４ｍｇを精製水１１０３ｍｇに溶解した水溶液を予め用意し、混合物に水溶液を噴霧した後、流動造粒乾燥機を用いて、造粒、乾燥し、第一の粉末を得た。そして、第一の粉末と、結晶セルロース２８３．５ｍｇと、ステアリン酸マグネシウム２２．５ｍｇとを手混合した後、その混合物を直径９．０ｍｍの杵を取り付けた打錠機を用いて硬度８ｋｇｆで打錠し、１錠２５０ｍｇの錠剤を９錠製造し、これにより得られた錠剤を実施例６とした。

ここで、実施例５において、精製水が全て乾燥したとして、イブプロフェンの割合は、錠剤全体に対して２６．７重量％であり、トラネキサム酸の割合は、錠剤全体に対して３３．３重量％であり、噴霧用の水溶液の乳糖水和物の割合は、水溶液全体に対して３５．０重量％である。乳糖の割合は、錠剤全体に対して２６．４重量％である。錠剤中のイブプロフェンとトラネキサム酸と乳糖との混合比率は、重量比で１．０：１．３：１．０である。

＜比較例５＞
比較例１において、マンニトールを乳糖水和物に代え、硬度４ｋｇｆを６ｋｇｆに代えたこと以外は、同様の方法により、１錠２５０ｍｇの錠剤を９錠製造し、これにより得られた錠剤を比較例５とした。

＜実施例７＞
実施例１において、混合物をイブプロフェンとトラネキサム酸と他の成分として製造した錠剤を実施例７とした。具体的には、イブプロフェン６００ｍｇと、トラネキサム酸７５０ｍｇと結晶セルロース２７０ｍｇとを手混合して、混合物を作成した。一方、ソルビトール３２４ｍｇを精製水６０２ｍｇに溶解した水溶液を予め用意し、混合物に水溶液を噴霧した後、流動造粒乾燥機を用いて、造粒、乾燥し、第一の粉末を得た。そして、第一の粉末と、結晶セルロース２８４．５ｍｇと、ステアリン酸マグネシウム２２．５ｍｇとを手混合した後、その混合物を直径９．０ｍｍの杵を取り付けた打錠機を用いて硬度１２ｋｇｆで打錠し、１錠２５０ｍｇの錠剤を９錠製造し、これにより得られた錠剤を実施例７とした。

ここで、実施例７において、精製水が全て乾燥したとして、イブプロフェンの割合は、錠剤全体に対して２６．７重量％であり、トラネキサム酸の割合は、錠剤全体に対して３３．３重量％であり、噴霧用の水溶液のソルビトールの割合は、水溶液全体に対して３５．０重量％である。ソルビトールの割合は、錠剤全体に対して２６．４重量％である。錠剤中のイブプロフェンとトラネキサム酸とソルビトールとの混合比率は、重量比で１．９：２．３：１．０である。

＜比較例６＞
比較例１において、マンニトール２７０ｍｇを結晶セルロース２７０ｍｇに代え、マンニトール３２４ｍｇをソルビトール３２４ｍｇに代え、硬度４ｋｇｆを６ｋｇｆに代えたこと以外は、同様の方法により、１錠２５０ｍｇの錠剤を９錠製造し、これにより得られた錠剤を比較例６とした。

ここで、比較例１において、イブプロフェンの割合は、錠剤全体に対して２６．７重量％であり、トラネキサム酸の割合は、錠剤全体に対して３３．３重量％であり、ソルビトールの割合は、錠剤全体に対して１４．４重量％である。錠剤中のイブプロフェンとトラネキサム酸とソルビトールとの混合比率は、重量比で１．９：２．３：１．０である。

＜実施例８＞
実施例７において、ソルビトールを白糖に代え、硬度１２ｋｇｆを１０ｋｇｆに代えたこと以外は、同様の方法により、１錠２５０ｍｇの錠剤を９錠製造し、これにより得られた錠剤を実施例８とした。

＜比較例７＞
比較例６において、ソルビトールを白糖に代え、硬度６ｋｇｆを５ｋｇｆに代えたこと以外は、同様の方法により、１錠２５０ｍｇの錠剤を９錠製造し、これにより得られた錠剤を比較例７とした。

図１－図８に、実施例１－８と比較例１－７との製剤の処方を示す表を示した。

＜評価方法＞
錠剤の膨張の評価は、次のように行った。先ず、実施例１－８と比較例１－７の錠剤について、デジタルマイクロメーターを用いて、製造直後の錠剤の厚みＤ０（ｍｍ）を測定した。次に、製造した錠剤を、ガラス瓶に入れ、乾燥材を入れずに密封した後、５０度の恒温槽で２週間保存した。そして、デジタルマイクロメーターを用いて、保存後の錠剤の厚みＤ１（ｍｍ）を測定した。製造直後の錠剤の厚みＤ０と保存後の錠剤の厚みＤ１とを、次の式（１）に代入して、膨脹率Ｅ（％）を算出した。

Ｅ＝Ｄ１／Ｄ０×１００ ・・・（１）

図９は、実施例１－３と比較例１－３との錠剤の評価結果を示すグラフである。図９に示すように、比較例１の膨張率が１３０．６％であるのに対し、実施例１の膨張率は１１５．０％であり、比較例２の膨張率が１１９．１％であるのに対し、実施例２の膨張率は１１６．１％であり、比較例３の膨張率が１２８．３％であるのに対し、実施例３の膨張率は１１２．８％であった。

図１０は、実施例４－６と比較例４－５との錠剤の評価結果を示すグラフである。図１０に示すように、比較例４の膨張率が１３０．８％であるのに対し、実施例４の膨張率は１０８．５％であり、比較例５の膨張率が１３９．５％であるのに対し、実施例５の膨張率は１１９．１％であり、実施例６の膨張率は１１３．７％であった。

図１１は、実施例７－８と比較例６－７との錠剤の評価結果を示すグラフである。図１１に示すように、比較例６の膨張率が１３０．４％であるのに対し、実施例７の膨張率は１１９．８％であり、比較例７の膨張率が１４２．２％であるのに対し、実施例８の膨張率は１１５．０％であった。

つまり、実施例１－８の流動造粒の製造方法において、錠剤の膨張率は、驚くべきことに、単に糖質を混合した錠剤の膨張率と比較して顕著に低下していることが理解される。

従って、イブプロフェンとトラネキサム酸とを含む混合物を糖質の層で被膜した粒子の粉末は、錠剤の膨張率を抑えることが出来ることが分かった。

以上のように、本発明に係る製剤及び製剤の製造方法は、長期間、安定的に保存することが可能な製剤として有用であり、これまでの課題であった複雑な工程を行うことなく、製剤の膨脹を抑制することが可能な製剤として有効である。

Claims (4)

1. イブプロフェンとトラネキサム酸とを含有する製剤であって、
   前記イブプロフェンと前記トラネキサム酸とを含む混合物を、糖アルコール又は糖類の糖質の層で被膜した粒子の粉末で構成されている、
   製剤。
2. 前記糖質は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、イソマルト、エリスリトール、還元麦芽糖水飴、ラクチトール、オリゴ糖アルコール、白糖、ぶどう糖、キシロース、果糖、麦芽糖、乳糖、ショ糖、フルクトース、トレハロース、異性化糖、水飴、精製白糖球状顆粒、無水乳糖、白糖・デンプン球状顆粒からなる群から選択される１以上である、
   請求項１に記載の製剤。
3. 前記製剤中の前記イブプロフェンと前記トラネキサム酸と前記糖質との混合比率は、重量比で０．５～２．５：０．５～３．５：１．０である、
   請求項１又は２に記載の製剤。
4. イブプロフェンとトラネキサム酸とを含有する製剤の製造方法であって、
   前記イブプロフェンと前記トラネキサム酸とを含む混合物に、糖アルコール又は糖類の糖質の水溶液を噴霧する噴霧ステップと、
   前記噴霧後の混合物を流動造粒する造粒ステップと、
   前記流動造粒後の粉末を乾燥させて、本製剤に用いる乾燥ステップと、
   を備える製剤の製造方法。

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