KR20060120596A - 로피니롤의 신규 제형 - Google Patents

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KR20060120596A
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lopinirol
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hydrochloride
microcrystalline cellulose
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KR1020067003501A
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줄리안 웨스트럽
페터 엘리자베스 폴락
데이비드 조나단 야테스
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스미스클라인 비이참 (코르크) 리미티드
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Abstract

본 발명은 로피니롤의 경구 투여용 신규 제형, 및 수면을 방해 또는 저해할 수 있는 질환, 특히 하지불안증후군(RLS)의 치료에 있어서 상기 제형의 용도에 관한 것이다.
로피니롤, 수면 방해 질환, 하지불안증후군, 제형

Description

로피니롤의 신규 제형{NOVEL FORMULATION OF ROPINIROLE}
본 발명은 로피니롤의 경구 투여용 신규 제형, 및 수면을 방해 또는 저해할 수 있는 질환, 특히 하지불안증후군(RLS)의 치료에 있어서 상기 제형의 용도에 관한 것이다.
로피니롤 히드로클로라이드(4-(2-디-n-프로필아미노에틸)-2(3H)-인돌론 히드로클로라이드)는 레큅(ReQuip)이라는 상표명의 제품으로 거의 모든 지역에서 파킨슨병 치료제로서 승인되어 있으며, 또한 다수의 다른 질환, 예컨대 하지불안증후군(RLS; 문헌 [Ekbom Newsletter, July 1997]), 섬유조직염(US 6,277,875), 급성 CNS 손상(문헌 [Medico, M. et al., (2002), European Neuropsychopharmacology 12, 187-194]), 다양한 수면 관련 장애, 예컨대 무호흡, 호흡저하 및 코골이(문헌 [Saletu, M. et al., (2000), Neuropsychobiology 41, 190-199]) 및 만성피로증후군(US 6,300,365)의 치료에 사용될 수 있는 효능있는 치료제로 개시되어 있다.
특히, 본 발명은 수면을 방해 또는 저해할 수 있는 질환, 예컨대 하지불안증후군(RLS), 무호흡, 호흡저하, 코골이, 섬유조직염 및 만성피로증후군, 특히 RLS의 증상을 치료하기 위한 로피니롤의 경구 투여용 제형에 관한 것이다.
로피니롤 히드로클로라이드는 이전에는 즉시 방출 제형 또는 24-시간 제어 방출 제형으로만 개시되어 있었다(WO 01/78688). 로피니롤의 반감기는 대략 5 내지 6 시간이기 때문에, 증상이 나타나는 밤새도록 치료 효능을 유지하기 위해서는 필요한 투여량이 보다 높아질 것이다. 또한, 24-시간 제어 방출 제형은 증상이 나타날 것 같지 않은 낮시간 동안에도 치료 농도의 로피니롤을 제공할 것이다.
따라서, RLS 증상을 치료하기 위해, 이른 저녁에 로피니롤을 투여한 환자의초기 증상이 비교적 신속하게 완화되어 수면이 개시된 후에(단시간내에 로피니롤의 절반 최고 혈장 농도(1/2Cmax)에 도달하는 것으로 표시됨), 혈장 농도가 1/2Cmax보다 높게 유지되는 시간이 연장되어 수면을 저해하는 RLS 증상을 예방되는 방출 프로파일을 갖는 로피니롤 제형에 대한 요구가 매우 높아졌다. 이상적으로, 로피니롤의 농도는 증상이 나타날 것 같지 않은 낮시간 동안에는 무시할 수 있는 수준이어야 한다.
따라서, 본 발명의 제1 측면에 있어서, 본원 발명자들은
생체내에서 로피니롤의 절반 최고 혈장 농도(1/2Cmax)를 달성하는 데 소요되는 평균 지속시간이 경구 투여 형태를 투여한 후 3 시간 미만이며,
생체내에서 로피니롤의 절반 최고 혈장 농도(1/2Cmax)보다 높은 농도를 유지하는 평균 지속시간이 7 내지 13 시간인 것
을 특징으로 하는, 치료상 유효량의 로피니롤 또는 그의 염을 포함하는 제어 방출 경구 투여 형태를 제공한다.
'생체내에서 로피니롤의 절반 최고 혈장 농도를 달성하는 데 소요되는 평균 지속시간'은 8명 이상의 인간 환자에서 측정된 로피니롤 최고 혈장 농도(Cmax)의 50％와 동등한 로피니롤 혈장 농도에 도달하는 데 소요되는 평균 시간을 나타낸다. 따라서, 절반 최고 혈장 농도(1/2Cmax)를 얻는 데 소요되는 시간의 평균 지속시간은 증상의 완화가 개시될 가능성에 대한 지표를 제공한다.
바람직하게는, 생체내에서 로피니롤의 절반 최고 혈장 농도(1/2Cmax)를 달성하는 데 소요되는 평균 지속시간은 경구 투여 형태를 투여한 후 2 시간 미만, 보다 바람직하게는 1 내지 2 시간이다.
'생체내에서 로피니롤의 절반 최고 혈장 농도(1/2Cmax)보다 높은 농도를 유지하는 평균 지속시간'은 로피니롤의 혈장 농도가 8명 이상의 인간 환자에서 측정된 로피니롤의 최고 혈장 농도의 절반(1/2Cmax)보다 높은 농도로 유지되는 평균 시간을 나타낸다. 따라서, 이 수치는 효과 지속시간의 지표로 사용될 수 있다.
바람직하게는, 로피니롤의 최고 혈장 농도의 절반(1/2Cmax)보다 높은 농도를 유지하는 평균 지속시간은 7 내지 12 시간이다.
로피니롤, 그의 화학적 구조, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도는 EP-A-0113964(실시예 2 참조), EP-A-0299602, EP-A-0300614, WO 91/16306, WO 92/00735 및 WO 93/23035 (이들 문헌의 내용은 본원 참고로 포함된 것으로 간주함)에 보다 자세하게 기재되어 있다. 본원에 언급된 "로피니롤"은 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것으로 정의한다. 가장 바람직하게는, 투여 형태에 사용되는 로피니롤은 히드로클로라이드 염의 형태이다. 로피니롤은 WO 91/16306에 기재된 유리한 방법에 의해 합성될 수 있다.
따라서, 본 발명의 제2 측면에 있어서, 본원 발명자들은 USP 패들(Paddle)법에 의해 37 ℃의 수성 완충액(생리학적 pH 범위가 1 내지 7임) 500 ml 중에서 50 rpm으로 측정했을 때 투여 형태의 시험관내 용해 속도가
1시간까지 로피니롤 20 내지 55중량％가 방출되고,
2시간까지 로피니롤 30 내지 65중량％가 방출되고,
6시간까지 로피니롤 70 내지 95중량％가 방출되고,
10시간까지 로피니롤 80중량％ 초과량이 방출되는 속도이며,
상기 시험관내 방출 속도는 1 내지 7의 pH와는 독립적인 것인, 매트릭스내에 치료상 유효량의 로피니롤 또는 그의 염을 포함하는 제어 방출 경구 투여 형태를 제공한다.
USP 패들법은 적합한 싱커(sinker)를 사용하여 투여 형태가 용기에 부착되지 않도록 하는, 미국 약전 26 (2003)에 기재된 패들법이다.
방출되는 양은, 모든 경우에 3회 이상 반복하여 수득한 실험 결과의 평균값이다.
바람직하게는, 용해 속도는
1시간까지 로피니롤 25 내지 50중량％가 방출되고,
2시간까지 로피니롤 45 내지 65중량％가 방출되고,
6시간까지 로피니롤 75 내지 95중량％가 방출되며,
10시간까지 로피니롤 85중량％ 초과량이 방출되는 속도이다.
보다 바람직하게는, 용해 속도는
1시간까지 로피니롤 40 내지 50중량％가 방출되고,
2시간까지 로피니롤 60 내지 70중량％가 방출되고,
6시간까지 로피니롤 85 내지 95중량％가 방출되며,
10시간까지 로피니롤 95중량％ 초과량이 방출되는 속도이다.
바람직하게는, 로피니롤 히드로클로라이드는 투여 형태의 중량을 기준으로 0.05 내지 10중량％, 보다 바람직하게는 0.1 내지 5중량％의 농도로 경구 투여 형태내에 존재한다.
본 발명에 따른 경구 투여 형태는, 바람직하게는 정제, 과립제, 편구제, 비드제, 펠렛제 또는 캡슐제, 보다 바람직하게는 정제 형태로 존재한다.
본 발명에 따른 경구 투여 형태는, 본 명세서에 기재된 범위내에 속하는 시험관내 용해 속도를 제공하며 로피니롤이 pH에 독립적인 방식으로 방출되는 임의의 투여 형태를 포함한다. 이들은 미국 특허 제5,342,627호(그 내용이 본원에 참고로 포함된 것으로 간주함)에 구체적으로 언급되어 있다(구체적으로, 활성 물질 용해 코어의 기하구조 (즉, 표면 영역)을 조절함으로써 약물 방출 속도를 제어하는 것이 언급되어 있음).
본 발명의 경구 투여 형태는 모노리스(monolith))(예를 들어, 모든 성분의 균일한 혼합물을 포함하는 정제) 또는 각각의 성분이 상이한 방출 속도를 갖는 다중-성분 시스템(예컨대, 다중층 정제(예를 들어, 이중층 정제) 또는 다중-입자 시스템)을 포함할 수 있다고 이해될 것이다.
바람직하게는, 경구 투여 형태는 최종 경구 투여 형태의 제조에 필요한 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 1종 이상의 용해 속도 제어 중합체를 포함하는 제어 방출 매트릭스이다.
예를 들어, 경구 투여 형태가 정제로 존재하는 경우, 상기 부형제는 1종 이상의 희석제, 결합제, 윤활제, 활택제 및(또는) 붕해제를 포함할 수 있다.
용해 속도 제어 중합체는 약물의 방출 속도를 조절하는 기능을 한다. 적합한 용해 속도 제어 중합체로는 셀룰로스 에테르(예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스(HPC), 히드록시에틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스 나트륨); 다당류(예를 들어, 카라기난, 구아 고무, 크산탄 고무, 트라가칸트 및 세라토니아); 폴리메타크릴레이트(예를 들어, 4급 암모늄기를 함유하는 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체); 셀룰로스 에스테르(예를 들어, 셀룰로스 아세테이트); 아크릴산 중합체(예를 들어, 카보머); 왁스(예를 들어, 경화 피마자유, 식물성 경화유, 카나우바 왁스 및 미정질 왁스); 알기네이트(예를 들어, 알긴산 및 나트륨 알기네이트); 및 지방산 유도체(예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 및 글리세릴 팔미토스테아레이트)가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
바람직하게는, 용해 속도 제어 중합체는 셀룰로스 에테르(예를 들어, HPMC USP 대체형 1828, 2208, 2906 및 2910), 에틸셀룰로스, HPC (중량 평균 분자량 80,000 내지 1,150,000) 및 크산탄 고무, 보다 바람직하게는 에틸셀룰로스 및 HPC 또는 HPMC USP 대체형(substitution type) 2208 및 2910, 특히 HPMC USP 대체형 2208 및 2910으로부터 선택된다.
바람직하게는, 1종 이상의 용해 속도 제어 중합체는 존재하는 경우에 용해 속도 제어 중합체의 총 농도가 투여 형태의 중량을 기준으로 1 내지 90중량％, 보다 바람직하게는 5 내지 80중량％, 특히 30 내지 40중량％가 되도록 투여 형태내에 함유된다.
희석제는 경구 투여 형태내에 포함되어 가공시 허용되는 크기로 정제 중량을 증가시킬 수 있다. 적합한 희석제로는 탄산칼슘, 제2인산칼슘(무수물 및 이수화물), 제3인산칼슘, 미정질 셀룰로스, 규화된 미정질 셀룰로스, 락토스(무수물 및 일수화물), 탄산마그네슘, 말티톨, 말토덱스트린, 말토스, 만니톨, 소르비톨 및 전분(예를 들어, 미리젤라틴화된 전분)이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
바람직하게는, 희석제는 미정질 셀룰로스, 락토스 및 만니톨, 보다 바람직하게는, 미정질 셀룰로스 및 락토스(예를 들어, 락토스 일수화물)로부터 선택된다.
바람직하게는, 희석제는 존재하는 경우에 투여 형태의 중량을 기준으로 10 내지 95중량％, 보다 바람직하게는 50 내지 70중량％의 양으로 투여 형태내에 함유된다.
결합제는 경구 투여 형태내에 포함되어 과립 형성을 보조하고 과립의 보전성을 유지시킬 수 있다. 적합한 결합제로는 아카시아, 알긴산, 폴리아크릴산(예를 들어, 카보머), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 세라토니아, 덱스트린, 에틸셀룰로스, HPMC, HPC, 말토덱스트린, 폴리덱스트로스, 폴리메틸메타크릴레이트 및 폴리비닐 피롤리돈(PVP)이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
바람직하게는, 결합제는 PVP(중량 평균 분자량 44,000 내지 58,000), HPMC(USP 대체형 2910) 및 HPC(중량 평균 분자량 80,000), 보다 바람직하게는 HPMC(USP 대체형 2910) 및 HPC(중량 평균 분자량 80,000), 특히 HPC(중량 평균 분자량 80,000)로부터 선택된다.
바람직하게는, 결합제는 존재하는 경우에 투여 형태의 중량을 기준으로 0.5 내지 10중량％, 보다 바람직하게는 0.5 내지 5중량％의 양으로 투여 형태내에 함유된다.
윤활제는 경구 투여 형태내에 포함되어 압착하는 동안 타정 펀치에 분말이 부착되는 것을 방지할 수 있다. 적합한 윤활제로는 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석 및 아연 스테아레이트가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
바람직하게는, 윤활제는 마그네슘, 칼슘 및 아연의 스테아레이트, 보다 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트로부터 선택된다.
바람직하게는, 윤활제는 존재하는 경우에 투여 형태의 중량을 기준으로 0.05 내지 5중량％, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1.5중량％, 특히 0.5 내지 1중량％의 양으로 투여 형태내에 함유된다.
활택제는 경구 투여 형태내에 포함되어 압착하는 동안 분말 유동성을 개선시킬 수 있다. 적합한 활택제로는 제3인산칼슘, 분말화된 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트 및 활석이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
바람직하게는, 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다.
바람직하게는, 활택제는 존재하는 경우에 투여 형태의 중량을 기준으로 0.1 내지 5중량％, 보다 바람직하게는 0.2 내지 1.5중량％, 특히 0.5중량％의 양으로 투여 형태내에 함유된다.
붕해제는 경구 투여 형태 전체 또는 그의 일부에 포함되어 투여된 후에 투여 형태 또는 투여 형태의 일부(예를 들어, 이중층 정제의 층들 중 어느 하나)를 신속하게 붕해시킬 수 있다. 적합한 붕해제로는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 구아 고무, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 나트륨 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 전분이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
바람직하게는, 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트 및 크로스카르멜로스 나트륨, 보다 바람직하게는 나트륨 전분 글리콜레이트로부터 선택된다.
바람직하게는, 붕해제는 존재하는 경우에 투여 형태의 중량을 기준으로 0.1 내지 15중량％, 보다 바람직하게는 0.25 내지 5중량％의 양으로 투여 형태내에 함유된다.
상기 언급된 부형제 이외에도, 색 첨가 물질도 경구 투여 형태내에 포함되어 제형 내의 성분(예를 들어, 다중-성분 시스템 중의 상이한 성분)을 구별시킬 수 있다. 적합한 색 첨가 물질은 약품에 사용할 수 있도록 승인된 인조 염료 및 레이크, 또는 천연 공급원으로부터 유래된 안료(또는 천연 유도체의 인조 대응물)일 수 있다. 상기 물질로는 베타-카로틴, 브릴리언트 블루(Brilliant Blue) FCF(음식, 약물 및 화장품(FD ＆ C) 블루 제1호), 캬라멜, 코키닐(Cochineal) 추출물(카민/카민산), 인디고틴(Indigotine) (FD ＆ C 블루 제2호, 인디고 카민), 산화철, 합성물(황색 산화 제2철, 적색 산화 제2철 및 흑색 산화 제2철/제1철), 선셋 예로우(Sunset Yellow) FCF(FD ＆ C 옐로우 제6호), 및 타르트라진(Tartrazine) (FD ＆ C 옐로우 제5호)이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
바람직하게는, 색 첨가 물질은 산화 제2철, 보다 바람직하게는 황색 산화 제2철이다.
바람직하게는, 색 첨가 물질은 존재하는 경우에 투여 형태의 중량을 기준으로 0.01 내지 0.5중량％, 보다 바람직하게는 0.02 내지 0.2중량％, 특히 0.025중량％의 양으로 투여 형태내에 존재한다.
본 발명의 경구 투여 형태가 모노리스를 포함하는 경우, 바람직하게는 투여 형태는 1종 이상의 희석제 및 1종 이상의 윤활제, 임의로는 1종 이상의 결합제 및(또는) 1종 이상의 활택제와 함께 1종 이상의 용해 속도 제어 중합체를 포함한다.
본 발명의 경구 투여 형태가 이중층 정제를 포함하는 경우, 바람직하게는 투여 형태는 1종 이상의 희석제, 1종 이상의 윤활제, 1종 이상의 활택제 및 1종 이상의 색 첨가 물질과 함께 1종 이상의 용해 속도 제어 중합체를 포함한다.
바람직하게는, 경구 투여 형태는 로피니롤 히드로클로라이드, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 락토스 일수화물 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 모노리스이다.
바람직하게는, 경구 투여 형태는 로피니롤 히드로클로라이드, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 마그네슘 스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소 및 황색 산화철을 포함하는 이중층 정제이다.
바람직하게는, 경구 투여 형태는 로피니롤 히드로클로라이드,히드록시프로필메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 모노리스이다.
바람직하게는, 경구 투여 형태는 로피니롤 히드로클로라이드, 크산탄 고무, 락토스 일수화물 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 모노리스이다.
바람직하게는, 경구 투여 형태는 로피니롤 히드로클로라이드, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 크산탄 고무, 미정질 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 모노리스이다.
바람직하게는, 경구 투여 형태는 로피니롤 히드로클로라이드, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 락토스 일수화물 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 모노리스이다.
바람직하게는, 경구 투여 형태는 로피니롤 히드로클로라이드, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트 및 황색 산화철을 포함하는 이중층 정제이다.
바람직하게는, 경구 투여 형태는 로피니롤 히드로클로라이드, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 모노리스이다.
가장 바람직하게는, 경구 투여 형태는 로피니롤 히드로클로라이드, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트 및 황색 산화철을 포함하는 이중층 정제이다.
특히 바람직하게는, 경구 투여 형태는 제1 층에 로피니롤 히드로클로라이드 0.143 mg, 미정질 셀룰로스 20.756 mg, 락토스 일수화물 10.376 mg 및 HPMC 5.625 mg을 포함하며 제2 층에 로피니롤 히드로클로라이드 0.428 mg, HPMC 45 mg, 미정질 셀룰로스 43.594 mg 및 락토스 일수화물 21.791 mg을 포함하는 이중층 정제이다.
가장 특히 바람직하게는, 경구 투여 형태는 제1 층에 로피니롤 히드로클로라이드 0.143 mg, 미정질 셀룰로스 20.756 mg, 락토스 일수화물 10.376 mg, HPMC 5.625 mg, 마그네슘 스테아레이트 0.375 mg 및 콜로이드성 이산화규소 0.188 mg을 포함하며 제2 층에 로피니롤 히드로클로라이드 0.428 mg, HPMC 45 mg, 미정질 셀룰로스 43.594 mg, 락토스 일수화물 21.791 mg, 마그네슘 스테아레이트 1.125 mg 및 콜로이드성 이산화규소 0.563 mg을 포함하는 이중층 정제이다.
바람직하게는, 경구 투여 형태는 실시예 1 내지 9 중 어느 하나, 가장 바람직하게는 실시예 8에 정의된 제형이다.
본 발명의 투여 형태는 분말 또는 과립 혼합물을 압착시킴으로써, 예를 들어 블렌딩한 후에 건식 압착하거나 습윤 과립화후에 압착시킴으로써, 바람직하게는 당업자에게 공지된 절차를 이용하여 1000 내지 5000 kg/cm2에서 수행하여 제조될 수 있다.
또한, 코팅 방법 및(또는) 당업자에게 공지되어 있는 임의의 다른 방법을 이용하여 상기 완성된 정제에 덮개를 씌울 수 있다.
필름 코팅은 적합하게는 중합체를 포함할 수 있다. 적합한 중합체는 당업자에게 공지되어 있을 것이며, 비-제한적인 예로는 셀룰로스 에테르, 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 또는 메틸셀룰로스, 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체가 있다. 바람직하게는, 필름 코팅은 히드록시프로필메틸 셀룰로스를 포함할 것이다.
총 필름 코팅 고체는 일반적으로 투여 형태의 건조 중량을 기준으로 0.5 내지 10중량％, 바람직하게는 약 1 내지 약 5중량％, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 4중량％의 양으로 고체 투여 형태 (예를 들어, 정제 코어)에 도포된다. 예를 들어, 코팅제 약 6 mg을 중량이 약 150 mg인 정제 코어에 도포하고, 코팅제 약 9 mg을 중량이 약 300 mg인 정제 코어에 도포한다.
필름 코팅은 부가적으로 수용성 염료, 수용성 염료의 알루미늄 레이크 및 무기 안료 (예컨대, 이산화티탄 및 산화철)를 비롯한 임의의 제약상 허용되는 색소 또는 불투명화제를 포함할 수 있다.
필름 코팅은 또한 중합체성 필름 코팅에 통상적으로 사용되는 1종 이상의 가소제, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디부틸 세베케이트, 미네랄 오일, 참깨유, 디에틸 프탈레이트 및 트리아세틴을 함유할 수 있다. 특허받은 필름 코팅 물질, 예컨대 오파드리(Opadry) (영국 컬러콘 리미티드(Colorcon Ltd.)로부터 입수가능함)가 사용될 수 있다.
기능성 코팅제는 또한 제약상 활성 성분의 방출 속도를 변화시키기 위해 정제 코어에 도포할 수 있다. 예를 들어, 낮은 pH에서 불용성인 중합체(예를 들어, 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체)를 함유하는 코팅제를 도포하여 위의 산성 환경에서 약물이 방출되는 것을 방지할 것이다. 낮은 수용해도를 갖는 중합체(예를 들어, 에틸셀룰로스)를 함유하는 코팅제를 도포함으로써 약물 방출의 전체적인 속도를 변화시킬 수 있다.
본 발명에 따른 투여 형태에 사용되는 로피니롤의 양은 RLS 증상의 개선 또는 저해를 임상적으로 결정할 수 있는 양으로 이해될 것이다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 투여 수준은 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 음식 섭취, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합 및 RLS의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 본 발명에 따른 경구 투여용 로피니롤의 적합한 투여 단위는 로피니롤 0.1 내지 15 mg, 바람직하게는 0.25 내지 10 mg을 포함할 수 있다. 약물에 대해 허용되는 허용성을 보장하기 위해, 투여량을 적정하여(1종 이상의 투여 단위를 사용하며, 이들 각각은 상이한 처방량의 로피니롤을 함유할 수 있음) 최대 치료 효과를 달성하여야 한다.
또한, 본 발명은 수면을 방해 또는 저해할 수 있는 질환(특히, 하지불안증후군)의 치료를 위한 의약 제조에 있어서 본원에 정의된 투여 형태의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 본원에 정의된 경구 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 수면을 방해 또는 저해할 수 있는 질환(특히, 하지불안증후군)의 치료 방법을 제공한다.
하기 비-제한적인 실시예는 본 발명을 설명한다.:
실시예 1(E1)
로피니롤 히드로클로라이드(26.6 g)를 락토스 일수화물(934 g)과 고전단 혼합하였다. 이어서, 블렌드를 락토스 일수화물(10069 g) 및 HPMC 메토셀(Methocel) K4M(2791 g)과 저전단 혼합하였다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트(139.6 g)를 1.0 mm 체를 통해 통과시키고, 블렌드로 혼합하였다.
회전 타정기를 이용하여 블렌드를 각각 하기 성분을 함유하는 46,667개의 정제 코어(목적하는 배치 크기)로 압착하였다.
성분 기능 중량/중량％ mg/정제
로피니롤 히드로클로라이드 활성 물질 0.19 0.57
HPMC (메토셀 K4M; USP 대체형 2208; 4,000 mPaㆍs) 용해 속도 제어 중합체 20 60.00
락토스 일수화물 희석제 78.81 236.43
마그네슘 스테아레이트 윤활제 1 3.00
실시예 2(E2)
블렌드 'A': 로피니롤 히드로클로라이드(6.40 g)를 미정질 셀룰로스(596.0 g) 및 황색 산화철(4.00 g)과 고전단 혼합하였다. 이어서, 블렌드를 미정질 셀룰로스(3221 g) 및 나트륨 전분 글리콜레이트(79.7 g)와 저전단 혼합하였다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트(39.84 g) 및 콜로이드성 이산화규소(39.84 g)를 1.0 mm 체를 통해 통과시키고, 블렌드로 혼합하였다.
블렌드 'B': 로피니롤 히드로클로라이드(16.4 g)를 미정질 셀룰로스(800.0 g)와 고전단 혼합하였다. 이어서, 이 블렌드를 미정질 셀룰로스(8128 g) 및 HPMC 메토셀 K4M(2662 g)과 저전단 혼합하였다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트(118.4 g) 및 콜로이드성 이산화규소(118.4 g)를 1.0 mm 체를 통해 통과시키고, 블렌드로 혼합하였다.
회전 이중층 프레스를 이용하여 블렌드 A 및 B를 각각 하기 성분을 함유하는 40,000개의 이중층 정제 코어(목적하는 배치 크기)로 압착하였다.
성분 기능 중량/중량％ mg/정제
제1 층
로피니롤 히드로클로라이드 활성 물질 0.04 0.16
미정질 셀룰로스 희석제 23.935 95.74
나트륨 전분 글리콜레이트 붕해제 0.5 2.00
마그네슘 스테아레이트 윤활제 0.25 1.00
콜로이드성 이산화규소 활택제 0.25 1.00
황색 산화철 색 첨가 물질 0.025 0.1
제2 층
로피니롤 히드로클로라이드 제약상 활성 성분 0.1025 0.41
히드록시프로필메틸 셀룰로스 (메토셀 K4M; USP 대체형 2208; 4,000 mPaㆍs) 용해 속도 제어 중합체 16.875 67.50
미정질 셀룰로스 희석제 56.52 226.09
마그네슘 스테아레이트 윤활제 0.75 3.00
콜로이드성 이산화규소 활택제 0.75 3.00
압착한 후에, 정제 코어는 미용 목적을 위해 목적하는 3중량/중량％가 수득되도록 오파드리 화이트 OY-S-28876으로 코팅하였다.
실시예 3(E3)
미정질 셀룰로스(136.749 g) 및 HPMC 메토셀 K15M(60.014 g)를 저전단 혼합 방법을 이용하여 블렌딩하였다. 로피니롤 히드로클로라이드(0.765 g)를 분쇄 방법에 의해 상기 블렌드와 저전단 혼합하였다. 이어서, 콜로이드성 이산화규소(1.510 g) 및 마그네슘 스테아레이트(1.002 g)를 425 ㎛ 체를 통해 통과시키고, 블렌드로 혼합하였다.
1-단 타정기를 이용하여 블렌드를 각각 하기 성분을 함유하는 1,333개의 정제 코어(목적하는 배치 크기)로 압착하였다.
성분 기능 중량/중량％ mg/정제
로피니롤 히드로클로라이드 활성 물질 0.38 0.57
HPMC (메토셀 K15M; USP 대체형 2208; 15,000 mPaㆍs) 용해 속도 제어 중합체 30 45.00
미정질 셀룰로스 희석제 68.37 102.56
콜로이드성 이산화규소 활택제 0.75 1.13
마그네슘 스테아레이트 윤활제 0.5 0.75
실시예 4(E4)
로피니롤 히드로클로라이드(0.57 g), 락토스 일수화물(280.29 g) 및 크산탄고무 크산투랄(Xantural)(15.0 g)을 합하고, 5 분 동안 저전단 혼합하였다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트(3.01 g)를 첨가하고, 블렌드를 1 분 더 혼합하였다.
1-단 타정기를 이용하여 블렌드를 각각 하기 성분을 함유하는 1000개의 정제 코어(목적하는 배치 크기)로 압착하였다.
성분 기능 중량/중량％ mg/정제
로피니롤 히드로클로라이드 활성 물질 0.19 0.57
크산탄 고무 (크산투랄) 용해 속도 제어 중합체 5.02 15.06
락토스 일수화물 희석제 93.78 281.34
마그네슘 스테아레이트 윤활제 1.01 3.03
실시예 5(E5)
미정질 셀룰로스(91.567 g); 락토스 일수화물(45.78 g); HPMC 메토셀K100LV(56.005 g) 및 크산탄 고무 크산투랄(3.997 g)을 저전단 혼합 방법을 이용하 여 함께 블렌딩하였다. 이어서, 로피니롤 히드로클로라이드(0.671 g)를 분쇄 방법에 의해 상기 블렌드와 저전단 혼합하였다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트(2.006 g)를 425 ㎛ 체를 통해 통과시키고, 블렌드로 혼합하였다.
1-단 타정기를 이용하여 블렌드를 각각 하기 성분을 함유하는 1,333개의 코어(목적하는 배치 크기)로 압착하였다.
성분 기능 중량/중량％ mg/정제
로피니롤 히드로클로라이드 활성 물질 0.33 0.50
HPMC (메토셀 K100LV; USP 대체형 2208; 100 mPaㆍs) 용해 속도 제어 중합체 28.00 42.00
크산탄 고무 (크산투랄) 용해 속도 제어 중합체 2.00 3.00
미정질 셀룰로스 희석제 45.78 68.67
락토스 일수화물 희석제 22.89 34.33
마그네슘 스테아레이트 윤활제 1.00 1.50
실시예 6(E6)
로피니롤 히드로클로라이드(28.990 g)를 락토스 일수화물(4271.1 g)과 고전단 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 정제수(550.309 g) 중 HPC 클루셀(Klucel) EF(150 g)의 수용액으로 과립화하였다. 이어서, 과립을 유동층 건조기 중에서 60 ℃로 건식시킨 후에 0.045 인치 체를 통해 통과시켰다. 이어서, 분쇄된 과립(3828.8 g)을 HPC 클루셀 LF(450 ㎛; 4510 g) 및 마그네슘 스테아레이트(41.057 g)와 저전단 혼합하였다.
블렌드를 특별히 설계된 정제 기구, 예컨대 미국 특허 제5,342,627호에 기재된 기구가 장착된 1-단 타정기를 이용하여 50,000개의 정제 코어(목적하는 배치 크기)로 압착하였다. 이어서, 정제 코어의 표면에 통상적으로 발생하는 틈새에 에틸셀룰로스(배치량 13,750 g)를 채우고, 회전 타정기를 이용하여 장치를 압착함으로 써 정제를 형성하였다.
성분 기능 중량/중량％ mg/정제
로피니롤 히드로클로라이드 활성 물질 0.12 0.58
에틸셀룰로스 용해 속도 제어 중합체 57.89 275.00
히드록시프로필셀룰로스 (클루셀LF; 평균 분자량 95,000) 용해 속도 제어 중합체 23.16 110.00
락토스 일수화물 희석제 17.98 85.42
히드록시프로필셀룰로스 (클루셀LF; 평균 분자량 8,000) 결합제 0.63 3.00
마그네슘 스테아레이트 윤활제 0.21 1.00
실시예 7(E7)
모든 성분은 사용하기 전에 900 ㎛ 체를 통해 통과시켰다.
블렌드 'A': 로피니롤 히드로클로라이드(61 g)를 미정질 셀룰로스(2133 g) 및 황색 산화철(16.2 g)과 고전단 혼합하였다. 이어서, 블렌드를 미정질 셀룰로스(4968 g), HPMC 파마코트(Pharmacoat) 603(4655 g), 락토스 일수화물(3518 g) 및 콜로이드성 이산화규소(77.8 g)와 저전단 혼합하였다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트(155.2 g)를 블렌드로 혼합하였다.
블렌드 'B': 로피니롤 히드로클로라이드(60.9 g)를 미정질 셀룰로스(2133 g)와 고전단 혼합하였다. 이어서, 블렌드를 HPMC 메토셀 K15M(6207 g), 미정질 셀룰로스(3944 g), 락토스 일수화물(3006 g) 및 콜로이드성 이산화규소(77.7 g)와 저전단 혼합하였다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트(155.2 g)를 블렌드로 혼합하였다.
회전 이중층 프레스를 이용하여 블렌드 A 및 B를 각각 하기 성분을 함유하는 142,200개의 이중층 정제 코어(목적하는 배치 크기)로 압착하였다.
성분 기능 중량/중량％ mg/정제
제1 층
로피니롤 히드로클로라이드 활성 물질 0.095 0.143
미정질 셀룰로스 희석제 11.337 17.006
HPMC (파마코트 603) 용해 속도 제어 중합체 7.5 11.250
락토스 일수화물 희석제 5.667 8.501
마그네슘 스테아레이트 윤활제 0.25 0.375
콜로이드성 이산화규소 활택제 0.125 0.118
황색 산화철 색 첨가 물질 0.025 0.038
제2 층
로피니롤 히드로클로라이드 활성 물질 0.285 0.428
HPMC (메토셀 K15M) 용해 속도 제어 중합체 30 45.000
미정질 셀룰로스 희석제 29.0627 43.594
락토스 일수화물 희석제 14.527 21.791
마그네슘 스테아레이트 윤활제 0.75 1.125
콜로이드성 이산화규소 활택제 0.375 0.563
압착한 후에, 정제 코어는 미용 목적을 위해 목적하는 4중량/중량％가 수득되도록 오파드리 화이트 OY-S-28876으로 코팅하였다.
실시예 8(E8)
모든 성분은 사용하기 전에 900 ㎛ 체를 통해 통과시켰다.
블렌드 'A': 로피니롤 히드로클로라이드(61 g)를 미정질 셀룰로스(2133 g) 및 황색 산화철(16.2 g)과 고전단 혼합하였다. 이어서, 블렌드를 미정질 셀룰로스(6520 g), 락토스 일수화물(4294 g), HPMC 파마코트 603(2328 g) 및 콜로이드성 이산화규소(77.8 g)와 저전단 혼합하였다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트(155.2 g)를 블렌드로 혼합하였다.
블렌드 'B': 로피니롤 히드로클로라이드(60.9 g)를 미정질 셀룰로스(2133 g)와 고전단 혼합하였다. 이어서, 블렌드를 HPMC 메토셀 K4M(6207 g), 미정질 셀룰로스(3944 g), 락토스 일수화물(3006 g) 및 콜로이드성 이산화규소(77.7 g)와 저전단 혼합하였다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트(155.2 g)를 블렌드로 혼합하였다.
회전 이중층 프레스를 이용하여 블렌드 A 및 B를 각각 하기 성분을 함유하는 142,200개의 이중층 정제 코어(목적하는 배치 크기)로 압착하였다.
성분 기능 중량/중량％ mg/정제
제1 층
로피니롤 히드로클로라이드 활성 물질 0.095 0.143
미정질 셀룰로스 희석제 13.837 20.756
락토스 일수화물 희석제 6.917 10.376
HPMC (파마코트 603) 용해 속도 제어 중합체 3.75 5.625
마그네슘 스테아레이트 윤활제 0.25 0.375
콜로이드성 이산화규소 활택제 0.125 0.188
황색 산화철 색 첨가 물질 0.025 0.038
제2 층
로피니롤 히드로클로라이드 활성 물질 0.285 0.428
HPMC (메토셀 K15M) 용해 속도 제어 중합체 30 45.000
미정질 셀룰로스 희석제 29.0627 43.594
락토스 일수화물 희석제 14.527 21.791
마그네슘 스테아레이트 윤활제 0.75 1.125
콜로이드성 이산화규소 활택제 0.375 0.563
압착한 후에, 정제 코어는 미용 목적을 위해 목적하는 4중량/중량％가 수득되도록 오파드리 화이트 OY-S-28876으로 코팅하였다.
실시예 9(E9)
모든 성분은 사용하기 전에 900 ㎛ 체를 통해 통과시켰다.
로피니롤 히드로클로라이드(60.8 g)를 미정질 셀룰로스(2133 g)와 고전단 혼합하였다. 이어서, 블렌드를 미정질 셀룰로스(4978 g), HPMC 메토셀 K4M(4655 g), 락토스 일수화물(3524 g) 및 콜로이드성 이산화규소(77.6 g)와 저전단 혼합하였다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트(155.2 g)를 블렌드로 혼합하였다.
회전 프레스를 이용하여 블렌드를 각각 하기 성분을 함유하는 106,667개의 정제 코어(목적하는 배치 크기)로 압착하였다.
성분 기능 중량/중량％ mg/정제
로피니롤 히드로클로라이드 활성 물질 0.38 0.57
미정질 셀룰로스 희석제 45.413 68.12
HPMC (메토셀 K4M) 용해 속도 제어 중합체 30 45.00
락토스 일수화물 희석제 22.707 34.06
마그네슘 스테아레이트 윤활제 1 1.50
콜로이드성 이산화규소 활택제 0.5 0.75
압착한 후에, 정제 코어는 미용 목적을 위해 목적하는 4중량/중량％가 수득되도록 오파드리 화이트 OY-S-28876으로 코팅하였다.
실시예 10: 실시예 1 내지 9(E1 내지 E9)의 정제를 사용하는 시험관내 용해 연구
시험관내 용해 연구를 실시예 1 내지 9에서 제조된 정제 상에서 수행하였다. 용해 방법은 미국 약전 26 (2003)에 기재된 USP 패들법이다. 모든 연구는 37 ℃의 온도에서 50 rpm의 패들 속도를 이용하여 수성 완충액(pH4 시트레이트 완충액) 500 ml 중에서 수행하였다.
Figure 112006012502112-PCT00001
Figure 112006012502112-PCT00002
실시예 11: 실시예 1, 2 및 6(E1, E2 및 E6)의 정제에 대한 약물동력학 데이터
실시예 1, 2 및 6(E1, E2 및 E6)의 정제에 대한 약물동력학 데이터를 4-원 교차 불완전한 블럭 디자인을 이용한 오픈 라벨 연구 기간 동안 건강한 지원자 중에서 얻었다. 공복에 단일 투여량으로 오전에 제제를 투여하였고 음식 및 음료는 조절하고 표준화하였다. 각각의 투여 주기는 4 내지 14일간의 세척 기간에 의해 단절된다.
Figure 112006012502112-PCT00003
실시예 12: 실시예 7 내지 9(E7 내지 E9)의 정제에 대한 약물동력학 데이터
실시예 7 내지 9(E7 내지 E9)의 정제에 대한 약물동력학 데이터를 오픈 라벨 교차 연구 기간 동안 건강한 지원자 중에서 얻었다. 제형은 음식을 섭취한 상태에서 단일 투여량으로 저녁에 투여하였다. 각각의 투여 주기는 4 내지 14일간의 세척 기간에 의해 단절된다.
Figure 112006012502112-PCT00004
상표명 정의
상표명 개략적 설명 공급원
메토셀 K4M 히드록시프로필메틸셀룰로스, USP 대체형 2208, 공칭 점도: 20 ℃에서 2 중량/중량％의 수용액에 대해 4,000 mPaㆍs 다우 케미칼 컴퍼니 (Dow Chemical Company)
메토셀 K15M 히드록시프로필메틸셀룰로스, USP 대체형 2208, 공칭 점도: 20 ℃에서 2 중량/중량％의 수용액에 대해 15,000 mPaㆍs 다우 케미칼 컴퍼니
메토셀 K100LV 히드록시프로필메틸셀룰로스, USP 대체형 2208, 공칭 점도: 20 ℃에서 2 중량/중량％의 수용액에 대해 100 mPaㆍs 다우 케미칼 컴퍼니
파마코트 604 히드록시프로필메틸셀룰로스, USP 대체형 2910, 공칭 점도: 20 ℃에서 2 중량/중량％의 수용액에 대해 3 mPaㆍs) 신에츠 (Shin-Etsu)
크산투랄 크산탄 고무 CP 켈코 (CP Kelco)
클루셀 EF 히드록시프로필셀룰로스, 중량 평균 분자량 80,000; 수용액 점도 (통상적인 2％ 브룩필드(Brookfield): 7 mPaㆍs 아쿠알론 (Aqualon)
클루셀 LF 히드록시프로필셀룰로스, 중량 평균 분자량 95,000; 수용액 점도 (통상적인 2％ 브룩필드(Brookfield): 10 mPaㆍs 아쿠알론
오파드리 화이트 (OY-S-1-28876) 폴리에틸렌 글리콜 가소제 및 이산화티탄 안료를 포함하는 히드록시프로필메틸셀룰로스 수성 분산액 컬러콘

Claims (33)

  1. 생체내에서 로피니롤의 절반 최고 혈장 농도(1/2Cmax)를 달성하는 데 소요되는 평균 지속시간이 경구 투여 형태를 투여한 후 3 시간 미만이며,
    생체내에서 로피니롤의 절반 최고 혈장 농도(1/2Cmax)보다 높은 농도를 유지하는 평균 지속시간이 7 내지 13 시간인 것
    을 특징으로 하는, 치료상 유효량의 로피니롤(ropinirole) 또는 그의 염을 포함하는 제어 방출 경구 투여 형태.
  2. 제1항에 있어서, 생체내에서 로피니롤의 절반 최고 혈장 농도(1/2Cmax)를 달성하는 데 소요되는 평균 지속시간이 경구 투여 형태를 투여한 후 2 시간 미만인 투여 형태.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 로피니롤의 최고 혈장 농도의 절반(1/2Cmax)보다 높은 농도를 유지하는 평균 지속시간이 7 내지 12 시간인 투여 형태.
  4. USP 패들법에 의해 37℃의 수성 완충액(생리학적 pH 범위가 1 내지 7임) 500 ml 중에서 50 rpm으로 측정했을 때, 투여 형태의 시험관내 용해 속도가
    1시간까지 로피니롤 20 내지 55중량％가 방출되고,
    2시간까지 로피니롤 30 내지 65중량％가 방출되고,
    6시간까지 로피니롤 70 내지 95중량％가 방출되고,
    10시간까지 로피니롤 80중량％ 초과량이 방출되며,
    상기 시험관내 방출 속도는 1 내지 7의 pH와는 독립적인 것인, 매트릭스내에 치료상 유효량의 로피니롤 또는 그의 염을 포함하는 제어 방출 경구 투여 형태.
  5. 제4항에 있어서, 상기 용해 속도가
    1시간까지 로피니롤 25 내지 50중량％가 방출되고,
    2시간까지 로피니롤 45 내지 65중량％가 방출되고,
    6시간까지 로피니롤 75 내지 95중량％가 방출되며,
    10시간까지 로피니롤 85중량％ 초과량이 방출되는 속도인 투여 형태.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 용해 속도가
    1시간까지 로피니롤 40 내지 50중량％가 방출되고,
    2시간까지 로피니롤 60 내지 70중량％가 방출되고,
    6시간까지 로피니롤 85 내지 95중량％가 방출되며,
    10시간까지 로피니롤 95중량％ 초과량이 방출되는 속도인 투여 형태.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 로피니롤 히드로클로라이드가 투여 형태의 중량을 기준으로 0.1 내지 5중량％의 농도로 경구 투여 형태내에 존재하는 투여 형태.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 정제, 과립제, 편구제, 비드제, 펠렛제 또는 캡슐제로서 존재하는 투여 형태.
  9. 제8항에 있어서, 정제로 존재하는 투여 형태.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 모노리스(monolith) 또는 이중층 정제인 투여 형태.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 1종 이상의 용해 속도 제어 중합체를 포함하는 제어 방출 매트릭스인 투여 형태.
  12. 제11항에 있어서, 상기 부형제가 1종 이상의 희석제, 결합제, 윤활제, 활택제 및(또는) 붕해제를 포함하는 것인 투여 형태.
  13. 제11항에 있어서, 상기 용해 속도 제어 중합체가 셀룰로스 에테르, 다당류, 폴리메타크릴레이트, 셀룰로스 에스테르, 아크릴산 중합체, 왁스, 알기네이트 및 지방산 유도체로부터 선택되는 것인 투여 형태.
  14. 제12항에 있어서, 상기 희석제가 탄산칼슘, 제2인산칼슘, 제3인산칼슘, 미정질 셀룰로스, 규화된 미정질 셀룰로스, 락토스, 탄산마그네슘, 말티톨, 말토덱스트린, 말토스, 만니톨, 소르비톨 및 전분으로부터 선택되는 것인 투여 형태.
  15. 제12항에 있어서, 상기 결합제가 아카시아, 알긴산, 폴리아크릴산, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 세라토니아, 덱스트린, 에틸셀룰로스, HPMC, HPC, 말토덱스트린, 폴리덱스트로스, 폴리메틸메타크릴레이트 및 폴리비닐 피롤리돈(PVP)으로부터 선택되는 것인 투여 형태.
  16. 제12항에 있어서, 상기 윤활제가 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석 및 아연 스테아레이트로부터 선택되는 것인 투여 형태.
  17. 제12항에 있어서, 상기 활택제가 제3인산칼슘, 분말화된 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트 및 활석으로부터 선택되는 것인 투여 형태.
  18. 제12항에 있어서, 상기 붕해제가 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 구아 고무, 마 그네슘 알루미늄 실리케이트, 나트륨 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 전분으로부터 선택되는 것인 투여 형태.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 로피니롤 히드로클로라이드, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 락토스 일수화물 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 모노리스인 투여 형태.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 로피니롤 히드로클로라이드, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 마그네슘 스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소 및 황색 산화철을 포함하는 이중층 정제인 투여 형태.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 로피니롤 히드로클로라이드, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 모노리스인 투여 형태.
  22. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 로피니롤 히드로클로라이드, 크산탄 고무, 락토스 일수화물 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 모노리스인 투여 형태.
  23. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 로피니롤 히드로클로라이드, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 크산탄 고무, 미정질 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 모노리스인 투여 형태.
  24. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 로피니롤 히드로클로라이드, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 락토스 일수화물 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 모노리스인 투여 형태.
  25. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 로피니롤 히드로클로라이드, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 이중층 정제인 투여 형태.
  26. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 로피니롤 히드로클로라이드, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 모노리스인 투여 형태.
  27. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 로피니롤 히드로클로라이드, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 이중층 정제인 투여 형태.
  28. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 층에 로피니롤 히드로클로라이드 0.143 mg, 미정질 셀룰로스 20.756 mg, 락토스 일수화물 10.376 mg 및 HPMC 5.625 mg을 포함하며 제2 층에 로피니롤 히드로클로라이드 0.428 mg, HPMC 45 mg, 미정질 셀룰로스 43.594 mg 및 락토스 일수화물 21.791 mg을 포함하는 이중층 정제인 투여 형태.
  29. 제28항에 있어서, 제1 층에 로피니롤 히드로클로라이드 0.143 mg, 미정질 셀룰로스 20.756 mg, 락토스 일수화물 10.376 mg, HPMC 5.625 mg, 마그네슘 스테아레이트 0.375 mg 및 콜로이드성 이산화규소 0.188 mg을 포함하며 제2 층에 로피니롤 히드로클로라이드 0.428 mg, HPMC 45 mg, 미정질 셀룰로스 43.594 mg, 락토스 일수화물 21.791 mg, 마그네슘 스테아레이트 1.125 mg 및 콜로이드성 이산화규소 0.563 mg을 포함하는 이중층 정제인 투여 형태.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 실시에 8에 정의된 제형인 경구 투여 형태.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 정의된 투여 형태의 하지불안증후군 치료용 의약의 제조에 있어서의 용도.
  32. 유효량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 정의된 경구 투여 형태를 하지불안증후군의 치료가 필요한 숙주에게 투여하는 것을 포함하는, 하지불안증후군의 치료 방법.
  33. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 정의된 경구 투여 형태를 포함하는 하지불안증후군의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
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