ITFI20130189A1 - Una composizione farmaceutica contenente ropinirolo hcl somministrabile per via orale e metodo di produzione. - Google Patents
Una composizione farmaceutica contenente ropinirolo hcl somministrabile per via orale e metodo di produzione.Info
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Description
11219PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
TITOLO
Una composizione farmaceutica contenente Ropinirolo HCl somministrabile per via orale e metodo di produzione.
5 Campo dell'invenzione
La presente invenzione attiene al campo delle composizioni farmaceutiche contenenti Ropinorolo, in particolare riguarda una composizione contenente Ropinirolo HCl sottoforma di compresse per la somministrazione orale.
10 Stato dell'arte
Il Ropinirolo, con formula chimica 4-[2-(dipropilamino)etil]-1,3-diidro-2H-indol-2-one, è un agonista dopaminergico non-ergolinico, ed è quindi utilizzato nel trattamento del morbo di Parkinson. A causa degli aspetti patologici della malattia, le formulazioni contenenti Ropinirolo necessitano di un rilascio in-vitro costante, 15 per bilanciare il deficit di Dopamina durante l’arco delle 24 ore; per questo motivo si necessita di cinetiche di rilascio di ordine zero.
In WO01/78688 sono descritte compresse tristrato contenenti Ropinirolo HCl in cui il principio attivo è presente nel solo strato interno, associato a due strati barriera esterni. Le compresse possono essere rivestite.
20 Dette compresse a triplo strato, nello strato interno, comprendono il ropinirolo, idrossipropilmetilcellulosa (HPMC), impiegato come componente polimerico idrofilico, in combinazione con olio di ricino idrogenato, impiegato come componente idrofobico, e comprendeno inoltre sodio carbossimetilcellulosa (CMC), impiegato come regolatore di viscosità, lattosio, impiegato come diluente 25 solubile, e maltodestrina, impiegata come legante.
Dette compresse tristrato , negli strati barriera esterni, comprendono il Gliceril Beenato, un componente idrofobico lipidico, in associazione ad idrossipropilmetilcellulosa (HPMC), impiegato come polimero idrofilico. Per aumentare la permeabilità detti strati barriera esterni comprendono inoltre 30 mannitolo o lattosio come diluenti solubili.
In sostanza, considerando la natura della malattia, si può notare la necessità di avere formulazioni con rilasci prolungati nel tempo. I deficit di dopamina hanno 11219PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
patologicamente dei profili che cambiano durante tutto il decorso della malattia stessa; per questo motivo si rende necessario lo sviluppo di tecnologie e formulazioni abbastanza malleabili e facilmente modificabili, di modo da poter rispondere facilmente alle esigenze dell’intero arco temporale della patologia. 5 Scopo di questa domanda di brevetto è fornire una composizione farmaceutica, e suo metodo di produzione, per la somministrazione orale di Ropinirolo a rilascio prolungato di ordine zero (ovvero a velocità costante).
Sommario dell’invenzione
La presente invenzione ha per oggetto una compressa multistrato a rilascio 10 controllato di Ropinirolo, detta compressa comprendente almeno due strati ciascuno di detti strati comprendente Ropinirolo o suoi sali farmaceuticamente accettabili; dove in almeno due di detti strati il ropinorolo è contenuto in quantità diverse.
Ciascuno strato della compressa presenta una matrice ritardante comprendente 15 un eccipiente idrofobico lipidico-ceroso fondente a temperatura inferiore a 100°C.
La compressa dell’invenzione è adatta alla somministrazione orale di ropinirolo, o suoi sali farmaceuticamente accettabili, a rilascio prolungato di ordine zero (i.e. con cinetica di rilascio costante).
Oggetto della presente invenzione è anche un processo per la produzione di una 20 compressa come sopra descritta, detto metodo comprendente, la granulazione a caldo dei componenti dei ciascuno strato, senza aggiunta di solventi o leganti. Breve descrizione delle figure
La figura 1 mostra schematicamente, in sezione verticale, due forme di realizzazione preferite della compressa oggetto dell’invenzione.
25 Descrizione dettagliata dell’invenzione
Preferibilmente l’eccipiente idrofobico lipidico-ceroso fondente a temperatura inferiore a 100°C è scelto nel gruppo consistenti in mono-, bi- o tri-gliceridi di acidi grassi, contenenti almeno 16 atomi di carbonio come ad esempio glicerl palmitostearate, gliceril beenato, gliceril monopalmitostearate, mono-or di-gliceril 30 beenate.
11219PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
Ciascuno strato della compressa presenta, preferibilmente, una matrice ritardante comprendente un’associazione di un eccipiente idrofobico lipidico-ceroso fondente a temperatura inferiore a 100°C e un eccipiente polimerico idrofilico.
Esempi preferiti di eccipiente polimerico idrofilico sono i derivati della cellulosa 5 quali idrossimetilcellulosa, idrossietilcellulosa, idrossipropilcellulosa e idrossipropilmetilcellulosa (HPMC).
La matrice ritardante è preferibilmente composta da un’associazione di Gliceril Beenato e HPMC, capace di gelificare a contatto con acqua; nello specifico, la matrice ha una struttura canalizzata: l’HPMC si gelifica e poi solubilizza a contatto 10 con l’acqua e lascia canali liberi all’interno della struttura insolubile di gliceril beenato, da cui il principio attivo può fuoriuscire. Le quantità dei 2 eccipienti vengono inserite in un rapporto in peso che va da 1:1 a 1:3 di Gliceril beenato:HPMC. Per aumentare maggiormente la permeabilità del principio attivo possono essere aggiunti diluenti idrosolubili (e.g. Maltodestrina e Mannitolo) in 15 una percentuale che va dal 10% al 40%.
Nella compressa secondo l’invenzione il ropinirolo è in forma di sale HCl.
La compressa dell’invenzione può inoltre includere eccipienti di compressione quali glidanti e/o lubrificanti e può opzionalmente includere agenti coloranti o pigmenti in modo da differenziare gli strati con colori diversi.
20 Gli eccipienti di compressione sono preferibilmente magnesio stearato (lubrificante) e silice colloidale anidra (glidante). Il colorante è preferibilmente ossido di ferro (giallo) impiegato per colorare gli strati esterni (I) e (III).
La compressa oggetto dell’invenzione può essere opzionalmente rivestita.
La compressa oggetto dell’invenzione preferibilmente comprende almeno tre strati 25 dove in almeno due di detti strati il ropinirolo è presente in quantità diverse.
Ancora più preferibilmente la compressa oggetto dell’invenzione è costituita da tre strati: nello specifico possibili configurazioni geometriche che rappresentano forme di realizzazione preferite della presente invenzione sono presentate in Fig.1.
I 3 strati possono avere composizioni di eccipienti molto simili, fermo restando che 30 la quantità del principio attivo differisce fra lo strato interno (II) e gli strati esterni (I) e (III). La quantità maggiore si ha nello strato centrale (II); negli strati esterni (I) e 11219PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
(III) sono presenti quantità più piccole, che possono essere uguali o diverse fra loro, in base alle esigenze formulative.
In maniera preferita la compressa oggetto dell’invenzione presenta uno strato interno (II) contenente la maggior quantità di ropinirolo avente la seguente 5 composizione:
COMPONENTE %
Ropinirolo HCl 4-10
<HPMC>30-50
Gliceril beenato25-40
Mannitolo 5-15
Maltodestrina10-20
Colorante0-1
In maniera preferita la compressa oggetto dell’invenzione presenta strati esterni (I) e (III) contenenti una minor quantità di ropinirolo aventi la seguente composizione:
COMPONENTE %
Ropinirolo HCl 0.1-3
HPMC 30-50
Gliceril beenato25-40
Mannitolo5-15
Maltodestrina 10-20
colorante 0-1
10 All’interno dei tre strati suddetti, il Principio Attivo (P.A.=ropinorolo) è presente in percentuali diverse. Nello strato interno (II) troviamo la quantità maggiore di Ropinirolo, che è responsabile del rilascio massiccio durante le ultime ore in esame. Associati ed adiacenti allo strato interno (II), vi sono gli strati esterni (I) e (III), in cui Ropinirolo è presente in quantità più bassa, che servono a garantire un 15 certo rilascio iniziale di P.A., che sarebbe altrimenti troppo basso (quasi nullo) se fosse dovuto al solo rilascio da parte dello strato centrale a contatto con l’esterno. Inoltre tale formulazione nasce anche dall’esigenza di risolvere il problema di formulazioni aventi rilasci troppo elevati nelle prime ore, e troppo bassi alla fine delle 24 ore. Il principio alla base di queste compresse tristrato è quindi proprio 20 quello di abbassare i rilasci iniziali diminuendo la superficie di contatto dello strato centrale con l’esterno (contenente gran parte del principio attivo), aumentando di 11219PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
conseguenza i rilasci successivi, nel momento in cui i due strati esterni si saranno idratati completamente.
Per la compressa secondo l’invenzione i rilasci delle prime ore dipenderanno fondamentalmente dalla quantità da ropinirolo negli strati esterni, i rilasci delle 5 ultime dipenderanno invece dalla quantità di ropinirolo nello strato interno.
Da tale concetto si può dedurre quindi che il profilo di rilascio del principio attivo, oltre che dipendere dalla natura della formulazione, come in ogni formulazione a rilascio modificato, dipende anche e soprattutto dal diverso rapporto di Ropinirolo fra lo strato interno e gli strati esterni. Tale caratteristica, non solo garantisce di 10 poter avere un range di profili di cessioni molto vasto, in modo da poter soddisfare una grande varietà di esigenze formulative, ma dà anche la possibilità di sviluppare facilmente e con poche modifiche delle forme farmaceutiche adatte ad ogni step patologico della malattia, caratterizzata da deficit di dopamina che cambiano durante il corso della stessa.
15 Al contrario di quanto riportato in letteratura (nello specifico nel brevetto WO01/78688), si è notato inaspettatamente che la combinazione Gliceril beenato e ropinirolo in tutti gli strati ha portato a dei profili di rilascio del tutto sovrapponibili alle composizioni note allo stato dell’arte (in particola re quelle descritte in WO01/78688).
20 La presente invenzione ha per oggetto anche un metodo di produzione della compressa sopra descritta, detto metodo che si differenzia in modo sostanziale da ogni altra formulazione conosciuta.
Il metodo secondo l’invenzione prevede una granulazione a caldo, senza aggiunta di solventi e leganti (come PVP).
25 Preferibilmente il metodo di produzione della compressa dell’invenzione comprende i seguenti passaggi:
miscelare a freddo (ad una temperatura compresa fra 15 e 30 °C) i componenti di ciascuno strato;
riscaldare ciascuna miscela, sotto agitazione, fino ad una temperatura non 30 superiore a 100°C che porta alla fusione del componente idrofobico lipidicoceroso, che funge quindi da legante;
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setacciare ciascuna miscela ancora calda per ottenere granulati per ciascuno strato,
raffreddare ciascun granulato;
opzionalmente miscelare ciascun granulato con eccipienti di compressione; 5 compressione dei granulati per formare la compressa multistrato.
Le %, sia quelle suddette che quelle indicate di seguente negli esempi realizzativi, sono tutte % p/p riferite al peso totale del singolo strato.
Si riportano di seguito esempi di formulazioni con relativi metodi di produzione:
10 ESEMPIO 1
Produzione di compresse tristrato contenenti 9,12 mg di Ropinirolo HCl (0,5 mg nel (I) strato - 8,12 mg nel (II) strato - 0,5 mg nel (III) strato)
Si preparano per prima cosa i granulati di partenza. Il (I) e il (III) strato, avendo 15 composizione identica, sono preparati insieme.
I granulati hanno le seguenti composizioni:
(I) - (III) strato
COMPONENTE %
Ropinirolo HCl 0,29
HPMC 40,46
Gliceril beenato 33,53
Mannitolo 10,40
Maltodestrina 14,45
Ossido di ferro giallo 0,87
20
Il gliceril beenato e l’HPMC sono in rapporto di 1:1,2 mentre il contenuto di eccipienti solubili è di 24,85%.
(II) strato
COMPONENTE %
Ropinirolo HCl 6,44
HPMC 38,79
Gliceril beenato 31,75
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Mannitolo 9,52
Maltodestrina 13,49
Il gliceril beenato e l’HPMC sono in rapporto di 1:1,22 mentre il contenuto di eccipienti solubili è di 23,01%.
5 Entrambi i granulati vengono prodotti in cutter riscaldato a doppia camicia. Si miscelano i componenti a freddo, dopodiché si riscalda il composto, sempre sotto agitazione, fino ad una temperatura del prodotto di 75±5°C; così facendo, il gliceril beenato fonde, fungendo da legante. Il composto ancora caldo viene setacciato in vibrovaglio e lasciato raffreddare.
10
I granulati sono poi miscelati con eccipienti di compressione e compressi in comprimitrice tristrato Manesty Layerpress utilizzando punzoni con dimensioni 13x7mm.
Considerando un quantitativo di P.A. pari a 0,5 mg negli strati esterni e 8,12 mg 15 nello strato interno, si ottengono compresse così composte:
PRIMO STRATO (0,5 mg)
COMPONENTE FUNZIONE QUANTITA' (mg) % nello strato Ropinirolo HCl <Principio Attivo >0,5 0,28
HPMC <Componente polimerico idrofilico >70 39,77
Gliceril beenato <Componente matriciale idrofobico >58 32,95
Mannitolo <Diluente >18 10,23
Maltodestrina <Diluente >25 14,20
Ossido di ferro giallo <Colorante 1,5 0,85 >
Magnesio stearato <Lubrificante >2 1,14
Silice colloidale anidra <Glidante 1 0,57 >
tot.176 100
SECONDO STRATO (8,12 mg)
COMPONENTE FUNZIONE QUANTITA' (mg) % nello strato Ropinirolo HCl <Principio Attivo >8,12 6,29
HPMC <Componente polimerico idrofilico >48,88 37,89
Gliceril beenato <Componente matriciale idrofobico >40 31,01
Mannitolo <Diluente >12 9,30
Maltodestrina <Diluente >17 13,18
Magnesio stearato <Lubrificante >2 1,55 11219PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
Silice colloidale anidra <Glidante 1 0,78 > tot.129 100 TERZO STRATO (0,5 mg)
COMPONENTE FUNZIONE QUANTITA' (mg) % nello strato Ropinirolo HCl <Principio Attivo >0,5 0,28 HPMC <Componenete polimerico idrofilico >70 39,77 Gliceril beenato <Componente matriciale idrofobico >58 32,95 Mannitolo <Diluente >18 10,23 Maltodestrina <Diluente >25 14,20 Ossido di ferro giallo <Colorante 1,5 0,85 >Magnesio stearato <Lubrificante >2 1,14 Silice colloidale anidra <Glidante >1 0,57 tot.176 100 tot. compressa<481 >
Le compresse sono poi analizzate con Basket 100 rpm utilizzando Tampone
Fosfato pH 6,8 / 900 ml come medium, ottenendo i seguenti rilasci in vitro:
Tempi %
<1h >12,2
<2h >19,1
<4h >30,2
<6h >39,3
<8h >47,4
<12h >61,5
<16h >74,1
<20h >84,6
<24h >91,8
5
ESEMPIO 2
Produzione di compresse tristrato contenenti 9,12 mg di Ropinirolo HCl
(0,5 mg nel (I) strato - 8,12 mg nel (II) strato - 0,5 mg nel (III) strato)
10 Si preparano per prima cosa i granulati di partenza. Il (I) e il (III) strato, avendo
composizione identica, sono preparati insieme.
I granulati hanno le seguenti composizioni:
11219PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
(I) - (III) strato
COMPONENTE %
Ropinirolo HCl 0,29
HPMC 39,31
Gliceril beenato 28,90
Mannitolo 13,29
Maltodestrina 17,34
Ossido di ferro giallo 0,87
Il gliceril beenato e l’HPMC sono in rapporto di 1:1,36 mentre il contenuto di eccipienti solubili è di 30,63%.
5
(II) strato
COMPONENTE %
Ropinirolo HCl 6,44
HPMC 37,21
Gliceril beenato 25,40
Mannitolo 13,49
Maltodestrina 17,46
Il gliceril beenato e l’HPMC sono in rapporto di 1:1,46 mentre il contenuto di eccipienti solubili è di 30,95%.
10
Entrambi i granulati vengono prodotti in cutter riscaldato a doppia camicia. Si miscelano i componenti a freddo, dopodiche si riscalda il composto, sempre sotto agitazione, fino ad una temperatura del prodotto di 75±5°C; così facendo, il gliceril beenato fonde, fungendo da legante. Il composto ancora caldo viene setacciato in 15 vibrovaglio e lasciato raffreddare.
I granulati sono poi miscelati con eccipienti di compressione e compressi in comprimitrice tristrato Manesty Layerpress utilizzando punzoni con dimensioni 13x7mm.
20 Considerando un quantitativo di P.A. pari a 0,5 mg negli strati esterni e 8,12 mg nello strato interno, si ottengono compresse così composte:
11219PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
PRIMO STRATO (0,5 mg)
COMPONENTE FUNZIONE QUANTITA' (mg) % nello strato Ropinirolo HCl <Principio Attivo >0,5 0,28 HPMC <Componente polimerico idrofilico >68 38,64 Gliceril beenato <Componente matriciale idrofobico >50 28,41 Mannitolo <Diluente >23 13,07 Maltodestrina <Diluente >30 17,05 Ossido di ferro giallo <Colorante 1,5 0,85 >Magnesio stearato <Lubrificante >2 1,14 Silice colloidale anidra <Glidante 1 0,57 > tot.176 100 SECONDO STRATO (8,12 mg)
COMPONENTE FUNZIONE QUANTITA' (mg) % nello strato Ropinirolo HCl <Principio Attivo >8,12 6,29 HPMC <Componente polimerico idrofilico >46,88 36,34 Gliceril beenato <Componente matriciale idrofobico >32 24,81 Mannitolo <Diluente >17 13,18 Maltodestrina <Diluente >22 17,05 Magnesio stearato <Lubrificante >2 1,55 Silice colloidale anidra <Glidante 1 0,78 > tot.129 100 TERZO STRATO (0,5 mg)
COMPONENTE FUNZIONE QUANTITA' (mg) % nello strato Ropinirolo HCl <Principio Attivo >0,5 0,28 HPMC <Componente polimerico idrofilico >68 38,64 Gliceril beenato <Componente matriciale idrofobico >50 28,41 Mannitolo <Diluente >23 13,07 Maltodestrina <Diluente >30 17,05 Ossido di ferro giallo <Colorante >1,5 0,85 Magnesio stearato <Lubrificante >2 1,14 Silice colloidale anidra <Glidante 1 0,57 > tot.176 100 tot. compressa<481 >
Le compresse sono poi analizzate con Basket 100 rpm utilizzando Tampone
Fosfato pH 6,8 / 900 ml come medium, ottenendo i seguenti rilasci in vitro:
5
Tempi %
<1h >14,4
<2h >22,9
11219PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
<4h >34,3
<6h >45,2
<8h >51,3
<12h >67,9
<16h >82,4
<20h >89,6
<24h >94,8
-ESEMPIO 3
Produzione di compresse tristrato contenenti 9,12 mg di Ropinirolo HCl (1 mg nel (I) strato - 7,12 mg nel (II) strato – 1 mg nel (III) strato)
5
Si preparano per prima cosa i granulati di partenza. Il (I) e il (III) strato, avendo composizione identica, sono preparati insieme.
I granulati hanno le seguenti composizioni:
10
(I) - (III) strato
COMPONENTE %
Ropinirolo HCl 0,58
HPMC 40,17
Gliceril beenato 33,53
Mannitolo 10,40
Maltodestrina 14,45
Ossido di ferro giallo 0,87
Il gliceril beenato e l’HPMC sono in rapporto di 1:1,2 mentre il contenuto di eccipienti solubili è di 24,85%.
15
(II) strato
COMPONENTE %
Ropinirolo HCl 5,65
HPMC 39,59
Gliceril beenato 31,75
Mannitolo 9,52
Maltodestrina 13,49
11219PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
Il gliceril beenato e l’HPMC sono in rapporto di 1:1,25 mentre il contenuto di eccipienti solubili è di 23,01%.
Entrambi i granulati vengono prodotti in cutter riscaldato a doppia camicia. Si 5 miscelano i componenti a freddo, dopodiche si riscalda il composto, sempre sotto agitazione, fino ad una temperatura del prodotto di 75±5°C; così facendo, il gliceril beenato fonde, fungendo da legante. Il composto ancora caldo viene setacciato in vibrovaglio e lasciato raffreddare.
10 I granulati sono poi miscelati con eccipienti di compressione e compressi in comprimitrice tristrato Manesty Layerpress utilizzando punzoni con dimensioni 13x7mm.
Considerando un quantitativo di P.A. pari a 1 mg negli strati esterni e 7,12 mg nello strato interno, si ottengono compresse così composte:
15
PRIMO STRATO (1 mg)
COMPONENTE FUNZIONE QUANTITA' (mg) % nello strato Ropinirolo HCl <Principio Attivo >1 0,57
HPMC <Componente polimerico idrofilico >69,5 39,49
Gliceril beenato <Componente matriciale idrofobico >58 32,95
Mannitolo <Diluente >18 10,23
Maltodestrina <Diluente >25 14,20
Ossido di ferro giallo <Colorante 1,5 0,85 >
Magnesio stearato <Lubrificante >2 1,14
Silice colloidale anidra <Glidante 1 0,57 >
tot.176 100
SECONDO STRATO (7,12 mg)
COMPONENTE FUNZIONE QUANTITA' (mg) % nello strato Ropinirolo HCl <Principio Attivo >7,12 5,52
HPMC <Componente polimerico idrofilico >49,88 38,67
Gliceril beenato <Componente matriciale idrofobico >40 31,01
Mannitolo <Diluente >12 9,30
Maltodestrina <Diluente >17 13,18
Magnesio stearato <Lubrificante >2 1,55
Silice colloidale anidra <Glidante 1 0,78 >
tot.129 100
TERZO STRATO (1 mg)
COMPONENTE FUNZIONE QUANTITA' (mg) % nello strato 11219PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
Ropinirolo HCl <Principio Attivo >1 0,57 HPMC <Componente polimerico idrofilico >69,5 39,49 Gliceril beenato <Componente matriciale idrofobico >58 32,95 Mannitolo <Diluente >18 10,23 Maltodestrina <Diluente >25 14,20 Ossido di ferro giallo <Colorante 1,5 0,85 >Magnesio stearato <Lubrificante >2 1,14 Silice colloidale anidra <Glidante 1 0,57 > tot.176 100 tot. compressa<481 >
Le compresse sono poi analizzate con Basket 100 rpm utilizzando Tampone
Fosfato pH 6,8 / 900 ml come medium, ottenendo i seguenti rilasci in vitro:
Tempi %
<1h >15,3
<2h >22,4
<4h >32,1
<6h >41,6
<8h >48,1
<12h >62,1
<16h >76,3
<20h >84,3
<24h >92,4
5 ESEMPIO 4
Produzione di compresse tristrato contenenti 9,12 mg di Ropinirolo HCl (1
mg nel (I) strato - 7,12 mg nel (II) strato – 1 mg nel (III) strato)
Si preparano per prima cosa i granulati di partenza. Il (I) e il (III) strato, avendo
10 composizione identica, sono preparati insieme.
I granulati hanno le seguenti composizioni:
(I) - (III) strato
COMPONENTE %
Ropinirolo HCl 0,58
HPMC 39,02
Gliceril beenato 28,90
11219PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
Mannitolo 13,29
Maltodestrina 17,34
Ossido di ferro giallo 0,87
Il gliceril beenato e l’HPMC sono in rapporto di 1:1,35 mentre il contenuto di eccipienti solubili è di 30,63%.
5 (II) strato
COMPONENTE %
Ropinirolo HCl 5,65
HPMC 38,00
Gliceril beenato 25,40
Mannitolo 13,49
Maltodestrina 17,46
Il gliceril beenato e l’HPMC sono in rapporto di 1:1,5 mentre il contenuto di eccipienti solubili è di 30,95%.
10 Entrambi i granulati vengono prodotti in cutter riscaldato a doppia camicia. Si miscelano i componenti a freddo, dopodiché si riscalda il composto, sempre sotto agitazione, fino ad una temperatura del prodotto di 75±5°C; così facendo, il gliceril beenato fonde, fungendo da legante. Il composto ancora caldo viene setacciato in vibrovaglio e lasciato raffreddare.
15
I granulati sono poi miscelati con eccipienti di compressione e compressi in comprimitrice tristrato Manesty Layerpress utilizzando punzoni con dimensioni 13x7mm.
Considerando un quantitativo di P.A. pari a 1 mg negli strati esterni e 7,12 mg 20 nello strato interno, si ottengono compresse così composte:
PRIMO STRATO (1 mg)
COMPONENTE FUNZIONE QUANTITA' (mg) % nello strato Ropinirolo HCl <Principio Attivo >1 0,57
HPMC <Componente polimerico idrofilico >67,5 38,35
Gliceril beenato <Componente matriciale idrofobico >50 28,41
Mannitolo <Diluente >23 13,07
Maltodestrina <Diluente >30 17,05 11219PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
Ossido di ferro giallo <Colorante 1,5 0,85 >Magnesio stearato <Lubrificante >2 1,14 Silice colloidale anidra <Glidante 1 0,57 > tot.176 100 SECONDO STRATO (7,12 mg)
COMPONENTE FUNZIONE QUANTITA' (mg) % nello strato Ropinirolo HCl <Principio Attivo >7,12 5,52 HPMC <Componente polimerico idrofilico >47,88 37,12 Gliceril beenato <Componente matriciale idrofobico >32 24,81 Mannitolo <Diluente >17 13,18 Maltodestrina <Diluente >22 17,05 Magnesio stearato <Lubrificante >2 1,55 Silice colloidale anidra <Glidante 1 0,78 > tot.129 100 TERZO STRATO (1 mg)
COMPONENTE FUNZIONE QUANTITA' (mg) % nello strato Ropinirolo HCl <Principio Attivo >1 0,57 HPMC <Componente polimerico idrofilico >67,5 38,35 Gliceril beenato <Componente matriciale idrofobico >50 28,41 Mannitolo <Diluente >23 13,07 Maltodestrina <Diluente >30 17,05 Ossido di ferro giallo <Colorante 1,5 0,85 >Magnesio stearato <Lubrificante >2 1,14 Silice colloidale anidra <Glidante 1 0,57 > tot.176 100 tot. compressa<481 >
Le compresse sono poi analizzate con Basket 100 rpm utilizzando Tampone
Fosfato pH 6,8 / 900 ml come medium, ottenendo i seguenti rilasci in vitro:
Tempi %
<1h >18,3
<2h >25,2
<4h >36,4
<6h >43,4
<8h >51,2
<12h >68,3
<16h >81,2
<20h >90,2
<24h >95,3
5
11219PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
ESEMPIO 5
Produzione di compresse tristrato contenenti 9,12 mg di Ropinirolo HCl (0,3 mg nel (I) strato - 8,52 mg nel (II) strato - 0,3 mg nel (III) strato)
5 Si preparano per prima cosa i granulati di partenza. Il (I) e il (III) strato, avendo composizione identica, sono preparati insieme.
I granulati hanno le seguenti composizioni:
10 (I) - (III) strato
COMPONENTE %
Ropinirolo HCl 0,17
HPMC 40,58
Gliceril beenato 33,53
Mannitolo 10,40
Maltodestrina 14,45
Ossido di ferro giallo 0,87
Il gliceril beenato e l’HPMC sono in rapporto di 1:1,21 mentre il contenuto di eccipienti solubili è di 24,85%.
15 (II) strato
COMPONENTE %
Ropinirolo HCl 6,76
HPMC 38,48
Gliceril beenato 31,75
Mannitolo 9,52
Maltodestrina 13,49
Il gliceril beenato e l’HPMC sono in rapporto di 1:1,21 mentre il contenuto di eccipienti solubili è di 23,01%.
20 Entrambi i granulati vengono prodotti in cutter riscaldato a doppia camicia. Si miscelano i componenti a freddo, dopodiché si riscalda il composto, sempre sotto agitazione, fino ad una temperatura del prodotto di 75±5°C; così facendo, il gliceril 11219PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
beenato fonde, fungendo da legante. Il composto ancora caldo viene setacciato in
vibrovaglio e lasciato raffreddare.
I granulati sono poi miscelati con eccipienti di compressione e compressi in
5 comprimitrice tristrato Manesty Layerpress utilizzando punzoni con dimensioni
13x7mm.
Considerando un quantitativo di P.A. pari a 0,3 mg negli strati esterni e 8,52 mg
nello strato interno, si ottengono compresse così composte:
PRIMO STRATO (0,3 mg)
COMPONENTE FUNZIONE QUANTITA' (mg) % nello strato Ropinirolo HCl <Principio Attivo >0,3 0,17
HPMC <Componente polimerico idrofilico >70,2 39,89
Gliceril beenato <Componente matriciale idrofobico >58 32,95
Mannitolo <Diluente >18 10,23
Maltodestrina <Diluente >25 14,20
Ossido di ferro giallo <Colorante 1,5 0,85 >
Magnesio stearato <Lubrificante >2 1,14
Silice colloidale anidra <Glidante >1 0,57
tot.176 100
SECONDO STRATO (8,52 mg)
COMPONENTE FUNZIONE QUANTITA' (mg) % nello strato Ropinirolo HCl <Principio Attivo >8,52 6,60
HPMC <Componente polimerico idrofilico >48,48 37,58
Gliceril beenato <Componente matriciale idrofobico >40 31,01
Mannitolo <Diluente >12 9,30
Maltodestrina <Diluente >17 13,18
Magnesio stearato <Lubrificante >2 1,55
Silice colloidale anidra <Glidante 1 0,78 >
tot.129 100
TERZO STRATO (0,3 mg)
COMPONENTE FUNZIONE QUANTITA' (mg) % nello strato Ropinirolo HCl <Principio Attivo >0,3 0,17
HPMC <Componente polimerico idrofilico >70,2 39,89
Gliceril beenato <Componente matriciale idrofobico >58 32,95
Mannitolo <Diluente >18 10,23
Maltodestrina <Diluente >25 14,20
Ossido di ferro giallo <Colorante 1,5 0,85 >
Magnesio stearato <Lubrificante >2 1,14
Silice colloidale anidra <Glidante >1 0,57 11219PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
tot.176 100
tot. compressa<481 >
Le compresse sono poi analizzate con Basket 100 rpm utilizzando Tampone
Fosfato pH 6,8 / 900 ml come medium, ottenendo i seguenti rilasci in vitro:
Tempi %
<1h >8,3
<2h >15,2
<4h >24,3
<6h >32,9
<8h >45,8
<12h >63,4
<16h >75,2
<20h >83,9
<24h >91,7
5
ESEMPIO 6
Produzione di compresse tristrato contenenti 9,12 mg di Ropinirolo HCl
Comment: Cambiare 8,12 mg (0,3 mg nel (I) strato - 8,12 mg nel (II) strato - 0,7 mg nel (III) strato)
10 Si preparano per prima cosa i granulati di partenza.
I granulati hanno le seguenti composizioni:
(I) strato
COMPONENTE %
Ropinirolo HCl 0,17
HPMC 39,42
Gliceril beenato 28,90
Mannitolo 13,29
Maltodestrina 17,34
Ossido di ferro giallo 0,87
15
Il gliceril beenato e l’HPMC sono in rapporto di 1:1,36 mentre il contenuto di
eccipienti solubili è di 30,63%.
11219PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
(II) strato
COMPONENTE %
Ropinirolo HCl 6,76
HPMC 36,89
Gliceril beenato 25,40
Mannitolo 13,49
Maltodestrina 17,46
Il gliceril beenato e l’HPMC sono in rapporto di 1:1,45 mentre il contenuto di eccipienti solubili è di 30,95%.
5
(III) strato
COMPONENTE %
Ropinirolo HCl 0,40
HPMC 39,19
Gliceril beenato 28,90
Mannitolo 13,29
Maltodestrina 17,34
Ossido di ferro giallo 0,87
Il gliceril beenato e l’HPMC sono in rapporto di 1:1,36 mentre il contenuto di eccipienti solubili è di 30,63%.
10
I granulati vengono prodotti in cutter riscaldato a doppia camicia. Si miscelano i componenti a freddo, dopodiche si riscalda il composto, sempre sotto agitazione, fino ad una temperatura del prodotto di 75±5°C; così facendo, il gliceril beenato fonde, fungendo da legante. Il composto ancora caldo viene setacciato in 15 vibrovaglio e lasciato raffreddare.
I granulati sono poi miscelati con eccipienti di compressione e compressi in comprimitrice tristrato Manesty Layerpress utilizzando punzoni con dimensioni 13x7mm.
20 Considerando un quantitativo di P.A. pari a 0,3 mg e 0,7 mg negli strati esterni e 8,12 mg nello strato interno, si ottengono compresse così composte: 11219PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
PRIMO STRATO (0,3 mg)
COMPONENTE RUOLO QUANTITA' (mg) % nello strato Ropinirolo HCl <Principio Attivo >0,3 0,17 HPMC <Componente polimerico idrofilico >68,2 38,75 Gliceril beenato <Componente matriciale idrofobico >50 28,41 Mannitolo <Diluente >23 13,07 Maltodestrina <Diluente >30 17,05 Ossido di ferro giallo <Colorante 1,5 0,85 >Magnesio stearato <Lubrificante >2 1,14 Silice colloidale anidra <Glidante 1 0,57 > tot.176 100 SECONDO STRATO (8,12 mg)
COMPONENTE RUOLO QUANTITA' (mg) % nello strato Ropinirolo HCl <Principio Attivo >8,12 6,29 HPMC <Componente polimerico idrofilico >46,88 36,34 Gliceril beenato <Componente matriciale idrofobico >32 24,81 Mannitolo <Diluente >17 13,18 Maltodestrina <Diluente >22 17,05 Magnesio stearato <Lubrificante >2 1,55 Silice colloidale anidra <Glidante 1 0,78 > tot.129 100 TERZO STRATO (0,7 mg)
COMPONENTE RUOLO QUANTITA' (mg) % nello strato Ropinirolo HCl <Principio Attivo >0,7 0,40 HPMC <Componente polimerico idrofilico >67,8 38,52 Gliceril beenato <Componente matriciale idrofobico >50 28,41 Mannitolo <Diluente >23 13,07 Maltodestrina <Diluente >30 17,05 Ossido di ferro giallo <Colorante >1,5 0,85 Magnesio stearato <Lubrificante >2 1,14 Silice colloidale anidra <Glidante 1 0,57 > tot.176 100 tot. compressa<481 >
Le compresse sono poi analizzate con Basket 100 rpm utilizzando Tampone
Fosfato pH 6,8 / 900 ml come medium, ottenendo i seguenti rilasci in vitro:
Tempi %
<1h >17.5
<2h >24,3
<4h >35,2
11219PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
<6h >41,2 <8h >50,9 <12h >67,3 <16h >79,4 <20h >88,5 <24h >94,9
Claims (12)
11219PTIT Notarbartolo & Gervasi S.p.A.
RIVENDICAZIONI
1. Una compressa multistrato a rilascio controllato di Ropinirolo, detta compressa comprendente almeno due strati, ciascuno di detti strati comprendente:
5 Ropinirolo o suoi sali; e
una matrice ritardante comprendente un eccipiente idrofobico lipidicoceroso fondente a temperatura inferiore a 100°C;
dove in almeno due di detti strati il Ropinorolo è contenuto in quantità diverse.
2. Compressa secondo la rivendicazione 1 in cui la matrice ritardante di 10 ciascuno strato comprende un’associazione di un eccipiente idrofobico lipidicoceroso, e un eccipiente polimerico idrofilico.
3. Compressa secondo la rivendicazione 2 in cui l’eccipiente idrofobico lipidico-ceroso è Gliceril Beenato e l’eccipiente polimerico idrofilico è idrossipropilmetilcellulosa (HPMC).
15
4. Compressa secondo la rivendicazione 3 in cui il rapporto in peso Gliceril beenato:HPMC va da 1:1 a 1:3.
5. Compressa secondo una qualunque delle rivendicazioni 2-4 in cui gli strati comprendono inoltre diluenti idrosolubili scelti fra polialcoli, o loro miscele; preferibilmente maltodestrina, mannitolo e loro miscele.
20
6. Compressa secondo la rivendicazione 5 in cui i diluenti idrosolubili solubili complessivamente sono presenti al 10-40 % p/p rispetto al peso totale di ogni singolo strato.
7. Compressa secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-6 in cui Ropinirolo è sottoforma di sale HCl.
25
8. Compressa secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-7 comprendente inoltre eccipienti di compressione, preferibilmente magnesio stearato e silice colloidale anidra.
9. Compressa secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-8 in cui strati diversi presentano colorazioni diverse.
30
10. Compressa secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-9 costituita da tre strati: due strati esterni (I) e (III), ed uno strato interno (II).
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11. Compressa secondo la rivendicazione 10 in cui lo strato interno (I), contenente la maggior quantità di ropinirolo, presenta la seguente composizione:
COMPONENTE %
Ropinirolo HCl 4-10
<HPMC>30-50
Gliceril beenato25-40
Mannitolo 5-15
Maltodestrina10-20
Colorante 0-1
ed in cui gli strati esterni (I) e (III) contenenti una minor quantità di ropinirolo 5 presentano la seguente composizione:
COMPONENTE %
Ropinirolo HCl 0.1-3
HPMC 30-50
Gliceril beenato25-40
Mannitolo 5-15
Maltodestrina 10-20
colorante0-1
dove le % indicate sono % p/p riferite al peso totale del singolo strato, esclusi gli eccipienti di compressione.
12. Metodo per la produzione di una compressa secondo una qualunque 10 delle rivendicazioni 1-11, detto metodo comprendente la granulazione a caldo dei componenti dei ciascuno strato, senza aggiunta di solventi o leganti.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT000189A ITFI20130189A1 (it) | 2013-08-05 | 2013-08-05 | Una composizione farmaceutica contenente ropinirolo hcl somministrabile per via orale e metodo di produzione. |
| PCT/EP2014/066729 WO2015018794A1 (en) | 2013-08-05 | 2014-08-04 | A pharmaceutical composition containing ropinirole hcl administrable by oral route, and manufacturing method thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT000189A ITFI20130189A1 (it) | 2013-08-05 | 2013-08-05 | Una composizione farmaceutica contenente ropinirolo hcl somministrabile per via orale e metodo di produzione. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITFI20130189A1 true ITFI20130189A1 (it) | 2015-02-06 |
Family
ID=49304096
Family Applications (1)
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| IT000189A ITFI20130189A1 (it) | 2013-08-05 | 2013-08-05 | Una composizione farmaceutica contenente ropinirolo hcl somministrabile per via orale e metodo di produzione. |
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|---|---|
| IT (1) | ITFI20130189A1 (it) |
| WO (1) | WO2015018794A1 (it) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003035042A1 (en) * | 2001-10-18 | 2003-05-01 | Smithkline Beecham (Cork) Limited | Use of a multi-layer controlled-release tablet comprising ropinirole for the manufacture of medicament for the treatment of fibromyalgia |
| WO2005018605A2 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Smithkline Beecham (Cork) Limited | Novel formulation of ropinirole |
| WO2009023761A2 (en) * | 2007-08-14 | 2009-02-19 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising ropinirole |
| WO2010044108A2 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Rubicon Research Private Limited | Controlled release formulations of ropinirole |
-
2013
- 2013-08-05 IT IT000189A patent/ITFI20130189A1/it unknown
-
2014
- 2014-08-04 WO PCT/EP2014/066729 patent/WO2015018794A1/en active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003035042A1 (en) * | 2001-10-18 | 2003-05-01 | Smithkline Beecham (Cork) Limited | Use of a multi-layer controlled-release tablet comprising ropinirole for the manufacture of medicament for the treatment of fibromyalgia |
| WO2005018605A2 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Smithkline Beecham (Cork) Limited | Novel formulation of ropinirole |
| WO2009023761A2 (en) * | 2007-08-14 | 2009-02-19 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising ropinirole |
| WO2010044108A2 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Rubicon Research Private Limited | Controlled release formulations of ropinirole |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2015018794A1 (en) | 2015-02-12 |
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