MXPA06002023A

MXPA06002023A - Nueva formulacion de ropinirol.

Info

Publication number: MXPA06002023A
Application number: MXPA06002023A
Authority: MX
Inventors: David Jonathan Yates
Original assignee: Smithkline Beecham Cork Ltd
Priority date: 2003-08-22
Filing date: 2004-08-19
Publication date: 2006-05-17
Also published as: AR045289A1; IL173440A0; TW200517107A; AU2004266072A1; NO20061291L; IS8352A; JP2007503414A; MA27998A1; GB0319874D0; US20070059365A1; CA2536414A1; RU2006109010A; EP1656118A2; WO2005018605A2; WO2005018605A3; ZA200600719B; KR20060120596A; BRPI0413632A; CN1838945A

Abstract

La presente invencion se refiere a nuevas formulaciones de ropinirol para una administracion oral y a su uso en el tratamiento de enfermedades que pueden impedir o perturbar el sueno, particularmente el sindrome de piernas inquietas (RLS).

Description

NUEVA FORMULACION DE ROPINIROL MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a nuevas formulaciones de ropinirol para una administración oral y su uso en el tratamiento de enfermedades que pueden impedir o perturbar el sueño, particularmente el síndrome de piernas inquietas (RLS). El clorhidrato de ropinirol (clorhidrato de 4-(2-di-n-propilaminoetil)-2(3H)-indolona) está aprobado en la mayoría de los territorios para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson bajo la marca registrada ReQuip y se ha descrito también que puede ser de uso potencial en el tratamiento de una diversidad de otros estados, como el síndrome de piernas inquietas (RLS; Ekbom Newsletter, Julio de 1997), fibromialgia (documento US 6.277.875), herida aguda del sistema nervioso central (CNS) (Medico, M. et al., (2002), European Neuropsychopharmacology 12, 187-194), diversos trastornos relacionados con el sueño como acontecimientos de apneas, hipopneas y ronquidos (Saletu, M. et al., (2000), Neuropsychobiology 41 , 190-199) y síndrome de fatiga crónica (documento US 6.300.365). La presente invención se dirige particularmente a una formulación de dosificación oral de ropinirol para el tratamiento de síntomas de enfermedades que pueden impedir o perturbar el sueño como el síndrome de piernas inquietas ( LS), acontecimientos de apneas, hipopneas, ronquidos, fibromialgia y síndrome de fatiga crónica, particularmente RLS. El clorhidrato de ropinirol ha sido previamente descrito solamente como una formulación de libración inmediata o una formulación de liberación controlada en 24 horas (documento WO 01/78688). Como la semivida del ropinirol es de aproximadamente 5-6 horas, se requerirían dosis superiores para mantener una eficacia terapéutica durante toda la noche cuando están presentes los síntomas. Adicionalmente, la formulación de liberación controlada en 24 horas puede proporcionar concentraciones terapéuticas de ropinirol durante el transcurso del día cuando los síntomas es improbable que estén presentes. Por tanto, para el tratamiento de los síntomas de RLS, hay una gran necesidad de una formulación de ropinirol con un perfil de liberación tal que a un paciente de RLS que tome ropinirol en el acontecimiento temprano se le proporcione un alivio relativamente rápido de los síntomas iniciales para permitir la aparición del sueño (como está indicado por una duración corta para alcanzar la mitad de la concentración pico en plasma (1/2 Cmax) de ropinirol) seguido de un período sostenido en el que la concentración en plasma es mantenida por encima de 1/2 Cmax para evitar los síntomas de RLS que perturban el sueño. Idealmente, las concentraciones de ropinirol deben ser despreciables durante el día cuando es improbable que los síntomas estén presentes.

Por tanto, según un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una forma de dosificación oral de liberación controlada que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ropiniroi o una sal del mismo, caracterizada porque: la duración media tomada para conseguir la mitad de la concentración pico en plasma (1/2 Cmax) de ropiniroi in vivo es menor que 3 horas después de la administración de la forma de dosificación oral; y la duración media por encima de la mitad de la concentración pico en plasma (1/2 Cmax) de ropiniroi in vivo es de 7 a 13 horas. La expresión "duración media tomada para conseguir la mitad de la concentración pico en plasma de ropiniroi in vivo" se refiere al tiempo medio para alcanzar una concentración en plasma de ropiniroi equivalente al 50% de la concentración máxima en plasma (Cmax) de ropiniroi medida en al menos 8 pacientes humanos. Por tanto, la duración media del tiempo para conseguir la mitad de la concentración pico en plasma (1/2 Cmax) proporciona una indicación de la aparición probable del alivio de los síntomas. Preferentemente, la duración media tomada para conseguir la mitad de la concentración pico en plasma (1/2 Cmax) de ropiniroi in vivo es menor que 2 horas después de la administración de la forma de dosificación oral, más preferentemente entre 1 y 2 horas. La expresión "duración media por encima de la mitad de la concentración pico en plasma (1/2 Cmax) de ropiniroi in vivo" se refiere al tiempo medio en el que las concentraciones en plasma de ropiniroi son mantenidas por encima de la mitad de la concentración pico en plasma de ropinirol (1/2 Cmax) determinadas en al menos 8 pacientes humanos. Por tanto, este valor puede ser usado como un indicador de la duración de efecto. Preferentemente, la duración media por encima de la mitad de la concentración pico en plasma de ropinirol (1/2 Cmax) es 7-12 horas. El ropinirol, su estructura química, los procedimientos para su preparación y sus usos terapéuticos se describen más en detalle en los documentos EP-A-0113964 (véase el ejemplo 2), EP-A-0299602, EP-A-0300614, WO 91/16306, WO 92/00735 y WO 93/23035, cuyos contenidos se incorporan como referencia a la presente. "Ropinirol", como se menciona en la presente, es definido incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables. Lo más preferentemente, el ropinirol usado en la forma de dosificación está en la forma de la sal de clorhidrato. El ropinirol puede ser sintetizado mediante el método ventajoso descrito en el documento WO 91/16306. Por tanto, según un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una forma de dosificación oral, de liberación controlada, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ropinirol o una sal del mismo, en una matriz en la que la velocidad de disolución in vitro de la forma de dosificación, medida mediante el método USP Paddle a 50 rpm en 500 mi de regulador de pH acuoso (intervalo de pH fisiológico entre 1 y 7) a 37°C es: entre 20% y 55% (en peso) de ropinirol liberado en 1 hora; entre 30% y 65% (en peso) de ropinirol liberado en 2 horas; entre 70% y 95% (en peso) de ropinirol liberado en 6 horas; y más de 80% (en peso) de ropinirol liberado en 10 horas; la velocidad de liberación in vitro es independiente del pH entre pH 1 y 7. El método USP Paddle es el método de Paddle descrito en la Farmacopea de los EE.UU. 26 (2003) usando rascadores adecuados para asegurar que la forma de dosificación no se adhiera al recipiente. Las cantidades liberadas son, en todos los casos, una media de al menos 3 experimentos. Preferentemente, la velocidad de disolución es: entre 25% y 50% (en peso) de ropinirol liberado en 1 hora; entre 45% y 65% (en peso) de ropinirol liberado en 2 horas; entre 75% y 95% (en peso) de ropinirol liberado en 6 horas; y más de 85% (en peso) de ropinirol liberado en 10 horas. Más preferentemente, la velocidad de disolución es: entre 40% y 50% (en peso) de ropinirol liberado en 1 hora; entre 60% y 70% (en peso) de ropinirol liberado en 2 horas; entre 85% y 95% (en peso) de ropinirol liberado en 6 horas; y más de 95% (en peso) de ropinirol liberado en 10 horas. Preferentemente, el clorhidrato de ropinirol está presente en la forma de dosificación oral a una concentración entre 0.05 y 10% (por peso de la forma de dosificación), más preferentemente entre 0.1 y 5%.

La forma de dosificación oral según la presente invención se presenta preferentemente en forma de un comprimido, gránulo, esferoide, pildora, granulado o una cápsula, más preferentemente un comprimido. La forma de dosificación oral según la presente invención comprende cualquier forma de dosificación que suministre las velocidades de disolución in vitro dentro de los intervalos descritos en la presente y que liberen el ropinirol de una manera independiente del pH. Se hace mención específica a la patente de EE.UU. número 5.342.627 (específicamente el control de la velocidad de liberación de fármaco mediante la manipulación de la geometría (y por tanto el área superficial) del núcleo de disolución de la sustancia activa), cuyo contenido se incorpora como referencia a la presente. Se apreciará que la forma de dosificación oral de la presente invención puede comprender una monoestructura (por ejemplo, un comprimido que comprenda una mezcla homogénea de todos los componentes) o un sistema multi-componentes (como un comprimido multi-capas (por ejemplo, un comprimido de capa doble) o un sistema en forma de múltiples partículas) con velocidades de liberación diferentes de cada componente. Preferentemente, la forma de dosificación oral es una matriz de liberación controlada que comprende uno o más polímeros controladores de la velocidad de liberación en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables necesarios para elaborar la forma de dosificación oral final.

Por ejemplo, cuando la forma de dosificación oral es presentada en forma de un comprimido, estos excipientes pueden comprender uno o más diluyentes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes y/o desintegrantes. Los polímeros controladores de la velocidad de disolución funcionan para manipular la velocidad de liberación del fármaco. Los polímeros controladores de la velocidad de liberación adecuados incluyen, pero sin limitación: éteres de celulosa (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio); polisacáridos (por ejemplo carragenano, goma guar, goma de xantano, tragacanto y ceratonia); polimetacrilatos (por ejemplo, copolímeros de ésteres de ácidos acrílicos y metacrílicos que contienen grupos de amonio cuaternario); ésteres de celulosa (por ejemplo, acetato de celulosa); polímeros de ácido acrílico (por ejemplo, carbómeros); ceras (por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, cera de carnauba y cera microcristalina); alginatos (por ejemplo, ácido algínico y alginato de sodio); y derivados de ácidos grasos (por ejemplo, monoestearato de glicerilo y palmitoestearato de glicerilo). Preferentemente, los polímeros controladores de la velocidad de disolución se seleccionan entre éteres de celulosa, por ejemplo, los tipos de sustitución USP de HPMC 1828, 2208, 2906 y 2910; etilcelulosa; HPC, peso molecular medio ponderal 80.000-1. 50.000 y goma de xantano, más preferentemente etilcelulosa y HPC o tipos de sustitución USP de HPMC 2208 y 2910, especialmente tipos de sustitución USP de HPMC 2208 y 2910.

Cuando están presentes, están contenidos preferentemente uno o más polímeros controladores de la velocidad de disolución en formas de dosificación de forma que la concentración total de polímeros controladores de la velocidad de disolución varía en el intervalo de 1 a 90% en peso de la forma de dosificación, más preferentemente de 5 a 80%, especialmente de 30 a 40%. Pueden estar presentes diluyentes en la forma de dosificación oral para aumentar el peso del comprimido hasta un tamaño aceptable para el procesamiento. Los diluyentes adecuados incluyen, pero sin limitación: carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico (anhidro y dihidrato) y tribásico, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina siliciada, lactosa (anhidra y monohidrato), carbonato de magnesio, maltitol, maltodextrina, maltosa, manitol, sorbitol y almidón (por ejemplo, almidón pregelatinizado). Preferentemente, los diluyentes son seleccionados entre celulosa microcristalina, lactosa y manitol, más preferentemente celulosa microcristalina y lactosa (por ejemplo, monohidrato de lactosa). Cuando están presentes, los diluyentes están contenidos preferentemente en la forma de dosificación en una cantidad que varía en el intervalo de 10% a 95% en peso de la forma de dosificación, más preferentemente de 50 a 70%. Pueden estar presentes aglutinantes en la forma de dosificación oral para ayudar a la formación y mantener la integridad de los gránulos. Los aglutinantes adecuados incluyen, pero sin limitación: acacia, ácido algínico, poli(ácidos acrílicos) (por ejemplo, carbómeros), carboximetilcelulosa de sodio, ceratonia, dextrina, etilcelulosa, HPMC, HPC, maltodextrina, polidextrosa, poli(metacrilatos de metilo) y polivinilpirrolidona (PVP). Preferentemente, los aglutinantes son seleccionados entre PVP (peso molecular medio ponderal de 44.000-58.000), HPMC (tipo de sustitución USP 2910) y HPC (peso molecular medio ponderal 80.000), más preferentemente HPMC (tipo de sustitución USP 2910) y HPC (peso molecular medio ponderal 80.000), especialmente HPC (peso molecular medio ponderal 80.000). Cuando están presentes, los aglutinantes están contenidos preferentemente en la forma de dosificación en una cantidad que varía en el intervalo de 0.5% a 10% en peso de la forma de dosificación, más preferentemente 0.5% a 5%. Pueden estar presentes lubricantes en la forma de dosificación oral para evitar que los polvos se adhieran a los punzones para comprimidos durante la compresión. Los lubricantes adecuados incluyen, pero sin limitación: estearato de calcio, behenato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, estearato de magnesio, benzoato de sodio, estearil-fumarato de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de zinc. Preferentemente, los lubricantes son seleccionados entre estearatos de magnesio, calcio y zinc, más preferentemente estearato de magnesio.

Cuando están presentes, los lubricantes están contenidos preferentemente en la forma de dosificación en una cantidad que varía en el intervalo de 0.05 a 5% en peso de la forma de dosificación, más preferentemente 0.1 a 1.5%, especialmente 0.5 a 1%. Pueden estar presentes deslizantes en la forma de dosificación oral para mejorar el flujo del polvo durante la compresión. Los deslizantes adecuados incluyen, pero sin limitación: fosfato de calcio tribásico, celulosa en polvo, dióxido de silicio coloidal, silicato de magnesio, trisilicato de calcio y talco. Preferentemente, el deslizante es dióxido de silicio coloidal. Cuando están presentes, los deslizantes están contenidos preferentemente en la forma de dosificación en una cantidad que varía en el intervalo de 0.1 a 5% en peso de la forma de dosificación, más preferentemente 0.2 a 1.5%, especialmente 0.5%. Pueden ser incluidos desintegrantes en la totalidad o en parte de la forma de dosificación oral para ayudar a una rápida desintegración de la forma de dosificación o parte de la forma de dosificación (por ejemplo, una de las capas en un comprimido de capa doble) después de la administración. Los desintegrantes adecuados incluyen, pero sin limitación: ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, goma guar, silicato de magnesio-aluminio, alginato de sodio, almidón-glicolato de sodio y almidones.

Preferentemente, los desintegrantes son seleccionados entre almidón-glicolato de sodio y croscarmelosa de sodio, más preferentemente almidón-glicolato de sodio. Cuando están presentes, los desintegrantes están contenidos preferentemente en la forma de dosificación en una cantidad que varía en el intervalo de 0.1 a 15% en peso de la forma de dosificación, más preferentemente 0.25 a 5%. Además de los excipientes anteriormente mencionados, las sustancias para conferir un color pueden estar presentes también en la forma de dosificación oral para diferenciar los componentes en la formulación (por ejemplo, componentes diferentes en un sistema multi-componentes). Las sustancias para conferir un color adecuadas pueden ser colorantes y lacas artificiales o pigmentos derivados de fuentes naturales (o contrapartes elaboradas por el hombre de derivados naturales) que hayan sido aprobados para ser usados en productos farmacéuticos. Estos materiales incluyen, pero sin limitación, beta-caroteno, azul brillante FCF (Azul n° 1 de la entidad Food, Drug and Cosmetic (FD&C)), Caramelo, extracto de cochinilla (carmín/ácido carmínico), Indigotina, (Azul n° 2 de FD&C, carmín de Indigo), óxidos de hierro sintéticos (óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo y óxido férrico/ferroso negro), amarillo crepuscular FCF (Amarillo n° 6 de FD&C) y Tartrazina (amarillo n° 5 de FD&C). Preferentemente, la sustancia para conferir un color es óxido férrico, más preferentemente óxido férrico amarillo.

Cuando están presentes, las sustancias para conferir un color están presentes preferentemente en la forma de dosificación en una cantidad que varía en el intervalo de 0.01 a 0.5% en peso de la forma de dosificación, más preferentemente 0.02% a 0.2%, especialmente 0.25%. Cuando la forma de dosificación oral de la presente invención comprende una monoestructura, la forma de dosificación comprende preferentemente uno o más polímeros controladores de la velocidad de disolución en combinación con uno o más diluyentes y uno o más lubricantes, opcionalmente en combinación con uno o más aglutinantes y/o uno o más deslizantes. Cuando la forma de dosificación oral de la presente invención comprende un comprimido de capa doble, la forma de dosificación oral comprende preferentemente uno o más polímeros controladores de la velocidad de disolución en combinación con uno o más diluyentes, uno o más lubricantes, uno o más deslizantes y una o más sustancias para conferir un color. Preferentemente, la forma de dosificación oral es una monoestructura que comprende clorhidrato de ropinirol, hidroxipropilmetilcelulosa, monohidrato de lactosa y estearato de magnesio. Preferentemente, la forma de dosificación oral es un comprimido de capa doble que comprende clorhidrato de ropinirol, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón-glicolato de sodio, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal y óxido de hierro amarillo.

Preferentemente, la forma de dosificación oral es una monoestructura que comprende clorhidrato de ropinirol, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio. Preferentemente, la forma de dosificación oral es una monoestructura que comprende clorhidrato de ropinirol, goma de xantano, monohidrato de lactosa y estearato de magnesio. Preferentemente, la forma de dosificación oral es una monoestructura que comprende clorhidrato de ropinirol, hidroxipropilmetilcelulosa, goma de xantano, celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa y estearato de magnesio. Preferentemente, la forma de dosificación oral es una monoestructura que comprende clorhidrato de ropinirol, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, monohidrato de lactosa y estearato de magnesio. Preferentemente, la forma de dosificación oral es un comprimido de capa doble que comprende clorhidrato de ropinirol, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio y óxido de hierro amarillo. Preferentemente, la forma de dosificación oral es una monoestructura que comprende clorhidrato de ropinirol, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio.

Lo más preferentemente, la forma de dosificación oral es un comprimido de capa doble que comprende clorhidrato de ropinirol, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio y óxido de hierro amarillo. De forma especialmente preferible, la forma de dosificación oral es un comprimido de capa doble que comprende en la primera capa: 0.143 mg de clorhidrato de ropinirol, 20.756 mg de celulosa microcristalina, 10.376 mg de monohidrato de lactosa y 5.625 mg de HPMC; y en la segunda capa: 0.428 mg de clorhidrato de ropinirol, 45 mg de HPMC, 43.594 mg de celulosa microcristalina y 21 ,791 mg de monohidrato de lactosa. De forma lo más especialmente preferible, la forma de dosificación oral es un comprimido de capa doble que comprende en la primera capa: 0.143 mg de clorhidrato de ropinirol, 20.756 mg de celulosa microcristalina, 10.376 mg de monohidrato de lactosa, 5.625 mg de HPMC, 0.375 mg de estearato de magnesio y 0.188 mg de dióxido de silicio coloidal; y en la segunda capa: 0.428 mg de clorhidrato de ropinirol, 45 mg de HPMC, 43.594 mg de celulosa microcristalina, 21.791 mg de monohidrato de lactosa, 1 .125 mg de estearato de magnesio y 0.563 mg de dióxido de silicio coloidal. Preferentemente, la forma de dosificación oral es una formulación como se define en una cualquiera de los ejemplos 1-9, lo más preferentemente en el ejemplo 8. La forma de dosificación de la presente invención puede ser preparada preferentemente mediante la compresión de polvo de mezclas granulares, por ejemplo, por combinación seguida de compresión en seco o granulación en húmedo seguida de compresión y, preferentemente, tratamiento entre 1.000 y 5.000 kg/cm2, empleando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Además puede ser aplicado un recubrimiento a dichos comprimidos acabados mediante un procedimiento de revestimiento y/o cualquier otro procedimiento bien conocido por los expertos en la técnica. El revestimiento de película puede comprender adecuadamente un polímero. Los polímeros adecuados serán bien conocidos por un experto en la técnica y una lista no limitativa de ejemplos incluyen éteres de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetil-celulosa, hidroxipropil-celulosa o metücelulosa y copolímeros de ácido metacrílico y metacrilato de metilo. Preferentemente, el revestimiento de película comprenderá hidroxipropilmetil-celulosa. Los sólidos totales en el revestimiento de película son aplicados generalmente a la forma de dosificación sólida, por ejemplo, el núcleo del comprimido, en una cantidad de 0.5 a 10% en peso, de forma preferente aproximadamente 1 a aproximadamente 5%, más preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4% basado en el peso en seco de la forma de dosificación. Por ejemplo, se aplican aproximadamente 6 mg de revestimiento a un núcleo de comprimido que pesa aproximadamente 150 mg y aproximadamente 9 mg de revestimiento es aplicado a un núcleo de comprimido que pesa aproximadamente 300 mg.

El revestimiento de película puede comprender adicionalmente cualesquiera colorantes o agentes de opacidad farmacéuticamente aceptables que incluyen colorantes solubles en agua, lacas de aluminio de colorantes solubles en agua y pigmentos inorgánicos como dióxido de titanio y óxido de hierro. Ei revestimiento de película puede contener también uno o más agentes plastificantes convencionalmente usados en los revestimientos de película poliméricos, por ejemplo, polietilenglicol, propilenglicol, sebacato de dibutilo, aceite mineral, aceite de ajonjolí, ftalato de dietilo y triacetina. Pueden ser usados materiales de revestimientos de películas con derecho de propiedad como Opadry, que se puede obtener de la empresa Coíorcon Ltd. Reino Unido. Puede ser aplicada también una capa funcional a los núcleos de comprimido con el fin de modificar la velocidad de liberación del ingrediente farmacéutico activo. Por ejemplo, la aplicación de una capa que contenga polímeros insolubles a valores bajos del pH (por ejemplo, copolímeros de ésteres de ácidos acrílico y metacrílico) evitará que el fármaco sea liberado en el entorno ácido del estómago. La aplicación de una capa que contenga un polímero de baja solubilidad acuosa (por ejemplo, etilcelulosa) puede ser usada para modificar la velocidad global de liberación de fármaco. Se apreciará que la cantidad de ropinirol usado en la forma de dosificación según la presente invención será tal que dará lugar a una mejora clínicamente determinable o la supresión de los síntomas de RLS. Sin embargo, se comprenderá que el nivel de la dosis específica para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, ritmo de excreción, combinación de fármacos y la gravedad del RLS. Una unidad de dosificación adecuada de ropinirol para una administración oral según la presente invención puede comprender de 0.1 a 15 mg de ropinirol, preferentemente 0.25-10 mg. Con el fin de asegurar una tolerancia aceptable al fármaco, la dosificación debe ser titulada (usando una o más unidades de dosificación, cada una de las cuales puede contener una cantidad prescrita diferente de ropinirol) para conseguir un efecto terapéutico máximo. La invención proporciona también un uso de una forma de dosificación como se define en la presente en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que pueden evitar o perturbar el sueño (particularmente el síndrome de piernas inquietas). La invención proporciona adicionalmente un método de tratamiento de enfermedades que pueden impedir o perturbar el sueño (particularmente el síndrome de piernas inquietas) que comprende la administración de una forma de dosificación oral como se define en la presente. Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran la presente invención: EJEMPLO 1 (Eí) Se mezcló a cizallamiento elevado clorhidrato de ropinirol (26.6 g) con monohidraío de lactosa (934 g). La combinación se mezcló seguidamente a bajo cizallamiento con monohidraío de lactosa (10069 g) y HPMC Methocel K4M (2791 g). Seguidamente se hizo pasar estearato de magnesio (139.6 g) a través de un tamiz de 1.0 mm y se mezcló en la combinación. Se usó una prensa de comprimidos rotatoria para comprimir la combinación en forma de 46.667 núcleos de comprimidos (tamaño objetivo de la tanda) que contienen cada uno: EJEMPLO 2 (E2) Combinación "A": Se mezcló a cizallamiento elevado clorhidrato de ropinirol (6.40 g) con celulosa microcristalina (596.0 g) y óxido de hierro amarillo (4.00 g). La combinación se mezcló seguidameníe a bajo cizallamienío con celulosa microcristalina (3221 g) y almidón-glicolato de sodio (79.7 g). Seguidamente se hicieron pasar estearato de magnesio (39.84 g) y dióxido de silicio coloidal (39.84 g) a través de un tamiz de 1.0 mm y se mezcló en la combinación. Combinación "B": Se mezcló a cizallamiento elevado clorhidrato de ropinirol (16.4 g) con celulosa microcristalina (800.0 g). La combinación se mezcló seguidamente a bajo cizallamiento con celulosa microcristalina (8128 g) y HPMC Methocel K4M (2662 g). Seguidamente se hicieron pasar estearato de magnesio (1 18.4 g) y dióxido de silicio coloidal (1 18.4 g) a través de un tamiz de 1.0 mm y se mezcló en la combinación. Se usó una prensa rotatoria de capa doble para comprimir las combinaciones A y B en forma de 40.000 núcleos de comprimidos de capa doble (tamaño objetivo de la tanda) que contenían cada uno: Después de la compresión, los núcleos de los comprimidos fueron revestidos con Blanco Opadry OY-S-28876 hasta una ganancia objetivo de 3% p/p para fines cosméticos.

EJEMPLO 3 (E3) Se mezclaron celulosa microcristalina (136.749 g) y HPMC Methocel K15M (60.014 g) usando un procedimiento de mezcladura a bajo cizallamiento. Seguidamente se mezcló a bajo cizaKamiento clorhidrato de ropinirol (0.765 g) con esta combinación mediante un procedimiento de trituración. Seguidamente se hicieron pasar dióxido de silicio coloidal (1.510 g) y estearato de magnesio (1.002 g) a través de un tamiz de 425 micrómetros y se mezclaron en la combinación. Se usó una prensa de comprimidos de estación única para comprimir la combinación en forma de 1.333 núcleos de comprimidos (tamaño objetivo de la tanda) que contenían cada uno: EJEMPLO 4 (E4) Se combinaron clorhidrato de ropinirol (0.57 g), monohidrato de lactosa (280.29 g) y goma de xantano Xantural (15.0 g) y se mezclaron a bajo cizallamiento durante 5 minutos. Seguidamente se añadió estearato de magnesio (3.01 g) y la combinación se mezcló durante 1 minuto adicional.

Se usó una prensa de comprimidos de estación única para comprimir la combinación en forma de 1.000 núcleos de comprimidos (tamaño objetivo de la tanda) que contenían cada uno: EJEMPLO 5 (E5) Se combinaron conjuntamente celulosa microcristalina (91.567 g); monohidrato de lactosa (45.78 g); HPMC Methocel K100LV (56.005 g) y goma de xantano Xantural (3.997 g) usando un procedimiento de mezcladura a bajo cizallamiento. Seguidamente se mezcló a bajo cizallamiento clorhidrato de ropinirol (0.671 g) con esta combinación mediante un procedimiento de trituración. Seguidamente se hizo pasar estearato de magnesio (2.006 g) a través de un tamiz de 425 micrómetros y se mezcló en la combinación. Se usó una prensa de comprimidos de estación única para comprimir la combinación en forma de 1.333 núcleos (tamaño objetivo de la tanda) que contenían cada uno: Ingrediente Función % p/p mg/comprimido Clorhidrato de ropinirol sustancia activa 0.33 0.50 HPMC (Methocel K100LV; polímero controlador 28.00 42.00 tipo de sustitución USP 2208, de la velocidad de 100 mPa.s) disolución Goma de xantano (Xantural) polímero controlador 2.00 3.00 de la velocidad de disolución Celulosa microcristalina diluyente 45.78 68.67 Monohidrato de lactosa diluyente 22.89 34.33 Estearato de magnesio lubricante 1.00 1.50 EJEMPLO 6 (E6) Se mezcló a cizallamiento elevado clorhidrato de ropinirol (28.990 g) con monohidrato de lactosa (4271.1 g). La mezcla se granuló seguidamente con una solución acuosa de HPC Klucel EF (150 g) en agua purificada (550.309 g). Los gránulos se secaron seguidamente a 60°C en un secador de lecho fluidizado y posteriormente se hicieron pasar a través de un tamiz de 0.1143 cm. Los gránulos triturados (3.828.8 g) se mezclaron seguidamente a bajo cizallamiento con HPC Klucel LF, 450 micrómetros (4.510 g) y estearato de magnesio (41.057 g). La combinación se comprimió en forma de 50.000 núcleos de comprimidos (tamaño objetivo de la tanda) usando una prensa de comprimidos de estación única equipada con herramientas para comprimidos especialmente diseñadas como las descritas en la patente de EE.UU. n° 5.342.267. Las fisuras diseñadas a medida en la superficie de los núcleos de los comprimidos se rellenaron seguidamente con etilcelulosa (cantidad de Ja tanda 13.750 g) y las unidades se comprimieron usando una prensa rotatoria de comprimidos para formar los comprimidos.

EJEMPLO 7 (E7) Todos los ingredientes se hicieron pasar a través de un tamiz de 900 micrómetros antes de ser usados. Combinación "A": Se mezcló a cizallamiento elevado clorhidrato de ropinirol (61 g) con celulosa microcristalina (2133 g) y óxido de hierro amarillo (16.2 g). La combinación se mezcló a bajo cizallamiento con celulosa microcristalina (4968 g), HPMC Pharmacoat 603 (4655 g), monohidrato de lactosa (3518 g) y dióxido de silicio coloidal (77.8 g). Seguidamente se mezcló estearato de magnesio (155.2 g) en la combinación. Mezcla "B": Se mezcló a cizallamiento elevado clorhidrato de ropinirol (60.9 g) con celulosa microcristalina (2133 g). La combinación se mezcló seguidamente a bajo cizallamiento con HPMC Methocel K15M (6207 g), celulosa microcristalina (3944 g), monohidrato de lactosa (3006 g) y dióxido de silicio coloidal (77.7 g). Seguidamente se mezcló estearato de magnesio ( 55.2 g) en la combinación. Se usó una prensa de capa doble rotatoria para comprimir las combinaciones A y B en forma de 142.200 núcleos de comprimidos de capa doble (tamaño objetivo de la tanda) que contenían cada uno: Después de la compresión, los núcleos de los comprimidos fueron revestidos con Blanco Opadry OY-S-28876 hasta una ganancia objetivo de 4% p/p para fines cosméticos.

EJEMPLO 8 (E8) Todos los ingredientes se hicieron pasar a través de un tamiz de 900 micrómetros antes de ser usados. Combinación "A": Se mezcló a cizallamiento elevado clorhidrato de ropinirol (61 g) con celulosa microcristalina (2133 g) y óxido de hierro amarillo (16.2 g). La combinación se mezcló seguidamente a bajo cizallamiento con celulosa microcristalina (6250 g), monohidrato de lactosa (4294 g), HPMC Pharmacoat 603 (2328 g) y dióxido de silicio coloidal (77.8 g). Seguidamente se mezcló estearato de magnesio (155.2 g) en la combinación. Combinación "B": Se mezcló a cizallamiento elevado clorhidrato de ropinirol (60.9 g) con celulosa microcristalina (2133 g). La combinación se mezcló a bajo cizallamiento con HPMC Methocel K4M (6207 g), celulosa microcristalina (3944 g), monohidrato de lactosa (3006 g) y dióxido de silicio coloidal (77.7 g). Seguidamente se mezcló estearato de magnesio (155.2 g) en la combinación. Se usó una prensa de capa doble rotatoria para comprimir las combinaciones A y B en 142.200 núcleos de comprimidos de capa doble (tamaño objetivo de la tanda) que contenían cada uno: Después de la compresión, los núcleos de los comprimidos fueron revestidos con Blanco Opadry OY-S-28876 hasta una ganancia p/p para fines cosméticos.

EJEMPLO 9 ÍE9) Todos los ingredientes se hicieron pasar a través de un tamiz de 900 micrómetros antes de ser usados. Se mezcló a cizallamiento elevado clorhidrato de ropinirol (60.8 g) con celulosa microcristalina (2133 g). La combinación se mezcló seguidamente a bajo cizallamiento con celulosa microcristalina (4978 g), HPMC Methocel K4M (4655 g), monohidrato de lactosa (3524 g) y dióxido de silicio coloidal (77.6 g). Seguidamente se mezcló estearato de magnesio (155.2 g) en la combinación. Se usó una prensa rotatoria para comprimir la mezcla en forma de 106.667 núcleos de comprimidos (tamaño objetivo de la tanda) que contenían cada uno: Después de la compresión, los núcleos de comprimidos fueron revestidos con Blanco Opadry OY-S-28876 hasta una ganancia objetivo de 4% p/p para fines cosméticos.

EJEMPLO 10 Estudios de disolución ¡n vitro con los ejemplos 1-9 (E1-9) Se realizaron estudios de disolución in vitro sobre comprimidos preparados en los ejemplos 1-9. El método de disolución fue el método USP Paddle descrito en la farmacopea de EE.UU., 26 (2003). Todos los estudios se realizaron en 500 mi de regulador de pH acuoso (regulador de pH de citrato, pH 4) usando una velocidad de las paletas de 50 rpm a una temperatura de 37°C.

Tiempo % en peso ú le clorhidrato de ropinirol liberado (horas) E7 E8 £9 1 44 47 33 2 61 62 52 4 79 81 77 6 90 91 91 8 95 98 100 10 97 101 103 12 98 101 105 EJEMPLO 11 Datos farmacocinéticos para los ejemplos 1, 2 v 6 (E1, E2 y E6) Los datos farmacocinéticos de los ejemplos 1 , 2 y 6 (E1 , E2 y E6) fueron generados en voluntarios sanos durante un estudio de etiqueta abierta con un estudio de cruce de 4 vías, de bloques incompletos. Las formulaciones fueron dosificadas por la mañana en forma de dosis únicas en estado de ayunas con alimentación y bebida controladas y estandarizadas. Cada sesión de la dosificación estuvo separada por un período de descanso de 4 a 14 días.

Nota: n = número de voluntarios dosificados con la formulación EJEMPL0 12 Datos farmacocinéticos para los ejemplos 7-9 (E7-E9) Los datos farmacocinéticos para los ejemplos 7-9 (E7-E9) fueron generados en voluntarios sanos durante un estudio cruzado de etiqueta abierta. Las formulaciones fueron dosificadas por las tardes en forma de dosis únicas en los alimentos. Cada sesión de dosificación estuvo separada por un período de descanso de 4 a 14 días.

Nota: n = número de voluntarios dosificados con la formulación Definiciones de marcas registradas

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una forma de dosificación oral de liberación controlada, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ropinirol o una sal del mismo, caracterizada porque: la duración media tomada para conseguir la mitad de la concentración pico en plasma (1/2 Cmax) de ropinirol ¡n vivo es de menos de 3 horas después de la administración de la forma de dosificación oral; y la duración media anterior de la mitad de la concentración pico en plasma (1/2 Cmax) de ropinirol in vivo es de 7 a 13 horas.

2. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación , caracterizada además porque la duración media tomada para conseguir la mitad de la concentración pico en plasma (1/2 Cmax) de ropinirol in vivo es de menos de 2 horas después de la administración de la forma de dosificación oral.

3. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada además porque la duración media anterior de la mitad de la concentración pico en plasma de ropinirol (1/2 Cmax) es de 7-12 horas.

4. - Una forma de dosificación oral de liberación controlada, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ropinirol o una sal del mismo, en una matriz en la que la velocidad de disolución in vitro de la forma de dosificación, medida mediante el método USP Paddle a 50 rpm en 500 mi de regulador de pH acuoso (intervalo de pH fisiológico entre 1 y 7) a 37°C es: entre 20% y 55% (en peso) de ropinirol liberado en 1 hora; entre 30% y 65% (en peso) de ropinirol liberado en 2 horas; entre 70% y 95% (en peso) de ropinirol liberado en 6 horas; y más de 80% (en peso) de ropinirol liberado en 10 horas; y la velocidad de liberación in vitro es independiente del pH entre pH 1 y 7.

5. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque dicha velocidad de disolución es: entre 25% y 50% (en peso) de ropinirol liberado en 1 hora; entre 45% y 65% (en peso) de ropinirol liberado en 2 horas; entre 75% y 95% (en peso) de ropinirol liberado en 6 horas; y más de 85% (en peso) de ropinirol liberado en 10 horas.

6. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, caracterizada además porque dicha velocidad de disolución es: entre 40% y 50% (en peso) de ropinirol liberado en 1 hora; entre 60% y 70% (en peso) de ropinirol liberado en 2 horas; entre 85% y 95% (en peso) de ropinirol liberado en 6 horas; y más de 95% (en peso) de ropinirol liberado en 10 horas.

7. - La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque el clorhidrato de ropinirol está presente en la forma de dosificación oral a una concentración entre 0.1 y 5% en peso de la forma de dosificación.

8. - La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque es presentada en forma de un comprimido, gránulo, esferoide, pildora, granulado o una cápsula.

9. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque es presentada en forma de un comprimido.

10. - La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada además porque es una monoestructura o un comprimido de capa doble.

11. - La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada además porque es una matriz de liberación controlada que comprende uno o más polímeros controladores de la velocidad de disolución en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

12. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque dichos excipientes comprenden uno o más diluyentes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes y/o desintegrantes.

13. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada además porque dichos polímeros controladores de la velocidad de disolución son seleccionados entre éteres de celulosa, polisacáridos, polimetacrilatos, ésteres de celulosa, polímeros de ácido acrílico, ceras, alginatos y derivados de ácidos grasos.

14. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dichos diluyentes son seleccionados entre carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico y tribásico, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina siliciada, lactosa, carbonato de magnesio, maltitol, maltodextrina, maltosa, manitol, sorbitol y almidón.

15. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dichos aglutinantes son seleccionados entre acacia, ácido algínico, poli(ácidos acrílicos), carboximetilcelulosa de sodio, ceratonia, dextrina, etilcelulosa, HP C, HPC, maltodextrina, polidextrosa, poli(metacrilatos de metilo) y polivinilpirrolidona (PVP).

16. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dichos lubricantes son seleccionados entre estearato de calcio, behenato de giicerilo, monoestearato de giicerilo, palmitoestearato de giicerilo, estearato de magnesio, benzoato de sodio, estearil-fumarato de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de zinc.

17. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dichos deslizantes son seleccionados entre fosfato de calcio tribásico, celulosa en polvo, dióxido de silicio coloidal, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio y talco.

18. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dichos desintegrantes son seleccionados entre ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, goma guar, silicato de magnesio-aluminio, alginato de sodio, almidón-glicolato de sodio y almidones.

19. - La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada además porque es una monoestructura que comprende clorhidrato de ropinirol, hidroxipropilmetilcelulosa, monohidrato de lactosa y estearato de magnesio.

20. - La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada además porque es un comprimido de capa doble que comprende clorhidrato de ropinirol, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón-glicolato de sodio, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal y óxido de hierro amarillo.

21. - La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada además porque es una monoestructura que comprende clorhidrato de ropinirol, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio.

22. - La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada además porque es una monoestructura que comprende clorhidrato de ropinirol, goma de xantano, monohidrato de lactosa y estearato de magnesio.

23. - La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada además porque es una monoestructura que comprende clorhidrato de ropinirol, hidroxipropilmetilcelulosa, goma de xantano, celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa y estearato de magnesio.

24. - La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada además porque es una monoestructura que comprende clorhidrato de ropinirol, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, monohidrato de lactosa y estearato de magnesio.

25. - La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada además porque es un comprimido de capa doble que comprende clorhidrato de ropinirol, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio.

26. - La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada además porque es una monoestructura que comprende clorhidrato de ropinirol, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio.

27. - La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada además porque es un comprimido de capa doble que comprende clorhidrato de ropinirol, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio.

28. - La forma de dosificación de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada además porque es un comprimido de capa doble que comprende en la pnmera capa: 0.143 mg de clorhidrato de ropinirol, 20.756 mg de celulosa microcristalina, 10.376 mg de monohidrato de lactosa y 5.625 mg de HPMC; y en la segunda capa: 0.428 mg de clorhidrato de ropinirol, 45 mg de HPMC, 43.594 mg de celulosa microcristalina y 21.791 mg de monohidrato de lactosa.

29. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque es un comprimido de capa doble que comprende en la primera capa: 0.143 mg de clorhidrato de ropinirol, 20.756 mg de celulosa microcristalina, 10.376 mg de monohidrato de lactosa, 5.625 mg de HPMC, 0.375 mg de estearato de magnesio y 0.188 mg de dióxido de silicio coloidal; y en la segunda capa: 0.428 mg de clorhidrato de ropinirol, 45 mg de HPMC, 43.594 mg de celulosa microcristalina, 21.791 mg de monohidrato de lactosa, 1.125 mg de estearato de magnesio y 0.563 mg de dióxido de silicio coloidal.

30. - La forma de dosificación oral de conformidad con la reivindicación 28 o la reivindicación 29, caracterizada además porque es una formulación como la definida en el ejemplo 8.

31.- Uso de ropinirol una forma de dosificación como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, para el tratamiento del síndrome de piernas inquietas.

32.- Una forma de dosificación oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, para su uso en el tratamiento del síndrome de piernas inquietas.