CN112220771A - 扎西他滨渗透泵型控释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及扎西他滨渗透泵型控释片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明提供了扎西他滨渗透泵型控释片，它由片芯和含有释药孔的包衣膜组成，其中，片芯含有如下重量百分比的原辅料：扎西他滨0.5％～5.4％、乳糖10％～55％和微晶纤维素40.2％～87.9％；包衣膜的主要成分为半透膜包衣高分子材料；包衣增重2％～5％。本发明提供的扎西他滨渗透泵型控释片可用于艾滋病的治疗。药物释放曲线表明，该制剂具有零级控释特征，恒速释药时间可长达16小时，释放程度为90％。

Description

扎西他滨渗透泵型控释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及扎西他滨渗透泵型控释片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

扎西他滨(Zalcitabin)是一种白色或淡黄色的结晶性粉末，无臭，味微苦，能溶于水，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在乙腈、二氯甲烷中几乎不溶。扎西他滨属于核苷类反转录酶抑制剂，主要用于不耐受AZT的艾滋病及艾滋相关综合症(ARC)，经该药治疗后，可降低血清P24抗原水平并使CD4+T细胞增高。一些体外的测定方法显示，扎西他滨是目前临床应用中最有效的核苷酸类似物之一，在0.5μmol.L^-1浓度时就能完全抑制人体T淋巴细胞内HIV的复制。扎西他滨发挥作用的途径是抑制人体免疫缺陷病毒(HIV)逆转录酶，是2’-脱氧胞苷的合成核苷类似物，其3’-羟基团被一个氢取代。在人体免疫缺陷病毒(HIV)感染的细胞内，扎西他宾被细胞酶转化为活性代谢物—双脱氧胞苷-5’-三磷酸盐(ddCTP)，双脱氧胞苷-5’-三磷酸盐(ddCTP)作为竞争性底物与脱氧胞苷三磷酸盐(dCTP)竞争HIV逆转录酶，从而通过竞争性抑制病毒DNA的合成导致合成链中断抑制HIV的复制，进而抑制病毒的繁殖。

扎西他滨普通片最初由Roche公司研制生产，1992年首先在奥地利上市，商品名为HIVID，先后批准上市的国家有美国、德国、法国、瑞士和加拿大等。扎西他滨及扎西他滨片从2000年开始收入美国药典。目前国外上市的扎西他滨有普通片剂(0.375mg/0.75mg)，而国内暂无扎西他滨上市，河南辅仁医药科技开发有限公司、浙江海正药业有限公司、南通宏慈有限公司等研制的扎西他滨片正在申请中。

渗透泵制剂属于控释制剂类型，比缓释制剂的释药行为更为理想。缓释制剂仅仅控制药物缓慢释放，而控释制剂则能够控制药物缓慢恒速地释放，发挥治疗效果。渗透泵制剂是在渗透压差和刚性半透膜上的小孔的共同作用下满足以恒定速度释放药物的条件，因此其不受生理因素的影响，释药相关性较好。迄今，尚未见有将扎西他滨制成渗透泵型控释片的相关报道。

发明内容

本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的目的在于提供扎西他滨渗透泵型控释片。本发明的另一目的在于提供所述扎西他滨渗透泵型控释片的制备方法。

本发明提供了扎西他滨渗透泵型控释片，由片芯和含有释药孔的包衣膜组成，其中，片芯含有如下重量百分比的原辅料：扎西他滨0.5％～5.4％、乳糖10％～55％和微晶纤维素40.2％～87.9％；包衣膜的主要成分为半透膜包衣高分子材料；包衣增重2％～5％。

进一步地，片芯还含有润滑剂和/或助流剂。

优选地，所述的润滑剂选自硬脂酸富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶中至少一种。

进一步优选地，所述的润滑剂为硬脂酸镁。

优选地，所述的助流剂选自滑石粉、二氧化硅中至少一种。

进一步优选地，所述的助流剂为二氧化硅。

进一步地，所述的半透膜包衣高分子材料占包衣膜重量的68.5％～74.7％。

优选地，所述的半透膜包衣高分子材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂聚氧乙烯、聚乙烯醇中至少一种。

进一步优选地，所述的半透膜包衣高分子材料为醋酸纤维素。

进一步地，包衣膜还含有增塑剂，增塑剂为半透膜包衣高分子材料重量的20％～40％。

优选地，所述的增塑剂选自邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、羟丙基纤维素、聚维酮中至少一种。

进一步优选地，所述的增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯。

进一步地，包衣膜上的释药孔通过激光或致孔剂制成。

优选地，所述致孔剂的重量为半透膜包衣高分子材料重量的5％～20％。

优选地，所述的致孔剂选自PEG400、PEG1500、PEG4000中至少一种。

进一步优选地，所述的致孔剂为PEG400。

进一步地，当包衣膜上的释药孔通过致孔剂制成时，片芯由如下重量配比的原辅料组成：扎西他滨1.125份、微晶纤维素66.775份、乳糖80份、二氧化硅1.5份和硬脂酸镁0.6份；包衣膜主要由如下重量配比的辅料组成：醋酸纤维素100份、PEG400 9份和邻苯二甲酸二乙酯30份；包衣增重2.8％。

进一步地，当包衣膜上的释药孔通过激光制成时，片芯由如下重量配比的原辅料组成：扎西他滨1.125份、微晶纤维素131.775份、乳糖15份、二氧化硅1.5份和硬脂酸镁0.6份；包衣膜主要由如下重量配比的辅料组成：醋酸纤维素100份和邻苯二甲酸二乙酯30份；包衣增重2.5％。

本发明提供了所述扎西他滨渗透泵型控释片的制备方法：通过粉末直接压片或湿法制粒后压片制备片芯，配制包衣液，对片芯进行包衣，即得。

进一步地，所述的制备方法包括如下步骤：

1)片芯的制备：将各辅料与扎西他滨以等量递加混合均匀，压片，即得片芯；

2)包衣液的配制：将各辅料溶解在包衣液所用溶剂中，搅拌均匀，即得包衣液；

3)渗透泵片的制备：将片芯置于包衣锅中进行包衣，包衣后固化，即得。

进一步地，所述的制备方法满足以下至少一项：

将各辅料分别过80目筛，再与扎西他滨混合；

压片压力控制在6-8.5kg；

所述包衣液所用溶剂为异丙醇与丙酮的混合溶剂；

步骤2)所述搅拌以700r/min搅拌2小时；

步骤3)的包衣温度为40℃；

步骤3)中包衣锅转速为20r/min；

步骤3)将包衣后的渗透泵片置于45℃烘箱固化4小时。

本发明提供了扎西他滨渗透泵型控释片，可用于艾滋病的治疗。药物释放曲线表明，该制剂具有零级控释特征，恒速释药时间可长达16小时，释放程度为90％。本发明扎西他滨渗透泵控释制剂可减少服药次数，避免普通制剂频繁给药出现的血药浓度波动较大的现象，降低副作用发生，提高安全性和有效性，更适宜患者服用。

附图说明

图1为实施例2中采用不同种类渗透活性物质制备扎西他滨微孔渗透泵控释片的释放曲线图；

图2为实施例3中不同乳糖用量制备扎西他滨微孔渗透泵控释片的释放曲线图；

图3为实施例4中采用不同种类填充剂制备扎西他滨微孔渗透泵控释片的释放曲线图；

图4为实施例5中不同包衣增重制备扎西他滨微孔渗透泵控释片的释放曲线图；

图5为实施例6中不同DBP用量制备扎西他滨微孔渗透泵控释片的释放曲线图；

图6为实施例7中采用不同种类致孔剂制备扎西他滨微孔渗透泵控释片的释放曲线图；

图7为实施例8中不同PEG400用量制备扎西他滨微孔渗透泵控释片的释放曲线图；

图8为实施例10中不同压片压力制备扎西他滨微孔渗透泵控释片的释放曲线图；

图9为实施例11中不同固化时间制备扎西他滨微孔渗透泵控释片的释放曲线图；

图10为实施例12中扎西他滨微孔渗透泵控释片处方优化的最佳区域图；

图11为实施例13中扎西他滨微孔渗透泵控释片的零级释药模型图；

图12为实施例14中不同打孔数量制备扎西他滨微孔渗透泵控释片的释放曲线图；

图13为实施例15中不同乳糖用量制备扎西他滨微孔渗透泵控释片的释放曲线图；

图14为实施例16中不同包衣增重制备扎西他滨微孔渗透泵控释片的释放曲线图；

图15为实施例17中不同孔径大小制备扎西他滨微孔渗透泵控释片的释放曲线图；

图16为实施例18中不同孔径位置制备扎西他滨微孔渗透泵控释片的释放曲线图；

图17为实施例20中扎西他滨微孔渗透泵控释片的零级释药模型图。

具体实施方式

本发明提供了扎西他滨渗透泵型控释片，它由片芯和含有释药孔的包衣膜组成，其中，片芯含有如下重量百分比的原辅料：扎西他滨0.5％～5.4％、乳糖10％～55％和微晶纤维素40.2％～87.9％；包衣膜的主要成分为半透膜包衣高分子材料；包衣增重2％～5％。

为将扎西他滨制成渗透泵型控释制剂，从而控制药物缓慢恒速地释放、发挥治疗效果，发明人对制剂处方进行了广泛研究。实验发现，渗透活性物质和填充剂的种类对于扎西他滨渗透泵型控释片的释药行为影响最为显著。为获得理想的药物释放曲线，本发明最终选择乳糖作为渗透活性物质，同时以微晶纤维素为填充剂，由此制备得到的扎西他滨渗透泵型控释片，能够达到零级释放的效果。

下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1本发明扎西他滨渗透泵型控释片的制备

片芯处方(1000片计)

包衣液处方(1000片计)

1)片芯的制备：

将上述处方量的辅料分别过80目筛后与扎西他滨以等量递加混合均匀，压片，压力控制在6-8.5kg，即得片芯；

2)包衣液的配制：

将上述处方量的半透膜包衣高分子材料、增塑剂与致孔剂溶解在包衣液所用的异丙醇与丙酮溶剂中，以700r/min搅拌2小时即得包衣液；

3)渗透泵片的制备：

片芯置于包衣锅中，包衣温度为40℃，包衣锅转速为20r/min，包衣增重2.8％，将包衣后的渗透泵片置于45℃烘箱固化4小时，即得扎西他滨微孔渗透泵控释片。

实施例2渗透活性物质对扎西他滨释放行为的影响

将辅料分别过80目筛，扎西他滨(Zalcitabin)、微晶纤维素(MCC)、不同种类的渗透活性物质、二氧化硅(SiO2)和硬脂酸镁(MS)等梯度混合均匀，即为粉末直接压片的混合粉末。固定处方其他物质不变，仅改变渗透活性物质的种类，如乳糖(Lactose)、氯化钠(NaCl)、蔗糖(Sucrose)和甘露醇(Mannitol)。按照实施例1的工艺制备扎西他滨微孔渗透泵控释片，测定不同时间的释放度，绘制释放曲线。药物的累积释放见图1，相似性判断见表1。

表1 不同渗透活性物质的考察

可以看出，渗透活性物质的选择对于扎西他滨的释放速度有显著影响。对比溶出曲线可见，采用乳糖作为渗透活性物质时展现出最佳的释药行为。与乳糖相比，氯化钠累积释放过快，4h已释放80％，不满足控释制剂的要求。蔗糖与甘露醇两者释放行为较为相似，但前4h释放过慢，不能达到治疗效果。

实施例3渗透活性物质乳糖的用量对扎西他滨释放行为的影响

固定处方中的其他因素不变，仅改变渗透活性物质乳糖的用量，设置乳糖占比10％、40％、70％三个梯度，按照实施例1的工艺制备扎西他滨微孔渗透泵控释片，测定不同时间的释放度，绘制释放曲线。药物的累积释放见图2，相似性判断见表2。

表2 不同含量乳糖的相似性分析结果

可以看出，渗透活性物质乳糖占片芯比例10％～70％时，扎西他滨均能实现接近零级的释放。此外，乳糖用量对于扎西他滨的释放速度有显著影响。对比三者的累计释放度可知，随着乳糖量的增加，释放越快，添加70％的乳糖时在10h已释放到80％，因此乳糖的量应控制在一定的范围内。

实施例4填充剂对扎西他滨释放行为的影响

固定片芯处方中的其他处方成分不变，选用乳糖占40％为渗透活性物质，加入等量的填充剂，仅改变填充剂的种类，如微晶纤维素和直压淀粉，按照实施例1的工艺制备扎西他滨微孔渗透泵控释片，测定不同时间的释放度，绘制释放曲线。药物的累积释放见图3，相似性判断见表3。

表3 不同种类填充剂相似因子比较

可以看出，填充剂的选择对于扎西他滨的释放速度有显著影响。以淀粉为例，其释放行为与微晶纤维素并不相似，虽然16小时的累计释放度相差不大，但直压淀粉前4小时存在时滞现象，药物释放效果不如微晶纤维素。

实施例5包衣增重对扎西他滨释放行为的影响

控制片芯、包衣液的处方及其他因素不变，仅改变不同增重，分别增重2％、3％、4％、5％、6％和8％，增重比以包衣前后重量差所得，按照实施例1的工艺制备扎西他滨微孔渗透泵控释片，测定不同时间的释放度，绘制释放曲线。药物的累积释放见图4，相似性判断见表4。

表4 不同增重的相似因子比较

可以看出，包衣增重对于扎西他滨的释放速度有显著影响。由于增重6％与8％时，前4h均未能检测出其溶出数据，所以其溶出数据不列出。根据实验结果可知，随着包衣增重的增加，释放越来越慢，当到达一定程度后其不再释放。

实施例6增塑剂用量对扎西他滨释放行为的影响

以邻苯二甲酸二乙酯(DBP)为增塑剂，固定其他因素不变，仅改变DBP的用量，DBP分别为醋酸纤维素重量的20％、30％和40％，按照实施例1的工艺制备扎西他滨微孔渗透泵控释片，测定不同时间的释放度，绘制释放曲线。药物的累积释放见图5，相似性判断见表5。

表5 邻苯二甲酸二乙酯用量的相似因子比较

可以看出，不同量的增塑剂对渗透泵片的释放度影响不大。

实施例7致孔剂对扎西他滨释放行为的影响

固定其他因素不变，改变致孔剂的种类，如PEG400、PEG1500和PEG4000，按照实施例1的工艺制备扎西他滨微孔渗透泵控释片，测定不同时间的释放度，绘制释放曲线。药物的累积释放见图6，相似性判断见表6。

表6 不同致孔剂的相似因子比较

可以看出，致孔剂的种类对渗透泵片的释放度影响不大。考虑到PEG4000在与包衣液溶解的过程中，不太易溶解，需超声溶解，不利于实验的制备；PEG1500为半固体状态，其在包衣液中占有量很少，在量取时不易准确得到，因此，优选PEG400作为致孔剂。

实施例8致孔剂PEG400的用量对扎西他滨释放行为的影响

固定其他因素不变，选用PEG400作为致孔剂，考察其不同用量对释放度的影响，分别为醋酸纤维素重量的5％、10％、15％和20％，按照实施例1的工艺制备扎西他滨微孔渗透泵控释片，测定不同时间的释放度，绘制释放曲线。药物的累积释放见图7，相似性判断见表7。

表7 PEG400用量的相似因子比较

可以看出，致孔剂PEG400占片芯比例5％～20％时，扎西他滨均能实现接近零级的释放。此外，PEG400用量对于扎西他滨的释放速度有所影响，随着其用量增加，渗透泵片的释放会越来越快。

实施例9采用不同制备工艺对有关物质含量的影响

片芯：将辅料分别过80目筛，扎西他滨(Zalcitabin)、微晶纤维素(MCC)、乳糖(Lactose)、二氧化硅(SiO2)和硬脂酸镁(MS)等梯度混合均匀即为粉末直接压片的混合粉末；将Zalcitabin、MCC和Lactose等量递加混合均匀，用8％的PVPk30制备软才，将其用20目药典筛制粒，放入50℃烘箱中烘2h，期间每隔10分钟翻烘一下，然后用18目药典筛整粒，加入处方比例的MS，即为湿法的混合颗粒。

包衣液的配制：按处方比例加入醋酸纤维素、致孔剂、增塑剂、异丙醇和丙酮，以700r·min-1搅拌2h即得包衣液。

压片与包衣：以7.5mm的冲模、7kg的压力压片即为片芯。将片芯放入包衣锅中，包衣温度为40℃，包衣锅转速为20r.min-1，将片芯进行包衣得到微孔渗透泵片。

将湿法与粉末直压的片芯，包衣后的片芯分别进行高温、高湿、光照的影响因素实验，于第5天第10天取样，与0天进行对比，观察有关物质的变化情况，结果如表8。

表8 不同工艺有关物质变化情况

1)湿法制备的片芯；2)湿法制备片芯包衣；3)粉末直压制备的片芯；4)粉末直压制备片芯包衣

1)

2)

3)

4)

由上表可知，湿法零天有关物质总量比粉末直压多，且有关物质的总量较粉末直压多，证明粉末直压可以减少有关物质的个数和总量。在三种加速实验条件下，高湿增加的有关物质最明显，两种工艺的有关物质均有所增加，但湿法的有关物质数量及总量增加更多。包衣对湿法的片芯有保护作用，对粉末直压片芯的保护作用不明显，但比较三种条件下总的有关物质的数量及个数，优选采用粉末直压法制备扎西他滨微孔渗透泵控释片。

实施例10压片压力对扎西他滨释放行为的影响

固定处方中其他因素不变，仅改变片芯压制时的压力，按照实施例1的工艺制备片芯，绘制释放曲线。药物的累积释放度见图8，相似性判断见表9。

表9 不同压片压力的相似因子比较

可以看出，压力在一定范围内的累积释放度相差不大，但当压力超过8.5kg后，对其溶出有所影响。因此，在制备片芯时压力优选控制在6～8.5kg之间。

实施例11固化时间对扎西他滨释放行为的影响

控制处方其他因素不变，仅仅改变包衣后于45℃固化的时间，考察固化时间对扎西他滨累计释放度的影响，按照实施例1的工艺制备扎西他滨微孔渗透泵控释片，测定不同时间的释放度，绘制释放曲线。药物的累积释放见图9，相似性判断见表10。

表10 不同固化时间的相似因子比较

可以看出，固化时间对渗透泵片的累积释放度影响不大，其释放行为相似。考虑到成膜的可用性，优选于45℃固化4h。

实施例12最佳处方

采用星点设计效应面法来优化扎西他滨微孔渗透泵片的处方。工艺选用粉末直接压片来制备片芯，填充剂选用MCC，促渗透活性物质选用Lactose，增塑剂选用DBP，致孔剂选用PEG400，固定片芯硬度在6～8.5kg之间，以促渗透活性物质Lactose的量(X1)、致孔剂PEG400的量(X2)和包衣增重(X3)作为影响因素，2h的释放度(Y1)、6h的释放度(Y2)和12h的释放度(Y3)作为评价指标，采用星点设计响应面法进行三因素五水平的处方优化实验，实验结果见表11，最佳区域图见图10。

表11 星点设计因素和水平表

设置各时间点的累积释放区域：2h范围5％～10％，6h范围40～50％，12h范围75～85％，且保证16h时累积释放度＞80％。在各设置的目标区域内用designexpert软件进行优化处方的筛选，得到符合上述条件的最佳区域。如图中所示，黄色部分即为最佳区域，即X1(乳糖含量)：80mg/片；X2(PEG400用量)：9/500(v/v)；X3(包衣增重率)：2.8％。

最终确定的扎西他滨微孔渗透泵控释片的最佳处方如下：

片芯最优处方(1000片计)

包衣液最优处方(1000片计)

此外，包衣液中还可以视需要添加色素0.26g。

实施例13释药模型的拟合

将实验优化得到的扎西他滨微孔渗透泵控释片的体外释放数据用零级释药模型拟合：M_t/M_∞＝kt，拟合结果见表12以及图11。

表12 释药模型拟合及相关系数

由拟合结果可知，零级释药模型的相关系数较高，说明制备的扎西他滨微孔渗透泵片缓控释效果好。

实施例14打孔数量对扎西他滨释放行为的影响

参照实施例1的方法制备扎西他滨渗透泵型控释片，区别只在于包衣液中不添加致孔剂，而是将包衣后的片子进行激光打孔。设置激光打孔仪器的参数为Pluse：10ms，分别在其中一面中央打孔和两面中央都进行打孔的实验，对单面打孔和双面打孔的渗透泵片进行溶出实验，制备扎西他滨单室渗透泵控释片，测定不同时间的释放度，绘制释放曲线。药物的累积释放见图12，相似性判断见表13。

表13 不同打孔数量的相似因子比较

可以看出，打孔数对单室渗透泵片的释放度影响不大。溶出曲线结果图表明，打孔数与累积释放度呈正相关。查阅市售单室渗透泵片的打孔情况得知市售一般单面打孔一个，而自制的单孔扎西他滨渗透泵片的释放偏快，分析可能是加入的渗透活性物质较多。因此，当采用激光法制成释药孔时，可考虑降低渗透活性物质的量。

实施例15渗透活性物质乳糖的用量对激光打孔片的影响

按照市售单室渗透泵控释片的打孔标准单面打孔一个，固定其他因素不变，仅仅改变渗透活性物质乳糖的量，设置占比10％、40％、70％三个梯度，分别制备扎西他滨单室渗透泵控释片，测定不同时间的释放度，绘制释放曲线。药物的累积释放见图13，相似性判断见表14。

表14 渗透活性物质用量的相似因子比较

可以看出，随着渗透活性物质的增加，累积释放度逐渐增大。

实施例16包衣增重对激光打孔片的影响

固定其他因素不变，仅仅改变不同包衣增重，设置2.5％、3.0％、3.5％、4.0％四个梯度，分别制备扎西他滨单室渗透泵控释片，测定不同时间的释放度，绘制释放曲线。药物的累积释放见图14，相似性判断见表15。

表15 不同增重的相似因子比较

可以看出，相邻的两个增重较为相似，增重相差越大，其相似因子越小，说明扎西他滨单室渗透泵片的累积释放度与增重密切相关。分析溶出曲线图得到增重越大，释放越慢，当增重超过3.5％时，再继续增重对其累积释放度影响不大。因此，优选包衣增重在2.5％，既能满足设置的每两小时释放8％～10％的条件，又能保证包衣的成型。

实施例17孔径对扎西他滨释放行为的影响

本实验为激光打孔，孔大小主要通过脉冲时间控制，固定其他因素不变，仅仅改变孔径大小，设置10ms、20ms、30ms三个梯度的孔径，分别制备扎西他滨单室渗透泵控释片，测定不同时间的释放度，绘制释放曲线。药物的累积释放见图15，相似性判断见表16。

表16 不同打孔脉冲相似因子比较

由不同打孔脉冲的累积释放度表和溶出曲线可知，随着脉冲的增大，累积释放度逐渐增大。

实施例18孔的位置对扎西他滨释放行为的影响

由于实验室在小规模研究时，可以保证打孔仔细，打孔位置均在药片中间，而在工业大生产中打孔机器较大，速度较快，所得小孔可能不能保证在孔中央的位置。本实验固定处方中的其他因素不变，仅仅改变打孔的位置，分为中心打孔和非中心打孔，分别制备扎西他滨单室渗透泵控释片，测定不同时间的释放度，绘制释放曲线。药物的累积释放见图16，相似性判断见表17。

表17 不同打孔位置的相似因子比较

可以看出，不同打孔位置对累计释放度的影响不大，因此在打孔时对打孔位置可以不进行控制。

实施例19通过激光打孔制备本发明扎西他滨渗透泵型控释片的最佳处方

片芯处方(1000片计)

包衣液处方(1000片计)

主要参照实施例1的方法制备扎西他滨渗透泵型控释片，区别在于包衣增重2.5％，打孔脉冲为20ms，打孔个数为1个。每两小时释放8％～10％。

同样，包衣液中还可以视需要添加色素。

实施例20释药模型的拟合

将实验优化得到的扎西他滨单室渗透泵控释片的体外释放数据用零级释药模型拟合：Mt/M∞＝kt，结果见表18以及图17。

表18 释药模型拟合及相关系数

由拟合结果可知，零级释药模型的相关系数较高，说明制备的扎西他滨单室渗透泵片缓控释效果好。

此外，单室渗透泵的零级释药模型的相关系数(r＝0.9904)高于微孔渗透泵的零级释药模型的相关系数(r＝0.9835)，说明单室渗透泵的控释作用更好。

需要说明的是，本说明书中描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例以及不同实施例的特征进行结合和组合。

Claims (10)

1.扎西他滨渗透泵型控释片，其特征是：由片芯和含有释药孔的包衣膜组成，其中，片芯含有如下重量百分比的原辅料：扎西他滨0.5％～5.4％、乳糖10％～55％和微晶纤维素40.2％～87.9％；包衣膜的主要成分为半透膜包衣高分子材料；包衣增重2％～5％。

2.如权利要求1所述的扎西他滨渗透泵型控释片，其特征是：片芯还含有润滑剂和/或助流剂；

优选地，所述的润滑剂选自硬脂酸富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶中至少一种；进一步优选地，所述的润滑剂为硬脂酸镁；

优选地，所述的助流剂选自滑石粉、二氧化硅中至少一种；进一步优选地，所述的助流剂为二氧化硅。

3.如权利要求1所述的扎西他滨渗透泵型控释片，其特征是：所述的半透膜包衣高分子材料占包衣膜重量的68.5％～74.7％；优选地，所述的半透膜包衣高分子材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂聚氧乙烯、聚乙烯醇中至少一种；进一步优选地，所述的半透膜包衣高分子材料为醋酸纤维素。

4.如权利要求1所述的扎西他滨渗透泵型控释片，其特征是：包衣膜还含有增塑剂，增塑剂为半透膜包衣高分子材料重量的20％～40％；优选地，所述的增塑剂选自邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、羟丙基纤维素、聚维酮中至少一种；进一步优选地，所述的增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯。

5.如权利要求1所述的扎西他滨渗透泵型控释片，其特征是：包衣膜上的释药孔通过激光或致孔剂制成；优选地，所述致孔剂的重量为半透膜包衣高分子材料重量的5％～20％；优选地，所述的致孔剂选自PEG400、PEG1500、PEG4000中至少一种；进一步优选地，所述的致孔剂为PEG400。

6.如权利要求1～5任意一项所述的扎西他滨渗透泵型控释片，其特征是：当包衣膜上的释药孔通过致孔剂制成时，片芯由如下重量配比的原辅料组成：扎西他滨1.125份、微晶纤维素66.775份、乳糖80份、二氧化硅1.5份和硬脂酸镁0.6份；包衣膜主要由如下重量配比的辅料组成：醋酸纤维素100份、PEG4009份和邻苯二甲酸二乙酯30份；包衣增重2.8％。

7.如权利要求1～5任意一项所述的扎西他滨渗透泵型控释片，其特征是：当包衣膜上的释药孔通过激光制成时，片芯由如下重量配比的原辅料组成：扎西他滨1.125份、微晶纤维素131.775份、乳糖15份、二氧化硅1.5份和硬脂酸镁0.6份；包衣膜主要由如下重量配比的辅料组成：醋酸纤维素100份和邻苯二甲酸二乙酯30份；包衣增重2.5％。

8.权利要求1～7任意一项所述扎西他滨渗透泵型控释片的制备方法，其特征是：通过粉末直接压片或湿法制粒后压片制备片芯，配制包衣液，对片芯进行包衣，即得。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征是：包括如下步骤：

1)片芯的制备：将各辅料与扎西他滨以等量递加混合均匀，压片，即得片芯；

2)包衣液的配制：将各辅料溶解在包衣液所用溶剂中，搅拌均匀，即得包衣液；

3)渗透泵片的制备：将片芯置于包衣锅中进行包衣，包衣后固化，即得。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征是：满足以下至少一项：

将各辅料分别过80目筛，再与扎西他滨混合；

压片压力控制在6-8.5kg；

所述包衣液所用溶剂为异丙醇与丙酮的混合溶剂；

步骤2)所述搅拌以700r/min搅拌2小时；

步骤3)的包衣温度为40℃；

步骤3)中包衣锅转速为20r/min；

步骤3)将包衣后的渗透泵片置于45℃烘箱固化4小时。

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