CN101820865A - 包含达芦那韦的抗hiv片剂制剂 - Google Patents

Abstract

一种包含含有0.1-1.5％重量(w/w)胶态二氧化硅和0.4-0.9％重量(w/w)润滑剂的片芯的抗HIV片剂制剂，片芯的平衡包含达芦那韦、崩解剂和填充剂，所述填充剂包含微晶纤维素和胶态二氧化硅的喷雾干燥的混合物，片芯任选以薄膜包衣包被。

Description

包含达芦那韦的抗HIV片剂制剂

本发明涉及改良的含有抗HIV药达芦那韦(darunavir)的片剂制剂，它提供新的和有价值的加工特性。

背景

已知引起获得性免缺陷综合征(AIDS)的病毒有不同的名称，包括T-淋巴细胞病毒III(HTLV-III)或淋巴结病相关病毒(LAV)或AIDS相关病毒(ARV)或人免疫缺陷病毒(HIV)。迄今为止，已经鉴别出两种截然不同的家族，即，HIV-1和HIV-2。在下文中，将用HIV统称这些病毒。

逆转录病毒生命周期中的一个关键路径是逆转录病毒蛋白酶加工多蛋白前体。例如，在HIV病毒的复制循环期间，gag和gag-pol基因转录产物被转译为蛋白，它随后被病毒编码的蛋白酶加工，生成病毒核心的病毒酶和结构蛋白。最一般地，gag前体蛋白被加工成核心蛋白和pol前体蛋白被加工成病毒酶，例如，逆转录酶和逆转录病毒蛋白酶。逆转录病毒蛋白酶正确加工前体蛋白对装配感染性病毒体是必须的，这样使逆转录病毒蛋白酶成为抗病毒治疗的吸引目标。尤其是对于HIV治疗，HIV蛋白酶是吸引目标。

几种蛋白酶抑制剂已上市或正被开发。已经描述羟乙基-氨基氨磺酰HIV蛋白酶抑制剂，例如，4-氨基苯羟基-乙基氨基氨磺酰具有对抗野生型和突变型HIV病毒的有利的药理学和药动学性质。氨普奈韦是这种4-氨基苯羟乙基氨基氨磺酰类蛋白酶抑制剂的可市售获得的代表。

已经被美国批准用于人临床治疗逆转录病毒感染和具有以上

结构部分的一个这样的蛋白酶抑制剂是呈乙醇盐衍生物的形式、具有USAN认可名称达芦那韦、化学名称[(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯和式(A)结构的化合物：

除非另有说明，术语“达芦那韦”将用于本文表示母体化合物或其衍生物，例如，水合物或溶剂合物，尤其是醇化物，例如乙醇盐。

一般给予患者呈其乙醇盐形式的达芦那韦片剂制剂，针对经历了治疗的HIV患者(即，先前已经接受抗HIV化学治疗的人)，申请人已经以推荐剂量每日1200mg(每日两次，每次两片300mg片剂)开发并出售含有300mg达芦那韦母体化合物的片剂。300mg片剂包含52.02％重量(w/w)达芦那韦(作为乙醇盐)、45.74％w/w的填充剂(98％w/w微晶纤维素和2％w/w胶态二氧化硅的一起加工的喷雾干燥的混合物，以PROSOLV SMCC HD90经商业途径得到)、2％w/w的崩解剂(交聚维酮)和0.24％w/w的润滑剂(硬脂酸镁)。用欧巴代(Opadry)薄膜包衣物对以上片芯包衣。通过干式混合以上片芯成分，随后压片，再薄膜包衣，制备片剂。

申请人还在开发和研究达芦那韦乙醇盐的临床片剂，给予目前为止未接受过任何抗HIV治疗的所谓首次治疗的(

)患者。这些片剂含有400mg达芦那韦母体化合物，每日给药两次，以提供总日剂量800mg的化合物。开发中的作为选择的片剂包括含有800mg达芦那韦母体化合物、每日给药一次的那些片剂。也正在研究用于给予儿童的含有75mg和150mg达芦那韦母体化合物的儿科片剂制剂。

已经通过包括干燥过程的方法制备用于出售的活性成分达芦那韦乙醇盐的300mg片剂制剂，其中特定的达芦那韦在盘上干燥，即，静态过程。然而，为了提供更高产量和对操作者的改善的安全性，意欲以涉及在旋转式容器中干燥的转动干燥操作代替静止干燥。然而，干燥操作中的这种改变对达芦那韦颗粒的物理性质有显著的影响。在这种情况下，颗粒的滚转干燥导致dv10值(dv10指10％(体积％)的颗粒具有比特定的值更小的直径)从约80微米下降至约35微米。较小的粒径依次影响药物产品的干燥混合物的流动性、明显增加的颗粒的结块或凝聚的趋势，并因此减少流动特性。试验规模的实验运行表明，当采用滚动干燥目前出售的制剂中的达芦那韦时，药物产品混合物流动能力、片剂重量变化和片剂粘性下降。应意识到，在大规模工业生产过程中，为产量最大和确保一致和有效的原料加工，良好的混合流动和良好的片剂性能，例如重量一致和适当的视觉外观，无任何瑕疵，是必不可少的。

如自上述讨论所显而易见的，已经发现，当活性成分的干燥需要经更快的滚动干燥进行时，目前出售的达芦那韦片剂制剂不适于大规模制备。因此，需要可采用产生于滚动干燥过程的具有更小粒径和减少的流动性的达芦那韦制备的片剂制剂。例如，在2006年2月2日(Maribel Ros)的制药技术(Pharmaceutical Technology)和LabPlusInternational 2004，2月/3月，18卷，No.1，8-10中描述粉末流动性的最优化难题。

因此，当开发针对工业规模制备的片剂制剂时，需要确保经济地和有效地以高产量和优异的产品一致性进行制备过程。

发明详述

本发明的目的是提供含有达芦那韦的改良片剂制剂，该片剂制剂可以工业化规模生产。

本发明的目的是提供含有达芦那韦的片剂制剂，它可以工业化规模、改良的效率生产。

本发明的目的是提供含有达芦那韦的片剂制剂，它可以工业化规模，及对工艺操作者改进的安全性的情况下生产。

本发明的目的是提供含有达芦那韦的片剂制剂，它可以工业化规模，及提高产量的情况下生产。

本发明的目的是提供自滚动干燥方法生成的含有达芦那韦的片剂制剂。

本发明的目的是提供具有总体改善的流动性的片剂制剂。

本发明的目的是提供改良的达芦那韦片剂制剂的制备方法。

我们已经发现，可通过采用额外的胶态二氧化硅作为单独的组分和增加量的润滑剂，实现以上制剂的流动性的显著改善。这些制剂变化带来一种片剂制备工艺，它更稳妥地有利于特别对活动成分的流动性的可能变化，其中它考虑到采用具有更小粒径和减少的流动性的活性成分。

因此，根据本发明，我们提供包含含有0.1-1.5％重量(w/w)胶态二氧化硅和0.4-0.9％重量(w/w)润滑剂的片芯的片剂制剂，片芯的平衡包括达芦那韦、崩解剂和填充剂，所述填充剂包含微晶纤维素和胶态二氧化硅的喷雾干燥的混合物，片芯任选以薄膜包衣物包衣。

我们已经发现，额外的胶态二氧化硅，即，与包含于用于以上300mg制剂的PROSOLV(98％w/w微晶纤维素和2％w/w胶态二氧化硅的喷雾干燥混合物)原料中无关的胶态二氧化硅的使用，提供了采用仅仅包含于喷雾干燥混合物中的胶态二氧化硅所不能实现的益处。从申请人所进行的实验中，它表明喷雾干燥混合物中的胶态二氧化硅给所述片剂制剂带来很好的可压缩性，但不提供充分的抗结块和流动增强性。而且，申请人的进一步的实验也已经确定，采用微晶纤维素和胶态二氧化硅作为单独的不相关成分也不提供具有最佳流动性的片剂制剂。因此，申请人已经发现，必须不仅将喷雾干燥的微晶纤维素/胶态二氧化硅混合物而且将额外的胶态二氧化硅作为单独的组分包括在片剂制剂内，以实现典型地与胶态二氧化硅有关的益处，即，药物产品混合物的增强的流动和减少的结块趋势。

额外的胶态二氧化硅一般以0.3-1.1％w/w，优选0.5-1.1％w/w，例如，约0.9％w/w，特别是约0.91％w/w的量存在于根据本发明的片剂制剂。有利地采用于根据本发明的片剂制剂的胶态二氧化硅是可作为Cab-O-Sil尤其是M5P级经商业途径得到的那种。

除作为单独成分存在胶态二氧化硅外，根据本发明的片剂制剂还含有在市售300mg片剂制剂中的增加量的润滑剂，提供避免制备难题，例如，当药物制品混合物被压制成片剂时的片剂粘结的制剂。

润滑剂优选硬脂酸镁和一般以0.5-0.8％w/w，具体是约0.7％w/w，特别是约0.74％w/w的量存在。

根据本发明的片剂制剂还含有包含微晶纤维素和胶态二氧化硅的喷雾干燥混合物的填充剂。该填充剂有利地包含约98％w/w的微晶纤维素和约2％w/w的胶态二氧化硅的混合物，例如，可通过商业途径得到的、如用于上述300mg片剂制剂的PROSOLV，尤其是HD90产品的混合物。混合物一般以40-50％w/w，优选43-46％w/w和尤其是约44％w/w，特别是约44.33％w/w的量存在于根据本发明的片剂制剂中。

达芦那韦一般以50-55％w/w，优选51-53％w/w，尤其是约52％w/w和特别是52.02％w/w的量存在于根据本发明的片剂制剂中。

达芦那韦一般以达芦那韦母体化合物的晶状衍生物的形式，例如水合物或溶剂合物，例如，醇化物，特别优选乙醇盐的形式，用于根据本发明的片剂制剂中。

如上所述，根据本发明的片剂制剂比先前的300mg制剂更使人们可能采用具有更小粒径的达芦那韦制备片剂。因此，根据本发明的片剂中的达芦那韦一般含有介于12-102微米范围内的dv10值和介于47-249微米范围内的dv50值的达芦那韦。

片剂制剂还含有崩解剂，以便在给予患者后有助于崩解和溶解。优选的崩解剂是交聚维酮，即可通过商业途径以Polyplasdone XL-10得到的交联N-乙烯基-2-吡咯烷酮的合成均聚物，并优选以1-3％w/w，尤其是约2％w/w的量存在。可采用的其它崩解剂包括可通过商业途径以Acdisol得到的交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素的钠盐)。

可根据所开具的达芦那韦剂量，以剂量比例方式用新片剂制剂制备含有不同量活性成分达芦那韦片剂，以方便片剂的给药。因此，可制备每片含有，例如，75和150mg(针对儿科用途)、400和800mg(针对先前未接受过抗HIV治疗的患者)和600mg达芦那韦的片剂(针对先前已经接受过抗HIV治疗的患者)；片芯中达芦那韦的量基于母体化合物的重量计。

为说明起见，600mg、75mg和400mg片芯制剂的特定实例表示如下：

为了掩蔽味道和美观的理由，一般提供经薄膜包衣，例如，一般基于片芯约4％w/w的量而采用的欧巴代(Opadry)薄膜包衣的根据本发明的片芯。为了区分片剂各规格间的差别，可在薄膜包衣中采用不同的着色剂。

可用常规方法，用以上片剂制剂制备片芯，所述常规方法例如，通过最初干燥混合达芦那韦、喷雾干燥微晶纤维素/胶态二氧化硅混合物、额外的胶态二氧化硅和崩解剂，各成分优选被筛过，然后向干式混合的混合物加入也优选被筛过的润滑剂，以便将最终干式混合的总的片芯混合物压制成具有所需规格和重量的片剂。

在如上所述制备片芯后，可用常规方式，例如用含有薄膜包衣剂，例如欧巴代(Opadry)的薄膜包衣对片芯进行薄膜包衣，欧巴代(Opadry)可以例如以纯水中的包衣悬浮液应用于片芯，随后干燥包衣的片芯。

如上所述，根据本发明的片剂制剂可用于治疗HIV感染。

根据本发明的进一步的特征，我们提供用于例如治疗HIV感染的药品的根据本发明的片剂制剂。

根据本发明的进一步的特征，我们提供治疗患者HIV感染的方法，它包括给予患者有效量的根据本发明的片剂制剂。

根据本发明，根据患者的年龄和临床状况，可以不同的剂量采用片剂制剂治疗HIV感染。因此，例如，为了对目前为止未接受过任何抗HIV治疗的患者给药，可每日两次给予含有400mg达芦那韦(母体化合物)的片剂，以提供800mg的每日总剂量。对于先前已经接受抗HIV治疗的患者的给药，可每日两次给予含有600mg达芦那韦(母体化合物)的片剂，以提供1200mg的日总剂量。

例如，可将达芦那韦与其它抗HIV化合物，例如核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)或其它蛋白酶抑制剂联合给予HIV患者。

某些抗逆转录病毒和，尤其是，某些HIV蛋白酶抑制剂，例如达芦那韦被细胞色素P₄₅₀代谢，产生次最优的药物动力学特性，造成对更频繁和更高剂量的不希望的需要。因为，迫切需要联合给予细胞色素P₄₅₀抑制剂与达芦那韦。也是HIV蛋白酶抑制剂的细胞色素P₄₅₀抑制剂的实例包括，例如，利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦、氨普那韦、洛匹那韦、拉西那韦、帕利那韦、替利那韦、替拉那韦、mozenavir、阿扎那韦及其药学上可接受的盐和酯。更特别地，细胞色素P₄₅₀抑制剂选自利托那韦、氨普那韦、奈非那韦或其药学上可接受的盐或酯，特别优选利托那韦。专利说明书WO03/049746描述了蛋白酶抑制剂例如达芦那韦和细胞色素P₄₅₀抑制剂例如利托那韦的组合描述并要求对这样的组合进行保护，该专利说明书的内容通过引用结合于本文中。

细胞色素P₄₅₀抑制剂例如利托那韦一般与达芦那韦联合给予，剂量为100mg bid。

本发明的组合的各个单独组分，即达芦那韦和细胞色素P₄₅₀抑制剂的分可在治疗过程中以不同的时间单独，或者同时以分开或单一组合形式给药。

打算用以下实施例说明本发明，所提出的实施例只举例说明本发明，而不应被看作是对本发明范围的限制。

实施例

A)600mg片剂制剂

为制备典型的115.5kg批次的根据本发明的600mg片剂，进行以下步骤：

1.称出作为乙醇盐的达芦那韦：60.08kg，Prosolv HD90：51.20kg；胶态二氧化硅(Cab-O-Sil)：1.05kg；交聚维酮(POLYPLASDONEXL-10)：2.31kg；和硬脂酸镁：0.86kg，以提供115.5kg总重量的批料。

2.将步骤1中所称出的原料，除硬脂酸镁外，都装于容器中。

3.将中达芦那韦、胶态二氧化硅、交聚维酮和Prosolv通过适用筛分装置中的11-16目筛的通道分散(delumped)，并将经分散的混合物收集于第二个容器中。

4.将容器移至容器搅拌器中，其中以6rpm(每分种转数)将干燥混合物混合10分钟。

5.通过适用筛分装置的18-20目筛筛分硬脂酸镁，再加至来自步骤4容器中的经混合原料的上部。

6.在加入硬脂酸镁后，以6rpm对混合物进行5分钟的最终混合。

7.以常规压片机，将所生成的混合物压制成片剂，得到一批具有1250.4mg片芯重量的的92,370片片芯。

8.在薄膜包衣机中，用包含5.78kg欧巴代(Opadry)II Orange和23.10kg纯净水的共28.88kg包衣悬液对所生成的片芯进行薄膜包衣，得到1300.4mg总片剂重量，且含有650.46mg达芦那韦乙醇盐、600mg作为母体化合物的包衣片剂。

B)400mg片剂

重复A)部分的步骤1-6中所述的程序，再以常规压片机压制所生成的普通混合物，得到一批片芯重量833.6mg的138,555片片芯。再以类似于A)部分中步骤8中所述程序的方式，对片芯进行薄膜包衣，得到866.9mg总片剂重量，并含有433.64mg达芦那韦乙醇盐、400mg作为母体化合物的薄膜包衣片剂。

C)75mg片剂

重复A)部分的步骤1-6中所述的程序，再以常规压片机压制所生成的普通混合物，得到一批片芯重量156.3mg的738,963片片剂。再根据A)部分中步骤8中所述的程序，对片芯薄膜包衣，得到162.6mg总片剂重量，并含有81.31mg达芦那韦乙醇盐、75mg作为母体化合物的薄膜包衣片剂。

为便于工业规模制备，评价以上片剂，发现其在混合流动(即，约45°的静止角度、在Gurabo箱中的质量流动特性(箱与垂直成30°角)和约16的低Carr指数)和片剂特性(即对相对标准偏差的片剂重量变化低于1％，平滑、光亮的片剂表面和约0.1％的低易碎性)两个方面具有优异的性能。

Claims (28)

1.一种包含含有0.1-1.5％重量(w/w)胶态二氧化硅和0.4-0.9％重量(w/w)润滑剂的片芯的片剂制剂，片芯的平衡包括达芦那韦、崩解剂和填充剂，所述填充剂包含微晶纤维素和胶态二氧化硅的喷雾干燥的混合物，片芯任选以薄膜包衣包被。

2.权利要求1要求的片剂制剂，其中的片芯包含50-55％w/w的达芦那韦。

3.权利要求1要求的片剂制剂，其中的片芯包含51-53％w/w的达芦那韦。

4.权利要求1要求的片剂制剂，其中的片芯包含约52％w/w的达芦那韦。

5.权利要求1要求的片剂制剂，其中的片芯包含约52.02％w/w的达芦那韦。

6.前述权利要求中任一项要求的片剂制剂，其中的达芦那韦以其乙醇盐的形式存在。

7.前述权利要求中任一项要求的片剂制剂，其中除包含在所述填充剂中的胶态二氧化硅除外，片芯还包含0.3-1.1％w/w的胶态二氧化硅。

8.权利要求7要求的片剂制剂，其中除包含在所述填充剂中的胶态二氧化硅除外，片芯还包含0.5-1.1％w/w的胶态二氧化硅。

9.权利要求8要求的片剂制剂，其中除包含在所述填充剂中的胶态二氧化硅除外，片芯还包含约0.9％w/w的胶态二氧化硅。

10.权利要求9要求的片剂制剂，其中除包含在所述填充剂中的胶态二氧化硅除外，片芯还包含约0.91％w/w的胶态二氧化硅。

11.前述权利要求中任一项要求的片剂制剂，其中的片芯包含0.5-0.8％w/w的润滑剂。

12.权利要求11要求的片剂制剂，其中的片芯包含约0.7％w/w的润滑剂。

13.权利要求12要求的的片剂制剂，其中的片芯包含约0.74％w/w的润滑剂。

14.前述权利要求中任一项要求的片剂制剂，其中的润滑剂为硬脂酸镁。

15.前述权利要求中任一项要求的片剂制剂，其中的填充剂包含约98％w/w的微晶纤维素和约2％w/w胶态二氧化硅的混合物。

16.前述权利要求中任一项要求的片剂制剂，其中的片芯包含40-50％w/w的填充剂。

17.权利要求16要求的片剂制剂，其中的片芯包含约44％w/w的填充剂。

18.权利要求17要求的片剂制剂，其中的片芯包含约44.33％w/w的填充剂。

19.前述权利要求中任一项要求的片剂制剂，其中的片芯包含1-3％w/w的崩解剂。

20.权利要求19要求的片剂制剂，其中的片芯包含约2％w/w的崩解剂。

21.前述权利要求中任一项要求的片剂制剂，其中的崩解剂是交聚维酮。

22.前述权利要求中任一项要求的片剂制剂，其中片芯中的达芦那韦具有介于12-102微米范围的dv10粒径值。

23.权利要求22要求的的片剂制剂，其中片芯中的达芦那韦具有介于21-77微米范围的dv10粒径值。

24.权利要求23要求的的片剂制剂，其中片芯中的达芦那韦具有介于21-59微米范围的dv10粒径值。

25.一种制备前述权利要求中任一项要求的片剂制剂的方法，它包括干式混合达芦那韦、喷雾干燥的微晶/胶态二氧化硅混合物、额外的胶态二氧化硅和崩解剂的混合物，为最终干式混合总片芯组合物而向干式混合的混合物中加入润滑剂，然后对总片芯组合物进行压片以提供片芯，然后所述片芯任选用薄膜包衣。

26.权利要求1-24中任一项要求的片剂制剂在药品中的用途。

27.权利要求26要求的片剂制剂，其用于治疗HIV感染。

28.一种治疗患者的HIV感染的方法，它包括给予所述患者有效量的权利要求1-24中任一项要求的片剂制剂。