HU224215B1 - Késleltetett felszabadulású ranolazinkészítmények - Google Patents
Késleltetett felszabadulású ranolazinkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU224215B1 HU224215B1 HU0103844A HUP0103844A HU224215B1 HU 224215 B1 HU224215 B1 HU 224215B1 HU 0103844 A HU0103844 A HU 0103844A HU P0103844 A HUP0103844 A HU P0103844A HU 224215 B1 HU224215 B1 HU 224215B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ranolazine
- dosage form
- pharmaceutical dosage
- release
- weight
- Prior art date
Links
- XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-dimethylphenyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl}acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 225
- 229960000213 ranolazine Drugs 0.000 title claims abstract description 223
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 72
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 109
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 41
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 47
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 27
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 32
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 13
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 13
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 10
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 5
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC(O)=C21 VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- SXFILQHETIJGQZ-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;phthalic acid Chemical compound OC(=O)CC=C.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O SXFILQHETIJGQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 abstract description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 45
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 42
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 28
- 239000002585 base Substances 0.000 description 25
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 25
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 23
- 238000011987 exercise tolerance test Methods 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- RJNSNFZXAZXOFX-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-2-[4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl]acetamide;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 RJNSNFZXAZXOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 11
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 10
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 7
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 5
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 5
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 4
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- -1 2,6-dimethylphenyl Chemical group 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 201000000057 Coronary Stenosis Diseases 0.000 description 3
- 206010011089 Coronary artery stenosis Diseases 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003164 Eudragit® NE 40 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000013875 Heart injury Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical class CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000012854 evaluation process Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940063557 methacrylate Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036314 physical performance Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000024977 response to activity Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000009662 stress testing Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013526 supercooled liquid Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005353 urine analysis Methods 0.000 description 1
- 229920006163 vinyl copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010947 wet-dispersion method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya késleltetett felszabadulású gyógyászati adagolásiforma, amely legalább körülbelül 50 tömeg% ranolazint és legalább egypH-függő kötőanyagot tartalmaz, amely megakadályozza a ranolazinfelszabadulását, amikor a késleltetett felszabadulású adagolási formaa gyomor pH-értékével rendelkező, vizes közeg hatása alá kerül, ésamely elősegíti a ranolazin terápiás mennyiségének a felszabadulásátkörülbelül 4,5-nél magasabb pH-értékű vizes oldatban. A gyógyászatiadagolási forma előnyösen préselt tabletta formájú.
Description
A találmány tárgya késleltetett felszabadulású gyógyászati adagolási forma, amely legalább körülbelül 50 tömeg% ranolazint és legalább egy pH-függő kötőanyagot tartalmaz, amely megakadályozza a ranolazin felszabadulását, amikor a késleltetett felszabadulású adagolási forma a gyomor pH-értékével rendelkező, vizes közeg hatása alá kerül, és amely elősegíti a ranolazin terápiás mennyiségének a felszabadulását körülbelül 4,5-nél magasabb pH-értékű vizes oldatban.
A gyógyászati adagolási forma előnyösen préselt tabletta formájú.
HU 224 215 Β1
A leírás terjedelme 16 oldal
HU 224 215 Β1
Ennek a bejelentésnek az elsőbbsége az 1998. szeptember 10-én benyújtott 60/099804 számú ideiglenes US szabadalmi bejelentés.
A találmány tárgya ranolazint tartalmazó késleltetett felszabadulású gyógyászati adagolási forma orális adagolásra.
A 4 567 264 számú US szabadalmi leírás - amelyet hivatkozásként foglalunk leírásunkba - ismerteti a ranolazint, mely kémiai néven (±)-N-(2,6-dimetil-fenil)-4-[2-hidroxi-3-(2-metoxi-fenoxi)-propil]-1-piperazin-ecetsavamid, és gyógyászati szempontból elfogadható sóit, valamint ezek alkalmazását kardiovaszkuláris (szív-keringési) megbetegedések, így aritmiák, változó és fizikai igénybevétel következtében fellépő angina, továbbá szívizominfarktus kezelésében.
Az 5 506 229 számú US szabadalmi leírás - amelyet hivatkozásként foglalunk leírásunkba - közli a ranolazin és gyógyászati szempontból elfogadható sóinak és észtereinek az alkalmazását fizikai vagy kémiai szempontból károsodott szövetek - így például szívbénulás (tompa szívsérülés), szív- vagy vázizomzat, vagy agyszövet hipoxiás vagy reperfúziós károsodása - kezelésére. A leírás szokásos, orális és parenterális összetételeket, közöttük szabályozott felszabadulású összetételeket ismertet. Közelebbről, az 5 506 229 számú US szabadalmi leírás 7D. példájában kapszula formájú, szabályozott felszabadulást biztosító készítményt közölnek, amely ranolazinmikrogömböket és a felszabadulást szabályozó polimerekkel bevont mikrokristályos cellulózt tartalmaz.
Jelenleg a ranolazin és gyógyászati szempontból elfogadható sóinak és észtereinek előnyös adagolási útja az orális adagolás. Tipikusan orális adagolási forma a préselt tabletta, a porkeverékkel vagy szemcsés termékkel töltött keményzselatin-kapszula, vagy oldattal vagy szuszpenzióval töltött lágyzselatin-kapszula (lágygél). Az 5 472 707 számú US szabadalom - amelyet hivatkozásként foglalunk leírásunkba - nagy adagot tartalmazó orális összetételt ír le, amelyben a kemény- vagy lágyzselatin-kapszula (lágygél) töltőoldataként túlhűtött, folyékony ranolazint alkalmaznak.
Amint a bejelentés 3. példájában kifejtik, a ranolazin első próbái anginában (koszorúér-szűkületben) szenvedő embereken kudarccal jártak. Ezekben a kísérletekben közvetlen felszabadulású ranolazinkészítményeket használtak, naponta háromszor 120 mg adagolási mennyiségben. A kezdeti próbálkozások alapján nem volt bizonyos, vajon a ranolazin adagolható-e embereknek a koszorúér-szűkület ellen hatásos mennyiségben és módon.
A szokásos, orális adagolási összetételek egyik problémája abban áll, hogy nem ideálisan alkalmazhatók ranolazinra és gyógyászati szempontból elfogadható sóira, mivel a gyomorban fennálló alacsony pH-értékek mellett a ranolazin oldhatósága viszonylag nagy. Továbbá a ranolazin felezési ideje a plazmában viszonylag rövid. A ranolazin savas közegben fennálló nagy oldhatósága gyors abszorpcióját és klirenszét eredményezi, ennek következménye, hogy a ranolazin plazmakoncentrációja a plazmában nem kívánt módon ingadozik, és hatásának időtartama rövid; ennek következtében a megfelelő kezelés céljából az orális adagolást gyakran kell végezni.
A fentiek alapján fennáll az igény ranolazin orális úton végzett adagolási eljárására, aminek során az adagolást egyszer vagy kétszer naponta végezzük, és ami biztosítja a ranolazin terápiásán hatásos plazmakoncentrációit angina kezelésére embereken.
A találmánynak egyik szempontja késleltetett ranolazin-összetétel, ahol az összetétel túlnyomó része aktív ranolazinból áll.
A találmány jellemző vonása továbbá késleltetett felszabadulású ranolazinkészítmények szolgáltatása anginában vagy más koszorúér-megbetegedésben szenvedő egyén kezelési eljárásában történő alkalmazásra, amely kezelés során a betegnek naponta egyszer vagy kétszer késleltetett felszabadulású ranolazinkészítményt adagolunk.
A találmánynak még további vonása a fentiekben említett készítmények kóros állapotban szenvedő emlősállat kezelésében történő alkalmazásra, amely kezelésben a ranolazin adagolása indokolt. Ez a kezelés abban áll, hogy a találmány szerinti, tartós felszabadulást biztosító ranolazinkészítményt naponta egyszer vagy kétszer adagoljuk olyan módon, hogy a ranolazin plazmaszintjét csúcsingadozások nélkül a minimálisan hatásos szintek közelében tartjuk.
A találmánynak egy másik szempontja a fentiekben említett készítmények ranolazin megfelelő szintjeinek emberi plazmában történő fenntartására ranolazint tartalmazó olyan adagolási forma adagolásával, amelyet naponta csak egyszer vagy kétszer kell alkalmazni.
A találmány továbbá a fentiekben említett készítményeket ismerteti kardiovaszkuláris betegségekben, így például aritmiákban szenvedő, változó vagy fizikai megterhelés okozta anginától, valamint szívizominfarktustól sújtott beteg emberek kezelési eljárásában történő alkalmazásra. Ez az eljárás abban áll, hogy a beteg embernek legalább 50 tömeg% ranolazint tartalmazó, késleltetett felszabadulású gyógyászati adagolási formaként dózisonként legfeljebb két tablettát adagolunk abból a célból, hogy a betegben a ranolazin plazmaszintjeit legalább 24 órán át körülbelül 550-7500 ng bázis/ml értéken tartsuk, és aminek során a dózist 24 óra alatt egyszer, kétszer vagy három alkalommal adagoljuk.
A találmány továbbá a fentiekben említett készítményeket biztosítja kardiovaszkuláris betegségben, így például aritmiában, változó anginában és a fizikai megterheléstől előidézett anginában szenvedő betegek és szívizominfarktusban szenvedő betegek kezelési eljárásában történő alkalmazására. Ez az eljárás abban áll, hogy a beteg számára körülbelül 70-80 tömeg% ranolazint tartalmazó, késleltetett felszabadulású gyógyászati készítményt adagolunk adagolásonként legfeljebb két tabletta alkalmazásával, hogy a betegben a ranolazin plazmaszintjeit legalább 24 órán át körülbelül 1000 ng bázis/ml-től körülbelül 3900 ng bázis/ml-ig terjedő szinten tartsuk, és ennek során az adagolást 24 óra alatt 1-2 alkalommal végezzük.
HU 224 215 Β1
A találmány körébe tartoznak azok a gyógyászati adagolási formák is, amelyek legalább körülbelül 50 tömeg% ranolazint és legalább egy pH-függő kötőanyagot tartalmaznak, amely megakadályozza a ranolazin felszabadulását a késleltetett felszabadulású adagolási formából, amikor a késleltetett felszabadulású adagolási forma a gyomor pH-értékével rendelkező, vizes közeg hatása alá kerül; és amely elősegíti a ranolazin terápiás mennyiségének a felszabadulását körülbelül 4,5-nél magasabb pH-értékű vizes oldatban.
A következőkben a találmányt részletesen ismertetjük.
A generikus nevén ranolazin kémiai összetétele szerint (±)-N-(2,6-dimetil-fenil)-4-[2-hidroxi-3-(2-metoxi-fenoxi)-propil]-1-piperazin-acetamid, vagy ennek az enantiomerjei, azaz az (R)-(+)-N-(2,6-dimetil-fenil)-4-[2-hidroxi-3-(2-metoxi-fenoxi)-propil]-1-piperazin-acetamid és az (S)-(-)-N-(2,6-dimetil-fenil)-4[2-hidroxi-3-(2-metoxi-fenoxi)-propil]-1-piperazin-acetamid, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói és keverékeik. Ha erre vonatkozó más megjegyzést nem teszünk, akkor a leírásban és a példákban a ranolazin plazmakoncentrációin a ranolazin szabad bázis formáját értjük.
„Tetszőleges” és „adott esetben” fogalmán azt értjük, hogy az ezt követően leírt történés vagy körülmény vagy fellép, vagy nem; és a leírás tartalmaz olyan példákat, ahol a történés vagy körülmény bekövetkezik, valamint olyan példákat, ahol ez nem történik meg. így például a „tetszőleges gyógyszerészeti segédanyagok” kifejezés arra utal, hogy egy ilyen módon leírt összetétel tartalmazhat vagy esetleg nem tartalmaz más gyógyszerészeti segédanyagot, mint amelyek jelenlétét konkrétan megállapítottuk; valamint, az így leírt összetétel vonatkozik olyan esetekre, ahol a tetszőleges segédanyagok jelen vannak, és olyan esetekre is, ahol ezek nincsenek jelen.
A „kezelés” és „kezelni” fogalmán egy emlősállat, különösen emberi egyed betegségének kezelését értjük, amely a következőkből áll:
(i) a betegség megelőzése egy olyan egyeden, amely hajlamos a megbetegedésre, azonban még nem diagnosztizálták, hogy a betegséget megkapta;
(ii) a betegség meggátlása, azaz kifejlődésének leállítása; vagy (iii) a betegség gyógyítása (enyhítése), azaz a betegség regressziójának az elérése.
„Közvetlen felszabadulású” („IR”) olyan összetételekre vagy adagolási egységekre vonatkozik, amelyek in vitro körülmények között gyorsan oldódnak, és céljuk az, hogy a gyomorban vagy a gyomor-bélcsatorna felső részében teljesen oldódjanak és felszívódjanak. Az ilyen összetételek a hatóanyag-tartalomnak legalább 90%-át az adagolást követő 30 percen belül felszabadítják.
„Késleltetett (retardált) felszabadulás” („SR”) megjelölés a találmány szerinti olyan összetételekre vagy adagolási egységformákra vonatkozik, amelyek lassú ütemben folytonosan oldódnak és abszorbeálódnak a gyomorban, és a gyomor-bélcsatornában körülbelül órás periódusban, vagy ennél hosszabb időn belül folytonosan oldódnak és felszívódnak. Előnyösek az olyan, késleltetett felszabadulású összetételek, amelyek által létrehozott ranolazin-plazmakoncentráció legfeljebb naponta kétszeri adagolással, kettő vagy még kevesebb tabletta bevételével megvalósítható.
A plazma ranolazinkoncentrációja átlagos koncentrációt jelent, amelyet a ranolazin elemzésével határozunk meg öt-tíz emberi egyeden, akik ugyanazon adagolási rend szerint kapják a hatóanyagot. Lényeges, hogy a ranolazin koncentrációja átlagérték legyen, mivel az egyes egyéneken a ranolazin koncentrációja általában változik a testtömeg, metabolizmus vagy kóros állapotok következtében, amelyektől függően egy adott egyed a ranolazint gyorsabban vagy lassabban metabolizálja, mint egy átlagszeméiy. A plazma ranolazinszintjét a heparinra levett vérből határozzuk meg.
További fogalmak meghatározása a leírásban: ANOVA: varianciaelemzés
ATP: adenozin-trifoszfát
EKG: elektrokardiográfia
ETT: taposómalom-testgyakorlat
PDH: piruvát-dehidrogenáz
Cmax: legmagasabb koncentráció
Cmar: megmaradó koncentráció az adagolás után órával közvetlen felszabadulású összetételek esetén; és 12 órával adagolás után a
2. példa A-C késleltetett felszabadulású összetételeinek az esetében tid; naponta háromszor bid: naponta kétszer
Cx: koncentráció az x időpontban
Tmax: a maximális koncentrációig eltelt idő
AUCX: a görbe alatti terület x órás időköz után.
A százalékos értékeket tömeg%-ban adjuk meg, ha erre vonatkozó más megállapítást nem teszünk. A találmány késleltetett (retardált, nyújtott) felszabadulású ranolazinadagolási formákra, valamint a találmány szerinti, nyújtott felszabadulású ranolazinadagolási formák adagolási eljárásaira is vonatkozik a ranolazin terápiás plazmakoncentrációinak biztosítása céljából.
A találmány szerinti, nyújtott felszabadulású ranolazin-összetételek előnyösen préselt tabletta alakjában vannak, amely ranolazin és egy részben közömbösített, pH-függő kötőanyag benső keverékét tartalmazza, amely a ranolazin oldódási sebességét szabályozza vizes közegben a gyomor pH-tartományának útján (általában körülbelül 2), valamint a bélben fennálló pH-tartomány útján (amely általában körülbelül 5,5).
A ranolazin felszabadulásának késleltetése céljából egy vagy több, pH-függő kötőanyagot választunk a ranolazin-összetétel oldódási profiljának olyan szabályozására, hogy az összetétel a ranolazint lassú ütemben, folyamatosan teszi szabaddá, miközben az összetétel a gyomron és a gyomor-bél rendszeren áthalad. A pH-függő kötőanyag oldódásszabályozó kapacitása egy nyújtott felszabadulást biztosító ranolazin-összetételben különösen fontos, mivel egy nyújtott felszabadulású összetétel, amely naponta kétszeri adagolásra elegendő ranolazint tartalmaz, káros mellékhatásokat
HU 224 215 Β1 idézhet elő akkor, ha a ranolazin túlságosan nagy sebességgel szabadul fel („adagolási dömping”).
Ennek megfelelően a találmányban való alkalmazásra olyan pH-fűggő kötőanyagok célszerűek, amelyek gátolják a hatóanyagnak a tablettából való felszabadulását a tabletta gyomorban való tartózkodása idején (ahol a pH értéke körülbelül 4,5 alatt van); viszont elősegíti a ranolazin terápiás mennyiségének a felszabadulását az adagolási formából a gyomor-bél rendszer alsó részében (ahol a pH értéke általában körülbelül 4,5-nél magasabb). Számos, a gyógyszerészeti gyakorlatban „bélben oldódó megjelöléssel ismert kötőanyag és bevonatanyag ismert, amelyek a kívánt pH mellett a kívánt oldódási sajátságokkal rendelkeznek. Ilyenek például; a ftálsav, valamint a ftálsavszármazékok, például vinilpolimerek és -kopolimerek, hidroxi-alkil-cellulózok, alkil-cellulózok, cellulóz-acetátok, hidroxi-alkil-cellulóz-acetátok, cellulóz-éterek és alkil-cellulóz-acetátok ftálsavszármazékai; valamint ezek parciális észterei, rövid szénláncú alkil-akrilsavak és rövid szénláncú alkil-akrilátok polimerjei és kopolimerjei, továbbá ezek parciális észterei.
Előnyösek azok a pH-függő kötőanyagok, amelyek ranolazinnal együtt felhasználhatók egy késleltetett felszabadulású összetétel megvalósítására.
Ilyen kötőanyagok a metakrilsav kopolimerjei. A metakrilsavkopolimerek a metakrilsavnak neutrális akriláttal vagy metakrilát-észterekkel, így például etil-akriláttal vagy metil-metakriláttal alkotott kopolimerjei. Legelőnyösebb kopolimer a metakrilsavval alkotott Type C, USP kopolimer (amely a metakrilsav és etil-akrilát kopolimerje, amely 46,0%-tól 50,6%-ig terjedő mennyiségben metakrilsavegységekből áll). Ez a kopolimer kereskedelmileg beszerezhető a Rohm Pharma cégtől Eudragit® L 100-55 néven (por alakban) vagy L 30 D-55 néven (30%-os vizes diszperzió alakjában). További, pH-függő kötőanyagok, amelyek önmagukban vagy kombinációban egy késleltetett felszabadulású ranolazinadagolási formában alkalmazhatók, például a hidroxi-propil-cellulóz-ftalát, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, cellulóz-acetát-ftalát, poli(vinil-acetát)-ftalát, poli(vinil-pirrolidon)-ftalát és ezekhez hasonló termékek. A találmány szerinti ranolazinadagolási formában egy vagy több, pH-függő kötőanyag van jelen körülbelül 1 tömeg%-tól körülbelül 20 tömeg%-ig terjedő mennyiségben, még előnyösebben körülbelül 5-től körülbelül 12 tömeg%-ig terjedő mennyiségben, és legelőnyösebben körülbelül 10 tömeg% mennyiségben.
A késleltetett felszabadulású, orális ranolazinadagolási formákban egy vagy több pH-függő kötőanyag használható. Megjegyezzük, hogy a pH-függő kötőanyagok és viszkozitásnövelő szerek - így például a (hidroxi-propíl)-metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz, metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), neutrális poli(met)akrilát-észterek - önmagukban még nem valósítják meg a fentebb definiált, pH-függő kötőanyagok által nyújtott, kívánt oldódásszabályozást. A találmány szerinti összetételben a pH-független kötőanyagok mennyisége körülbelül 1 tömeg%-tól körülbelül 10 tömeg%-ig, előnyösen körülbelül 1 tömeg%-tól körülbelül 3 tömeg%-ig terjed, legelőnyösebben körülbelül 2,0 tömeg%.
Amint az 1. táblázat mutatja, a ranolazin körülbelül
6,5 feletti pH-értékű vizes oldatokban viszonylag oldhatatlan, míg oldékonysága drámai módon kezd növekedni körülbelül pH=6 alatti közegekben.
1. táblázat
| Az oldat pH-értéke | Oldhatóság (mg/ml) | Oldhatóság USP-minősítés szerint |
| 4,81 | 161 | könnyen oldható |
| 4,89 | 73,8 | oldható |
| 4,90 | 76,4 | oldható |
| 5,04 | 49,4 | oldható |
| 5,35 | 16,7 | kevéssé oldható |
| 5,82 | 5,48 | csak kissé oldódik |
| 6,46 | 1,63 | csak kissé oldódik |
| 6,73 | 0,83 | igen kevéssé oldható |
| 7,08 | 0,39 | igen kevéssé oldható |
| 7,59 (puffermentes vízben) | 0,24 | igen kevéssé oldható |
| 7,73 | 0,17 | igen kevéssé oldható |
| 12,66 | 0,18 | igen kevéssé oldható |
Ha az összetételben a pH-függő kötőanyag-tartalmat növeljük, akkor a ranolazinnak az összetételből végbemenő felszabadulási sebessége a 4,5 alatti pH-érték mellett mutatott sebesség alá csökken, amely a gyomorban fennálló tipikus pH-érték. A kötőanyag által kialakított, bélben oldható bevonat kevésbé oldható, és a relatív felszabadulási sebességet 4,5 pH-érték felett növeli, ahol a ranolazin oldhatósága csekélyebb. A pH-függő kötőanyag megfelelő kiválasztása lehetővé teszi a ranolazin nagyobb sebességű felszabadulását az összetételből 4,5 pH-érték fölött, míg erősen befolyásolja a felszabadulás sebességét alacsony pH-érték mellett. A kötőanyag részleges neutralizálása megkönnyíti a kötőanyag átalakulását latexszerű filmmé, amely az egyes ranolazinszemcsék körül kialakul. Ennek megfelelően a pH-függő kötőanyag típusát és mennyiségét, valamint a parciálisán közömbösített készítmény mennyiségét úgy választjuk meg, hogy ez pontosan szabályozza a ranolazin készítményből végbemenő oldódásának a sebességét.
A találmány szerinti adagolási formáknak olyan mennyiségű pH-függő kötőanyagot kell tartalmaznia, mely elegendő olyan, késleltetett felszabadulású összetétel kialakítására, amelyből a ranolazin felszabadulási sebessége olyan módon van szabályozva, hogy alacsony pH-értékeken (körülbelül 4,5 alatt) az oldódás sebessége jelentős mértékben csökken. A C típusú USP kopolimer (Eudragit® L 100-55 metakrilsavkopoli4
HU 224 215 Β1 mer) esetében a pH-függő kötőanyag mennyisége 5% és 15% között van. A pH-függő kötőanyag általában a metakrilsav kötőanyag közömbösített karboxilcsoportjait körülbelül 1%-tól körülbelül 20%-ig terjedő számban tartalmazza. Ezzel szemben az az előnyös, ha a közömbösítés mértéke mintegy körülbelül 3-6%-os.
A késleltetett felszabadulású összetétel továbbá a ranolazinnal és a pH-függő kötőanyaggal bensőleg összekevert gyógyászati segédanyagokat is tartalmazhat. A gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagok például pH-független kötőanyagok vagy filmképző szerek, így (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz, metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), neutrális poli(met)akrilát-észterek (így metil-metakrilát/etil-akrilát kopolimerek) lehetnek, amelyek Eudragit® NE néven kaphatók (a Rohm Pharma cég gyártmányai), keményítő, zselatin, cukrok és (karboxi-metil)-cellulóz. További, alkalmazható gyógyászati segédanyagok közé tartoznak a hígítószerek, így a laktóz, mannit, száraz keményítő, mikrokristályos cellulóz és ehhez hasonlók; valamint felületaktív szerek, így a poli(oxi-etilén)-szorbitán-észterek, szorbitán-észterek és ehhez hasonlók; valamint színező- és ízesítőszerek. Adott esetben továbbá gördülékenységet fokozó anya5 gok (például talkum és magnézium-sztearát), valamint más tablettázó segédanyagok is jelen lehetnek.
A találmány szerinti, késleltetett felszabadulású ranolazin-összetételek a ranolazint körülbelül 50-95 tömeg% vagy még nagyobb mennyiségben tartalmazhat10 ják; még előnyösebben ranolazintartalmuk körülbelül 70-90 tömeg% közötti tartományban van, legelőnyösebben mennyiségük körülbelül 70-80 tömeg%. Az összetételek pH-függő kötőanyag-tartalma 5-40 tömeg%, előnyösen 5-25 tömeg%, legelőnyösebben
5-15 tömeg%; az összetétel fennmaradó részét pH-független kötőanyagok, töltőanyagok és más, tetszőleges segédanyagok teszik ki.
A találmány szerinti, késleltetett felszabadulású ranolazin-összetételek közül különösen előnyösek lényegé20 ben az alábbi komponenseket tartalmazó összetételek.
| Komponensek | Tartomány (tömeg%) | Előnyös tartomány (tömeg %) | Legelőnyösebb tartomány (tömeg%) |
| Ranolazin | 50-95 | 70-90 | 75 |
| Mikrokristályos cellulóz (töltőanyag) | 1-35 | 5-15 | 10,6 |
| Metakrilsavkopolimer | 1-35 | 5-12,5 | 10,0 |
| Nátrium-hidroxid | 0,1-1,0 | 0,2-0,6 | 0,4 |
| (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz | 0,5-5,0 | 1-3 | 2,0 |
| Magnézium-sztearát | 0,5-5,0 | 1-3 | 2,0 |
A találmány szerinti, késleltetett felszabadulású ra- 35 nolazin-összetételeket a következőképpen állítottuk elő.
A ranolazint és a pH-függő kötőanyagot és bármilyen tetszőleges segédanyagot bensőleg (szárazon) összekevertük, majd a szárazon elegyített keveréket erős bázis vizes oldatának jelenlétében szemcséztük 40 úgy, hogy a bázist a porkeverékre porlasztottuk.
A szemcsézett terméket (granulátumot) szárítottuk, szitáltuk, tetszőleges, a gördülékenységet növelő szerrel (például talkummal vagy magnézium-sztearáttal) elegyítettük, majd tablettákká préseltük. E célra előnyösen 45 erős bázisok vizes oldatait, így alkálifém-hidroxidot, például nátrium- vagy kálium-hidroxid-oldatot, előnyösen nátrium-hidroxid vizes oldatát alkalmaztuk (amely adott esetben 25%-ig terjedő mennyiségben vízzel elegyedő oldószert, így kis molekulatömegű, rövid szén- 50 láncú alkoholt tartalmazott).
Az így kapott, ranolazintartalmú tabletták tetszőleges filmképző szerrel vonhatók be azonosítás vagy kellemetlen íz maszkírozása céljából, valamint a lenyelés könnyedségének a növelésére. A filmképző szer a tab- 55 letta tömegére vonatkoztatva általában 2-4 tömeg% mennyiségben lehet. Megfelelő filmképző szerek a szakterületen jól ismertek, ilyenek például a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, kationos metakrilátkopolimerek (dimetil-amino-etil-metakrilát/metil-butil-metakrilát ko- 60 polimerek: Eudragit®, a Rohm Pharma cég készítménye). A filmképző szerek adott esetben színezékeket, lágyítószereket és egyéb kiegészítő komponenseket tartalmazhatnak.
A préselt tabletták keménysége előnyösen elegendő 8 Kp mértékű kompresszióval szembeni ellenállásra. A tabletta mérete elsősorban a tablettában tartalmazott ranolazin mennyiségétől függ. A tabletták 300-1100 mg, 400-600 mg, 650-850 mg, illetve 900-1100 mg mennyiségű ranolazint tartalmaznak szabad bázis alakjában.
Az oldódás sebességének módosítása céljából szabályoztuk azt az időtartamot, aminek során a ranolazint tartalmazó port nedvesen kevertük. A porkeverés teljes időtartama - tehát az az időtartam, aminek során a por ki van téve a nátrium-hidroxid-oldat hatásának 1 perctől 10 percig változik, előnyösen 2-5 perc. A szemcsézést követően a szemcséket a granulátorból eltávolítottuk, és fluid ágyas szárítóba helyezve körülbelül 60 °C hőmérsékleten szárítottuk.
Meglepő módon azt találtuk, hogy ezek a módszerek késleltetett felszabadulású ranolazin-összetételeket eredményeznek, amelyek alacsonyabb ranolazin-plazmacsúcsszinteket idéznek elő, azonban ranolazin hatásos plazmakoncentrációit hozzák létre 12 óráig és még tovább az adagolástól számítva, ha a
HU 224 215 Β1 ranolazint szabad bázis alakjában, és nem a gyógyászati szempontból általánosabb ranolazin-dihidroklorid formájában vagy valamilyen más sója vagy észtere alakjában használjuk. A ranolazin szabad bázis formájának az alkalmazása legalább egy előnyt nyújt: a ranolazin aránya a tablettában növelhető, mivel a ranolazin szabad bázis formájának a molekulatömege a ranolazin-dihidroklorid molekulatömegének mindössze 85%-a. Ezen a módon hatásos mennyiségű ranolazin felszabadulása érhető el, egy időben az adagolási egység fizikai méretének a korlátozásával.
A találmány szerinti, késleltetett felszabadulású ranolazin-összetételnek egy másik előnye abban áll, hogy olyan eljárással állítjuk elő, amely lényegében oldószerként vizet tartalmaz, és az összetételek elkészítéséhez csak standard gyógyszerészeti eljárás, technológia és berendezés szükséges.
A találmány szerinti, késleltetett felszabadulású ranolazin-összetételek felhasználhatók kardiovaszkuláris megbetegedések, ezek között aritmiák, változó angina és a fizikai igénybevétel által előidézett angina, továbbá szívizominfarktus kezelésére; fizikai vagy kémiai károsodástól sújtott szövetek kezelésére, amilyenek például a szívbénulás, hipoxiás vagy reperfúziós károsodás a szívizomzatban vagy a vázizomzatban vagy az agyszövetben, valamint ischaemia és perifériás artériabetegségek, így a szakaszosan fellépő sántikálás kezelésére. Legelőnyösebben a késleltetett felszabadulású adagolási összetétel emlősállatok számára koszorúsér-szűkület ellen antianginás hatóanyagként, legelőnyösebben embereken antianginás hatóanyagként alkalmazható.
A találmány szerinti, késleltetett ranolazinfelszabadító orális adagolási összetételeket 24 órás időszak alatt egy, kettő vagy három alkalommal adagoljuk, abból a célból, hogy a plazma ranolazinszintjét a terápiás szint küszöbértéke felett, viszont a legmagasabb elviselhető szintek alatt körülbelül 550 és 7500 nanogramm (ng) bázis/ml közötti tartományban egy betegen elérjük. Ez megfelel egy olyan ranolazin-dihidroklorid-mennyiségnek, amely körülbelül 644-8782 ng/ml tartományban van. Továbbá a ranolazint orális adagolási formában tartalmazó összetétel orális bevételének az időpontját szabályozni kell, azzal a céllal, hogy biztosítsuk: a plazma ranolazinszintje a körülbelül 7500 ng bázis/ml körüli értéket meg ne haladja, és úgy, hogy a plazma ranolazinszintje a körülbelül 5000 ng bázis/ml értéket ne haladja meg; legelőnyösebben úgy, hogy a 3800 ng bázis/ml értéket ne haladja meg. Ugyanakkor a plazma ranolazinszintjének nem szabad körülbelül 1000 ng bázis/ml-nél alacsonyabb értékre süllyednie; egyes esetekben nem szabad 1700 ng bázis/ml érték alá csökkennie.
Abból a célból, hogy a plazma előnyös ranolazinszintjét (amely körülbelül 1000-3800 ng bázis/ml között van) megvalósítsuk, az itt leírt orális ranolazínadagolási formákat naponta egyszer vagy kétszer adagoljuk. Ha az adagolási formát naponta kétszer adagoljuk, akkor előnyös az orális ranolazinadagolási formák adagolása körülbelül 12 órás intervallumokban.
A találmány szerinti, orális, késleltetett felszabadulású adagolási formák kialakításán és adagolásán kívül - a plazma ranolazinszintjeinek a szabályozásával fontos minimálissá tenni azt a különbséget, amely a ranolazin csúcskoncentrációja és maradékkoncentrációja között van. A ranolazin plazmacsúcsértékeit általában körülbelül 30 perctől 8 óráig terjedő, vagy még hosszabb idő alatt érhetjük el úgy, hogy kezdetben az adagolási formát bevetetjük, amíg a ranolazin megmaradó plazmaszintjeit a legközelebbi, időrend szerinti adagolási forma bevételi időpontjában érjük el. Előnyös, ha a találmány szerinti, késleltetett felszabadulású adagolási forma bevételének időpontjában. A találmány szerinti, késleltetett felszabadulású adagolási formát előnyösen úgy adagoljuk, hogy az így kapott ranolazincsúcsszint nem több mint nyolcszorosa a ranolazin megmaradó szintjének; előnyösen nem haladja meg annak négyszeres értékét; és legelőnyösebben nem magasabb, mint a ranolazin megmaradó szintjének a kétszerese.
A találmány szerinti késleltetett felszabadulású ranolazinkészítmények azt az előnyt nyújtják, hogy minimálissá válik a ranolazin plazmakoncentrációjában fellépő változás, és ezzel egyidejűleg lehetővé teszik a naponta két ízben történő adagolást. Az összetétel adagolható önmagában vagy (legalábbis kezdetben) egy közvetlen felszabadulású összetétellel kombinálva, ha a ranolazin terápiásán hatásos plazmakoncentrációjának gyors elérése kívánt; vagy ez oldható intravénás összetételekkel és orális adagolási formák útján is elérhető.
Az alábbi példák bemutatják a találmányt, azonban semmiképpen sem korlátozzák az igénypontok oltalmi körét.
Példák
Ezek a példák részletesen ismertetik a ranolazin adagolási formáinak gyártási módszereit, valamint bemutatják a ranolazin adagolásának és hatásosságának a kiértékelésére végzett vizsgálatainkat. A példákkal kapcsolatban megjegyezzük a következőket:
(1) a közvetlen felszabadulású (IR) készítményből orális adagokat adtunk a dihidrokloridsóval készített kapszulák vagy tabletták alakjában, és a dihidrokloridsó alakjában fejeztük ki.
(2) A késleltetett felszabadulású (SR) összetétel orális adagjait a ranolazinbázist tartalmazó tabletták alakjában adtuk, és a bázis formájában fejeztük ki.
(3) Ha IR és SR összetételeket ugyanabban a vizsgálatban hasonlítottunk össze, akkor az adagokat mind a bázis, mind a dihidroklorid alakjában fejeztük ki. Az átalakítási faktor dihidrokloridból a bázisba 0,854 (azaz például: 400 mg dihidrokloridxO,854=342 mg szabad bázissal ekvivalens).
(4) Valamennyi plazmaszintet és farmakokinetikai paramétert a szabad bázis szintjeként fejeztük ki.
1. példa
Ez a példa közvetlen felszabadulású ranolazin-összetételek előállítását ismerteti. 4000 g ranola6
HU 224 215 Β1 zin-dihidrokloridot, 650 g mikrokristályos cellulózt, 100 g poli(vinil-pirrolidon)-t és 100 g por alakú kroszkarmellóz-nátriumot bensőleg összekevertünk egy Fielder PMA 65 jelű granulátorban, és elegendő vizet adtunk hozzá, hogy keveréssel granulátum képződjék. Ezt a granulált terméket Aeromatic Strea-5 fluid ágyas szárítóban szárítottuk, méret szerint szitáltuk, és 100 g magnézium-sztearáttal kevertük. A keveréket teljes tömegben keményzselatin-kapszulákba töltöttük, például kapszulánként 500 mg töltettel, (gy 400 mg ranolazin-dihidroklorid-dózist értünk el kapszulánként (amely egyenértékű 342 mg szabad ranolazinbázissal kapszulánként), azonban teljes tömegig töltve 30-400 mg ranolazin-dihidrokloridot is használhatunk.
2. példa
Ebben a példában eljárást írunk le késleltetett felszabadulású (SR) ranolazin-összetételek előállítására.
Késleltetett felszabadulású (SR) összetételt - amelyet az „SR összetétel A” jellel láttunk el - pH-függő és pH-független kötőanyagokkal állítottunk elő úgy, hogy 2500 g ranolazint, 1000 g metakrilsavkopolimert [C típus (Eudragit® L 100-55, a Rohm Pharma cég terméke)], 100 g mikrokristályos cellulózt (Avicel®) (710 g) és por alakú poli(vinil-pirrolidon)-t egy Fielder PMA 65 keverő-szemcséző berendezésben bensőleg összekevertünk. Az elegyet 40 g nátrium-hidroxid vizes oldatával szemcséztük, és a nedves tömeghez 1667 g metil-metakrilát/etil-akrilát kopolimerjének (Eudragit® NE 30 D, a Rohm Pharma terméke) 30%-os vizes diszperzióját adagoltuk. Az így kapott granulátumot Aeromatic Strea-5 fluid ágyas berendezésben szárítottuk, szitáltuk, majd 100 g kroszkarmellóz-nátriummal, és 50 g magnézium-sztearáttal elegyítettük. Az elegyet 684 mg súlyú tablettákká préseltük Manesty B tablettapréssel, így tablettánként 342 mg szabad ranolazinbázist értünk el. Ezt az összetételt „SR összetétel A”-val jelöltük.
Az „SR összetétel B” terméket ugyanúgy állítottuk elő, mint az SR összetétel A-t, azzal a különbséggel, hogy az Eudragit® L 100-55 terméket 500 g-ra csökkentettük, és az Eudragit® NE 30 D terméket metil-metakrilát/etil-etakrilát kopolimer 2500 g tömegű, 40%-os vizes diszperziójával helyettesítettük (Eudragit® NE 40 D, a Rohm Pharma cég terméke). Az így kapott (SR) összetétel tablettánként 342 mg szabad ranolazinbázist tartalmazott.
Az „SR összetétel C” termékben a 342 mg szabad ranolazinbázist mikrokristályos cellulózzal és poli(vinil-pirrolidon) K25 termékkel elegyítettük, vízzel granuláltuk, szárítás után kroszkarmellóz-nátriummal és magnézium-sztearáttal elegyítettük. A keveréket tablettákká préseltük, és bélben oldódó bevonattal fedtük.
Az „SR összetétel D” terméket - amely csak pH-függő kötőanyagot tartalmazott - úgy állítottuk elő, hogy 7500 g ranolazint, 1000 g Eudragit® L 100-55 terméket, 200 g (hidroxi-propil)-metil-cellulózt (Methocel® E5) és 1060 g mikrokristályos cellulózt (Avicel®) bensőleg összekevertünk. A porkeveréket 40 g nátrium-hidroxid 1900-2500 g vízzel készült oldatával szemcséztük. A granulátumokat szárítottuk és szitáltuk, 200 g magnézium-sztearáttal elegyítettük, és például olyan tablettákká préseltük, amelyek tömege 667 mg-ot tett ki, és tablettánként 500 mg szabad ranolazinbázist tartalmazott. A tablettákat permettel fedtük, egy 60 cm méretű Accelacota® hengeres csészében OPADRY filmbevonó oldattal 2-4 tömeg% súlynyereségig permeteztük. (Az OPADRY filmbevonó oldatok többféle színben kaphatók a Colorcon cégtől, West Point, PA, USA.)
Az SR összetétel D előállításának eljárása az alábbi lépésekből áll:
a) ranolazint, mikrokristályos cellulózt, metakrilátkopolimert (C típus) és (hidroxi-propil)-metil-cellulózt megfelelő keverőedényben elegyítünk;
b) a nátrium-hidroxidot tisztított vízben oldjuk;
c) megfelelő granulálóberendezésben lassú ütemben a keverékhez adjuk a nátrium-hidroxid oldatát folyamatos keverés közben; majd további aliquot vizet adunk hozzá szükség esetén;
d) a keverést folytatva további mennyiségben adunk hozzá vizet, ha ez szükséges;
e) fluid ágyas szárítóban szemcsézett állapotban szárítunk;
f) a szemcsézett, szárított terméket megfelelő örlőberendezésbe visszük és szitáljuk;
g) a szitált szemcsékhez magnézium-sztearátot adunk, és összekeverjük;
h) szükség esetén a szemcsézett anyagot egy kilszonátoron át vezetjük;
i) a szemcséket megfelelő méretű préssel tablettákká préseljük;
j) az OPADRY porterméket vízben diszpergáljuk, és filmmel bevonatot készítünk megfelelő méretű burkolóberendezésben, általában 2-4 tömeg%-os bevonattal;
k) általában 0,002-0,003 tömeg% karnaubaviasszal fényezzük a kapott terméket.
3. példa
Ez a példa összegzi a Circulation 90, 726-734 (1994) irodalmi helyen megjelent közleményt, amely igazolta, hogy a ranolazin, mint angina elleni és ischaemia elleni hatóanyag hatástalan, ha az 1. példa szerinti, közvetlen felszabadulású összetétel alakjában adagoljuk.
A vizsgálatban stabilis koszorúér-szűkületben szenvedő betegek vettek részt. A betegek által előzőleg alkalmazott, angina elleni hatóanyagok adagolását orvosi felügyelet mellett megszüntettük. 319 beteg egyszeres-vak placebót kapott 18 napig; és 318 beteg megszüntette a testgyakorlást (fizikai igénybevételt) közepesen súlyos angina következtében, nyilvánvaló szívizom-ischaemia fellépése miatt (>1 mm ST-szegmentum-depresszió); randomizáltan elosztottuk négy vizsgálati csoport egyikébe, és adagolást végeztünk: ranolazin-2 HCI 30 mg naponta három alkalommal (n=81); ranolazin-2 HCI 60 mg naponta háromszor (n=81); ranolazin-2 HC1120 mg naponta háromszor (n=78); valamint placebo naponta háromszor (n=79). 30, 60, illetve 120 mg dózisok napi három alkalommal végzett adago7
HU 224 215 Β1 lása után a ranolazin szabad bázis formájának az átlagos plazma-csúcskoncentrációi az adagolás után egy órával 94, 219, illetve 510 ng/ml-nek adódtak, és az átlagos plazmakoncentrációk az adagolás után 8 órával 18, 37, illetve 90 ng/ml értéket mutattak.
A négyhetes kettős-vak időszak után a tünetek által korlátozott fizikai gyakorlatokat megismételtük 1 órával (csúcstesztelés) és 8 órával (maradéktesztelés) a vizsgált kezelés után. A fizikai igénybevétel teljes időtartama az alapszinten (± SEM) 5,9+0,2 percet vett igénybe a placebocsoportban, és 6,4±0,3, 5,9±0,3, illetve 6,6±0,2 percig tartott a 30, 60, illetve 120 mg-os ranolazincsoportokban (P=NS). Négyhetes kettős-vak terápia után az alapszintű értékekkel összehasonlítva, 1 órával a vizsgált gyógyszerelés végzése után (csúcshatás) a fizikai igénybevétel teljes időtartama (± SEM) 0,45±0,2 perccel növekedett a placebocsoportban, és 0,3±0,2, illetve 0,6±0,2 perccel növekedett a 30, 60, illetve 120 mg-os ranolazincsoportokban (placebo a ranolazinnal szemben, P=NS). Az 1 mm-es ST-szegmentum depressziójának időpontjai alapszinten a négy csoportban hasonló értékek voltak, és négyhetes terápia után mindegyik csoportban jelentős mértékben hasonló mértékben növekedtek a gyógyszerelés adagolása utáni 1. óra után. Hasonló változásokat figyeltünk meg az angina bekövetkezésének időpontjában. Adagolás után 8 órával a placebós és a ranolazincsoportok között a fizikai igénybevétel teljes ideje és a fizikai igénybevétel bármilyen más variánsa között nem figyeltünk meg különbséget. Az alapszintű értékekkel összehasonlítva az egy hét alatt fellépő anginás rohamok száma, valamint az ischaemiás epizódok száma és időtartama 48 óra alatt (miközben Holter-féle monitorozást végeztünk) jelentős mértékben, hasonló értékekkel csökkent a placebós és a ranolazincsoportokban.
A fenti eredmények arra utalnak, hogy ranolazin-2 HCI 30, 60 és 120 mg dózisával végzett, napi háromszori kezelés nem hatott jobban, mint a placebo. A vizsgálat továbbá nem mutatott kedvező hatásokat azonos ranolazindózisok adagolása által sem a szívizom-ischaemia vagy fizikai teljesítmény vonatkozásában, sem az angina pectorisban szenvedő emberek mindennapi életében fellépő anginás rohamokkal szemben.
4. példa
Ebben a példában a plazma magas ranolazinszintjeinek a biztonságát és ischaemia elleni hatásait anginában szenvedő betegek nagy csoportján értékeltük ki, továbbá felmértük bármilyen hatás időtartamát a naponta kétszeri, illetve naponta háromszori adagolással elért egyensúlyi állapotban. Ebben a példában krónikus-stabilis angina pectorisban szenvedő betegeinket - akik a szokásos, angina elleni gyógyszerekre válaszoltak - háromféle ranolazin-2 HCI adagolási rend szerint kezeltük: naponta háromszor 267 mg, illetve naponta kétszer 400 mg adagolásával, valamint 400 mg napi háromszori, közvetlen felszabadulású 1. példa szerinti (IR) összetétellel. A fizikai igénybevétel tesztelésének paramétereit és a szabad ranolazinbázis koncentrációit csúcs- és plazma-maradékkoncentráció esetében határoztuk meg.
Módszerek
Ez a vizsgálat kettős-vak, placebóval ellenőrzött, randomizált kezelési fázist foglalt magában 4 kezeléssel (placebo, ranolazin-2 HCI 400 mg naponta kétszer, ranolazin-2 HCI 267 mg naponta háromszor, és ranolazin 2 HCI 400 mg naponta háromszor), 4 egymást követő kezelési sorral és 5 kettős-vak kezelési időszakkal kiterjesztett latin-négyzet periódussal tervezve, előre kvalifikált betegeken, akik ismert, angina elleni terápiára válaszoltak, és stabilis időtartamú fizikai gyakorlatokat végeztek.
A vizsgálatokra olyan betegeket jelöltünk ki, akik krónikus, stabilis angina pectorisban szenvedtek legalább 3 hónapos időtartammal, és a szokásos angina elleni terápiára válaszoltak. Ezen túlmenően a betegeknek elektrokardiográfiával igazolt fizikai megterheléssel kiváltott ischaemiával kellett rendelkezniük, a horizontális vagy lehajló ST-szegmentum 1 mm-es vagy annál nagyobb ST-szegmentum-depressziót kellett mutatniuk 3 egymást követő szívverés során, fizikai igénybevételt jelentő tesztben, és olyan EKG-lefutást kellett mutatniuk, amely nem zavarta az ST-szegmentum változásainak a magyarázatát. Ez az utóbbi kritérium kizárta azokat a betegeket, akik bal kamrás hipertrófiában, korai ingerlésben, vezetési abnormalitásokban szenvedtek vagy pacemakert viseltek. További kizárási kritériumok voltak a következők: változó (nem stabilis) angina vagy szívizominfarktus a megelőző hónapban, szívelégtelenség (a New York Heart Association III. vagy IV. csoportjának a definíciója szerint): jelentős billentyű-összenövések; szívbetegség, amelyet nem korrigáltak; digoxin- vagy krónikus nitrátterápia; labilis cukorbetegség; vagy más súlyos állapotok, amelyek megzavarhatták a kiértékelés menetét.
A kezelési fázisban ezeket a közvetlen felszabadulású ranolazin-2 HCI dózisokat (adagolási rendjük: 267 mg naponta háromszor, 400 mg naponta kétszer, 400 mg naponta háromszor) és egy placebót adagoltunk. A betegek egy kapszulát kaptak, amely 267 mg vagy 400 mg ranolazin-dihidrokloridot vagy placebót tartalmazott; az adagolás reggel 8 órakor, délután órakor, majd este 8 és 12 órakor történt. Az összes kapszula külseje azonos volt. A betegeket randomizáltan 1-4 kezelési sorra osztottuk, és mindegyik csoportba a betegek 25%-át helyeztük el. Minden egyes kezelést 1 héten át adagoltunk, és egy kezelést egy ötödik egyhetes időszakban megismételtünk.
A szokásos, angina elleni gyógyszerelést kapott betegek minősítésére a Sheffield által módosított Bruceprotokoll szerinti taposómalom-próbát (ETT-1) alkalmaztuk. Ha az angina bekövetkezésének az időpontja legalább 3 perc, de legfeljebb 13 perc volt, akkor egy angina elleni hatóanyagot elvontunk, és egyszer-vak kezelést kezdtünk. Egy vagy két hét után a beteget visszavittük egy másik ETT próbára (ETT-2). Ha az angina bekövetkezésének időpontja az ETT-1-hez viszo8
HU 224 215 Β1 nyitva 1 perccel csökkent, akkor úgy tekintettük, hogy a beteg az első, minősítő ETT próbát kiállta. Ha az angina bekövetkezésének az időpontja nem ütötte meg az 1 perces értéket, vagy nem volt annál nagyobb, akkor egy második, angina elleni hatóanyagot elvontunk, és a fenti vizsgálatsort megismételtük. Szükség esetén egy harmadik angina elleni hatóanyagot is elvonhattunk a fenti eljárás szerint a beteg minősítése végett. A tartós hatású nitrátokat mindig elsőként vontuk meg; béta-blokkolók és kalciumantagonisták bármely sorrendben megvonhatók olyan betegektől, akik tartósan ható nitrátokat nem szedtek. Ha a beteg az első minősítést (ETT-2) elérte, akkor egy második minősítő ETT próbát (ETT-3) hajtottunk végre, amelynek során az angina fellépése ETT-2 során megfigyelt időpontján belül kellett lennie ±15%-kal. Továbbá valamennyi minősítő ETT-nek fel kellett mutatnia az ischaemia EKG jeleit (3 egymást követő szívverésben 1 mm-nél nagyobb, vagy legalább 1 mm-es horizontális vagy lefelé hajló ST-szegmentumos depresszió). Ebben a vizsgálatban a kritériumoknak megfelelő betegeket vizsgáltuk.
Valamennyi egyhetes időszak után a betegeket a testgyakorló (fizikai igénybevételi) laboratóriumba vittük vissza reggel, legalább egy órával egy könnyű reggeli után, az ETT próba elvégzésére. Ezt megmaradó ETT-nek neveztük; a megmaradó ETT-t mindennap valamennyi beteg számára azonos időpontban végeztük. Az ETT befejezése után a beteg a következő, időrend szerinti vak gyógyszerelést kapta az azon a héten használatos csomagból. Egy másik ETT-t végeztünk az adagolt dózis után 1 órával. Ezt csúcs-ETT-nek neveztük. Vérmintákat vettünk a megmaradóból (adago5 lás után körülbelül 8 órával) és a csúcs időpontjában (adagolás után 1 órával). A vizsgálat teljes időtartamán át további standard laboratóriumi vizsgálatokat és monitorozást végeztünk.
A vérnyomást (mandzsettával) és a pulzusszámot valamennyi ETT próba előtt mértük, ezt követően az ETT, majd a próba minden egyes fokozatának az utolsó percében, utána az angina bekövetkezésének időpontjában, a maximális fizikai igénybevétel időpontjában, majd regenerálódás során (minden 4 perc utáni percben, majd 5 percenként, amíg az értékek az alapszintre vissza nem tértek). A pulzusszámot szintén folyamatosan monitoroztuk, és standard 12 vezetékes EKG-regisztrálást végeztünk, közvetlenül a beteggel végeztetett fizikai gyakorlat előtt (a taposómalmon), a fizikai igénybevétel minden egyes lépésének a végén, a maximálisan elviselhető fizikai igénybevétel időpontjában, végül a gyakorlat befejezésekor.
Az alábbi 2. táblázatban összegeztük az átlagos taposómalom-gyakorlat időpontjait a gyakorlat 3 változó25 jára vonatkozóan placebocsoportban, valamint a ranolazin különböző adagolási rendjeit (ranolazin-placebo) valamennyi beteg esetében a csúcsértéken és a megmaradó (maradék) értéken.
2. táblázat
Az összes beteg fizikai igénybevételi tesztadatai csúcsértéken és a megmaradó (maradék) értéken
| Kezelés | |||||
| Az igénybevétel változójának az átlaga (összes beteg, perc) | Kettős-vak piacé bo | 400 mg ranolazin, naponta kétszer | 267 mg ranolazin, naponta háromszor | 400 mg ranolazin, naponta háromszor | |
| Az angina fellépéséig eltelt idő | csúcs | 9,01 | 9,33 | 9,40 | 9,33 |
| maradék | 8,58 | 8,77 | 8,78 | 8,65 | |
| Az igénybevétel időtartama | csúcs | 10,67 | 10,83 | 10,87 | 10,84 |
| maradék | 10,50 | 10,55 | 10,56 | 10,60 | |
| Az 1 mm ST-depresszióig eltelt idő | csúcs | 9,58 | 9,86 | 9,99 | 9,94 |
| maradék | 9,04 | 9,22 | 9,22 | 9,31 |
A ranolazin plazma-csúcskoncentrációi esetén valamennyi ETT ischaemia-paraméter meghosszabbodott a 50 placebóhoz képest, és igen figyelemreméltó módon az 1 mm-es ST-szegmentum depressziójának bekövetkezéséig eltelt idő is meghosszabbodott. Az összes beteg elemzése során az angina beállásáig eltelt idő növekedése a placebóval szemben 0,32-0,39 percet tett ki 55 (p<0,01), és az 1 mm-es ST-szegmentum-depresszió beállásához szükséges időtartam 0,28 perctől 0,41 percig terjedt (p<0,02) mind a három ranolazinadagolási rendre vonatkozóan, valamint az összes adagolási rendre kombináltan. Továbbá a fizikai igénybevétel teljes idő- 60 tartama valamennyi adagolási rend kombinációjára vonatkozólag jelentősen növekedett, és minden egyes adagolási rend esetére hasonló irányú és nagyságú trendek adódtak. A per-protokoll-elemzés során a 3 ETT-paraméter az összes ranolazinadagolási rend kombinációja esetében megnyúlt (p<0,01). Valamennyi egyedi ranolazinadagolási rend jelentősen megnyújtotta az 1 mm-es ST-szegmentum depressziójáig eltelt időt, továbbá azonos irányú és arányú, nem jelentős trendeket figyeltünk meg az angina beállásáig eltelt időtartalomban és a fizikai igénybevétel (testgyakorlat) időtartamában. Általában a per-protokoll-elemzés eredményei 9
HU 224 215 Β1 a hatás nagyságát kivéve - valamivel magasabbnak tűntek, mint a monoterápiás eredmények.
A plazma maradékkoncentrációinál a ranolazin kisebb hatást fejtett ki az ETT-paraméterekre. Az összes beteg elemzésével és a per-protokoll-elemzésekkel ka- 5 pott eredmények viszonylagos összhangban voltak, és a fizikai igénybevétel időtartamainak a növekedésére irányuló trendeket mutattak. Azonban csak az 1 mm-es ST-szegmentum depressziójához szükséges időtartam ért el statisztikai szempontból jelentős értéket vala- 10 mennyi ranolazinadagolási rend kombinációjának az esetében az összes beteg elemzésekor.
A ranolazinmonoterápiával megfigyelt, hangsúlyosabb növekedések a fizikai igénybevétel paramétereinek a ranolazinra adott válaszában a különböző együtt járó, 15 angina elleni módosításokat elemeztük. Ezeket a vizsgálat utáni elemzéseket a ranolazin csúcsértékei esetében végeztük el, amikor a fizikai igénybevételnek a hatásai a legnyilvánvalóbbak voltak. Mivel a tartós hatású nitrátokat elsőként vontuk meg az egyszeres minősítő fázis so- 20 rán, egyetlen betegünk sem lépett a kettős-vak kezelés fázisába, ha tartós hatású nitrátokat szedett. A csúcshatás adataival rendelkező betegek közül 34% (107/312) kapott béta-blokkolókat a kettős-vak kezelés során, és 24% (75/312) kapott kalciumantagonistákat. 25
A fizikai igénybevétel paraméterei javultak a ranolazin csúcskoncentrációinak az eseteiben (ranolazin-placebo), akár szedtek a betegek béta-gátlókat, akár nem. Ezek a javulások valamivel nagyobb mértékűek voltak 205 betegen, akik nem kaptak béta-blokkolókat, összehasonlítva 107 beteggel, akik béta-blokkolókat szedtek. Azonban a béta-blokkolókat szedő betegek és a béta-blokkolókat nem alkalmazó betegek közötti különbségek egyik fizikai igénybevételi paraméter esetében sem értek el statisztikailag jelentős különbséget. A béta-blokkolókat nem alkalmazó betegeken valamennyi fizikai igénybevétellel járó paraméter jelentős mértékben javult mindhárom ranolazinadagolási rend esetén, továbbá valamennyi ranolazinadagolási rend kombinációjával. Hasonló trendeket figyeltünk meg kisebb számú olyan betegünknél, akik béta-blokkolókat szedtek. Hasonló észrevételeink voltak olyan betegeink fizikai igénybevételi adatainak az elemzésekor, akik kalciumantagonistákat szedtek, összehasonlítva olyan betegeinkkel, akik kalciumantagonistákat nem alkalmaztak.
Az alábbi 3. táblázatban összegeztük a ranolazin átlagos plazmacsúcs- és plazma-maradékkoncentrációit (az adatok ranolazin-dihidroklorid-bázisra vonatkoznak) valamennyi betegre vonatkozóan, nemek szerint és valamennyi adagolási rendre vonatkozóan.
3. táblázat
Átlag (± standard hiba) ranolazin-plazmakoncentrációk adagolási rend szerint
| 400 mg ranolazin, naponta kétszer | 267 mg ranolazin, naponta háromszor | 400 mg ranolazin, naponta háromszor | |
| Csúcs (ng/ml) | |||
| összes beteg | 1882(1094) | 1346 (823) | 2128(1198) |
| Férfiak | 1762 (999) | 1261(774) | 1917(1046) |
| Nők | 2171 (1253) | 1594 (904) | 2654 (1385) |
| Maradék (ng/ml) | |||
| Összes beteg | 235 (288) | 316(336) | 514 (500) |
| Férfiak | 235 (264) | 316(336) | 518(494) |
| Nők | 235 (342) | 316(340) | 505 (517) |
A plazma átlagos csúcskoncentrációi 1346-2128 ng/ml szabad ranolazinbázis-tartományban adódtak. A legmagasabb ranolazin-plazmakoncentrációkat a naponta háromszor adagolt 400 mg adagolási rend eredményezte. A ranolazin plazma-maradékkon- 50 centrációi a 235-514 ng/ml tartományban adódtak.
A ranolazin átlagos plazma-csúcskoncentrációi nőkön valamivel magasabbak voltak, mint a férfiakon, a maradékértékekben azonban a plazmakoncentrációk nemek szerinti különbségeket nem mutattak. 55
A ranolazin plazma-csúcskoncentrációiban nem álltak fenn statisztikailag jelentős különbségek bármely ranolazinadagolási rend között és a placebo között a kettős szorzat vonatkozásában. Ugyanígy a ranolazin plazma-maradékkoncentrációinál nem volt statisztikai- 60 lag jelentős különbség a három ranolazinadagolási rend és a placebo között a per-protokoll-elemzésben az álló helyzetű vagy a maximális fizikai igénybevétel kettős szorzatában.
Ennek a vizsgálatunknak az eredményei valószínűsítik, hogy a ranolazin hatásos angina elleni és ischaemia elleni vegyületként alkalmazható krónikus, stabilis angina pectorisban szenvedő betegeken. A plazma-csúcskoncentrációk eseteiben a három alkalmazott ranolazinadagolási rend az angina bekövetkezéséig eltelt időt; a testgyakorlatok időtartamát; valamint az 1 mm-es ST-szegmentum-depresszió bekövetkezéséig eltelt időt átlagosan körülbelül 0,33 perccel meghosszabbította a placebóval megfigyelt értékhez képest. A fizikai igénybevétel paramétereinek a javulását
HU 224 215 Β1 ebben a vizsgálatunkban nemcsak olyan betegeken figyeltük meg, akiket egyidejűleg antianginális terápiában (például béta-blokkolókkal és kalciumantagonistákkal) kezeltünk, hanem a javulást abban az alcsoportban is megfigyeltük, amelyet kizárólag ranolazinmonoterápiával kezeltünk. Az utóbbi betegeinken a kezelés hatása valamivel nagyobb mértékűnek tűnt. Ez valószínűsíti, hogy a ranolazin krónikus, stabilis angina pectorisban szenvedő betegeken monoterápia formájában is alkalmazható.
A hemodinámiás megfigyelések arra utalnak, hogy a fizikai igénybevétel paramétereinek javulása a ranolazin plazma-csúcskoncentrációiban nem társult a vérnyomásban vagy a pulzusszámban végbemenő változásokkal. Ennek alapján a ranolazin nem hemodinámiás hatásmechanizmusa különbözik a többi, angina elleni gyógyszerhatóanyagtól, melyeket jelenleg klinikán alkalmaznak.
Lényeges, hogy igazoltuk: a vizsgált, közvetlen felszabadulású ranolazinkészítmény antianginás és ischaemia elleni hatásai az egész adagolási intervallumban nem álltak fenn. Jóllehet az ischaemia típusú ST-szegmentum-depresszió bekövetkezéséig eltelt idő jelentősen megnyúlt, és hasonló irányú trendeket figyeltünk meg más ETT-paramétereken is, ez a hatás a ranolazin plazma-maradékkoncentrációinál minimálisnak bizonyult. A ranolazin átlagos szabad bázis csúcskoncentrációk a plazmában az 1346-2128 ng/ml tartományban adódtak, míg az átlagos plazmakoncentrációk 235-514 ng/ml tartományban voltak. Nyilvánvalónak látszik, hogy a magasabb ranolazin-plazmakoncentrációk - amelyeket a csúcs esetén figyeltünk meg - a klinikailag jelentős angina elleni és ischaemia elleni hatásokkal állnak kapcsolatban, ezzel szemben a maradékértéknek megfelelő koncentrációk nincsenek ilyen kapcsolatban.
E vizsgálatunk eredményeinek az alapján a ranolazin plazmakoncentrációjának szabad bázisra vonatkoztatott küszöbértéke az ETT alatt mutatott ischaemia elleni hatás szempontjából valószínűleg körülbelül 550 ng/ml felett van. Továbbá valószínű, hogy a ranolazin plazmakoncentrációit az adagolási intervallumban a küszöbértéken vagy a küszöbérték felett kell tartani, hogy az antianginás és ischaemia elleni hatást a fizikai igénybevétel alatt ebben az intervallumban biztosítani tudjuk.
A ranolazint a jelen vizsgálatokban alkalmazott plazmakoncentrációkban jól tűrték a betegek. A káros epizódok bekövetkezésének sebessége a ranolazinadagolási rendek és a placebo között nem különbözött; és az EKG-intervallumokban vagy komplex morfológiában a hatóanyaggal kapcsolatban lévő változások nem voltak. Továbbá nem voltak klinikailag jelentős változások a vér glükózkoncentrációiban, a lipidek értékeiben és a májfunkciós vizsgálatokban; ez valószínűsíti, hogy a ranolazin metabolikus hatása a szisztémás glükózszabályozásra vagy a lipidmetabolizmusra nem terjed ki.
A ranolazin a fizikai igénybevétel paramétereit a pulzusszámra és vérnyomásra kifejtett, kimutatható hatás nélkül javítja krónikus stabilis angina pectorisban szenvedő betegeken. Valószínű, hogy egy körülbelül 550 ng/ml fölötti küszöbértékű ranolazin-plazmakoncentrációt kell elérni, hogy ezek az antianginális és ischaemia elleni hatások kimutathatók legyenek. A ranolazin a plazmakoncentrációk széles tartományában jól tűrhető. Késleltetett felszabadulású készítmények még nagyobb dózisainak további vizsgálata indokolt, ennek az új metabolikus felfogásnak a kiértékelésére ischaemia kezelése céljából.
5. példa
I. A közvetlen felszabadulású (IR) összetételek és a késleltetett felszabadulású (SR) összetételek összehasonlítása in vitro körülmények között Az 1. példa szerint előállított IR összetételt, valamint a 2A-2C. példák szerint előállított SR összetételeket egy USP Apparátus 2 oldódásvizsgáló berendezésben teszteltük 900 ml 0,1 mol/l sósavoldattal, mint oldószerrel a gyomorban való oldódás utánzása céljából.
4. táblázat
| Idő (óra) | Az oldódott összetétel százaléka | |||
| Összetétel | ||||
| IR | A | B | C | |
| 0,25 | 88,1 | |||
| 0,25 | 100,5 | 13,9 | 17,6 | 17,5 |
| 1 | 101,7 | 19,9 | 26,0 | 25,7 |
| 2 | 27,8 | 47,5 | 35,9 | |
| 4 | 39,0 | 69,2 | 48,4 | |
| 8 | 52,4 | 90,1 | 64,7 | |
| 12 | 61,6 | 99,6 | 74,2 | |
| 24 | 80,8 | 105,6 | 95,4 |
A táblázatban bemutatott eredmények arra utalnak, hogy - jóllehet az IR összetétel nem több mint 0,5 óra alatt teljesen oldódik (amint ez elvárható egy közvetlen felszabadulású készítménytől) - az A, B és C, mint SR összetételek, alacsony pH-értéken, elnyújtott oldódást mutattak, amint ez kívánatos egy késleltetett felszabadulású összetétel esetén.
II. Az IR összetétel és az A, B és C SR összetételek összehasonlítása in vivő körülmények között Az 1. példa szerint előállított IR összetétel egyszeri dózist, valamint a 2. példa szerint előállított A és B SR összetételeket 11 egészséges önkéntes egyén számára adagoltuk, és a ranolazin szabad bázis formájának plazmakoncentrációit 0, 20, 40, 60, 90 és 120 perc elteltével, utána a 6. óráig óránként, a 18. óráig 2 óránként, végül az adagolás utáni 24. óráig kétóránként mértük (csak az SR összetételeket). Eredményeinket az 5. táblázatban közöljük.
HU 224 215 Β1
5. táblázat
| Összetétel | ||||
| IR | A | B | C | |
| Cmax. (ISD) (ng/ml) | 1940 (807) | 753 (264) | 657 (316) | 925 (747) |
| Cmaradék (ISD) (ng/ml) | 165(111) | 158 (114) | 182(110) | 290 (163) |
| Tmax. (ISD) (óra) | 1,27 (0,5) | 4,09(1,14) | 4,05(1,31) | 6,55 (2,93) |
| AUCo_24 (ISD) (ngóra/ml) | 6530 | 5640 | 5280 | 5820 |
Az 5. táblázat alapján nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti A, B és C SR összetételek olyan oldódási sajátságokat mutatnak, amelyek alapján a ranolazin naponta kétszer végzett adagolására alkalmasak.
6. példa
Ebben a példában részletesen leírunk egy egyszeres, növekvő dózisú, keresztezett tervezésű vizsgálatot, amellyel a 2D. példa szerinti ranolazinbázis SR összetételének egyszeri orális dózisa hatására kiala- 25 kult biztonságot és farmakokinetikai profilt értékeltük. A beteg egyéneket három csoportra osztottuk. Az 1. csoport 500, 750 és 1000 mg ranolazin SR összetételt kapott; a 2. csoport 1250 és 1750 mg ranolazin SR összetételt kapott. A 3. csoport 1500 és 2000 mg ranolazin-összetételt kapott. Mindegyik csoportban randomizáltan placebobázist is beiktattunk. Az alábbi 6. táblázatban részletesen megadjuk a ranolazin SR egyszeri orális adagjainak hatására kialakuló, átlagos farmakokinetikai paramétereket.
6. táblázat
| Átlag ± SD farmakokinetikai paraméterek (n=8, kivéve* n=7) | |||||
| SR adag (mg) | Csoport | Cmax. (ng/ml) | Cmar (ng/ml) | Tmax. (Óra) | AUCo_3O óra (ngóra/ml) |
| 500 | 1 | 8831353 | 3821251 | 4,6311,19 | 9 38014 250 |
| 750 | 1 | 130011060 | 4551353 | 4,2510,886 | 12 50019 000 |
| 1000 | 1* | 16101959 | 6951438 | 5,7112,14 | 18 10019 630 |
| 1250 | 2 | 22101716 | 9431541 | 6,2113,52 | 25 00018 090 |
| 1500 | 3 | 1980H050 | 10701754 | 4,7510,886 | 25 400116 000 |
| 1750 | 2 | 3670H570 | 240011260 | 5,2512,31 | 49 200+18 200 |
| 2000 | 3 | 2440H120 | 16401937 | 5,21+2,30 | 35 400119 100 |
A 6. táblázatban közölt farmakokinetikai eredmények azt mutatják, hogy a ranolazin az SR összetételből las- 50 san szabadult fel, ennek következtében a ranolazin felszívódását az oldódás sebessége szabja meg. Ennek eredményeként megnyújtott plazma-hatóanyagkoncentráció-idő profilok figyelhetők meg valamennyi adagolási szinten, míg a plazma-csúcskoncentrációk az adagolás 55 után 4-6 órával alakulnak ki. Az 500 mg-tól 2000 mg-ig terjedő adagolási tartományban az átlagos Cmax és AUCq_3o óra értékek megközelítőleg a dózissal arányosan növekedtek, jóllehet némi eltérés jelentkezett az arányosságtól a 2. csoportban ettől a viszonytól. 60
7. példa
Ez a példa kettős-vak, placebóval ellenőrzött, többszörös, emelkedő dózisú, keresztezett tervezésű, önkénteseken végzett vizsgálat a naponta kétszer végzett adagolás kiértékelésére. Hat betegnek 4 napon át a 2D. példa szerint előállított ranolazin SR összetételt adagoltuk naponta kétszer 500, 750, illetve 1000 mg mennyiségben, és ezt követően az 5. napon egy reggeli dózissal. A farmakokinetikai eredményeket az alábbi 7. táblázatban foglaltuk össze.
HU 224 215 Β1
7. táblázat
Ranolazin 5 napos adagolása után mért farmakokinetikai paraméterek (átlag ± SD)
| Paraméter | Ranolazin SR 500 mg, naponta kétszer (n=7) | Ranolazin SR 750 mg, naponta kétszer (n=7) | Ranolazin SR 1000 mg, naponta kétszer (n=7) |
| Cmax. (ng/ml) | 1760±715 | 2710±657 | 3660±1090 |
| Tmax. (Óra) | 2,00±1,15 | 4,33±1,62 | 4,17±2,48 |
| Cmin. (ng/ml) | 585±340 | 1260±501 | 1960±812 |
A 7. táblázat alapján a ranolazin az SR összetételből lassan szabadul fel, és ennek következtében farmakokinetikáját az oldódási sebesség szabja meg. Ennek eredménye a nyújtott plazma-hatóanyagkoncentráció-idő profilok valamennyi dózisszinten, míg a plazmacsúcsszintek az adagolás után 2-4 órával figyelhetők meg.
A fenti eredmények azt mutatják, hogy hasznosítható ranolazin-plazmakoncentrációk érhetők el embereken ennek az SR összetételnek a naponta kétszeri adagolásával.
8. példa
Ebben a példában - a 2D. példában leírtakhoz hasonlóan - racém ranolazin szabad bázissal készült összetételek biztonságát és tűrését értékeltük. Továbbá meghatároztuk a racém ranolazin és enantiomerjei, azaz az (R)-(+)-N-(2,6-dimetil-fenil)-4-[2-hidroxi-3-(2-metoxi-fenoxi)-propil]-1-piperazin-acetamid és (S)-(-)-N-(2,6-dimetil-fenil)-4-[2-hidroxi-3-(2-metoxi-fenoxi)-propil]-1-piperazin-acetamid átlagos koncentrációit emberi plazmában.
Vizsgálatunkat késleltetett felszabadulású ranolazinadagolási formák emelkedő dózisaival végeztük. Az adagolási időszak előtt, majd az adagolási időszak után meghatározott időközökben vérmintákat vettünk a ranolazin mérése céljából, és a vizsgálat során a vérnyomást, pulzusszámot, EKG-t és a tüneteket monitoroztuk. Az adatok összegzését minden egyes fázis után elvégeztük, mielőtt a vizsgálat következő fázisára áttértünk.
A vizsgálatban 8 egyén vett részt, valamennyien egészséges, önkéntes 18-40 éves férfiak, valamennyien végig részt vettek a vizsgálatban, és készségesen vállalkoztak a farmakokinetikai és biztonsági elemzésre. Valamennyi egyednek különböző típusú ranolazindózist adagoltunk szabad bázis alakjában, késleltetett felszabadulású, 500 mg, illetve 750 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákban, vagy placebóval készített tablettákkal szükség szerint (2*750 mg méret plusz 1*500 mg méret), és ezen az úton 1500, illetve 2000 mg-os orális adagolási egységeket kaptunk.
Minden egyes fázisban 4 napon át naponta kétszer egy adagolást végeztünk, valamint egy adagolást az 5.
napon. Az 5. napon az összes önkéntest teljes farmakokinetikai profilvizsgálatnak vetettük alá, ezek között fekvő helyzetben és álló helyzetben vérnyomást (BP) és pulzusszámot, EKG-adatokat, káros folyamatokat regisztráltunk, klinikai-kémiai vizsgálatokat és hematológiai vizsgálatokat, valamint vizeleti elemzést végeztünk.
A nyugalmi állapotot minden egyes dózisszinten teszteltük, C48 óra, C72 óra ®s θ96 óra alkalmazásával, a logaritmikusán átalakított adatok kovarianciás elemzésével, valamint annak vizsgálatával, hogy az idő koefficiense jelentősen különböző-e (p<0,05 formájában) a 0 értéktől. Ezeket a teszteket kétoldali t-próbákkal végeztük az ANOVA modellekből adódó variabilitás becsült értékeivel. A nyugalmi állapotot szintén úgy értékeltük, hogy összehasonlítottuk a C48 óra, C72 óra és C96 óra értékeit egy kevert hatáson alapuló ANOVA modell alkalmazásával, majd a nem transzformált és logaritmikusán transzformált adatok alkalmazásával. Hemodinamikai paraméterek vonatkozásában az 1. napi, adagolás előtti kezelést és az 5. nap adatait egy kétoldali t-próbával végzett kezelés útján, vegyes ANOVA modellből származó hatások variabilitásának becsült értékeivel hasonlítottuk össze. A kezelések összehasonlítása céljából 90 és 95%-os megbízhatósági intervallumokat számítottunk. Többszörös összehasonlítás céljára nem készítettünk beállításokat.
Az alábbi 8. táblázatban részletesen bemutatjuk az 5. napi átlagos és standard hibát ranolazin farmakokinetikai paraméterein (a ranolazint szabad bázis alakjában vettük figyelembe); továbbá a főbb plazmaprofilokat az ábrán szemléltetjük. A ranolazin egyensúlyi helyzetű plazmaszintjeit a 4. napon értük el. Az adagolási intervallumon belül lassú emelkedés volt megfigyelhető a legmagasabb szintekig, és így az adagolás utáni 1-6 órás tartományban alakulhatnak ki a tmax értékei. Ezt követően a szintek lassan csökkentek, és kismértékben fluktuáló plazmakoncentrációkat kaptunk az adagolási intervallum egészében. Úgy látszott, hogy ezzel az SR összetétellel végzett többszörös adagolást követően a ranolazin (+)-R- és (-)-S-enantiomerjeinek farmakokinetikai paraméterei között nincsenek különbségek.
HU 224 215 Β1
8. táblázat
A ranolazin (RS)-racemátjának, (+)-R- és (-)-S-enantiomerjeinek SR farmakokinetikai paraméterei ötnapos kezelés után
| Paraméter | 1500 mg SR naponta kétszer | 2000 mg SR naponta kétszer RS-ranolazin | ||
| (RS)-ranolazin | (+)-R-ranolazin | (-)-S-ranolazin | ||
| Cmax. (ng/ml) | 5284±2434 | 2909±1308 | 2944±1426 | 7281±2700 |
| Cmin. (ng/ml) | 2932±1918 | 1436±1046 | 1514±1201 | 4149±2228 |
| Közepest,™ (óra) | 4,00 | 4,00 | 4,00 | 4,00 |
| C96 óra (ng/ml) | 3656±1918 | 2009±1137 | 2399+1205 | 5042±1797 |
| C108 óra (ng/ml) | 2942+1937 | 1447±1071 | 1541+1260 | 4398±2396 |
| AUC96 108 óra (ngóra/ml) | 49 516+23 945 | 25 731 ±13 385 | 26 407+14 849 | 68 459±25 842 |
| Cótiag (ng/ml) | 4126±1995 | 2144±1115 | 2201±1237 | 5705±2153 |
| A fluktuáció mértéke | 0,664±0,336 | 0,833±0,402 | 0,824±0,443 | 0,591 ±0,240 |
Egyes egyének túlzott tüneteket mutattak a teljes vérnyomásmérések során a ranolazinkezelés alatt, amennyiben annak dózisa 1500 mg (n=3, 8 közül), illetve 2000 mg (n=2, 8 közül) volt; a tünetek általában az adagolás után 2-6 órával jelentkeztek. Statisztikailag jelentős csökkenést észleltünk az ortosztatikus szisztolés vérnyomásban az 5. napon az 1500 mg ranolazinnal végzett kezelések során (9,8 Hgmm csökkenés adagolás után 4 órával), valamint a 2000 mg ranolazin adagolása esetén (8,4 Hgmm csökkenés adagolás után 6 órával). Jóllehet a káros mellékhatások lefutása ranolazin és placebo összehasonlítása alapján hasonló volt, a fejfájás, zavart állapot és orrnyálkahártya dugulása a ranolazincsoportokban általánosabbnak tűnt.
Claims (17)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Késleltetett felszabadulású gyógyászati adagolási forma orális adagolásra, amely legalább körülbelül 50 tömeg% ranolazint, és legalább egy pH-függő kötőanyagot tartalmaz, amely megakadályozza a ranolazin felszabadulását, amikor a késleltetett felszabadulású adagolási forma a gyomor pH-értékével rendelkező, vizes közeg hatása alá kerül, és amely elősegíti a ranolazin terápiás mennyiségének a felszabadulását körülbelül 4,5-nél magasabb pH-értékű vizes oldatban.
- 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati adagolási forma, amely körülbelül 50-95 tömeg% ranolazint tartalmaz.
- 3. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati adagolási forma, amely körülbelül 70-80 tömeg% ranolazint tartalmaz.
- 4. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati adagolási forma, amelyben a pH-függő kötőanyag a következők közül megválasztott: metakrilsavkopolimerek, hidroxi-propil-cellulóz-ftalát, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, cellulóz-acetát-ftalát, poli(vinil-acetát)-ftalát, poli(vinil-pirrolidon)-ftalát és ezek elegye.
- 5. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati adagolási forma, amelyben a pH-függő kötőanyag metakrilsavkopolimer.
- 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyászati adagolási forma, amelyben a metakrilsavkopolimer metakrilsavval alkotott Type C USP kopolimer.
- 7. Az 5. igénypont szerinti gyógyászati adagolási forma, amely körülbelül 5-12 tömeg% metakrilsavval alkotott Type C USP kopolimert tartalmaz.
- 8. Az 5. igénypont szerinti gyógyászati adagolási forma, amely körülbelül 10 tömeg% metakrilsavkopolimert tartalmaz.
- 9. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati adagolási forma, amely egy pH-független kötőanyagot tartalmaz.
- 10. A 9. igénypont szerinti gyógyászati adagolási forma, amelyben a pH-független kötőanyag a következők közül megválasztott: (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz, poli(met)akrilát-észterek, poli(vinil-pirrolidon) és ezek elegye.
- 11. A 9. igénypont szerinti gyógyászati adagolási forma, amelyben a pH-független kötőanyag (hidroxi-propil)-metil-cellulóz.
- 12. A 11. igénypont szerinti gyógyászati adagolási forma, amely körülbelül 1-3 tömeg% (hidroxi-propil)metil-cellulózt tartalmaz.
- 13. A 11. igénypont szerinti gyógyászati adagolási forma, amely körülbelül 2 tömeg% (hidroxi-propil)-metil-cellulózt tartalmaz.
- 14. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati adagolási forma, amely körülbelül 650-850 mg ranolazint tartalmaz.
- 15. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati adagolási forma, amely körülbelül 900-1100 mg ranolazint tartalmaz.
- 16. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati adagolási forma, amely körülbelül 400-600 mg ranolazint tartalmaz.
- 17. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati adagolási forma, amely körülbelül 300-1000 mg ranolazint tartalmaz.HU 224 215 Β1
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9980498P | 1998-09-10 | 1998-09-10 | |
| US09/321,522 US6303607B1 (en) | 1998-09-10 | 1999-05-27 | Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation |
| PCT/US1999/020967 WO2000013686A2 (en) | 1998-09-10 | 1999-09-09 | Sustained release ranolazine formulations |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0103844A2 HUP0103844A2 (hu) | 2002-04-29 |
| HUP0103844A3 HUP0103844A3 (en) | 2002-11-28 |
| HU224215B1 true HU224215B1 (hu) | 2005-06-28 |
Family
ID=26796494
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0103844A HU224215B1 (hu) | 1998-09-10 | 1999-09-09 | Késleltetett felszabadulású ranolazinkészítmények |
| HU0104088A HUP0104088A3 (en) | 1998-09-10 | 1999-09-09 | Use of sustained release ranolazine formulations |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0104088A HUP0104088A3 (en) | 1998-09-10 | 1999-09-09 | Use of sustained release ranolazine formulations |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (14) | US6303607B1 (hu) |
| EP (3) | EP1096937B9 (hu) |
| JP (2) | JP3745621B2 (hu) |
| KR (1) | KR100475759B1 (hu) |
| CN (2) | CN1193757C (hu) |
| AR (3) | AR022085A1 (hu) |
| AT (2) | ATE217794T1 (hu) |
| AU (4) | AU760435B2 (hu) |
| BR (2) | BR9913553A (hu) |
| CA (2) | CA2343376C (hu) |
| CY (1) | CY2008020I1 (hu) |
| CZ (2) | CZ301375B6 (hu) |
| DE (3) | DE69901570T2 (hu) |
| DK (2) | DK1096937T3 (hu) |
| ES (2) | ES2234302T3 (hu) |
| FR (1) | FR09C0001I2 (hu) |
| GE (1) | GEP20053420B (hu) |
| HK (2) | HK1040060A1 (hu) |
| HU (2) | HU224215B1 (hu) |
| IL (6) | IL141893A0 (hu) |
| LU (1) | LU91504I2 (hu) |
| MX (2) | MXPA01002599A (hu) |
| NL (1) | NL300371I2 (hu) |
| NO (4) | NO320986B1 (hu) |
| NZ (2) | NZ510386A (hu) |
| PL (3) | PL196263B1 (hu) |
| PT (2) | PT1096937E (hu) |
| RU (2) | RU2207856C2 (hu) |
| SI (2) | SI1096937T1 (hu) |
| TR (2) | TR200101262T2 (hu) |
| TW (1) | TWI241911B (hu) |
| UA (2) | UA67793C2 (hu) |
| WO (2) | WO2000013687A2 (hu) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6303607B1 (en) * | 1998-09-10 | 2001-10-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation |
| US6479496B1 (en) * | 1998-09-10 | 2002-11-12 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods for treating angina with ranolazine |
| US6528511B2 (en) | 2000-02-18 | 2003-03-04 | Cv Therapeutics, Inc. | Partial fatty acid oxidation inhibitors in the treatment of congestive heart failure |
| AU2001277938A1 (en) * | 2000-07-21 | 2002-02-05 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for treating angina |
| WO2002032427A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-04-25 | Galephar M/F | Stable oral formulation containing benzimidazole derivative |
| FR2830447B1 (fr) * | 2001-10-09 | 2004-04-16 | Flamel Tech Sa | Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques |
| US8101209B2 (en) * | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| US20080109040A1 (en) * | 2002-04-04 | 2008-05-08 | Luiz Belardinelli | Method of treating arrhythmias |
| US20030220344A1 (en) * | 2002-04-04 | 2003-11-27 | Luiz Belardinelli | Method of treating arrhythmias |
| ATE419840T1 (de) | 2002-04-09 | 2009-01-15 | Flamel Tech Sa | Orale wässrige suspension, mikrokapseln enthaltend, zur kontrollierten freisetzung von wirkstoffen |
| ATE407674T1 (de) * | 2002-04-09 | 2008-09-15 | Flamel Tech Sa | Orale pharmazeutische formulierung in form einer wässrigen suspension von mikrokapseln zur modifizierten freisetzung von amoxicillin |
| US8822473B2 (en) * | 2002-05-21 | 2014-09-02 | Gilead Sciences, Inc. | Method of treating diabetes |
| IL165304A0 (en) * | 2002-05-21 | 2006-01-15 | Cv Therapeutics Inc | Method of treating diabetes |
| TWI350762B (en) | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
| GB0403098D0 (en) | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Euro Celtique Sa | Extrusion |
| US20060177502A1 (en) * | 2005-01-06 | 2006-08-10 | Srikonda Sastry | Sustained release pharmaceutical formulations |
| FR2886150B1 (fr) * | 2005-05-24 | 2007-08-24 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale a base d'au moins un principe actif dont la solubilite varie en fonction des conditions de ph gastrique |
| WO2007016350A2 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Modified release tablet formulations with enhanced mechanical properties |
| EP1998387B1 (en) * | 2006-03-17 | 2015-04-22 | Konica Minolta Holdings, Inc. | Organic electroluminescent device, display and illuminating device |
| FI20060501L (fi) * | 2006-05-22 | 2007-11-23 | Biohit Oyj | Koostumus ja menetelmä asetaldehydin sitomiseksi vatsassa |
| JP2010518181A (ja) * | 2007-02-13 | 2010-05-27 | ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド | 心血管疾患の処置のためのラノラジンの使用 |
| US20090312340A1 (en) * | 2007-02-13 | 2009-12-17 | Whedy Wang | Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases |
| US20080193530A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-14 | Brent Blackburn | Use of ranolazine for the treatment of non-coronary microvascular diseases |
| US20090111826A1 (en) * | 2007-02-13 | 2009-04-30 | Louis Lange | Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases |
| CA2678319A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for the treatment of coronary microvascular diseases |
| ATE509015T1 (de) * | 2007-03-07 | 2011-05-15 | Concert Pharmaceuticals Inc | Deuterierte piperazinderivate als verbindungen gegen angina |
| WO2008116083A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide |
| EP2170333B1 (en) * | 2007-05-31 | 2013-02-20 | Gilead Sciences, Inc. | Ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide |
| CN101066253B (zh) * | 2007-06-07 | 2011-01-05 | 北京本草天源药物研究院 | 一种雷诺嗪缓释片 |
| AU2008266124A1 (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted piperazines |
| US20090012103A1 (en) * | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Matthew Abelman | Substituted heterocyclic compounds |
| US20090076018A1 (en) * | 2007-09-15 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched ranolazine |
| WO2009100380A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for treating pain |
| JP2012526848A (ja) * | 2009-05-14 | 2012-11-01 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | Ｃｎｓ障害の治療のためのラノラジン |
| US8901128B2 (en) | 2009-05-28 | 2014-12-02 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions of ranolazine |
| MX2012003362A (es) | 2009-09-25 | 2012-06-27 | Lupin Ltd | Composicion de liberación sostenida de ranolazina. |
| TWI508726B (zh) | 2009-12-21 | 2015-11-21 | Gilead Sciences Inc | 治療心房纖維性顫動之方法 |
| TW201215392A (en) | 2010-06-16 | 2012-04-16 | Gilead Sciences Inc | Use of ranolazine for treating pulmonary hypertension |
| ES2414384T3 (es) | 2011-05-11 | 2013-07-19 | Ratiopharm Gmbh | Composición de liberación modificada que comprende ranolazina |
| NO3175985T3 (hu) | 2011-07-01 | 2018-04-28 | ||
| AU2012312266A1 (en) | 2011-09-21 | 2013-05-02 | Gilead Sciences, Inc. | Sodium channel blockers reduce glucagon secretion |
| US20160305924A1 (en) * | 2013-04-26 | 2016-10-20 | Laguna Pharmaceuticals , Inc. | Methods for calibrating the administration of vanoxerine for terminating acute episodes of cardiac arrhythmia, restoring normal sinus rhythm, preventing recurrence of cardiac arrhythmia and maintaining normal sinus rhythm in mammals |
| CN104758265B (zh) * | 2014-01-07 | 2019-05-17 | 四川海思科制药有限公司 | 一种雷诺嗪缓释片药物组合物及其制备方法 |
| AR101476A1 (es) | 2014-08-07 | 2016-12-21 | Acerta Pharma Bv | Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk) |
| TW201717919A (zh) | 2015-07-02 | 2017-06-01 | 國際藥品股份公司 | 雷諾多重壓縮錠劑 |
| WO2018001582A1 (en) | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Interquim, S.A. | Ranolazine multiple compressed tablets |
| AR110252A1 (es) | 2016-11-30 | 2019-03-13 | Gilead Sciences Inc | Compuestos heterocíclicos fusionados como inhibidores de la quinasa cam |
| US10898444B2 (en) | 2017-06-01 | 2021-01-26 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Extended release multiparticulates of ranolazine |
| CN112438955A (zh) * | 2019-08-30 | 2021-03-05 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种雷诺嗪缓释组合物及其制备方法 |
| JP2023507626A (ja) | 2019-12-16 | 2023-02-24 | テナックス・セラピューティクス，インコーポレイテッド | 駆出率が保たれた心不全を伴う肺高血圧症（ＰＨ－ＨＦ－ｐＥＦ）を治療するためのレボシメンダン |
| CN110898024A (zh) * | 2019-12-17 | 2020-03-24 | 卓和药业集团有限公司 | 一种治疗心绞痛的药物组合物及制备方法 |
| GR1010345B (el) * | 2021-12-16 | 2022-11-28 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., | Δισκια παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανουν ρανολαζινη και μεθοδος παραγωγης αυτων |
| GR1010510B (el) * | 2022-06-07 | 2023-07-20 | Ελπεν Α.Ε. Φαρμακευτικη Βιομηχανια, | Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες παρατεταμενης αποδεσμευσης ρανολαζινης |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4567264A (en) * | 1983-05-18 | 1986-01-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry |
| IL81419A0 (en) * | 1986-01-30 | 1987-08-31 | Syntex Inc | Long acting sustained release pharmaceutical compositions containing dihydropyridines and their preparation |
| NZ234184A (en) * | 1989-06-23 | 1997-01-29 | Syntex Pharma Ltd | Treating tissues with a ranolazine derivative |
| US5527545A (en) | 1989-09-18 | 1996-06-18 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Liquid-suspension controlled-release pharmaceutical composition |
| US5209933A (en) * | 1990-01-10 | 1993-05-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Long acting calcium channel blocker composition |
| JP2516524B2 (ja) * | 1992-04-27 | 1996-07-24 | 大洋薬品工業株式会社 | 持続性製剤 |
| JPH06199657A (ja) * | 1992-12-10 | 1994-07-19 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 徐放性製剤 |
| US5455045A (en) | 1993-05-13 | 1995-10-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | High dose formulations |
| JPH07112932A (ja) * | 1993-08-27 | 1995-05-02 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 徐放性医薬製剤 |
| US5525606A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines |
| JPH08259446A (ja) * | 1995-01-24 | 1996-10-08 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 持効性医薬製剤 |
| JPH08310946A (ja) * | 1995-05-19 | 1996-11-26 | Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk | 経皮吸収製剤 |
| JPH09188617A (ja) * | 1996-01-08 | 1997-07-22 | Pola Chem Ind Inc | 徐放性医薬組成物 |
| US6303607B1 (en) * | 1998-09-10 | 2001-10-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation |
| US6479496B1 (en) * | 1998-09-10 | 2002-11-12 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods for treating angina with ranolazine |
-
1999
- 1999-05-27 US US09/321,522 patent/US6303607B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 NZ NZ510386A patent/NZ510386A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 BR BR9913553-1A patent/BR9913553A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-09 CZ CZ20010879A patent/CZ301375B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 HU HU0103844A patent/HU224215B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-09-09 UA UA2001031623A patent/UA67793C2/uk unknown
- 1999-09-09 RU RU2001109432/14A patent/RU2207856C2/ru active
- 1999-09-09 PL PL348249A patent/PL196263B1/pl unknown
- 1999-09-09 IL IL14189399A patent/IL141893A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-09 UA UA2001031622A patent/UA75027C2/uk unknown
- 1999-09-09 CZ CZ20010880A patent/CZ301341B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 DE DE69901570T patent/DE69901570T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 MX MXPA01002599A patent/MXPA01002599A/es active IP Right Grant
- 1999-09-09 CN CNB998108367A patent/CN1193757C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 WO PCT/US1999/020968 patent/WO2000013687A2/en active Application Filing
- 1999-09-09 BR BR9913626-0A patent/BR9913626A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-09 DE DE69922964T patent/DE69922964T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 PL PL347073A patent/PL196668B1/pl unknown
- 1999-09-09 SI SI9930749T patent/SI1096937T1/xx unknown
- 1999-09-09 TR TR2001/01262T patent/TR200101262T2/xx unknown
- 1999-09-09 AU AU61425/99A patent/AU760435B2/en not_active Revoked
- 1999-09-09 PL PL381164A patent/PL202207B1/pl unknown
- 1999-09-09 AT AT99968627T patent/ATE217794T1/de active
- 1999-09-09 TR TR2001/01261T patent/TR200101261T2/xx unknown
- 1999-09-09 WO PCT/US1999/020967 patent/WO2000013686A2/en active IP Right Grant
- 1999-09-09 ES ES99948196T patent/ES2234302T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 CN CNB998108359A patent/CN1211086C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 JP JP2000568494A patent/JP3745621B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 AU AU60364/99A patent/AU744071B2/en not_active Revoked
- 1999-09-09 CA CA002343376A patent/CA2343376C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 PT PT99948196T patent/PT1096937E/pt unknown
- 1999-09-09 IL IL14189299A patent/IL141892A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-09 NZ NZ510384A patent/NZ510384A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 RU RU2001109431/14A patent/RU2214233C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-09-09 AT AT99948196T patent/ATE285774T1/de active
- 1999-09-09 EP EP99948196A patent/EP1096937B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 HU HU0104088A patent/HUP0104088A3/hu unknown
- 1999-09-09 EP EP04030151A patent/EP1527779A1/en not_active Withdrawn
- 1999-09-09 PT PT99968627T patent/PT1109558E/pt unknown
- 1999-09-09 CA CA002342390A patent/CA2342390C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 SI SI9930078T patent/SI1109558T1/xx unknown
- 1999-09-09 MX MXPA01002598A patent/MXPA01002598A/es active IP Right Grant
- 1999-09-09 ES ES99968627T patent/ES2177346T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 EP EP99968627A patent/EP1109558B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 DE DE122008000065C patent/DE122008000065I1/de active Pending
- 1999-09-09 KR KR10-2001-7003126A patent/KR100475759B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 GE GE4322A patent/GEP20053420B/en unknown
- 1999-09-09 AR ARP990104545A patent/AR022085A1/es active IP Right Grant
- 1999-09-09 DK DK99948196T patent/DK1096937T3/da active
- 1999-09-09 DK DK99968627T patent/DK1109558T3/da active
-
2000
- 2000-03-29 US US09/538,337 patent/US6369062B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-30 TW TW088115657A patent/TWI241911B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-07 IL IL141892A patent/IL141892A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 IL IL141893A patent/IL141893A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-08 NO NO20011192A patent/NO320986B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-08 NO NO20011191A patent/NO319434B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 US US09/925,871 patent/US6525057B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-19 US US10/041,521 patent/US6503911B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-08 HK HK02101777A patent/HK1040060A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-08-10 HK HK02105856.0A patent/HK1044284B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-09-25 US US10/254,707 patent/US6562826B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-27 US US10/256,993 patent/US6620814B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-27 US US10/259,143 patent/US6617328B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-03-05 US US10/382,266 patent/US6852724B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-07 US US10/614,420 patent/US20040097514A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-07 US US10/614,460 patent/US6864258B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-10-21 US US10/969,891 patent/US20050059667A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-01-06 US US11/031,220 patent/US20050153982A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-07 US US11/221,450 patent/US20060147521A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-20 NO NO20054324A patent/NO20054324L/no unknown
- 2005-10-11 JP JP2005296674A patent/JP2006096757A/ja active Pending
- 2005-11-02 US US11/265,536 patent/US20060217397A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-02-24 AR ARP060100700A patent/AR052921A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-24 AR ARP060100699A patent/AR053440A2/es not_active Application Discontinuation
- 2006-05-01 IL IL175371A patent/IL175371A0/en unknown
-
2007
- 2007-01-22 IL IL180864A patent/IL180864A0/en unknown
-
2008
- 2008-09-03 AU AU2008207703A patent/AU2008207703A1/en active Pending
- 2008-09-03 AU AU2008207707A patent/AU2008207707A1/en active Pending
- 2008-11-27 NL NL300371C patent/NL300371I2/nl unknown
- 2008-12-03 LU LU91504C patent/LU91504I2/fr unknown
- 2008-12-30 CY CY2008020C patent/CY2008020I1/el unknown
-
2009
- 2009-01-05 FR FR09C0001C patent/FR09C0001I2/fr active Active
- 2009-03-05 NO NO2009005C patent/NO2009005I1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1109558B1 (en) | Sustained release ranolazine formulations | |
| US6479496B1 (en) | Methods for treating angina with ranolazine | |
| AU2001240092A1 (en) | Sustained release ranolazine formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20050503 |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: ROCHE PALO ALTO LLC, US Free format text: FORMER OWNER(S): CV THERAPEUTICS, INC., US; SYNTEX (USA) LLC, US |
|
| AA1S | Information on application for a supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: RANOLAZINE OR ITS SALTS, SOLVATES; REG. NO/DATE: EU/1/08/462/001-006 20080709 Spc suppl protection certif: S0800023 Filing date: 20081223 Expiry date: 20190909 |
|
| FG4S | Grant of supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: RANOLAZINE OR ITS SALTS, SOLVATES; REG. NO/DATE: EU/1/08/462/001-006 20080709 Spc suppl protection certif: S0800023 Filing date: 20081223 Expiry date: 20190909 Extension date: 20230709 |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: GILEAD SCIENCES, INC., US Free format text: FORMER OWNER(S): CV THERAPEUTICS, INC., US; SYNTEX (USA) LLC, US; ROCHE PALO ALTO LLC, US |