CN101959412A - 治疗肠病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通过增加持久性应答治疗肠病(BD)、治疗男性BD、治疗青少年受试者BD、治疗男性因BD的腹胀的新方法，以及维持BD缓解的方法。

Description

治疗肠病的方法
相关申请
本申请要求分别于2008年2月26日和2008年10月3日提交的美国临时申请61/031,679和US61/102,801的权益，其全部内容通过引用明确并入本文。
背景技术
利福昔明(INN；参见The Merck Index，XIII Ed.，8304)是一种属于利福霉素类抗生素例如吡啶并-咪唑利福霉素的抗生素。利福昔明发挥其广泛的抗菌活性，例如在胃肠道中抑制局部胃肠细菌，其会引起感染性腹泻、肠易激综合征、小肠内细菌过度生长、克罗恩病和/或胰功能不全。已有报道，利福昔明的特征是全身吸收微少，原因在于其化学和物理学性质(Descombe J.J.et al.Pharmacokineticstudy of rifaximin after oral administration in healthy volunteers.Int J Clin PharmacolRes，14(2)，51-56，(1994))。
发明内容
发明概述
本文公开了预防、改善和/或治疗肠病(BD)的方法。通常，用利福霉素类抗生素(例如，利福昔明)治疗有益的受试者包括对于BD易感染的那些、有活跃(active)或急性疾病的那些以及由一种或多种BD缓解的那些。BD包括，例如，肠易激综合征(IBS)、失控性腹泻相关的肠易激综合征(dIBS)、克罗恩病、旅行者腹泻、溃疡性结肠炎、肠炎、小肠内细菌过度生长、慢性胰腺炎、胰功能不全、结肠炎、憩室病和/或肝性脑病。由此治疗特别有益的受试者包括是或者可罹患IBS或对IBS易感的那些。
在一个方面，本文提供了具有持久抗生素应答的治疗肠病(BD)的方法，其包括给有需要的受试者施用治疗有效量的利福霉素类抗生素、在治疗约1至约24周之后筛选对治疗有应答的受试者、以及从治疗中排除应答的受试者，其中在排除治疗后存在持久性应答。
在一个实施方案中，所述肠病包括肠易激综合征(IBS)。
在一个实施方案中，所述肠病包括腹泻相关的肠易激综合征(dIBS)。
在一个实施方案中，所述肠病包括肝性脑病。
在另一实施方案中，肝性脑病(HE)将被施用利福霉素类抗生素达约28天周至24个月。在治疗HE中，所述利福霉素类抗生素可以施用必要长的时间，例如，达12个月及更长，或者达到受试者的整个生存期，例如，在怀疑或诊断有HE之后。
在一个实施方案中，至少50％的患者应答。
在一个实施方案中，所述治疗有效量包含约25mg至约6000mg。
在一个实施方案中，所述治疗有效量包含550mg TID。
在一个实施方案中，所述治疗有效量包含550mg BID。
在一个实施方案中，所述治疗有效量包含600mg TID。
在一个实施方案中，所述治疗有效量包含600mg BID。
在一个实施方案中，所述治疗有效量包含1650mg/天。
在一个实施方案中，所述BD包括失控性腹泻相关的肠易激综合征(dIBS)。
在一个实施方案中，所述利福霉素类抗生素包括式I化合物。
在一个实施方案中，所述利福霉素类抗生素包括利福昔明。
在一个实施方案中，受试者在筛选之前被治疗约7天至约4周。
在一个实施方案中，所述受试者在对所述利福霉素类抗生素应答后即筛选。
在一个实施方案中，所述受试者在确认对所述利福霉素类抗生素应答时筛选。
在一个实施方案中，所述持久性应答包括至少约1至约24周的症状充分缓解。
在一个实施方案中，所述持久性应答包括至少约1至约5周的症状充分缓解。
在一个实施方案中，症状包括所有BD症状或腹胀的一种或多种。
在一个实施方案中，BD症状充分缓解包括BD症状的减少。
在一个实施方案中，所述BD症状的减少是基于基线症状的减少。
在一个实施方案中，基线症状是在治疗之前确立的。
在一个实施方案中，BD症状充分缓解包括当询问包括或类似于以下问题时来自受试者的‘是’应答：“在过去7天，你的BD症状的你的症状是否有充分缓解？”在一个实施方案中，BD症状充分缓解包括如果询问他们是否有BD症状充分缓解时来自受试者的肯定应答(例如，是)。
在一个实施方案中，BD症状包括下列的一种或多种：痉挛、疼痛、腹泻、便秘、块状便、水样便、经常性粪便生成、腹痛、腹部不适和/或尿急。
在一个实施方案中，其中腹胀症状充分缓解包括腹胀症状的减少。
在一个实施方案中，其中所述腹胀症状的减少是基于基线症状的减少。
在一个实施方案中，基线症状是在治疗之前确立的。
在一个实施方案中，腹胀症状充分缓解包括当询问包括或类似于以下问题时来自受试者的‘是’应答：“在过去7天，你的腹胀症状是否有充分缓解？”在一个实施方案中，BD症状充分缓解包括如果询问他们是否有腹胀充分缓解时来自受试者的肯定应答(例如，是)。
在一个实施方案中，腹胀症状包括下列症状的一种或多种：腹部饱胀感、腹胀、气胀或膨胀。
在一个实施方案中，BD包括下列的一种或多种：肠易激综合征(IBS)、失控性腹泻相关的肠易激综合征(dIBS)、克罗恩病、旅行者腹泻、溃疡性结肠炎、肠炎、小肠内细菌过度生长、慢性胰腺炎、胰功能不全、结肠炎、憩室病、肝性脑病和/或结肠袋炎。
在一个实施方案中，BD还可包括下列的一种或多种：纤维肌痛(FM)、慢性疲劳综合征(CFS)、忧郁症、注意缺陷/多动症(ADHD)、多发性硬化(MS)和/或全身性红斑狼疮(SLE)。
在一个方面，本文提供了治疗男性肠病(BD)的方法，其包括给有需要的男性施用治疗有效量的利福昔明。
在一个实施方案中，所述方法进一步包括确定受试者的性别以及给男性受试者施用所述治疗有效量。
在一个实施方案中，所述方法进一步包括确定男性受试者的症状缓解以及如果症状仍然未解决则施用第二疗程的利福昔明治疗。
在一个方面，本文提供了在男性中治疗由于BD的腹胀的方法，其包括给有需要的男性施用治疗有效量的利福昔明。
在一个方面，本文提供了在老年受试者中治疗由于BD的方法，其包括给有需要的老年受试者施用治疗有效量的利福昔明、确定老年受试者中症状缓解以及如果症状仍然未解决则施用第二疗程的利福昔明治疗。如本文使用的，老年受试者是指例如年龄＞65岁的受试者、年龄约50岁或更大的受试者、年龄约55岁或更大的受试者、年龄约60岁或更大的受试者、或者年龄约70岁或更大的受试者。“长期持续的疾病”如本文使用的是指例如罹患该疾病达约4至约＞10年的患者，或者罹患该疾病约5年至约10年的患者，或者罹患该疾病约5年至约＞20年或更长的患者。
在一个方面，本文提供了针对BD预测对利福昔明治疗应答的方法，其包括评价罹患BD的受试者以及给一个或多个受试者施用治疗有效量的利福昔明，所述受试者经确定为老年(有长期的BD)男人或者基线严重度为轻度至中度的那些。
在一个实施方案中，该方法进一步包括确定(根据临床资料)受试者是否会对治疗有积极应答。在一个实施方案中，该确定是根据下列的一种或多种进行的：受试者年龄、受试者BD持续时间、性别、或BD的基线严重度。在一个实施方案中，所述临床资料提供于药物产品的标签中。
在一个实施方案中，如果受试者是男性，则有应答的预期。
在一个实施方案中，如果受试者是老年，则有应答的预期。
在一个实施方案中，如果受试者有长期持续的疾病，则有应答的预期。
在一个实施方案中，基线严重度确定包括7-点Lickert评分表。
在一个实施方案中，所述方法进一步包括告知该受试者应答的可能性。
在一个实施方案中，受试者应答的可能性随年龄以及BD持续时长而增加。
在一个实施方案中，所述治疗有效量包含约100mg至约6000mg；550mg TID；550mg BID；600mg TID；600mg BID；或1650mg。
在一个方面，本文提供了治疗BD的方法，其包括：提供包含利福霉素类抗生素的容器，其中该容器包括印刷标签，其描述了持久抗生素应答并建议筛选在从治疗中排除之后对治疗的应答具有持久性应答的受试者；以及从该容器中给该受试者施用利福昔明。
在一个实施方案中，所述利福霉素类抗生素包括利福昔明。
在一个方面，本文提供了用于治疗BD的药盒，其包括包含利福霉素类抗生素的容器以及标签，该标签描述了施用治疗有效量的所述抗生素在对该治疗有应答的受试者中导致持久性应答。
在一个实施方案中，所述标签描述了不良事件，其包括下列的一种或多种：感染和侵袭、胃肠道病症、神经系统病症、以及肌肉骨骼和结缔组织病症。
在一个实施方案中，所述标签描述了用所述利福霉素类抗生素治疗的时间，从而如果健康护理专业人员根据标签说明开具所述利福霉素类抗生素处方则根据对治疗的应答筛选受试者。
在一个实施方案中，所述标签描述了用所述利福霉素类抗生素治疗的时间，从而如果健康护理专业人员根据标签说明开具所述利福霉素类抗生素处方则从治疗中排除受试者。
在一个方面，所述利福霉素类抗生素包括下列的一种或多种：利福昔明，或者利福昔明的α型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、η型、α-干型、ι型、β-1型、β-2型、ε-干型、甲磺酸型或无定型，以及药学可接受的载体。利福昔明可以配制成药物组合物。在一个实施方案中，所述利福霉素类抗生素包括利福昔明。
在一个实施方案中，该药物组合物进一步包含赋形剂。
根据另一实施方案，该赋形剂包括下列的一种或多种：稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂或甜味剂。
在另一实施方案中，所述组合物被配制成供选择的包衣和未包衣片剂、硬和软胶囊剂、包糖衣丸、锭剂、薄片剂(wafer sheets)、丸剂和在封闭袋中的散剂。在一个实施方案中，该组合物被配制成供用于局部使用。
根据另一实施方案，所述肠相关病症是下列的一种或多种：肠易激综合征(IBS)、失控性腹泻相关的肠易激综合征(dIBS)、克罗恩病、旅行者腹泻、溃疡性结肠炎、肠炎、小肠内细菌过度生长、慢性胰腺炎、胰功能不全、结肠炎、憩室病、肝性脑病和/或结肠袋炎。
根据一个方面，本文提供了改善BD受试者的QOL指标的方法，其包括施用利福昔明。
根据一个方面，本文提供了改善BD受试者的QOL指标的方法，其包括施用利福霉素类抗生素。
在一个实施方案中，利福昔明被施用14天。
在一个实施方案中，在施用利福昔明后改善了包括烦躁不安、身体印象、健康忧虑、社会反应和关系的生活质量指标的一种或多种。
在一个实施方案中，筛选包括遵循药物产品的包装插页上的给药说明。
在一个实施方案中，所述包装插页指示施用所述利福霉素类抗生素达14天。
在一个实施方案中，排除包括指导受试者遵循药物产品的包装插页上的给药说明。
在一个实施方案中，所述包装插页指示施用所述利福霉素类抗生素达14天。
在一个实施方案中，所述产品包含550mg标示用于治疗肠易激综合征的利福昔明。
在一个实施方案中，所述产品包含550mg标示用于治疗肝性脑病的利福昔明。
在一个实施方案中，所述产品包含600mg标示用于治疗肠易激综合征的利福昔明。
在一个实施方案中，所述产品包含600mg标示用于治疗肝性脑病的利福昔明。
在一个实施方案中，所述产品包含550mg标示用于治疗肠易激综合征、旅行者腹泻或肝性脑病的一种或多种的利福昔明。
在一个实施方案中，所述产品包含550mg的利福昔明。
在一个实施方案中，所述产品包含600mg的利福昔明。
在一个实施方案中，所述产品包含200mg的利福昔明。
在一个实施方案中，所述产品包含400mg的利福昔明。
在一个实施方案中，所述产品包含400mg的利福昔明BID。
在一个实施方案中，所述产品包含400mg的利福昔明TID。
在一个实施方案中，该方法进一步包括在施用所述利福霉素类抗生素之前通过遗传学描绘该受试者BD的风险以确定受试者的BD风险，以及给有风险的受试者筛选施用利福霉素类抗生素。
在一个实施方案中，确定风险包括确定下列的一种或多种的多态性：Nod2、CFTR、CARD 15、rs6822844、rs2305767、rs6822844、8q24域；Marker：rs6983267、LOC727677、IL23R(1)、NKX2-3、5p13域、PTPN2、MST1、IRGM、IL23R(2)或10q21域。
根据一个方面，本文提供了为症状性腹泻相关的肠易激综合征(dIBS)提供急性治疗的方法，该方法包括：给有需要的受试者施用1650mg/天利福昔明达14天，其中14天产生持久性应答之后从治疗中排除所述受试者。
在一个实施方案中，所述1650mg是以550mg每天三次施用的。
根据一个方面，本文提供了为失控性腹泻相关的肠易激综合征(dIBS)提供急性治疗的方法，该方法包括：给有需要的受试者每天施用550mg利福昔明两或三次达2周，其中2周产生持久性应答之后从治疗中排除所述受试者。
在一个实施方案中，所述治疗提供了dIBS的症状性缓解。
在一个实施方案中，药物产品的包装插页警告不良事件，例如，例如，感染和侵袭、胃肠道病症、神经系统病症、以及肌肉骨骼和结缔组织病症。
本发明的其它实施方案公开于下文。
附图说明
图1显示在非治疗随访期间持续IBS症状充分缓解的图。
图2显示在非治疗随访期间持续腹胀症状充分缓解的图。
图3显示用利福昔明治疗以显示持久性应答的提出的研究设计。
图4显示IBS症状充分缓解的图解结果。
图5显示腹胀症状充分缓解的结果。
图6显示用利福昔明治疗后基于基线的腹胀症状的变化的结果。
发明详述
利福昔明(USAN，INN；参见The Merck Index，XIII Ed.，8304，CASNo.80621-81-4)，(2S，16Z，18E，20S，21S，22R，23R，24R，25S，26S，27S，28E)-5，6，21，23，25五羟基-27-甲氧基-2，4，11，16，20，22，24，26-八甲基-2，7-(表氧-(1，11，13)三烯亚胺基(trienimino))苯并呋喃并(4，5-e)吡啶并(1，2，-a)苯并咪唑-1，15(2H)-二酮，25-乙酸盐)是从利福霉素O制备的半合成抗生素。利福昔明是属于利福霉素类抗生素例如吡啶并-咪唑利福霉素的分子。利福昔明发挥广泛的抗菌活性，例如，在胃肠道中抑制局部胃肠细菌，其会引起感染性腹泻、肠易激综合征、小肠内细菌过度生长、克罗恩病和/或胰功能不全。
利福昔明还描述于意大利专利IT 1154655和EP 0161534。欧洲专利0161534公开了使用利福霉素O作为起始物质制备利福昔明的方法(The Merck Index，XIII Ed.，8301)。US 7,045,620 B1公开了利福昔明的多晶型，USSN 11/658,702；USSN 61/031,329；USSN 12/119,622；USSN12/119,630；USSN 12/119,612；USSN 12/119,600；USSN 11/873,841；出版物WO 2006/094662；和USSN 12/393012亦公开了利福昔明的多晶型。此处提及的专利申请或专利以其全部内容对于全部目的通过引用并入本文。
利福霉素类抗生素是例如具有式I结构的化合物：
Figure BPA00001211675500081
其中A可以是结构A1：
Figure BPA00001211675500082
或者结构A2
其中，-x-是共价化学键或者无；R是氢或乙酰基；
R1和R2独立地表示氢、(C1-4)烷基、苄氧基、单-和二-(C1-3)烷基氨基-(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基-(C1-4)烷基、羟甲基、羟基-(C2-4)-烷基、硝基，或者R1和R2与吡啶核的两个连续碳原子一起形成苯环，其未被取代或者被一个或两个甲基或乙基取代；R3是氢原子或无；条件是，当A是A1时，-x-是无并且R3是氢原子；进一步的条件是，当A是A2时，-x-是共价化学键并且R3是无。
本文还公开了上文所述化合物，其中A是上文所示A1或A2，-x-是共价化学键或无，R是氢或乙酰基，R1和R2独立地表示氢、(C1-4)烷基、苄氧基、羟基-(C2-4)烷基、二-(C1-3)烷基氨基-(C1-4)烷基、硝基，或者R1和R2与吡啶核的两个连续碳原子一起形成苯环以及R3是氢原子或无；条件是，当A是A1时，-x-是无并且R3是氢原子；进一步的条件是，当A是A2时，-x-是共价化学键并且R3是无。
本文还公开了上文所述化合物，其中A是上文所示A1或A2，-x-是共价化学键或无，R是乙酰基，R1和R2独立地表示氢、(C1-4)烷基或者R1和R2与吡啶核的两个连续碳原子一起形成苯环以及R3是氢原子或无；条件是，当A是A1时，-x-是无并且R3是氢原子；进一步的条件是，当A是A2时，-x-是共价化学键并且R3是无。
本文还公开了上文所述化合物，其是4-脱氧-4′-甲基-吡啶并[1′，2′-1，2]咪唑并[5，4-c]利福霉素SV。本文还公开了上文所述化合物，其是4-脱氧-吡啶并[1′，2′：1，2]咪唑并[5，4-c]利福霉素SV。
本文还公开了上文所述化合物，其中A如上文所述，-x-是共价化学键或无；R是氢或乙酰基；R1和R2独立地表示氢、(C1-4)烷基、苄氧基、单-和二-(C1-3)烷基氨基(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基-(C1-4)烷基、羟甲基、羟基-(C2-4)-烷基、硝基，或者R1和R2与吡啶核的两个连续碳原子一起形成苯环，其未被取代或者被一个或两个甲基或乙基取代；R3是氢原子或无；条件是，当A是A1时，-x-是无并且R3是氢原子；进一步的条件是，当A是A2时，-x-是共价化学键并且R3是无。
利福昔明是具有式II结构的化合物：
Figure BPA00001211675500101
在某些实施方案中，所述抗生素包括下列的一种或多种：利福霉素、氨基糖苷类、酰胺醇、袢霉素、β-内酰胺、碳青霉烯、头孢菌素、头霉素、单环内酰胺类、氧头孢烯(oxacephem)、林肯酰胺(lincosamide)、大环内酯类、多肽类、四环素类或2，4-二氨基嘧啶类抗生素。这些种类的示例性抗生素罗列于下文。
不希望受任何具体的科学理论的束缚，利福昔明通过结合细菌脱氧核糖核酸-依赖性核糖核酸(RNA)聚合酶的β-亚单位起效，产生细菌RNA合成的抑制作用。其有效抑制多种革兰氏(+)和(-)菌，此二者是需氧型和厌氧型。体外数据表明，利福昔明有效抑制葡萄球菌、链球菌、肠球菌和肠杆菌的属。
“利福昔明”，如本文使用的，包括该分子的溶剂合物和多晶型，包括例如，利福昔明的α型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型、η型、α-干型、ι型、β-1型、β-2型、ε-干型、甲磺酸型或无定型。这些形式更详细地描述于例如USSN 11/873,841；USSN 11/658,702；2005年3月5日提交的EP 05 004 635.2；USPN 7,045,620；US 61/031,329；以及G.C.Viscomi，et al.，CrystEngComm，2008，10，1074-1081(2008年4月)。这些文献各自以其全部内容通过引用并入本文。
医药制剂可以含有胃肠道特异性抗生素以及常用的如下文所述的赋形剂。
“多晶型现象(Polymorphism)”，如本文使用的，是指单个化合物在不同水合物状态例如某些化合物和复合物的性质下存在的不同结晶形式。因此，多晶型是具有相同分子式的不同固体，然而各种多晶型可具有不同物理性质。因此，单个化合物可以产生多种多晶型，其中每种形式具有不同和不同的物理性质，例如溶解度性质、熔点温度、吸湿性、颗粒形状、密度、流动性、相容性和/或x-射线衍射峰。每种多晶型溶解度可以不同，因此，药物多晶型的存在对于提供具有预期溶解度性质的药物是必要的。期望研究药物的所有固体状态形式，包括全部多晶型，并且测定每种多晶型的稳定性、溶出度和流动性。化合物的多晶型可以在实验室中通过x-射线衍射光谱以及通过其它方法例如红外光谱来区分。关于多晶型的一般性回顾和多晶型的药物应用参见G.M.Wall，Pharm Manuf.3，33(1986)；J.K.Haleblian and W.McCrone，J Pharm.Sci.，58，911(1969)；和J.K.Haleblian，J.Pharm.Sci.，64，1269(1975)，其全部通过引用并入本文。如本文使用的，术语多晶型有时用作一般性术语提及利福昔明的形式，并且包括在本发明上下文中，本文公开了利福昔明的盐、水合物、多晶型和无定形。其使用取决于上下文并且对于本领域技术人员是清楚的。
“GI特异性抗生素”和“GI抗生素”用于本文包括已知具有对GI疾病有效的抗生素。例如，利福霉素类抗生素(例如，利福昔明)、新霉素、甲硝唑、替考拉宁、环丙沙星、脱氧土霉素、四环素、奥格门汀、头孢力新、盘尼西林、氨苄西林、卡那霉素、利福霉素、万古霉素及其组合可用作GI特异性抗生素。再更优选的是具有低全身吸收的GI特异性抗生素，例如，利福昔明。低全身吸收包括，例如，低于10％吸收、低于5％吸收、低于1％吸收和低于0.5％吸收。低全身吸收还包括例如，约0.01-1％吸收、约0.05-1％吸收、约0.1-1％吸收、约1-10％吸收、或约5-20％吸收。
“改善”、“改善”、“改善”等是指例如，在受试者或者至少在少数受试者中见到的符合改善的可检测到的改善或者可检测到的变化，例如至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、100％，或者大约是这些数值中任意两个之间的范围。与未用利福昔明治疗的受试者相比，此改善或变化可以在治疗的受试者中观察到，其中该未治疗的受试者有或者是会发展同样或类似疾病、病症、症状等的受试者。疾病、病症、症状或分析参数的改善可主观或客观确定，例如通过受试者自我评价、通过临床医生评价或者通过进行适宜分析或测定，包括，例如生活质量评价、减缓疾病或病症的进展、减低疾病或病症的严重性、或者用于生物分子、细胞的水平或活性的适当分析、或者通过在受试者检测BD偶发事件。改善可以是短暂的、延长的或永久的，或者其可以在GI特异性抗生素施用于受试者期间或之后的相关时间变化，或者用于分析或者本文所述或文献引述的其它方法，例如，在下文所述的时帧中，或者施用或使用GI特异性抗生素约1小时之后至约7天、2周、28天、或1、3、6、9个月，或者受试者接受此治疗之后更久。
例如症状、水平或分子生物活性等的“调节”是指，例如，该症状或活性等可检测到增加或减少。与未用GI特异性抗生素治疗的受试者相比，此增加或减少可以在治疗的受试者中观察到，其中未治疗的受试者具有，或者是会发展的受试者，相同或相似的疾病、病症、症状等。此增加或减少可以至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、100％、150％、200％、250％、300％、400％、500％、1000％或者更多，或者在这些值的任意两个之间的任意范围内。调节可主观或客观确定，例如通过受试者自我评价、通过临床医生评价或者通过进行适宜分析或测定，包括，例如生活质量评价，或者受试者的分子的水平或活性的适当分析。调节可以是短暂的、延长的或永久的，或者其可以在GI特异性抗生素施用于受试者期间或之后的相关时间变化，或者用于分析或者本文所述或文献引述的其它方法，例如，在下文所述的时间中，或者施用或使用GI特异性抗生素约1小时至约2周、28天、3、6、9个月，或者受试者接受GI特异性抗生素之后更久。
术语“调节”还可以指细胞对与GI特异性抗生素暴露的应答的活性增加或减少，例如，动物细胞的至少一种亚群抑制增殖和/或诱导分化，从而实现了期望的最终结果，例如，用于治疗的GI特异性抗生素的治疗结果在特定的治疗过程中可以增加或者减少。
短语“预防有效量”的化合物是指本发明式I、式II或本文所述其它的化合物的量，其在单个或多个剂量施用于受试者时有效预防或治疗BD。
如本文使用的，“受试者”包括有机体，其能够罹患可由利福霉素类抗生素(例如，利福昔明)治疗的肠病或其它病症，或者其另外可以得益于本文所述利福霉素类抗生素(例如，利福昔明)的施药，例如人类和非人类动物。优选的人类动物包括人受试者。本发明的术语“非人类动物”包括所有的脊椎动物，例如哺乳动物，例如啮齿类，例如小鼠，以及非哺乳动物，例如非人灵长类，例如羊、狗、牛、鸡、两栖动物、爬行类动物等。对肠病症易感表示包括有发展为肠病症风险的受试者，或者从BD缓解的人，或者复发BD的人，例如罹患免疫抑制的受试者、与细胞感染暴露的受试者、医师、护士、到已知潜伏有引起旅行者腹泻的细菌的偏远区域旅行的受试者、BD家族史、老年人、肝损伤的人、IBS缓解的受试者、过去有HE偶发事件的受试者、有精神HE的人、有无法控制腹泻的受试者、有dIBS的受试者等。
短语“预防有效量”的化合物是指本发明式I、式II或本文所述其它的化合物的量，其在单个或多个剂量施用于受试者时有效预防或治疗BD。
术语“施用”或“施用”包括将GI特异性抗生素导入到受试者以执行其预期功能的途径。可使用的施用途径的实例包括注射、口服、吸入、阴道内、直肠、经皮。可通过适用于各种施用途径的形式给予该药物制剂。例如，这些制剂是以片剂或胶囊剂形式施用，通过注射、吸入、洗眼、滴眼、软膏、栓剂等施用，通过注射、输注或吸入施用；通过洗剂或软膏剂局部施用；以及通过栓剂直肠施用。口服施用是优选的。该注射可以是推注或者可以是连接输注。取决于施用的途径，GI特异性抗生素可以被包裹或者包埋于选择的材料中以保护它避免可对执行其预期功能的能力有有害作用的自然条件。GI特异性抗生素可以单独施用，或者与上述另外的一种或多种药剂结合或与药学可接受的载体结合或与此二者结合施用。GI特异性抗生素可以在施用其它药剂前、与该药剂同时或者在该药剂施用之后施用。此外，GI特异性抗生素可以前驱物形式施用，其在体内转化成其活性代谢物或者更具活性的代谢物。
与一种或多种其它治疗剂″组合″施用包括同时(并行)和以任意顺序连续施用。
对于本领域技术人员显然的是，施用的有用体内剂量和施用的具体方式将根据年龄、体重、治疗的哺乳动物种类、所用的特定化合物和/或这些化合物应用的具体用途而变化。有效剂量水平即达到期望结果所必需的剂量水平的测定可通过本领域技术人员使用常规药理学方法来完成。通常，产品的人体临床应用以较低剂量水平开始，增加剂量水平直到达到期望的效果。
术语“获得”如在“获得GI特异性抗生素”中的欲意包括购买、合成或其它的获得GI特异性抗生素。
短语“预防有效量”的化合物是指GI特异性抗生素的量，其在单个或多个剂量施用于受试者时有效预防或治疗BD，例如IBS。
本文使用的术语“药剂组合物”(或者药剂或药物)是指当适当施用于患者时能诱发需要的治疗作用的化学化合物、组合物、药剂或药物。其不必要求有一种以上类型的成分。
如本文使用的，“持久性应答”包括例如，在排除治疗后症状充分缓解，在排除治疗后症状连续充分缓解，或者大于或优于安慰剂应答的应答。受试者的应答可以考虑为持久的，例如，如果在排除治疗后他们对所述利福霉素类抗生素有应答。应答的持续时间可以是例如，2天、7天、2周、3周、4周、12周，约1周至约24周或者更长。该应答可以例如使用一种或多种下文所列方法来测定，例如受试者对其症状的主观评价或者健康护理提供者或看护人对受试者症状的评价。
如本文使用的，“筛选有应答的受试者”、“筛选有应答的受试者”等，包括例如，根据BD症状的减少和/或遵循标签说明施用产品(例如，利福霉素类抗生素)达一定时间等受试者对治疗的应答来测定。该测定或筛选可根据标签(例如，包装或包装插页)说明书，或者根据受试者对其症状的主观评价或者健康护理提供者或看护人对受试者症状的评价。
治疗方法
本文提供了治疗、预防或减轻肠相关病症的方法，其包括给有需要的受试者施用有效量的利福霉素类抗生素(例如，利福昔明)。肠相关病症(例如，肠病)包括下列的一种或多种：肠易激综合征(IBS)、失控性腹泻相关的肠易激综合征(dIBS)、克罗恩病、旅行者腹泻、溃疡性结肠炎、肠炎、小肠内细菌过度生长、慢性胰腺炎、胰功能不全、结肠炎、憩室病、肝性脑病和/或结肠袋炎。
以下表1证明了对用利福昔明治疗的男人应答差异。表2证明了对该治疗的应答是与疾病持续时间相关的。
表1
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*p-值＜0.05
表2
*p-值＜0.05
令人惊奇地显示，利福霉素类抗生素(例如，利福昔明)在男人以及在长期持续的疾病的受试者中是特别有效的。
持久性应答
本发明实施方案涉及这样的发现：本文所述利福昔明的给药方案产生持久性应答，并且在有需要的受试者中改善BD症状。本发明的一个实施方案是治疗肠病(BD)的具有持久抗生素应答的方法，其方式是给有需要的受试者施用治疗有效量的利福霉素类抗生素、在治疗约1至约24周之后筛选对治疗有应答的受试者、以及从治疗中排除应答的受试者，其中在排除治疗后存在持久性应答。所述筛选可以由健康护理专业人员进行、自行筛选或者由决定或辨别症状或者诊断对该抗生素应答的职责的人筛选。排除治疗包括例如，中止施药、中止推荐施用抗生素和/或建议应答的受试者停止服用该抗生素。
在一个实施方案中，所述推荐(例如，筛选)安排于药物产品的标签上，其显示该产品应当施用14天(例如，2周)。例如，有治疗需求的受试者施用利福昔明550mg TID达2周并通过标签指导。在一个实施方案中，所述推荐(例如，筛选)安排于药物产品的标签上，其显示该产品应当施用2周。例如，有治疗需求的受试者施用利福昔明550mg BID达2周，如标签所指导的。在一个实施方案中，筛选是遵循药物产品的包装插页上的给药说明。
本文还描述了在受试者中维持肠病缓解的方法，其包括给有需要的受试者施用治疗有效量的利福昔明至少25周。
本发明再另一方面涉及用利福昔明治疗有需要的受试者(例如，哺乳动物、人、马、狗、猫)的方法。辨别有此治疗需要的受试者可以是受试者或健康护理专业人员的判断，并且可以是主观的(例如，主张)或客观的(例如，通过测试或诊断方法可测定的)。
利福昔明可以以不同的治疗方案使用。这些方案可以根据受试者和治疗类型而变化。
利福昔明可以例如，一天两次、一天三次、或一天四次或者每天根据需要更频繁施用。利福昔明可以以例如约25mg BID至约3000mgTID的剂量施用。另一实例是施用利福昔明约4.0g/天至约7.25g/天。利福昔明可以例如以片剂形式、散剂形式、液体或胶囊施用。
有需要的受试者包括具有BD或者怀疑为BD的受试者，由BD缓解的受试者，男性和/或具有长期持续的疾病的老年受试者，如下文进一步讨论的。
如本文使用的，治疗有效量表示一种量，当在施用于人或非人受试者时有效提供治疗益处，例如改善症状，例如有效减少BD症状或者维持BD缓解的量。
在某些实施方案中，利福昔明施用于受试者约1周至约6周的持续时间、约8周至约12周的持续时间、或者1天至约7天。利福昔明可以施用约1天至约1年、1周至约24周。利福昔明可以施用例如受试者的剩余生命中。利福昔明可以在治疗期间间歇地或连续地施用。治疗时间长短可以根据疾病的类型和长短而改变，并且适合的治疗长短可容易地由有益于本发明的本领域技术人员确定。
对于任何实施方案，利福昔明可以例如每天一次、每天二次、每天三次或每天四次(或者根据具体受试者的需要更频繁)施用于受试者。在本发明的一些方法中包括给所述受试者施用利福昔明每天一次，因为它可以例如使副作用减至最少并且增加患者的顺应性。还优选每天二次和三次施用利福昔明。
根据某些优选实施方案的剂量，其范围为每天施用约50至约6000mg的利福昔明。例如，550mg的剂量可以每天二次施用于受试者。本发明方法的其它适宜剂量可由健康护理专业人员或由该受试者确定。每天施用利福昔明的量可以根据受试者的体重、年龄、健康、性别或医学状况而增加或减少。本领域技术人员将能够确定针对受试者根据本发明确定适合剂量。
根据某些实施方案，利福昔明可以与其它化合物组合施用，所述其它化合物包括，例如，化学治疗剂、抗炎剂、解热剂、放射敏化剂、放射保护剂、泌尿剂(urologic agents)、抗吐剂和/或抗腹泻剂。例如，顺铂、卡铂、多西紫杉醇、紫杉醇、氟脲嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、伊立替康、托泊替康、依托泊苷、丝裂霉素、吉非替尼、长春新碱、长春碱、多柔比星、环磷酰胺、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、布洛芬、萘普生、酮洛芬、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松、扑热息痛、米索硝唑、氨磷汀、坦洛新、非那吡啶、昂丹司琼、格拉司琼、阿洛司琼、帕洛诺司琼、异丙嗪、丙氯拉嗪、曲美苄胺、阿瑞匹坦(aprepitant)、地芬诺酯与阿托品和/或洛哌丁胺。
风险筛选方法
本文所述方法还可进一步包括针对BD的遗传危害进行遗传模式化，以及筛选治疗有风险的受试者。例如，有风险的受试者可以通过遗传筛选、家族史、生活方式、旅行计划等来确定肠病的风险。遗传筛选可以例如是基因或者表达模式或者显示影响或预测肠病或对肠病敏感的后天修饰物。可以筛选的突变包括在例如下列中的突变或多态性：Nod2、CFTR或CARD 15。Nod2是一种与免疫系统对细菌感染的初始应答有关的基因，其显著增加克罗恩病的风险。CFTR蛋白位于衬于消化系统、肺和汗腺的细胞表面。在正常细胞中，其充当离子通道，其将氯转运进出细胞。其还控制调节体液和碳酸氢盐通过细胞膜的其它运输途径的调节。单独的DNA序列变化(或突变)并不解释为CFTR-相关的胃肠疾病模式；更确切地，后生调节物或者离开DNA完整的基因序列的变化影响CFTR表达。
例如，受试者可以分型为rs6822844和/或rs2305767，以显示腹部疾病的风险。一项研究检查了778名腹部疾病的个体和1,422名健康对照者。作者发现，rs6822844中的各个T低于受试者腹部疾病的风险达约1.6倍。参见Zhernakova A et al.(2007)“Novel association in chromosome 4q27region with rheumatoid arthritis and confirmation of type 1 diabetes point to ageneral risk locus for autoimmune diseases.”Am J Hum Genet 81(6)：1284-8；和vanHeel DA et al.(2007)“A genome-wide association study for celiac disease identifiesrisk variants in the region harboring IL2 and IL21.”Nat Genet 39(7)：827-9。另一研究检查了463名腹部疾病的个体和686名健康对照者。作者发现，在两个复制份中有C的人对于腹部疾病有2.3倍低的优势，其是与具有TT基因型的那些相比的。参见Hunt KA et al.(2006)“Lack ofassociation of MYO9B genetic variants with coeliac disease in a British cohort.”Gut55(7)：969-72；
Figure BPA00001211675500181
C et al.(2006)“Noevidence of association of the MYO9B polymorphisms with celiac disease in the Spanishpopulation.”Tissue Antigens 68(6)：489-92；Cirillo G et al.(2007)“Do MYO9B geneticvariants predispose to coeliac disease？An association study in a cohort of South Italianchildren.”Dig Liver Dis 39(3)：228-31；Cirillo G et al.(2007)“Do MYO9B genetic variantspredispose to coeliac disease？An association study in a cohort of South Italian children.”Dig Liver Dis 39(3)：228-31；Cirillo G et al.(2007)“Do MYO9B genetic variants predispose tocoeliac disease？An association study in a cohort of South Italian children.”Dig Liver Dis 39(3)：228-31。
例如，受试者可以分型为8q24域；Marker：rs6983267，以测定对结肠癌的风险。此SNP出现在称为LOC727677的假想基因中。这表明，这种SNP的风险子模型(riskier version)不但与结肠直肠癌的风险增加有关，而且与癌前期腺瘤性息肉的形成有关。在某些研究中这种SNP的风险子模型还与前列腺癌相关，尽管需要有更多的研究来确认这种联系。参见Haiman et al.(2007)“A common genetic risk factor colorectal and prostate cancer.”Nat Genet 39(8)：954-6；和Tomlinson et al.(2007)“A genome-wide association scan of tag SNPs identifies a susceptibility variant for colorectal cancer at 8q24.21.”Nat Genet 39(8)：984-988；和Zanke et al.(2007)“Genome-wide association scan identifies a colorectal cancer susceptibility locus on chromosome 8q24.”Nat Genet 39(8)：989-994。
例如，受试者可以分型为NOD2(1)SNP：rs2066844；NOD2(2)SNP：rs2066845；NOD2(3)SNP：rs2066847；IL23R(1)SNP：rs11209026；NKX2-3SNP：rs11190140；5p13域SNP：rs17234657；PTPN2SNP：rs1893217；MST1 SNP：rs3197999；：IRGM SNP：rs7714584；IL23R(2)SNP：rs11805303；和/或10q21域SNP：rs10761659，以测定克罗恩病的风险。参见Hugot et al.(2001)“Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn′s disease.”Nature 411(6837)：599-603；Ogura et al.(2001)“A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn′s disease.”Nature 411(6837)：603-6；Rioux et al.(2007)“Genome-wide association study identifies new susceptibility loci for Crohn disease and implicates autophagy in disease pathogenesis.”Nat Genet 39(5)：596-604；Libioulle et al.(2007)“Novel Crohn′s disease locus identified by genome-wide association maps to a gene desert on 5p13.1 and modulates expression of PTGER4.”PLoS Genet 3(4)：e58；Hampe et al.(2007)“A genome-wide association scan of non-synonymous SNPs identifies a susceptibility variant for Crohn disease in ATG16L1.”Nat Genet 39(2)：207-11；Duerr et al.(2006)“A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene.”Science 314(5804)：1461-1463；van Limbergen et al.(2007)“IL23R Arg381 Gln is associated with childhood onset inflammatory bowel disease in Scotland.”Gut 56(8)：1173-4；Wellcome Trust Case Control Consortium(2007)“Genome-wideassociation study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000shared controls.”Nature 447(7145)：661-78；Parkes et al.(2007)“Sequence variants in the autophagy gene IRGM and multiple other replicating loci contribute to Crohn′s disease susceptibility.”Nat Genet 39(7)：830-2；Sheibanie et al.(2007)“The proinflammatory effect of prostaglandin E2 in experimental inflammatory bowel disease is mediated through the IL-23-->IL-17axis.”J Immunol 178(12)：8138-47；Simoncic et al.(2007)“The T cell protein tyrosine phosphatase is a negative regulator of janus family kinases 1 and 3.”Curr Biol 12(6)：446-53；You-Ten et al.(1997)“Impaired bone marrow microenvironment and immune function in T cell protein tyrosine phosphatase-deficient mice.”J Exp Med 22(16)：5662-8；Barrett et al.(2008)“Genome-wide association defines more than 30distinct susceptibility loci for Crohn′s disease.”Nat Genet 40(8)：955-62；Goyette er al.(2008)“Gene-centric association mapping of chromosome 3p implicates MST1 in IBD pathogenesis”Mucosal Immunology 1：131-138；Barrett et al.(2008).“Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn′s disease.”Nat Genet 40(8)：955-62；McCarroll et al(2008)“Deletion polymorphism upstream of IRGM associated with altered IRGM expression and Crohn′s disease.”Nat Genet 40(9)：1107-1112；和Singh et al.(2006)“Human IRGM induces autophagy to eliminate intracellular mycobacteria.”Science 313(5792)：1438-41。
药物制剂
本发明还提供了药物组合物，其包括有效量的本文所述利福霉素类抗生素((例如，利福昔明或利福昔明多晶型)和药学可接受的载体。在进一步的实施方案中，所述有效量可有效治疗细菌感染，例如小肠内细菌过度生长、克罗恩病、肝性脑病、抗生素相关的结肠炎和/或憩室病。
利福昔明及其制剂用于治疗旅行者腹泻的实例参见Infante RM，Ericsson CD，Zhi-Dong J，Ke S，Steffen R，Riopel L，Sack DA，DuPont，HL.Enteroaggregative Escherichia coli Diarrhea in Travelers：Response to Rifaximin Therapy.Clinical Gastroenterology and Hepatology.2004；2：135-138；和Steffen R，M.D.，Sack DA，M.D.，Riopel L，Ph.D.，Zhi-Dong J，Ph.D.，Sturchler M，M.D.，Ericsson CD，M.D.，Lowe B，M.Phil.，Waiyaki P，Ph.D.，White M，Ph.D.，DuPont HL，M.D.Therapy of Travelers’Diarrhea With Rifaximin on Various Continents.The American Journal of Gastroenterology.2003年5月，98卷5期，其全部以其整体通过引用并入本文。
一个实施方案的药物组合物包含利福昔明或其任意多晶型以及药学可接受的载体。即，制剂可以仅含有一种多晶型或者可以含有一种以上多晶型的混合物。在本文中，多晶型是指利福昔明的任何物理形式、水合物、酸、盐等。可以根据例如全身吸收所需量、溶出度模式、在待治疗消化道中的需要位置等选择混合物。所述药物组合物进一步包含赋形剂，例如，下列的一种或多种：稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂或甜味剂。组合物可以被配制成供选择的包衣和未包衣片剂、硬和软胶囊剂、包糖衣丸、锭剂、薄片剂(wafer sheets)、丸剂和在封闭袋中的散剂。例如，组合物被配制成供用于局部使用，例如，软膏剂、发膏剂(pomades)、乳膏剂、凝胶剂和洗剂。
在一个实施方案中，所述利福霉素类抗生素(例如，利福昔明)是使用药学可接受的制剂施用于该受试者，例如这样的药学可接受的制剂：在所述药学可接受的制剂施用于受试者之后其给受试者提供延迟递送所述利福霉素类抗生素(例如，利福昔明)达至少12小时、24小时、36小时、48小时、1周、2周、3周、或4周。
在某些实施方案中，这些药物组合物适用于局部或口服施用于受试者。在其它实施方案中，如下文详述的，本发明药物组合物可特别地配制成用于以固体或液体形式施用，包括适合于以下的那些：(1)口服施用，例如，浸润剂(drenches)(水溶液或非水溶液或者混悬液)、片剂、大丸剂(boluses)、散剂、颗粒剂、糊剂；(2)胃肠外施用，例如通过皮下、肌内或静脉注射，例如为无菌溶液或混悬液；(3)局部施用，例如为乳膏剂、软膏剂或喷雾剂施用于皮肤；(4)阴道内或直肠内，例如为阴道药栓、乳膏剂或泡沫剂；或者(5)气雾剂，例如为含有化合物的含水气雾剂、脂质体制剂或固体颗粒。
短语“药学可接受的”是指本文所述的那些利福霉素类抗生素(例如，利福昔明)，包含此类化合物的组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，它们适用于与人类和动物的皮肤接触而无过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，有相称的合理利益/风险比。
短语“药学可接受的载体”包括药学可接受的物质、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊物质，其参与携带或运载该主题化学品从一个器官或者身体的一部分到达另一个器官或者身体的一部分。在与配方其它成分相容还会伤害患者的意义上，每种载体必需是“可接受的”。可用作药学可接受的载体的物质的一些实例包括：(1)糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉类，例如玉米淀粉和土豆淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉化黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂例如可可脂和栓剂蜡；(9)油类例如花生油、棉花籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类例如丙二醇；(11)多元醇类，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；和(21)其它用于药物制剂的非毒性性相容物质。
润湿剂、乳化剂和润滑剂例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧剂亦可存在于该组合物中。
药学可接受的抗氧剂的实例包括：(1)水溶性抗氧剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，例如枸橼酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
包含利福霉素类抗生素(例如，利福昔明)的组合物包括适用于口服、鼻用、局部(包括口颊和舌下)、直肠、阴道、气雾剂和/或胃肠外施用的那些。该组合物可以方便地以单位剂量形式提供，并且可通过药学领域公知的任何方法制备。可与载体物质组合以制备单位剂量形式的活性成分的量可以根据所治疗的宿主、具体施用方式而改变。可与载体物质组合以制备单位剂量形式的活性成分的量通常是产生治疗作用的化合物的量。通常，以100的百分数计，此量范围为约1％至约99％的活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
所述利福霉素类抗生素(例如，利福昔明)的供口服或直肠施用的液体剂型包括药学可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性成分以外，该液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇类和山梨醇的脂肪酸酯类，以及它们的混合物。
除了惰性稀释剂以外，该口服组合物可包括佐剂例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除了活性利福霉素类抗生素(例如，利福昔明)以外，混悬剂可含有助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇类、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酯类、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和西黄蓍胶，以及它们的混合物。
用于直肠或阴道施用的本发明药物组合物可以以栓剂提供，其可通过将一种或多种利福霉素类抗生素(例如，利福昔明)与一种或多种适宜的非刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述赋形剂或载体包括，例如可可豆脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，其在室温下是固体但在体温下是液体，并且因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性剂。适用于阴道施用的组合物可包括阴道栓剂、棉塞剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，其含有例如本领域已知适合的载体。
利福霉素类抗生素(例如，利福昔明)的供局部或经皮施用的剂型可包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、帖剂和吸入剂。该活性利福霉素类抗生素(例如，利福昔明)可以在无菌条件下与药学可接受的载体以及与需要的任意防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
除了利福霉素类抗生素(例如，利福昔明)以外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂可以含有赋形剂，例如动物脂肪或植物脂肪、油类、蜡类、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、硅酮类、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
除了利福霉素类抗生素(例如，利福昔明)以外，散剂和喷雾剂可以含有赋形剂例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂还可含有常规抛射剂，例如氯氟烃类和挥发性的非取代烃类，例如丁烷和丙烷。
所述利福霉素类抗生素(例如，利福昔明)可以另外通过气雾剂施用。其是通过例如制备含有该化合物的含水气溶胶、脂质体制剂或固体颗粒来实现的。可以使用非水性(例如，氟碳抛射剂)混悬液。声波雾化是优选的，因为它们使药物与剪切的接触最少，该剪切可导致该化合物降解。
可用于该药物组合物的适宜的水性或非水载体的实例可包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适宜的混合物，油类例如橄榄油，以及可注射的有机酯类例如油酸乙酯。可以通过使用包裹材料例如卵磷脂、在分散剂的情况下通过维持需要的粒度、以及通过使用表面活性剂来保持适宜的流动性。
这些组合物还可以含有佐剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗细菌剂或抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等来确保防止微生物的作用。还可以期望在该组合物中包括等渗剂例如糖类、氯化钠等。此外，可以通过包含延缓吸收的药物例如单硬脂酸铝和明胶使得可注射剂型延长吸收。
在某些情况下，为了延长药物的作用，期望改变药物的吸收。这可通过使用结晶的液体混悬液、盐或具有差水溶性的无定形物质来实现。然后，药物吸收速率可以取决于溶解速率，其接着取决于结晶大小和晶型。或者，通过使该溶解或混悬于油载剂中来实现药物形式的延缓吸收。
当所述利福霉素类抗生素(例如，利福昔明)是药物施用于人和动物时，它们可以以其本身给药或者以药物组合物给药，所述药物组合物含有例如0.1至99.5％(更优选0.5至90％)的活性成分以及药学可接受的载体。
不管选择何种施用途径，可以以适宜的水合形式和/或本发明药物组合物使用的所述利福霉素类抗生素(例如，利福昔明)可以通过本领域已知的常规方法配制成药学可接受的剂型。
活性成分在本发明药物组合物中的实际剂量水平和施用时程可以改变以便获得一定量的活性成分，该量可有效实现针对具体患者、组合物和施用方式的期望的治疗应答，而不会对患者有毒性。示例性剂量范围为每天25至3000。
在组合治疗法治疗中，本发明化合物和其它药剂均通过常规方法施用于哺乳动物(例如，人类，男性或女性)。所述药剂可以在单个的剂型或者在分离的剂型中施用。其它治疗剂的有效量是本领域技术人员公知的。当然，它很好地落在本领域技术人员确定其它治疗剂的最佳有效量范围的范围内。在本发明的一个实施方案中，其中另一治疗剂被施用于动物，本发明化合物的有效量低于其在其它治疗剂不施用的情况下的有效量。在另一实施方案中，常规药剂的有效量低于其在本发明化合物不施用的情况下的有效量。这样，可以使与任一药剂高剂量相关的不期望的副作用被减小到最小。其它可能的益处(非限制性地包括给药方案改善和/或药物成本降低)对于本领域技术人员将是明显的。
在多种实施方案中，施用所述治疗法(例如，预防剂或治疗剂)是低于5分钟的间隔、低于30分钟的间隔、1小时的间隔、以约1小时的间隔、以约1至约2小时的间隔、以约2小时至约3小时的间隔、以约3小时至约4小时的间隔、以约4小时至约5小时的间隔、以约5小时至约6小时的间隔、以约6小时至约7小时的间隔、以约7小时至约8小时的间隔、以约8小时至约9小时的间隔、以约9小时至约10小时的间隔、以约10小时至约11小时的间隔、以约11小时至约12小时的间隔、以约12小时至18小时的间隔、18小时至24小时的间隔、24小时至36小时的间隔、36小时至48小时的间隔、48小时至52小时的间隔、52小时至60小时的间隔、60小时至72小时的间隔、72小时至84小时的间隔、84小时至96小时的间隔、或者96小时至120小时的间隔。在优选的实施方案中，两种或多种治疗法是在同样的患者出诊中施用。
在某些实施方案中，一种或多种所述利福霉素类抗生素(例如，利福昔明)以及一种或多种其它治疗法(例如，预防剂或治疗剂)被循环施用。循环治疗法包括施用第一治疗法(例如，第一预防剂或治疗剂)达一定时间，接着施用第二治疗法(例如，第二预防剂或治疗剂)达一定时间，任选地，接着施用第三治疗法(例如，预防剂或治疗剂)达一定时间等等，并重复此序列施用，即，该循环是为了减少对所述治疗法之一产生耐药，以避免或减少所述治疗法之一的副作用和/或改善所述治疗法的效果。
在某些实施方案中，可以反复施用相同化合物，并且该施用可以分隔开至少约1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、3周、4周、5周、6周、12周、2个月、75天、3个月、或至少6个月。在其它实施方案中，可以反复施用不同于利福霉素类抗生素(例如，利福昔明)的相同治疗法(例如，预防剂或治疗剂)，并且该施用可以分隔开至少至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月、或至少6个月。在一个实施方案中，利福霉素类抗生素上的标签可以指示，例如，不要比每6周更频繁的重复。在另一实施方案中，利福霉素类抗生素上的标签可以指示，例如，不要比每3周更频繁的重复。在另一实施方案中，利福霉素类抗生素上的标签可以指示，例如，不要比每3-12周更频繁的重复。对于剂量和施用，包括在本文给药范围内的是该范围内的任意值。
在某些实施方案中，与本文公开的方法组合的重复治疗是有效果的。参见例如，Rifaximin versus Other Antibiotics in the Primary Treatment and Retreatment of Bacterial Overgrowth in IB S，Janet Yang，Hyo-Rang Lee，Kimberly Low，Soumya Chatterjee，and Mark Pimentel，Dig Dis Sci(2008)53：169-174。例如，本文所述方法可进一步包括确定受试者的症状缓解，以及如果症状仍然未解决则施用第二疗程的利福昔明治疗。方法还可进一步包括，例如，确定受试者的性别以及给男性受试者施用所述治疗有效量。
某些适应症可能需要更长的治疗时间。例如，旅行者腹泻治疗可仅持续约12小时至约72小时，而对于克罗恩病的治疗可能为约1天至约3个月，肝性脑病的治疗可能为1天至12个月。例如，对于受试者剩余的生命中，HE可能需要长期治疗达受试者剩余的生命。克罗恩病受试者亦可能需要长期治疗。
药盒
还文还提供了药盒，例如，治疗受试者肠病症的药盒以持久抗生素应答治疗肠病(BD)；治疗男性肠病(BD)的方法；治疗男性因BD的腹胀的方法；治疗老年受试者的BD的方法；治疗具有长期持续的疾病的老年受试者的BD的方法；和/或针对BD预测对利福昔明治疗应答的方法。该药盒可以含有，例如，利福昔明的多晶型或无定形，以及使用说明。该使用说明可以含有开处方的信息、剂量信息、贮藏信息等。
在一个实施方案中，所述标签描述了不良事件，其包括下列的一种或多种：感染和侵袭、胃肠道病症、神经系统病症、以及肌肉骨骼和结缔组织病症。
在一个实施方案中，所述标签描述了用所述利福霉素类抗生素治疗的时间，从而如果健康护理专业人员根据标签说明开具所述利福霉素类抗生素处方则根据对治疗的应答筛选受试者。
在一个实施方案中，所述标签描述了用所述利福霉素类抗生素治疗的时间，从而如果健康护理专业人员根据标签说明开具所述利福霉素类抗生素处方则从治疗中排除受试者。
标签说明包括，例如，说明服用所述利福霉素类抗生素达14天以治疗dIBS。该说明还可读到，例如，服用1650mg/天的利福昔明达14天以急性治疗症状性腹泻相关的肠易激综合征(dIBS)。
还可提供包装的组合物，并且可包括利福昔明的利福昔明的无定形型、α型、β型、γ型、δ型、ε型、ζ型或η型多晶型的一种或多种的一个或多个治疗有效量，以及药学可接受的载体或稀释剂，其中该组合物被配制用于治疗罹患肠病症或对肠病症敏感的受试者，以及与技术说明包装以治疗罹患肠病症或对肠病症敏感的受试者。
实施例
应当理解，本发明不应解释为限于现在描述的实施例；当然，本发明应当解释为包括任何和全部本文提供的应用以及本领域技术人员技能范围内的任何等价变形。
实施例1
本实施例涉及利福昔明在dIBS受试者中的研究。受试者接受BID剂量的安慰剂、利福昔明275mg、550mg或1100mg之一达14天。第一组受试者接受利福昔明550mg BID达28天时间。有两个效果评价的指标。受试者被问及全部IBS症状和腹胀的缓解。评价IBS相关症状(SGA)和IBS-相关腹胀(IBS-B)的充分缓解，550mg BID达2周的剂量证实统计学显著缓解。该分析将成功定义为对有关充分缓解的问题为“是”应答。
应答分析的预测子显示，该应答类似于交叉通过一些亚组，然而有三个不同。针对应答预测子的分析证实，年龄(老年受试者或者有较长IBS持续期的那些)；性别(男性)和基线严重度(轻度至中度症状)为应答的预测子。此研究中的所有亚群对治疗有应答。基线严重度是在对腹痛/不适和腹胀以及排便的次数、类型(正常、困难、稀松)筛选期间，使用7-点Lickert评分表确定的。
效果持续时间是在随访期评价的。在4周治疗期间有应答的受试者接着进行另外3个月。安慰剂组的受试者比550mg BID 2周组具有更大比率的应答降低，证实用利福昔明治疗的受试者比用安慰剂类似治疗的受试者具有维持症状缓解的可能性。
IBS和腹胀症状充分缓解的受试者的百分数
下文表3-5和图4-6显示，在治疗期(1至4周)的期间，报道IBS和腹胀症状充分缓解达最后3周的至少2周的受试者的百分数的治疗效果。
在治疗期的期间，RFX 550mg BID的2.4％的受试者符合IB S症状应答者标准，相比之下安慰剂受试者为44.2％(优势比为1.6，p值＝0.0314)。类似地，在550mg BID组中46.1％的受试者符合腹胀症状应答者标准，相比之下安慰剂组为39.6％(优势比为1.6，p值＝0.0402)。
表3：IBS和腹胀症状充分缓解的受试者的百分数-ITT人数
Figure BPA00001211675500281
表4：具有IBS症状充分缓解的周数的受试者百分数-ITT人数
Figure BPA00001211675500291
表5：具有腹胀症状充分缓解的周数的受试者百分数-ITT人数
Figure BPA00001211675500292
每天症状评分
在整个研究期间，每天记录受试者关于dIBS症状的以下信息：
·正常大便的次数/天；
·硬便和块状便的次数/天；
·稀松或水样便的次数/天；
·具有尿急症状的稀松或水样便的次数/天；
·腹痛和不适有多么烦恼？[7-点应答评分表：0(一点也不)至6(非常大)]；
·腹胀有多么烦恼？[(7-点应答评分表：0(一点也不)至6(非常大)]。
针对每一周总结得分计算根据基线变化的变量。
充分缓解的长期随访
该研究评价了经历12周的长期随访充分缓解的效果。在治疗期后的期间，对到第4周充分缓解并且在第5周无余留症状的受试者进行随访，并且显示于图1和2。在治疗后12周随访期间保持优于安慰剂。经过第16周，IBS症状的结果为RFX 550mg BID 62.3％，相比之下安慰剂为49.2％，对于腹胀症状RFX 550mg BID为59.3％，相比之下安慰剂为50.9％。在评价随访数据中，RFX 550mg BID相比于安慰剂，腹胀和IBS症状有统计学显著性(p＜0.05)。
表6：
表7：
Figure BPA00001211675500311
表8：在全部治疗组中的基线疾病特征
  每日症状   中间值   最小，最大
  总排便次数/天   3.0   1，15
  稀松/水样排便次数/天   2.0   0，10
  有尿急的稀松/水样便次数   1.6   0，10
  腹痛/不适*   3.4   0，6
  腹胀*   3.4   0，6
*7点评分表询问“...有多么烦恼”[0＝一点也不至6＝非常大]
独立地评价两个效果的指标。第一个是对每周SGA提问：“在过去7天，你的IBS症状是否有充分缓解？(是/否)”得到‘是’应答的受试者的比率。第二终点是对每周个别症状提问：“在过去7天，你的腹胀症状是否有充分缓解？(是/否)”得到‘是’应答的受试者的比率。持久性是以经历整个治疗期有充分缓解的受试者的比率为基础的。
表9：
对腹胀不适缓解和IBS症状缓解满意的受试者之间相关性总结
[1]对于问题′今天你的腹胀有多么烦恼？′的应答包括：0＝一点也不，1＝几乎不，2＝有一点儿，3＝中度，4＝许多，5＝很多，6＝非常大；缓解得分为0或1。
[2]应答者定义为IBS症状缓解。
表10：
效果分析：
在治疗期结束时IBS症状和腹胀充分缓解
Figure BPA00001211675500331
[1]如果他们对关于IBS症状的无论哪个问题报告‘是’应答则获得成功的受试者置于IVR系统(即充分缓解或对照)为3个最终治疗周的＝2个。
[2]如果他们对关于腹胀症状的无论哪个问题报告‘是’应答则获得成功的受试者置于IVR系统(即充分缓解或对照)为3个最终治疗周的＝2个。
当说明更轻的疾病严重性即腹胀、腹痛/不适和排便时，该治疗效果更为显著。
实施例2
设计一项研究(图3)以评价以550mg TID口服利福昔明的14天疗程在经4周提供充分缓解腹泻-相关的IBS(dIBS)症状中的效果。效果指标的根据是在与他们的IBS症状相关的4周研究期间，受试者对每周受试者总体评价(SGA)问题的回答。该SGA问题是每周提如下问题：“在过去7天，你的IBS症状是否有充分缓解？”(是/否)。在口服利福昔明的治疗组中受试者应答“是”的比未口服利福昔明的受试者更常见。效果的另一指标的根据是在与他们的腹胀的IBS症状相关的4周研究期间，受试者对每周受试者总体评价(SGA)问题的回答。该SGA问题是每周提如下问题：“在过去7天，你的腹胀的IBS症状是否有充分缓解？”(是/否)。在口服利福昔明的治疗组中受试者应答“是”的比未口服利福昔明的受试者更常见。效果的其它指标包括在该研究中，dIBS症状从基线到4周的每一周中的变化(例如，腹痛和不适、腹胀、每天排便的次数、粪便粘度、具有稀松或水样便的尿急)。
实施例3
生活质量改善
研究显示利福昔明550mg每天两次(BID)与安慰剂相比在腹泻-占主要的IBS(IBS-D)的患者中显著改善了IBS症状。根据此研究分析来评价在IBS-D患者中利福昔明改善生活质量(QOL)指标的效果。
诊断有IBS-D(Rome II标准)的成人接受利福昔明550mg BID或安慰剂达14天。在起初2周治疗后，两组均接受安慰剂达另外的14天。在基线时和起初治疗后4周时用34-项目IBS-QOL问卷表评价生活质量。每个项目以5-点评分表(1＝一点也不；2＝稍微；3＝中度；4＝相当多；和5＝非常多)记分。将组成(composite)和子数值范围得分(subscale score)的结果转换成范围为0至100的数值范围，得分越高表明QOL更好。
总共治疗了388名患者；在初始治疗期的2周期间，191名患者接受利福昔明，197名患者接受安慰剂。在第4周时基于基线的总体QOL得分的平均改善方面，用利福昔明与用安慰剂相比显著更高(表11)。在基于基线的QOL得分中，对于烦躁不安、身体印象、健康忧虑、社会反应和关系子数值范围，与安慰剂相比，报道了利福昔明的患者显著更高的平均改善(表11)。利福昔明耐受性良好，与安慰剂相比具有相似的不良事件发生率。
在IBS-D患者中，利福昔明1100mg/d达14天与安慰剂相比显著改善了QOL指标。这些发现表明了利福昔明550mg BID对于改善IBS-D患者的症状和QOL具有潜在的治疗作用，并总结于表11。
表11.第4周时在基于基线的IBS-QOL得分中的平均变化
Figure BPA00001211675500351
与安慰剂相比，利福昔明(1100mg/天)的2周疗程显著改善生活质量(QOL)指标。
在一项研究中，191名由Rome II标准诊断为腹泻-占主要的IBS(IBS-D)的成年患者随机接受利福昔明550mg每天两次(BID)，197名患者随机接受安慰剂。2周初始治疗期之后，两组患者均接受安慰剂达另外的14天。在基线时和初始治疗后4周时，通过34-项目IBS-QOL问卷表评价生活质量。每个项目以5-点评分表(1＝一点也不；2＝稍微；3＝中度；4＝相当多；和5＝非常多)记分；将组成(composite)和子数值范围得分(subscale score)的结果转换成范围为0至100的数值范围，得分越高表明QOL更好。
在第4周时基于基线的总体QOL得分的平均改善方面，用利福昔明与用安慰剂相比显著更高(分别为20.4比15.8；p＝0.020)。在基于基线的QOL得分中，与安慰剂相比，还报道了利福昔明组的患者在下列方面显著更高的平均改善：烦躁不安(坐立不安或激动，24.8比19.8；p＝0.027)、身体印象(20.1比14.6；p＝0.012)、健康忧虑(16.0比12.2；p＝0.047)、社会反应(17.3比13.2；p＝0.047)和关系(14.9比10.7；p＝0.030)。在该研究中利福昔明耐受性良好，与安慰剂相比具有相似的不良事件发生率。
实施例4
作为临床应答预测子的基线症状严重度
本文报道了受对利福昔明治疗应答影响的腹痛和腹胀的基线症状的严重度。在此分析中的联合主要终点每周评价了对关于总体IBS症状和IBS-相关腹胀的充分缓解的问题的是/否应答。基线IBS症状的严重度被评价为一种潜在的临床应答的混乱子(confounder)，并且针对腹胀和腹痛基于≤4对比＞4(在7-点评分表中)的平均得分分类为轻度/中度或重度。
与安慰剂治疗的患者相比，显著更大百分数的用利福昔明治疗的患者在下列方面充分缓解：总体IBS症状(52％比安慰剂的44％；p＝0.03)和腹胀(46％比40％；p＝0.04)。在轻度/中度腹痛患者中，与安慰剂相比，利福昔明在下列方面产生了更大程度的改善：IBS的总体症状(分别为50％比39％；p＝0.04)和腹胀(44％比35％；p＝0.09)。类似地，在轻度/中度腹胀患者中，与安慰剂相比，利福昔明治疗在下列方面关联有更大程度的改善：总体IBS症状(分别为56％比41％；p＝0.006)和腹胀(47％比36％；p＝0.03)。这证明了轻度/中度IB S症状患者比重度疾病患者用利福昔明更加可能实现症状性缓解。
这些结果显示，利福昔明改善了与IBS相关的胃肠道(GI)症状。在此项利福昔明与安慰剂对比的研究中，研究了腹泻-占主要的IBS(IBS-D)的患者，补充分析检验了基线IBS症状的严重度与对利福昔明的临床应答之间的关联性。
比较包括2组IBS-D(Rome II)的成年患者，他们接受利福昔明550mg每天两次或者安慰剂达14天，接着在两组中均接受另外14天的安慰剂。每周评价对关于总体IBS症状和IBS-相关腹胀的充分缓解的问题的是/否应答。临床应答定义为最后3个治疗周(第2、3或4周)中的2周充分缓解。基线IBS症状的严重度被评价为一种潜在的临床应答的混乱子，并且针对腹胀和腹痛基于≤4对比＞4(在7-点评分表中(0＝不烦恼；6＝非常烦恼))的平均得分分类为轻度/中度或重度。
与安慰剂相比，显著更大百分数的接受利福昔明的患者报道在下列方面充分缓解：总体IBS症状(分别为52％比44％；P＝0.03)和腹胀(分别为46％比40％；P＝0.04)。在轻度/中度腹痛患者中，与安慰剂相比，利福昔明在下列方面产生了更大程度的改善：IBS的症状(分别为50％比39％；P＝0.04)和腹胀(分别为44％比35％；P＝0.09)。在轻度/中度腹胀患者中，与安慰剂相比，利福昔明还在下列方面获得更大的改善：IBS的总体症状(分别为56％比41％；P＝0.006)和腹胀(分别为47％比36％；P＝0.03)。腹痛和腹胀的基线症状的严重度影响利福昔明1100mg/d达14天的应答。与严重IBS症状的个体相比，轻度/中度IBS症状的患者用利福昔明治疗的总体IBS-相关症状的缓解有更大的可能性。
文献合并
本申请全文引用的所有文献、专利、未决专利申请和出版专利的内容明确地通过引用并入本文。
等同物
本领域技术人员将理解或者使用不超出常规的试验能够确定本文描述的本发明具体实施方案的许多等同物。此类等同物欲意涵盖在所附权利要求内。

Claims (77)

1.具有持久抗生素应答的治疗肠病(BD)的方法，其包括：
给有需要的受试者施用治疗有效量的利福霉素类抗生素，
在治疗约1至约24周之后筛选对治疗有应答的受试者；和
从治疗中排除应答的受试者，其中在排除治疗后存在持久性应答。
2.权利要求1的方法，其中所述肠病包括腹泻相关的肠易激综合征(dIBS)。
3.权利要求1的方法，其中所述肠病包括肝性脑病。
4.权利要求3的方法，其中肝性脑病受试者将施用利福昔明约28天至约24个月。
5.权利要求1的方法，其中持久性应答包括在排除治疗后连续的症状充分缓解。
6.权利要求1的方法，其中至少50％的患者应答。
7.权利要求1的方法，其中所述治疗有效量包含约50mg至约6000mg。
8.权利要求1的方法，其中所述治疗有效量包含约100mg至约2500mg BID。
9.权利要求1的方法，其中所述治疗有效量包含约50mg至约2000mg TID。
10.权利要求1的方法，其中所述治疗有效量包含550mg TID。
11.权利要求1的方法，其中所述治疗有效量包含550mg BID。
12.权利要求1的方法，其中所述治疗有效量包含600mg/天。
13.权利要求1的方法，其中所述治疗有效量包含600mg TID。
14.权利要求1的方法，其中所述治疗有效量包含600mg BID。
15.权利要求1的方法，其中所述治疗有效量包含1650mg/天。
16.权利要求1的方法，其中所述利福霉素类抗生素包括式I化合物。
17.权利要求1的方法，其中所述利福霉素类抗生素包括利福昔明。
18.权利要求1的方法，其中受试者在筛选之前被治疗约7天至约12周。
19.权利要求1的方法，其中所述受试者在对所述利福霉素类抗生素应答后即筛选。
20.权利要求1的方法，其中所述受试者在确认对所述利福霉素类抗生素应答时筛选。
21.权利要求1的方法，其中所述持久性应答包含约7天至约24周的症状充分缓解。
22.权利要求1的方法，其中所述持久性应答包含约1至约5周的症状充分缓解。
23.权利要求22的方法，其中症状包括所有BD症状或腹胀的一种或多种。
24.权利要求22的方法，其中BD症状充分缓解包括BD症状的减少。
25.权利要求24的方法，其中所述BD症状的减少是基于基线症状的减少。
26.权利要求25的方法，其中基线症状是在治疗之前确立的。
27.权利要求24的方法，其中BD症状充分缓解包括当询问包括“在过去7天，你的BD症状的你的症状是否有充分缓解？”的问题时来自受试者的‘是’应答。
28.权利要求24的方法，其中BD症状充分缓解包括如果询问他们是否有BD症状充分缓解时来自受试者的肯定应答。
29.权利要求1的方法，其中BD症状包括下列的一种或多种：痉挛、疼痛、腹泻、便秘、块状便、水样便、经常性粪便生成、腹痛、腹部不适、尿急或里急后重。
30.权利要求23的方法，其中腹胀症状充分缓解包括腹胀症状的减少。
31.权利要求30的方法，其中所述腹胀症状的减少是基于基线症状的减少。
32.权利要求31的方法，其中基线症状是在治疗之前确立的。
33.权利要求31的方法，其中腹胀症状充分缓解包括当询问包括“在过去7天，你的腹胀症状是否有充分缓解？”的问题时来自受试者的‘是’应答。
34.权利要求31的方法，其中BD症状充分缓解包括如果询问他们是否有腹胀充分缓解时来自受试者的肯定应答。
35.权利要求30的方法，其中腹胀症状包括下列症状的一种或多种：腹部饱胀感、腹胀、气胀或膨胀。
36.权利要求1的方法，其中所述BD包括下列的一种或多种：肠易激综合征(IBS)、失控性腹泻相关的肠易激综合征(dIBS)、克罗恩病、旅行者腹泻、溃疡性结肠炎、肠炎、小肠内细菌过度生长、慢性胰腺炎、胰功能不全、结肠炎、憩室病、肝性脑病或结肠袋炎。
37.权利要求1的方法，其中筛选包括遵循药物产品的包装插页上的给药说明。
38.权利要求37的方法，其中所述包装插页指示施用所述利福霉素类抗生素达14天。
39.权利要求37的方法，其中所述排除包括指导受试者遵循药物产品的包装插页上的给药说明。
40.权利要求37的方法，其中所述包装插页指示施用所述利福霉素类抗生素达14天。
41.权利要求37的方法，其中所述产品包含550mg标示用于治疗肠易激综合征的利福昔明。
42.权利要求37或39的方法，其中本文所述产品包含550mg标示用于治疗肝性脑病的利福昔明。
43.权利要求37或39的方法，其中所述产品包含600mg标示用于治疗肠易激综合征的利福昔明。
44.权利要求37或39的方法，其中本文所述产品包含600mg标示用于治疗肝性脑病的利福昔明。
45.权利要求37或39的方法，其中所述产品包含550mg标示用于治疗肠易激综合征、旅行者腹泻或肝性脑病的一种或多种的利福昔明。
46.权利要求37或39的方法，其中所述产品包含550mg的利福昔明。
47.权利要求37或39的方法，其中所述产品包含600mg的利福昔明。
48.权利要求37或39的方法，其中所述产品包含200mg的利福昔明。
49.治疗男性肠病(BD)的方法，其包括给有需要的男性施用治疗有效量的利福昔明。
50.权利要求49的方法，进一步包括确定受试者的性别以及给男性受试者施用所述治疗有效量。
51.权利要求49的方法，进一步包括确定男性受试者的症状缓解以及如果症状仍然未解决则施用第二疗程的利福昔明治疗。
52.治疗男性因BD的腹胀的方法，其包括给有需要的男性施用治疗有效量的利福昔明。
53.治疗老年受试者的BD的方法，其包括给有需要的老年受试者施用治疗有效量的利福昔明、确定老年受试者中症状缓解以及如果症状仍然未解决则施用第二疗程的利福昔明治疗。
54.权利要求53的方法，其中老年受试者包括＞65岁。
55.权利要求53的方法，其中所述老年受试者具有长期持续的疾病。
56.权利要求55的方法，其中长期持续的疾病包括＞10年的疾病。
57.针对BD预测对利福昔明治疗应答的方法，其包括：
评价罹患BD的受试者以及给一个或多个受试者施用治疗有效量的利福昔明，所述受试者经确定为老年(有长期的BD)男人或者基线严重度为轻度至中度的那些。
58.权利要求57的方法，其中基线严重度确定包括7-点Lickert评分表。
59.权利要求57的方法，进一步包括告知该受试者应答的可能性。
60.权利要求57的方法，其中受试者应答的可能性随年龄以及BD持续时长而增加。
61.权利要求49、52、53或57任一项的方法，其中所述治疗有效量包含约100mg至约6000mg；约50mg至约3000mg BID；约50mg至约2000mg TID；550mg TID；550mg BID；600mg TID；600mg BID；或1650mg。
62.治疗BD的方法，其包括：
提供包含利福霉素类抗生素的容器，其中该容器包括印刷标签，其描述了持久抗生素应答并建议筛选在从治疗中排除之后对治疗的应答具有持久性应答的受试者；以及
从该容器中给该受试者施用利福昔明。
63.权利要求62的方法，其中所述利福霉素类抗生素包括利福昔明。
64.权利要求1或62的方法，进一步包括在施用所述利福霉素类抗生素之前通过遗传学描绘该受试者BD的风险以确定受试者的BD风险，以及给有风险的受试者筛选施用利福霉素类抗生素。
65.权利要求64的方法，其中确定风险包括确定下列的一种或多种的多态性：Nod2、CFTR、CARD15、rs6822844、rs2305767、rs6822844、8q24域；Marker：rs6983267、LOC727677、IL23R(1)、NKX2-3、5p13域、PTPN2、MST1、IRGM、IL23R(2)或10q21域。
66.用于治疗BD的药盒，其包括包含利福霉素类抗生素的容器以及标签，该标签描述了施用治疗有效量的所述抗生素在对该治疗有应答的受试者中导致持久性应答。
67.权利要求66的药盒，其中所述标签描述了不良事件，其包括下列的一种或多种：感染和侵袭、胃肠道病症、神经系统病症、以及肌肉骨骼和结缔组织病症。
68.权利要求66的药盒，其中所述标签描述了用所述利福霉素类抗生素治疗的时间，从而如果健康护理专业人员根据标签说明开具所述利福霉素类抗生素处方则根据对治疗的应答筛选受试者。
69.权利要求66的药盒，其中所述标签描述了用所述利福霉素类抗生素治疗的时间，从而如果健康护理专业人员根据标签说明开具所述利福霉素类抗生素处方则从治疗中排除受试者。
70.改善BD受试者的QOL指标的方法，其包括施用550mg的利福昔明每天二次(BID)。
71.权利要求70的方法，其中利福昔明被施用14天。
72.权利要求70的方法，其中改善了烦躁不安、身体印象、健康忧虑、社会反应和关系的生活质量指标。
73.权利要求70的方法，其中生活质量指标包括表11所列指标的一种或多种。
74.为症状性腹泻相关的肠易激综合征(dIBS)提供急性治疗的方法，该方法包括：给有需要的受试者施用1650mg/天利福昔明达14天，其中14天产生持久性应答之后从治疗中排除所述受试者。
75.权利要求74的方法，其中所述1650mg是以550mg每天三次施用的。
76.为失控性腹泻相关的肠易激综合征(dIBS)提供急性治疗的方法，该方法包括：给有需要的受试者每天施用550mg利福昔明两次达2周，其中2周产生持久性应答之后从治疗中排除所述受试者。
77.权利要求76的方法，其中所述治疗提供了dIBS的症状性缓解。
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