BRPI0908026B1 - Uso de rifaximina no tratamento de doenças do intestino - Google Patents

Abstract

antibióticos da classe da rifamicina, seu uso no tratamento de doenças do intestino, bem como kit compreendendo os referidos antibióticos. a presente invenção refere-se a novos métodos de tratamento da doença do intestino (bd) por aumento de uma durabilidade da resposta; tratamento da bd nos homens; tratamento da bd em pacientes adolescentes; tratamento do desconforto abdominal devido à bd nos homens; e métodos de manter a remissão da bd.

Description

USO DE RIFAXIMINA NO TRATAMENTO DE DOENÇAS DO INTESTINO PEDIDOS RELACIONADOS

[001] O presente pedido reivindica o benefício dos Pedidos Provisórios US 61/031.679 e US 61/102.801, depositados em 26 de fevereiro de 2008 e 3 de outubro de 2008, respectivamente, cujos conteúdos inteiros são expressamente incorporados por referência neste documento.

Antecedentes

[002] A rifaximina (INN, vide The Merck Index, XIII Ed., 8304) é um antibiótico que pertence à classe de antibióticos de rifamicina, por exemplo, uma pirido-imidazo rifamicina. A rifaximina exerce sua ampla atividade antibacteriana, por exemplo, no trato gastrointestinal contra bactérias gastrointestinais localizadas que causam diarreia infecciosa, síndrome do intestino irritável, crescimento bacteriano excessivo no intestino delgado, doença de Crohn, e/ou insuficiência pancreática. Descreveu-se que a rifaximina é caracterizada por uma absorção sistêmica desprezível, devido às suas características químicas e físicas (Descombe J.J. e col. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14 (2), 51-56, (1994)).

Sumário

[003] Divulgam-se neste documento métodos de prevenir, melhorar e/ou tratar as doenças dos intestinos (BDs). Em geral, os pacientes que podem se beneficiar do tratamento com um antibiótico da classe da rifamicina (por exemplo, a rifaximina) incluem os que são suscetíveis às BDs, os que têm doenças ativas ou agudas e os que estão em remissão de uma ou mais BDs. As BDs incluem, por exemplo, a síndrome do intestino irritável (IBS), a Síndrome do Intestino Irritável associada com diarreia (dIBS) incontrolada, a doença de Crohn, a diarreia do viajante, a colite ulcerativa, a enterite, o crescimento bacteriano excessivo no intestino delgado, a pancreatite crônica, a insuficiência pancreática, a colite, a doença diverticular e/ou a encefalopatia hepática. Os pacientes que podem particularmente beneficiar-se deste tratamento incluem os que estão, ou podem estar sofrendo da, ou são suscetíveis à, IBS.

[004] Em um aspecto, apresentam-se neste documento métodos de tratar a doença do intestino (BD) com uma durabilidade da resposta ao antibiótico, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um antibiótico da classe da rifamicina a um paciente que necessita dele, selecionar o paciente que responde ao tratamento após ser tratado por entre cerca de 1 e cerca de 24 semanas, e remover do tratamento um paciente que responde, onde, após a remoção do tratamento, há uma durabilidade da resposta.

[005] Em uma modalidade, a doença do intestino compreende a Síndrome do Intestino Irritável (IBS).

[006] Em uma modalidade, a doença do intestino compreende a Síndrome do Intestino Irritável associada com diarreia (dIBS).

[007] Em uma modalidade, a doença do intestino compreende a encefalopatia hepática.

[008] Em uma outra modalidade, a encefalopatia hepática (HE) receberá um antibiótico da classe da rifamicina por entre cerca de 28 dias semanas e 24 meses. No tratamento da HE, o antibiótico da classe da rifamicina pode ser administrado por quanto tempo for necessário, por exemplo, por 12 meses e por mais tempo, ou pelo tempo de vida inteiro de um paciente, por exemplo, após ser suspeito de, ou diagnosticado como tendo, HE.

[009] Em uma modalidade, pelo menos 50% dos pacientes respondem.

[0010] Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente efetiva compreende de entre cerca de 25 mg a cerca de 6000 mg.

[0011] Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente efetiva compreende 550 mg TID.

[0012] Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente efetiva compreende 550 mg BID.

[0013] Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente efetiva compreende 600 mg TID.

[0014] Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente efetiva compreende 600 mg BID.

[0015] Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente efetiva compreende 1650 mg/dia.

[0016] Em uma modalidade, a BD compreende a síndrome do intestino irritável associada com diarreia incontrolável (dIBS).

[0017] Em uma modalidade, o antibiótico da classe da rifamicina compreende um composto da fórmula I.

[0018] Em uma modalidade, o antibiótico da classe da rifamicina compreende a rifaximina.

[0019] Em uma modalidade, os pacientes são tratados a partir de entre cerca de 7 dias e cerca de 4 semanas, antes da seleção.

[0020] Em uma modalidade, o paciente é selecionado com a resposta ao antibiótico da classe da rifamicina.

[0021] Em uma modalidade, o paciente é selecionado quando a resposta ao antibiótico da classe da rifamicina for reconhecida.

[0022] Em uma modalidade, a durabilidade da resposta compreende de pelo menos entre cerca de 1 e cerca de 24 semanas de alívio adequado dos sintomas.

[0023] Em uma modalidade, a durabilidade da resposta compreende de pelo menos entre cerca de 1 e cerca de 5 semanas de alívio adequado dos sintomas.

[0024] Em uma modalidade, os sintomas compreendem um ou mais de sintomas globais da BD ou desconforto abdominal.

[0025] Em uma modalidade, o alívio adequado dos sintomas da BD compreende uma redução dos sintomas da BD.

[0026] Em uma modalidade, a redução nos sintomas da BD é uma redução dos sintomas de linha de base.

[0027] Em uma modalidade, os sintomas de linha de base são estabelecidos antes do tratamento.

[0028] Em uma modalidade, o alívio adequado dos sintomas da BD compreende uma resposta 'sim' de um paciente, quando formulada a pergunta que compreende ou é similar a, "nos últimos 7 dias, você teve um alívio adequado de seu sintoma de seus sintomas da BD?". Em uma modalidade, o alívio adequado dos sintomas da BD compreende uma resposta afirmativa (por exemplo, sim) de um paciente se perguntado se ele teve um alívio adequado do sintoma da BD.

[0029] Em uma modalidade, os sintomas da BD compreendem um ou mais de câimbra, dor, diarreia, constipação, fezes contendo pedaços, fezes aguadas, produção frequente de fezes, dor abdominal, desconforto abdominal, e/ou urgência.

[0030] Em uma modalidade, onde o alívio adequado dos sintomas de desconforto abdominal compreende uma redução dos sintomas de desconforto abdominal.

[0031] Em uma modalidade, onde a redução nos sintomas de desconforto abdominal é uma redução dos sintomas de linha de base.

[0032] Em uma modalidade, os sintomas de linha de base são estabelecidos antes do tratamento.

[0033] Em uma modalidade, o alívio adequado dos sintomas de desconforto abdominal compreende uma resposta 'sim' de um paciente, quando formulada a pergunta que compreende ou é similar a, "nos últimos 7 dias, você teve um alívio adequado de seu sintoma de desconforto abdominal?". Em uma modalidade, o alívio adequado dos sintomas da BD compreende uma resposta afirmativa (por exemplo, sim) de um paciente se perguntado se ele teve um alívio adequado do desconforto abdominal.

[0034] Em uma modalidade, os sintomas de desconforto abdominal compreendem um ou mais dos sintomas de volume abdominal, desconforto abdominal, gases ou dilatação.

[0035] Em uma modalidade, a BD compreende um ou mais de síndrome do intestino irritável (IBS), Síndrome do Intestino Irritável associada com diarreia (dIBS) incontrolada, doença de Crohn, diarreia do viajante, colite ulcerativa, enterite, crescimento bacteriano excessivo no intestino delgado, pancreatite crônica, insuficiência pancreática, colite, doença diverticular, encefalopatia hepática, e/ou inflamação do fundo do saco íleo ("pouchitis")

[0036] Em uma modalidade, uma BD pode compreender um ou mais de fibromialgia (FM), síndrome da fadiga crônica (CFS), depressão, distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade (ADHD), esclerose múltipla (MS), e/ou lúpus sistêmico eritematoso (SLE).

[0037] Em um aspecto, apresentam-se neste documento os métodos de tratar a doença do intestino (BD) em homens, que compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de rifaximina a um homem que necessita dela.

[0038] Em uma modalidade, os métodos adicionalmente compreendem determinar o sexo de um paciente e administrar a quantidade terapeuticamente efetiva a um paciente homem.

[0039] Em uma modalidade, os métodos adicionalmente compreendem determinar o alívio do sintoma no paciente homem e administrar um segundo curso de tratamento com rifaximina, se os sintomas permanecerem sem solução.

[0040] Em um aspecto, apresentam-se neste documento métodos de tratar o desconforto abdominal devido à BD em homens, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de rifaximina a um homem que necessita dela.

[0041] Em um aspecto, apresentam-se neste documento métodos de tratar a BD em pacientes idosos, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de rifaximina a um paciente idoso que necessita dela, determinar o alívio do sintoma no paciente idoso e administrar um segundo curso de tratamento com rifaximina, se os sintomas estiverem sem solução. Conforme usado neste documento, um paciente idoso refere-se, por exemplo, a um paciente >65 anos de idade, um paciente cerca de 50 anos de idade ou mais velho, um paciente cerca de 55 anos de idade ou mais velho, um paciente cerca de 60 anos de idade ou mais velho, ou um paciente cerca de 70 anos de idade ou mais velho. Uma "longa duração da doença", como usado neste documento, refere-se, por exemplo, a um paciente que sofre da doença por cerca de 4 a cerca de >10 anos, ou a um paciente que sofre da doença de cerca de 5 anos a cerca de 10 anos, ou a um paciente que sofre da doença de cerca de 5 anos a cerca de 20 anos ou mais.

[0042] Em um aspecto, apresentam-se neste documento métodos de predizer a resposta ao tratamento com rifaximina para a BD, compreendendo: avaliar um paciente que sofre de BD e administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de rifaximina a um ou mais de um paciente determinado ser velho, com longa duração da BD, homens ou aqueles tendo uma gravidade de linha de base de branda a moderada.

[0043] Em uma modalidade, o método adicionalmente compreende determinar, com base no dado clínico, se um paciente terá uma resposta positiva ao tratamento. Em uma modalidade, a determinação é feita com base em um ou mais de idade de um paciente, duração da BD de um paciente, sexo, ou gravidade de linha de base da BD. Em uma modalidade, o dado clínico é apresentado em um rótulo sobre um produto farmacêutico.

[0044] Em uma modalidade, se um paciente for homem, há uma predição de resposta.

[0045] Em uma modalidade, se o paciente for idoso, há uma predição de resposta.

[0046] Em uma modalidade, se o paciente tiver tido uma longa duração da doença, há uma predição de resposta.

[0047] Em uma modalidade, a determinação da gravidade de linha de base compreende uma escala Lickert de 7 pontos.

[0048] Em uma modalidade, os métodos adicionalmente compreendem notificar o paciente de uma probabilidade de resposta.

[0049] Em uma modalidade, a probabilidade de resposta de um paciente aumenta com a idade e com a extensão da duração da BD.

[0050] Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente efetiva compreende de entre cerca de 100 mg e cerca de 6000 mg; 550 mg TID; 550 mg BID; 600 mg TID; 600 mg BID; ou 1650 mg.

[0051] Em um aspecto, apresentam-se neste documento métodos de tratar a BD, compreendendo: proporcionar um recipiente compreendendo um antibiótico da classe da rifamicina, onde o recipiente compreende uma etiquetagem impressa que descreve uma durabilidade da resposta ao antibiótico e sugere a seleção de pacientes que respondam ao tratamento têm uma durabilidade da resposta após a remoção do tratamento; e administrar a rifaximina do recipiente ao paciente.

[0052] Em uma modalidade, o antibiótico da classe da rifamicina compreende a rifaximina.

[0053] Em um aspecto, apresentam-se neste documento kits para tratar a BD que compreendem um recipiente compreendendo um antibiótico da classe da rifamicina e um rótulo que descreve que a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva do antibiótico resulta em uma durabilidade da resposta em um paciente que responde ao tratamento.

[0054] Em uma modalidade, o rótulo descreve os eventos adversos que compreendem um ou mais de infecções e infestações, distúrbios gastrointestinais, distúrbios do sistema nervoso, e distúrbios dos tecidos musculosquelético e conjuntivo.

[0055] Em uma modalidade, o rótulo descreve uma duração do tratamento com o antibiótico da classe da rifamicina, pelo que se seleciona um paciente como respondendo ao tratamento, se um profissional da saúde prescrever o antibiótico da classe da rifamicina de acordo com as instruções no rótulo.

[0056] Em uma modalidade, o rótulo descreve uma duração do tratamento com o antibiótico da classe da rifamicina, pelo que se remove um paciente do tratamento, se um profissional da saúde prescrever o antibiótico da classe da rifamicina de acordo com as instruções no rótulo.

[0057] Em um aspecto, o antibiótico da classe da rifamicina compreende um ou mais de rifaximina ou uma Forma a, Forma β, Forma γ, Forma δ, Forma ε, Forma ξ, Forma η, Forma a-seca, Forma l, Forma β-1, Forma β-2, Forma ε-seca, Forma de mesilato ou Formas amorfas da rifaximina e um veículo farmaceuticamente aceitável. A rifaximina pode ser formulada como uma composição farmacêutica. Em uma modalidade, o antibiótico da classe da rifamicina compreende a rifaximina.

[0058] Em uma modalidade, a composição farmacêutica adicionalmente compreende excipientes.

[0059] De acordo com uma outra modalidade, os excipientes compreendem um ou mais de um agente de diluição, agente aglutinante, agente lubrificante, agente desintegrante, agente corante, agente aromatizante ou agente adoçante.

[0060] Em uma outra modalidade, a composição é formulada para comprimidos revestidos e não revestidos selecionados, cápsulas gelatinosas duras e moles, pílulas revestidas com açúcar, pastilhas expectorantes, folhas de lâminas, bolinhas e pós em embalagem lacrada. Em uma modalidade, a composição é formulada para uso tópico.

[0061] De acordo com uma outra modalidade, o distúrbio relacionado ao intestino é um ou mais de síndrome do intestino irritável (IBS), Síndrome do Intestino Irritável associada com diarreia (dIBS) incontrolada, doença de Crohn, diarreia do viajante, colite ulcerativa, enterite, crescimento bacteriano excessivo no intestino delgado, pancreatite crônica, insuficiência pancreática, colite, doença diverticular, encefalopatia hepática, e/ou inflamação do fundo do saco íleo.

[0062] De acordo com um aspecto, proporcionam-se neste documento métodos de melhorar os graus de QOL em um paciente com BD que compreendem administrar a rifaximina.

[0063] De acordo com um aspecto, proporcionam-se neste documento métodos de melhorar os graus de QOL em um paciente com BD que compreendem administrar um antibiótico da classe da rifamicina.

[0064] Em uma modalidade, a rifaximina é administrada por 14 dias.

[0065] Em uma modalidade, melhoram-se um ou mais dos graus de qualidade de vida que compreendem indisposição, imagem do corpo, preocupação com a saúde, reação social, e relacionamento, com a administração da rifaximina.

[0066] Em uma modalidade, a seleção compreende seguir as instruções de dosagem sobre uma bula de um produto farmacêutico.

[0067] Em uma modalidade, a bula instrui administrar o antibiótico da classe da rifamicina por 14 dias.

[0068] Em uma modalidade, a remoção compreende instruir um paciente a seguir as instruções de dosagem sobre uma bula de um produto farmacêutico.

[0069] Em uma modalidade, a bula instrui administrar o antibiótico da classe da rifamicina por 14 dias.

[0070] Em uma modalidade, o produto compreende 550 mg de rifaximina qualificada para o tratamento da síndrome do intestino irritável.

[0071] Em uma modalidade, o produto compreende 550 mg de rifaximina qualificada para o tratamento de encefalopatia hepática.

[0072] Em uma modalidade, o produto compreende 600 mg de rifaximina qualificada para o tratamento da síndrome do intestino irritável.

[0073] Em uma modalidade, o produto compreende 600 mg de rifaximina qualificada para o tratamento de encefalopatia hepática.

[0074] Em uma modalidade, o produto compreende 550 mg de rifaximina qualificada para o tratamento de um ou mais de síndrome do intestino irritável, diarreia do viajante ou encefalopatia hepática.

[0075] Em uma modalidade, o produto compreende 550 mg de rifaximina.

[0076] Em uma modalidade, o produto compreende 600 mg de rifaximina.

[0077] Em uma modalidade, o produto compreende 200 mg de rifaximina.

[0078] Em uma modalidade, o produto compreende 400 mg de rifaximina.

[0079] Em uma modalidade, o produto compreende 400 mg de rifaximina BID.

[0080] Em uma modalidade, o produto compreende 400 mg de rifaximina TID.

[0081] Em uma modalidade, o método adicionalmente compreende determinar o risco de BD em um paciente antes da administração do antibiótico da classe da rifamicina, traçando-se o perfil geneticamente do risco de BD no paciente, e selecionar administrar um antibiótico da classe da rifamicina a um paciente que corre o risco.

[0082] Em uma modalidade, a determinação do risco compreende determinar os polimorfismos em uma ou mais de Nod2, CFTR, CARD15, rs6822844, rs2305767, rs6822844, região 8q24; Marcador:rs6983267, LOC727677, IL23R(1), NKX2-3, região 5p13, PTPN2, MST1, IRGM, IL23R(2), ou região 10q21.

[0083] Proporcionam-se neste documento, de acordo com um aspecto, métodos de proporcionar tratamento agudo para a Síndrome do Intestino Irritável associada com diarreia (dIBS) sintomática, compreendendo: administrar 1650 mg/dia de rifaximina, por 14 dias, a um paciente que necessita dela, em que a remoção do paciente do tratamento após os 14 dias resulta em uma durabilidade da resposta.

[0084] Em uma modalidade, os 1650 mg são administrados como 550 mg três vezes ao dia.

[0085] Proporcionam-se neste documento, de acordo com um aspecto, métodos de proporcionar tratamento agudo para a Síndrome do Intestino Irritável associada com diarreia (dIBS) incontrolada, compreendendo: administrar 550 mg de rifaximina duas ou três vezes ao dia, por duas semanas, a um paciente que necessita dela, onde a remoção do paciente do tratamento após as duas semanas resulta em uma durabilidade da resposta.

[0086] Em uma modalidade, o tratamento proporciona alívio sintomático da dIBS.

[0087] Em uma modalidade, uma bula de um produto farmacêutico adverte dos eventos adversos, incluindo, por exemplo, as infecções e as infestações, os distúrbios gastrointestinais, os distúrbios do sistema nervoso, e os distúrbios dos tecidos músculo esquelético e conjuntivo.

Descrição dos Desenhos

[0088] A figura 1 mostra um gráfico do alívio adequado contínuo dos sintomas da IBS durante o acompanhamento sem tratamento.

[0089] A figura 2 mostra um gráfico do alívio adequado contínuo dos sintomas de desconforto abdominal durante o acompanhamento sem tratamento.

[0090] A figura 3 mostra o projeto de estudo proposto para o tratamento com a rifaximina, para mostrar a durabilidade da resposta.

[0091] A figura 4 mostra os resultados gráficos do alívio adequado dos sintomas da IBS.

[0092] A figura 5 mostra os resultados do alívio adequado dos sintomas de desconforto abdominal.

[0093] A figura 6 mostra os resultados da mudança da linha de base nos sintomas de desconforto abdominal, após o tratamento com a rifaximina.

Descrição Detalhada

[0094] A rifaximina (USAN, INN; vide The Merck Index, XIII Ed., 8304, CAS № 80621-81-4), (2S,16Z,18E,20S,21S,22R, 23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25pentaidróxi-27-metóxi-2,4,11,16,20,22,24,26-octametil-2,7-(epoxipentadeca-(1,11,13) trienimino) benzofuro (4,5-e) pirido(1,2,-a) benzimidazol-1,15(2H)-diona,25-acetato), é um antibiótico semissintético, produzido a partir da rifamicina O. A rifaximina é uma molécula que pertence à classe de antibióticos de rifamicina, por exemplo, uma pirido-imidazo rifamicina. A rifaximina exerce uma ampla atividade antibacteriana, por exemplo, no trato gastrointestinal contra bactérias gastrointestinais localizadas que causam diarreia infecciosa, síndrome do intestino irritável, crescimento bacteriano excessivo no intestino delgado, doença de Crohn, e/ou insuficiência pancreática.

[0095] A rifaximina também é descrita na Patente italiana IT 1154655 e na EP 0161534. A patente EP 0161534 divulga um processo para a produção de rifaximina usando a rifamicina O como o material de partida (The Merck Index, XIII Ed., 8301). A US 7.045.620 B1 divulga formas polimórficas da rifaximina, como fazem a USSN 11/658.702; a USSN 61/031.329; a USSN 12/119.622; a USSN 12/119.630; a USSN 12/119.612; a USSN 12/119.600; a USSN 11/873.841; a Publicação WO 2006/094662; e a USSN 12/393012. Os pedidos e as patentes referidos aqui são incorporados neste documento por referência em sua totalidade para todos os propósitos.

[0096] Um antibiótico da classe da rifamicina é, por exemplo, um composto tendo a estrutura da fórmula I:

[0097] em que A pode ser a estrutura A1:

[0098] ou a estrutura A2

[0099] em que -x- é uma ligação química covalente ou não existe; R é hidrogênio ou acetila;

[00100] R1 e R2 independentemente representam hidrogênio, (C1-4) alquila, benzilóxi, mono- e di-(C1-3) alquilamino-(C1-4) alquila, (C1-3)alcóxi-(C1-4) alquila, hidroximetila, hidróxi-(C2-4)-alquila, nitro ou R1 e R2, considerados juntos com dois átomos de carbono consecutivos do núcleo de piridina, formam um anel de benzeno não substituído ou substituído por um ou dois grupos metila ou etila; R3 é um átomo de hidrogênio ou não existe; com a condição que, quando A for A1, -x- não exista e R3 seja um átomo de hidrogênio; com a condição adicional que, quando A for A2, -x- seja uma ligação química covalente e R3 não exista.

[00101] Também se descreve neste documento um composto como definido acima, onde A é A1 ou A2, conforme acima indicado, -x- é uma ligação química covalente ou não existe, R é hidrogênio ou acetila, R1 e R2 independentemente representam hidrogênio, (C1-4)alquila, benzilóxi, hidróxi-(C2-4) alquila, di-(C1-3) alquilamino-(C1-4) alquila, nitro ou R1 e R2, considerados juntos com dois átomos de carbono consecutivos do núcleo de piridina, formam um anel de benzeno e R3 é um átomo de hidrogênio ou não existe; com a condição que, quando A for A1, -x- não exista e R3 seja um átomo de hidrogênio; com a condição adicional que, quando A for A2, -x- seja uma ligação química covalente e R3 não exista.

[00102] Também se descreve neste documento um composto como definido acima, em que A é A1 ou A2, conforme acima indicado, -x- é uma ligação química covalente ou não existe, R é acetila, R1 e R2 independentemente representam hidrogênio, (C1-4)alquila ou R1 e R2, considerados juntos com dois átomos de carbono consecutivos do núcleo de piridina, formam um anel de benzeno e R3 é um átomo de hidrogênio ou não existe; com a condição que, quando A for A1, -x- não exista e R3 seja um átomo de hidrogênio; com a condição adicional que, quando A for A2, -x- seja uma ligação química covalente e R3 não exista.

[00103] Também descreve-se neste documento um composto como definido acima, o qual é a 4-deóxi-4'-metil-pirido[1',2'-1,2]imidazo[5,4-c]rifami cina SV. Também se descreve neste documento um composto como definido acima, o qual é a 4-deóxi-pirido [1',2':1,2]imidazo [5,4-c] rifamicina SV.

[00104] Também descreve-se neste documento um composto como definido acima, em que A é como descrito acima, -x- é uma ligação química covalente ou não existe; R é hidrogênio ou acetila; R1 e R2 independentemente representam hidrogênio, (C1-4) alquila, benzilóxi, mono- e di-(C1-3) alquilamino(C1-4)alquila, (C1-3)alcóxi- (C1-4)alquila, hidroximetila, hidróxi-(C2-4)-alquila, nitro ou R1 e R2, considerados juntos com dois átomos de carbono consecutivos do núcleo de piridina, formam um anel de benzeno não substituído ou substituído por um ou dois grupos metila ou etila; R3 é um átomo de hidrogênio ou não existe; com a condição que, quando A for A1, -x- não exista e R3 seja um átomo de hidrogênio; com a condição adicional que, quando A for A2, -x- seja uma ligação química covalente e R3 não exista.

[00105] A rifaximina é um composto tendo a estrutura de fórmula II:

[00106] Em certas modalidades, o antibiótico compreende um ou mais de uma rifamicina, aminoglicosídeo, anfenicol, ansamicina, β-Lactam, carbapenem, cefalosporina, cefamicina, monobactam, oxacefem, lincosamida, macrolídeo, polipeptídeo, tetraciclina, ou um antibiótico da classe da 2,4- diaminopirimidina. Os antibióticos ilustrativos destas classes são listados abaixo.

[00107] Sem desejar estar ligado por quaisquer teorias científicas particulares, a rifaximina atua por ligação à subunidade beta da ácido ribonucléico (RNA) polimerase dependente de ácido desoxirribonucléico bacteriano, resultando na inibição da síntese de RNA bacteriano. Esta é ativa contra diversas bactérias gram (+) e (-), tanto aeróbicas quanto anaeróbicas. Os dados in vitro indicam que a rifaximina é ativa contra as espécies de Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, e Enterobacteriaceae.

[00108] A "rifaximina", conforme usada neste documento, inclui os solvatos e as formas polimorfas da molécula, incluindo, por exemplo, a Forma a, a Forma β, a Forma γ, a Forma δ, a Forma ε, a Forma ξ, a Forma η, a Forma a-seca, a Forma l a Forma β-1, a Forma β-2, a Forma ε-seca, a Forma de mesilato ou as Formas amorfas da rifaximina. Estas formas estão descritas em mais detalhe, por exemplo, na USSN 11/873.841; na USSN 11/658.702; na EP 05 004 635.2, depositada em 3 de maio de 2005; na USPN 7.045.620; na US 61/031.329; e em G. C. Viscomi, e col, CrystEngComm, 2008, 10, 1074-1081 (abril de 2008). Cada uma destas referências é, pelo presente, incorporada por referência em sua totalidade.

[00109] As preparações medicinais podem conter antibióticos específicos gastrointestinais juntos com excipientes usuais, discutidos abaixo.

[00110] O "polimorfismo", conforme usado neste documento, refere-se à ocorrência de diferentes formas cristalinas de um único composto, em condições de hidrato diferentes, por exemplo, uma propriedade de alguns compostos e complexos. Assim, os polimorfos são sólidos diferentes que compartilham a mesma fórmula molecular, porém cada polimorfo pode ter propriedades físicas diferentes. Portanto, um único composto pode originar uma variedade de formas polimórficas, onde cada forma tem propriedades físicas diferentes e independentes, tais como perfis de solubilidade, temperaturas do ponto de fusão, higroscopicidade, formato particular, densidade, fluxibilidade, compatibilidade e/ou picos de difração de raios x. A solubilidade de cada polimorfo pode variar, desse modo, a identificação da existência de polimorfos farmacêuticos é essencial para proporcionar substâncias farmacêuticas com perfis de solubilidade que possam ser preditos. É desejável investigar todas as formas do estado sólido de um fármaco, incluindo todas as formas polimórficas, e determinar a estabilidade, a dissolução e as propriedades de fluxo de cada forma polimórfica. As formas polimórficas de um composto podem ser distinguidas em um laboratório por espectroscopia de difração de raios X e por outros métodos, tais como, a espectrometria de infravermelho. Quanto a uma revisão geral dos polimorfos e das aplicações farmacêuticas dos polimorfos, vide G. M. Wall, Pharm Manuf. 3, 33 (1986); J. K. Haleblian e W. McCrone, J Pharm. Sci., 58, 911 (1969); e J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975), todos os quais são incorporados neste documento por referência. Conforme usado aqui, o termo polimorfo é ocasionalmente usado como um termo geral em referência às formas da rifaximina e incluem, dentro do contexto, o sal, o hidrato, o polimorfo e as formas amorfas da rifaximina divulgada neste documento. Este uso depende do contexto e será evidente para alguém versado na técnica.

[00111] O "antibiótico específico GI" e o "antibiótico GI", como usados neste documento, incluem o antibiótico sabido ter um efeito sobre a doença GI. Por exemplo, o antibiótico da classe da rifamicina (por exemplo, a rifaximina), a neomicina, o metronidazol, a teicoplanina, a ciprofloxacina, a doxiciclina, a tetraciclina, a augmentina, a cefalexina, a penicilina, a ampicilina, a canamicina, a rifamicina, a vancomicina, e as suas combinações são antibióticos específicos GI úteis. Ainda mais preferíveis são os antibióticos específicos GI com baixa absorção sistêmica, por exemplo, a rifaximina. A baixa absorção sistêmica inclui, por exemplo, menos do que 10% de absorção, menos do que 5% de absorção, menos do que 1% de absorção e menos do que 0,5% de absorção. A baixa absorção sistêmica também inclui, por exemplo, de entre cerca de 0,01-1% de absorção, de entre cerca de 0,05-1% de absorção, de entre cerca de 0,1-1% de absorção, de entre cerca de 110% de absorção, ou de entre cerca de 5 - 20% de absorção.

[00112] "Melhorar", "melhora", "melhoria" ou similar referem-se, por exemplo, a uma melhora detectável ou a uma mudança detectável consistente com a melhora que ocorre em um paciente ou em pelo menos uma minoria dos pacientes, por exemplo, em pelo menos cerca de 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 100% ou em uma faixa entre aproximadamente quaisquer dois destes valores. Tal melhora ou mudança pode ser observada nos pacientes tratados em comparação com os pacientes não tratados com a rifaximina, onde os pacientes não tratados têm, ou estão sujeitos a desenvolver, uma doença, condição, sintoma igual ou similar, ou algo do gênero. A melhora de uma doença, condição, sintoma ou parâmetro de ensaio pode ser determinada subjetiva ou objetivamente, por exemplo, a auto-avaliação por (um) paciente(s), por uma avaliação de um clínico ou por condução de um ensaio ou medição apropriada, incluindo, por exemplo, uma avaliação da qualidade de vida, uma progressão diminuída de (uma) doença(s) ou condição(ões), uma gravidade reduzida de (uma) doença(s) ou condição(ões), ou (um) ensaio(s) adequado(s) quanto ao nível ou atividade(s) de (uma) biomolécula(s), célula(s) ou por detecção dos episódios de BD em um paciente. A melhora pode ser temporária, prolongada ou permanente ou esta pode ser variável em tempos relevantes, durante ou após um antibiótico específico GI ser administrado a um paciente ou ser usado em um ensaio ou em outro método descrito neste documento ou em uma referência citada, por exemplo, dentro dos períodos de tempo descritos abaixo, ou aproximadamente uma hora após a administração ou o uso de um antibiótico específico GI até aproximadamente 7 dias, 2 semanas, 28 dias, ou 1, 3, 6, 9 meses ou mais após (um) paciente(s) ter(em) recebido(s) tal tratamento.

[00113] A "modulação" de, por exemplo, um sintoma, nível ou atividade biológica de uma molécula, ou similar, refere-se, por exemplo, que o sintoma ou a atividade, ou similar, é detectavelmente aumentada ou diminuída. Tal aumento ou diminuição podem ser observados nos pacientes tratados, em comparação com os pacientes não tratados com um antibiótico específico GI, onde os pacientes não tratados têm, ou estão sujeitos a desenvolver, uma doença, condição, sintoma igual ou similar, ou algo do gênero. Tais aumentos ou diminuições podem ser pelo menos cerca de 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 400%, 500%, 1000% ou mais, ou estar dentro de qualquer faixa entre quaisquer dois destes valores. A modulação pode ser determinada subjetiva ou objetivamente, por exemplo, por auto-avaliação do paciente, por avaliação de um clínico ou por condução de um ensaio ou medição apropriada, incluindo, por exemplo, as avaliações da qualidade de vida ou os ensaios adequados quanto ao nível ou atividade das moléculas dentro de um paciente. A modulação pode ser temporária, prolongada ou permanente ou ela pode ser variável em tempos relevantes, durante ou após um antibiótico específico GI ser administrado a um paciente ou ser usado em um ensaio ou em outro método descrito neste documento ou em uma referência citada, por exemplo, dentro dos tempos descritos abaixo, ou aproximadamente uma hora da administração ou do uso de um antibiótico específico GI até aproximadamente 2 semanas, 28 dias, 3, 6, 9 meses ou mais após (um) paciente(s) ter (em) recebido(s) um antibiótico específico GI.

[00114] O termo "modular" pode também se referir aos aumentos ou às diminuições na atividade de uma célula, em resposta à exposição a um antibiótico específico GI, por exemplo, a inibição da proliferação e/ou a indução da diferenciação de pelo menos uma subpopulação de células em um animal, de modo tal que seja atingido um resultado final desejado, por exemplo, um resultado terapêutico do antibiótico específico GI, usado para o tratamento, pode aumentar ou diminuir durante o curso de um tratamento particular.

[00115] O modo de escrever "uma quantidade profilaticamente efetiva" de um composto refere-se a uma quantidade de um composto da invenção de fórmula I, fórmula II, ou de outro modo descrito neste documento, que é efetiva, com a administração ao paciente de uma única dose ou de múltiplas doses, na prevenção ou no tratamento da BD.

[00116] Conforme usado neste documento, o "paciente" inclui os organismos que sejam suscetíveis de sofrer de uma doença do intestino ou de outro distúrbio tratável por um antibiótico da classe da rifamicina (por exemplo, a rifaximina) ou que poderiam, por outro lado, beneficiar-se da administração de um antibiótico da classe da rifamicina (por exemplo, a rifaximina), conforme descrito aqui, tais como os animais humanos e não humanos. Os animais humanos preferidos incluem os pacientes humanos. O termo "animais não humanos" da invenção inclui todos os vertebrados, por exemplo, os mamíferos, por exemplo, os rodentes, por exemplo, os camundongos, e os não mamíferos, tais como os primatas não humanos, por exemplo, a ovelha, o cão, a vaca, os frangos, os anfíbios, os répteis, etc. Suscetível a um distúrbio do intestino é pretendido incluir um paciente que corra o risco de desenvolver um distúrbio do intestino ou uma pessoa que esteja em remissão de uma BD ou uma pessoa que possa recair de uma BD, por exemplo, um paciente que sofra de supressão imune, um paciente que tenha sido exposto a uma infecção bacteriana, os médicos, as enfermeiras, um paciente que viaje para áreas remotas sabidas abrigarem bactérias que causam a diarreia dos viajantes, uma história na família de BD, uma pessoa em envelhecimento, uma pessoa com dano no fígado, um paciente em remissão da IBS, um paciente que tenha tido episódios de HE no passado, uma pessoa com HE cerebral, um paciente com diarreia incontrolável, um paciente com dIBS, etc.

[00117] O modo de escrever "uma quantidade profilaticamente efetiva" de um composto refere-se a uma quantidade de um composto da invenção de fórmula I, fórmula II, ou de outro modo descrito neste documento, que é efetiva, com a administração ao paciente de uma única dose ou de múltiplas doses, na prevenção ou no tratamento da BD.

[00118] O termo "administração" ou "administrar" inclui as rotas de introduzir um antibiótico específico GI em um paciente, para efetuar a sua função pretendida. Os exemplos de rotas de administração que podem ser usadas incluem injeção, oral, inalação, vaginal, retal e transdérmica. As preparações farmacêuticas podem ser dadas por formas adequadas para cada rota de administração. Por exemplo, estas preparações são administradas em comprimidos ou na forma de cápsulas, por injeção, inalação, loção ocular, colírios, unguento, supositório, etc., administração por injeção, infusão ou inalação; tópica por loção ou unguento; e retal por supositórios. Prefere-se a administração oral. A injeção pode ser bolo ou pode ser infusão contínua. Dependendo da rota de administração, um antibiótico específico GI pode ser revestido com, ou preparado em um material selecionado para protegê-lo das condições naturais que possam afetar danosamente a sua capacidade de desempenhar a sua função pretendida. Um antibiótico específico GI pode ser administrado sozinho, ou em conjunção com um outro agente ou agentes, conforme descrito acima, ou com um veículo farmaceuticamente aceitável, ou ambos. Um antibiótico específico GI pode ser administrado antes da administração do outro agente, simultaneamente com o agente, ou após a administração do agente. Além disso, um antibiótico específico GI pode também ser administrado em uma pró-forma, a qual é convertida em seu metabólito ativo, ou metabólito mais ativo in vivo.

[00119] A administração "em combinação com" um ou mais agentes terapêuticos adicionais inclui a administração simultânea (concomitante) e consecutiva, em qualquer ordem.

[00120] Conforme será prontamente aparente para alguém versado na técnica, a dosagem in vivo útil a ser administrada e o modo particular de administração variarão, dependendo da idade, peso e espécie mamífera tratada, dos compostos particulares empregados, e/ou do uso específico para o qual se empregam estes compostos. A determinação dos níveis de dosagens efetivos, ou seja, os níveis de dosagens necessários para atingir o resultado desejado, pode ser efetuada por alguém versado na técnica utilizando métodos farmacológicos de rotina. Tipicamente, as aplicações clínicas humanas dos produtos são iniciadas em níveis mais baixos de dosagem, com o nível de dosagem sendo aumentado até o efeito desejado ser atingido.

[00121] O termo "obter", como em "obter um antibiótico específico GI", é pretendido incluir comprar, sintetizar ou de outro modo adquirir um antibiótico específico GI.

[00122] O modo de escrever "uma quantidade profilaticamente efetiva" de um composto refere-se a uma quantidade de um antibiótico específico GI que é efetiva, com a administração ao paciente de uma única dose ou de múltiplas doses, na prevenção ou no tratamento da BD, por exemplo, IBS.

[00123] O termo "composição de agente farmacêutico" (ou agente ou fármaco), como usado neste documento, refere-se a um composto clínico, composição, agente ou fármaco capaz de induzir um efeito terapêutico desejado quando administrado adequadamente a um paciente. Não requer necessariamente mais do que um tipo de ingrediente.

[00124] Conforme usada neste documento, a "durabilidade da resposta" inclui, por exemplo, o alívio adequado dos sintomas após a remoção do tratamento, o alívio adequado contínuo dos sintomas após a remoção do tratamento ou a resposta que é maior do que a, ou superior a resposta ao placebo. Uma resposta por um paciente pode ser considerada durável, por exemplo, se eles tiverem uma resposta ao antibiótico da classe da rifamicina após a remoção do tratamento. A duração da resposta pode ser, por exemplo, 2 dias, 7 dias, duas semanas, 3 semanas, 4 semanas, 12 semanas, entre cerca de uma semana e cerca de 24 semanas ou por mais tempo. A resposta pode ser medida, por exemplo, utilizando um ou mais dos métodos resumidos abaixo, incluindo, por exemplo, a avaliação subjetiva de um paciente de seus sintomas ou uma avaliação de um serviço de saúde ou um cuidador dos sintomas de um paciente.

[00125] Conforme usados neste documento, "selecionar os pacientes que respondam", "seleção dos pacientes que respondem" ou similares incluem, por exemplo, determinar que um paciente respondeu ao tratamento com base em uma diminuição dos sintomas da BD e/ou seguir as instruções do rótulo de administrar um produto (por exemplo, um antibiótico da classe da rifamicina) por certo período de tempo ou similar. A determinação ou a seleção pode ser baseada nas instruções do rótulo (por exemplo, pacote ou bula) ou na avaliação subjetiva de um paciente de seus sintomas ou em uma avaliação de um serviço de saúde ou um cuidador dos sintomas de um paciente.

Métodos de Tratamento

[00126] Proporcionam-se neste documento métodos de tratar, prevenir, ou aliviar os distúrbios relacionados ao intestino, compreendendo administrar a um paciente que necessita deles uma quantidade efetiva de um antibiótico da classe de rifamicina (por exemplo, rifaximina). Os distúrbios relacionados ao intestino (por exemplo, as doenças do intestino) incluem um ou mais de síndrome do intestino irritável (IBS), Síndrome do Intestino Irritável associada com diarreia (dIBS) incontrolada, doença de Crohn, diarreia do viajante, colite ulcerativa, enterite, crescimento bacteriano excessivo no intestino delgado, pancreatite crônica, insuficiência pancreática, colite, doença diverticular, encefalopatia hepática, e/ou inflamação do fundo do saco íleo.

[00127] A tabela 1 abaixo demonstra que os homens respondem diferencialmente ao tratamento com a rifaximina. A tabela 2 demonstra que a resposta ao tratamento está correlacionada com a duração da doença.

* valor de p <0,05

* valor de p <0,05

[00128] Mostrou-se surpreendentemente que um antibiótico da classe da rifamicina (por exemplo, a rifaximina) é particularmente eficaz nos homens e nos pacientes com longa duração da doença.

Durabilidade da Resposta

[00129] As modalidades da invenção referem-se à descoberta que os regimes de dosagem descritos neste documento de rifaximina resultam em uma durabilidade da resposta e melhora dos sintomas da BD nos pacientes que necessitam deles. Uma modalidade da invenção é um método de tratar a doença do intestino (BD) com uma durabilidade de resposta ao antibiótico, por administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um antibiótico da classe da rifamicina a um paciente que necessita dele, seleção dos pacientes que respondem ao tratamento após serem tratados por entre cerca de 1 e cerca de 24 semanas, e remoção do tratamento de um paciente que responde, onde após a remoção do tratamento há uma durabilidade da resposta. A seleção pode ser por um profissional da saúde, por autosseleção ou por seleção de alguém em uma posição de decidir ou discernir os sintomas ou de diagnosticar uma resposta ao antibiótico. A remoção do tratamento compreende, por exemplo, cessar de administrar, cessar a administração recomendada do antibiótico, e/ou orientar os pacientes que respondem a pararem de tomar o antibiótico.

[00130] Em uma modalidade, a recomendação (por exemplo, a seleção) é feita sobre um rótulo de um produto farmacêutico, que indica que o produto deve ser administrado por 14 dias (por exemplo, duas semanas). Por exemplo, um paciente que necessite do tratamento é administrado com 550 mg de rifaximina TID por duas semanas e instruído por um rótulo. Em uma modalidade, a recomendação (por exemplo, a seleção) é feita sobre um rótulo de um produto farmacêutico, que indica que o produto deve ser administrado por duas semanas. Por exemplo, um paciente que necessite de tratamento é administrado com 550 mg de rifaximina BID por duas semanas, conforme instruído por um rótulo. Em uma modalidade, a seleção é seguir as instruções de dosagem sobre uma bula de um produto farmacêutico.

[00131] Descrevem-se também neste documento métodos para a manutenção da remissão da doença do intestino em um paciente, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de rifaximina, por pelo menos 25 semanas, a um paciente que necessita dela.

[00132] Ainda outro aspecto desta invenção refere-se a um método de tratar um paciente (por exemplo, mamífero, ser humano, cavalo, cão, gato) com rifaximina que esteja necessitado dela. A identificação de um paciente que necessite de tal tratamento pode ser na avaliação de um paciente ou um profissional da saúde e pode ser subjetiva (por exemplo, opinião) ou objetiva (por exemplo, mensurável por um método de teste ou diagnóstico). A rifaximina pode ser usada em diversos regimes de tratamento. Estes regimes podem variar dependendo do paciente e do tipo de tratamento.

[00133] A rifaximina pode ser administrada, por exemplo, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, ou quatro vezes, ou mais frequente, conforme necessário, ao dia. A rifaximina pode ser administrada em doses, por exemplo, de cerca de entre 25 mg BID a cerca de 3000 mg TID. Um outro exemplo é administrar a rifaximina a partir de entre cerca de 4,0 g/dia a cerca de 7,25 g/dia. A rifaximina pode ser administrada, por exemplo, na forma de comprimidos, forma em pó, forma líquida ou em cápsulas.

[00134] Os pacientes necessitados dela incluem os pacientes que têm a, ou que são suscetíveis à BD, estão em remissão da BD, os homens e/ou os pacientes idosos com longa duração da doença, conforme divulgado adicionalmente abaixo.

[00135] Conforme usada neste documento, uma quantidade terapeuticamente efetiva significa uma quantidade efetiva, quando administrada a um paciente humano ou não humano, para proporcionar um benefício terapêutico, tal como uma melhora dos sintomas, por exemplo, uma quantidade efetiva para diminuir os sintomas das BDs, ou a manutenção da remissão de uma BD.

[00136] Em certas modalidades, a rifaximina é administrada a um paciente de entre cerca de uma semana a cerca de 6 semanas de duração, de entre cerca de 8 semanas a cerca de 12 semanas de duração, ou de entre 1 dia a cerca de 7 dias. A rifaximina pode ser administrada de entre cerca de 1 dia e cerca de 1 ano, ou de 1 semana a cerca de 24 semanas. A rifaximina pode ser administrada, por exemplo, pelo restante da vida de um paciente. A rifaximina pode ser administrada intermitente ou continuamente durante o curso do tratamento. A duração do tratamento pode variar dependendo do tipo e da duração da doença e a duração apropriada do tratamento pode ser facilmente determinada por alguém versado na técnica tendo o benefício desta divulgação.

[00137] Para quaisquer das modalidades, a rifaximina pode ser administrada, por exemplo, uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, ou quatro vezes ao dia (ou mais frequentemente, conforme necessário para um paciente particular) a um paciente. Alguns métodos da presente invenção compreendem administrar a rifaximina ao paciente uma vez ao dia, porque pode, por exemplo, minimizar os efeitos colaterais e aumentar a adesão do paciente. Prefere-se também a administração da rifaximina duas e três vezes ao dia.

[00138] As dosagens, de acordo com certas modalidades preferidas, variam de entre cerca de 50 a cerca de 6000 mg de rifaximina administrada diariamente. Por exemplo, uma dose de 550 mg pode ser administrada a um paciente duas vezes ao dia. As outras dosagens apropriadas para os métodos de acordo com esta invenção podem ser determinadas por profissionais da saúde ou pelo paciente. A quantidade de rifaximina administrada diariamente pode ser aumentada ou diminuída com base no peso, idade, saúde, sexo ou condição médica do paciente. Uma pessoa versada na técnica poderia determinar a dose adequada para um paciente com base nesta divulgação.

[00139] De acordo com certas modalidades, a rifaximina pode ser administrada em combinação com outros compostos, incluindo, por exemplo, os agentes quimioterápicos, os agentes anti-inflamatórios, os agentes antipiréticos, os agentes radiossensibilizadores, os agentes radioprotetores, os agentes urológicos, os agentes antieméticos, e/ou os agentes antidiarréicos, por exemplo, cisplatina, carboplatina, docetaxel, paclitaxel, fluorouracil, capecitabina, gencitabina, irinotecano, topotecano, etoposida, mitomicina, gefitinib, vincristina, vimblastina, doxorrubicina, ciclofosfamida, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, ibuprofeno, naproxem, cetoprofeno, dexametasona, prednisona, prednisolona, hidrocortisona, acetaminofem, misonidazol, amifostina, tansulosina, fenazopiridina, ondansetrom, granisetrom, alosetrom, palonosetrom, prometazina, proclorperazina, trimetobenzamida, aprepitant, difenoxilato com atropina, e/ou loperamida.

Métodos de Seleção de Risco

[00140] Os métodos descritos neste documento podem também adicionalmente compreender traçar o perfil geneticamente quanto ao risco genético de BD e selecionar tratar um paciente em risco. Por exemplo, um paciente em risco pode ser determinado estar correndo risco de uma doença do intestino por exame genético, história na família, hábitos de vida, planos de viajar e similar. O exame genético pode, por exemplo, ser para genes e perfis de expressão ou modificadores epigenéticos mostrados afetar ou predizer a doença do intestino ou a suscetibilidade pelas doenças do intestino. As mutações que podem ser examinadas incluem as mutações ou os polimorfismos em, por exemplo, Nod2, CFTR, ou CARD15. O Nod2, um gene envolvido na resposta inicial dos sistemas imunes à infecção bacteriana, aumenta significativamente o risco de doença de Crohn. A proteína CFTR está presente na superfície das células que revestem o sistema digestivo, os pulmões e as glândulas sudoríparas. Nas células normais, ela atua como um canal iônico que transporta o cloreto para dentro e fora das células. Ela também controla a regulação de outras vias de transporte regulando a passagem de fluido e bicarbonato através das membranas celulares. As variações (ou mutações) das sequências de DNA sozinhas não explicam os padrões de doenças gastrointestinais relacionados com a CFTR; mais exatamente, os modificadores epigenéticos, ou as mudanças que deixam a sequência de DNA do gene intacta, influenciam a expressão de CFTR.

[00141] Por exemplo, um paciente pode ser tipado para rs6822844 e/ou rs2305767 para indicar o risco de doença celíaca. Um estudo examinou 778 indivíduos com doença celíaca e 1.422 controles saudáveis. Os autores descobriram que cada T em rs6822844 diminuiu o risco de doença celíaca dos pacientes em aproximadamente 1,6 vez. Vide Zhernakova A e col. (2007) "Novel association in chromosome 4q27 region with rheumatoid arthritis and confirmation of type 1 diabetes point to a general risk locus for autoimmune diseases." Am J Hum Genet 81(6):1284-8; e van Heel DA e col. (2007) "A genome-wide association study for celiac disease identifies risk variants in the region harboring IL2 and IL21." Nat Genet 39(7):827-9. Um outro estudo examinou 463 indivíduos com doença celíaca e 686 controles saudáveis. Os autores verificaram que as pessoas com um C em ambas as cópias tiveram probabilidades 2,3 vezes menores por doença celíaca do que aquelas com o genótipo TT. Vide Hunt KA e col. (2006) "Lack of association of MYO9B genetic variants with coeliac disease in a British cohort." Gut 55(7):969-72; Nunez C e col. (2006) "No evidence of association of the MYO9B polymorphisms with celiac disease in the Spanish population." Tissue Antigens 68(6):489-92; Cirillo G e col. (2007) "Do MYO9B genetic variants predispose to coeliac disease? An association study in a cohort of South Italian children." Dig Liver Dis 39(3):228-31; Cirillo G e col. (2007) "Do MY09B genetic variants predispose to coeliac disease? An association study in a cohort of South Italian children." Dig Liver Dis 39(3):228-31; Cirillo G e col. (2007) "Do MYO9B genetic variants predispose to coeliac disease? An association study in a cohort of South Italian children." Dig Liver Dis 39(3):228-31.

[00142] Por exemplo, um paciente pode ser tipado para a região 8q24; Marcador:rs6983267 para determinar o risco por câncer do cólon. Este SNP ocorre em um gene hipotético chamado LOC727677. Sugeriu-se que a versão perigosa deste SNP está associada não somente com um risco aumentado de câncer colorretal, como também com a formação dos pólipos adenomatosos pré-cancerosos. A versão perigosa deste SNP também está ligada ao câncer da próstata em alguns estudos, embora seja necessária mais pesquisa para confirmar esta associação. VideHaiman e col. (2007) "A common genetic risk factor colorectal and prostate cancer." Nat Genet 39(8):954-6; e Tomlinson e col. (2007) "A genome-wide association scan of tag SNPs identifies a susceptibility variant for colorectal cancer at 8q24.21." Nat Genet 39(8):984-988; e Zanke e col. (2007) "Genome-wide association scan identifies a colorectal cancer susceptibility locus on chromosome 8q24." Nat Genet 39(8):989-994.

[00143] Por exemplo, um paciente pode ser tipado para NOD2(1) SNP: rs2066844; NOD2(2) SNP: rs2066845; NOD2(3) SNP: rs2066847; IL23R(1) SNP: rs11209026; NKX2-3 SNP: rs11190140; região 5p13 SNP: rs17234657; PTPN2 SNP: rs1893217; MST1 SNP: rs3197999; : IRGM SNP: rs7714584; IL23R(2) SNP: rs11805303; e/ou região 10q21 SNP: rs10761659 para determinar o risco de doença de Crohn. Vide Hugot e col. (2001) "Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease." Nature 411(6837):599-603; Ogura e col. (2001) "A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease." Nature 411(6837):603-6; Rioux e col. (2007) "Genome-wide association study identifies new susceptibility loci for Crohn disease and implicates autophagy in disease pathogenesis." Nat Genet 39(5):596-604; Libioulle e col. (2007) "Novel Crohn's disease locus identified by genome-wide association maps to a gene desert on 5p13.1 and modulates expression of PTGER4." PLoS Genet 3(4):e58; Hampe e col. (2007) "A genome-wide association scan of nonsynonymous SNPs identifies a susceptibility variant for Crohn disease in ATG16L1." Nat Genet 39(2):207-11; Duerr e col. (2006) "A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene." Science 314(5804):1461-1463; van Limbergen e col. (2007) "IL23R Arg381Gln is associated with childhood onset inflammatory bowel disease in Scotland." Gut 56(8):1173-4; Wellcome Trust Case Control Consortium (2007) "Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls." Nature 447(7145):661-78; Parkes e col. (2007) "Sequence variants in the autophagy gene IRGM and multiple other replicating loci contribute to Crohn's disease susceptibility." Nat Genet 39(7):830-2; Sheibanie e col. (2007) "The proinflammatory effect of prostaglandin E2 in experimental inflammatory bowel disease is mediated through the IL-23-->IL-17 axis." J Immunol 178(12):8138-47; Simoncic e col. (2007) "The T cell protein tyrosine phosphatase is a negative regulator of janus family kinases 1 and 3." Curr Biol 12(6):446-53; You-Ten e col. (1997) "Impaired bone marrow microenvironment and immune function in T cell protein tyrosine phosphatase-deficient mice." J Exp Med 22(16):5662-8; Barrett e col. (2008) "Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn's disease." Nat Genet 40(8):955-62; Goyette e col. (2008) "Gene-centric association mapping of chromosome 3p implicates MST1 in IBD pathogenesis" Mucosal Immunology 1:131-138; Barrett e col. (2008) "Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn's disease." Nat Genet 40(8):955-62; McCarroll e col (2008) "Deletion polymorphism upstream of IRGM associated with altered IRGM expression and Crohn's disease." Nat Genet 40(9):1107-1112; e Singh e col. (2006) "Human IRGM induces autophagy to eliminate intracellular mycobacteria." Science 313(5792):1438-41.

Preparações Farmacêuticas

[00144] A invenção também proporciona composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade efetiva de um antibiótico da classe da rifamicina (por exemplo, a rifaximina ou um polimorfo de rifaximina) descrito neste documento e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade adicional, a quantidade efetiva é efetiva para tratar uma infecção bacteriana, por exemplo, o crescimento bacteriano excessivo no intestino delgado, a doença de Crohn, a encefalopatia hepática, a colite associada com antibiótico, e/ou a doença diverticular.

[00145] Quanto aos exemplos do uso de rifaximina e suas formulações para tratar a Diarreia dos viajantes, vide Infante RM, Ericsson CD, Zhi-Dong J, Ke S, Steffen R, Riopel L, Sack DA, DuPont, HL. Enteroaggregative Escherichia coli Diarrhea in Travelers: Response to Rifaximin Therapy. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2004;2:135-138; e Steffen R, M.D., Sack DA, M.D., Riopel L, Ph.D., Zhi-Dong J, Ph.D., Sturchler M, M.D., Ericsson CD, M.D., Lowe B, M.Phil., Waiyaki P, Ph.D., White M, Ph.D., DuPont HL, M.D. Therapy of Travelers' Diarrhea With Rifaximin on Various Continents. The American Journal of Gastroenterology. Maio de 2003, Volume 98, Número 5, todos os quais são incorporados neste documento por referência em sua totalidade.

[00146] Uma modalidade, as composições farmacêuticas compreendem a rifaximina ou qualquer forma polimórfica dela e um veículo farmaceuticamente aceitável. Ou seja, as formulações podem conter somente um polimorfo ou podem conter uma mistura de mais do que um polimorfo. O polimorfo, neste contexto, refere-se a qualquer forma física, hidrato, ácido, sal ou similar da rifaximina. As misturas podem ser selecionadas, por exemplo, de acordo com as quantidades desejadas de adsorção sistêmica, perfil de dissolução, posição desejada no trato digestivo a ser tratado, e similar. A composição farmacêutica adicionalmente compreende excipientes, por exemplo, um ou mais de um agente diluente, agente aglutinante, agente lubrificante, agente desintegrante, agente corante, agente aromatizante ou agente adoçante. As composições podem ser formuladas para comprimidos revestidos e não revestidos selecionados, cápsulas gelatinosas duras e moles, pílulas revestidas com açúcar, pastilhas expectorantes, folhas de lâminas, bolinhas e pós em embalagem lacrada. Por exemplo, as composições podem ser formuladas para uso tópico, por exemplo, unguentos, pomadas, cremes, géis e loções.

[00147] Em uma modalidade, o antibiótico da classe da rifamicina (por exemplo, a rifaximina) é administrado ao paciente usando uma formulação farmaceuticamente aceitável, por exemplo, uma formulação farmaceuticamente aceitável que proporciona distribuição contínua do antibiótico da classe da rifamicina (por exemplo, rifaximina) para um paciente por pelo menos 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, uma semana, duas semanas, três semanas, ou quatro semanas após a formulação farmaceuticamente aceitável ser administrada ao paciente.

[00148] Em certas modalidades, estas composições farmacêuticas são adequadas para a administração tópica ou oral a um paciente. Em outras modalidades, conforme descrito em detalhe abaixo, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser especialmente formuladas para a administração na forma sólida ou líquida, incluindo aquelas adaptadas para o que se segue: (1) administração oral, por exemplo, porções (soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas), comprimidos, bolos, pós, grânulos, pastas; (2) administração parenteral, por exemplo, por injeção subcutânea, intramuscular ou intravenosa como, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril; (3) aplicação tópica, por exemplo, como um creme, unguento ou spray aplicado à pele; (4) em um modo intravaginal ou intrarretal, por exemplo, como um pessário, creme ou espuma; ou (5) aerossol, por exemplo, como um aerossol aquoso, preparação lipossômica ou partículas sólidas contendo o composto.

[00149] A expressão "farmaceuticamente aceitáveis" refere-se aos antibióticos da classe da rifamicina (por exemplo, a rifaximina) descritos neste documento, às composições contendo tais compostos, e/ou às formas de dosagens que sejam, dentro do escopo de julgamento médico correto, adequadas para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais, sem toxicidade, irritação, resposta alérgica excessivas, ou outro problema ou complicação, de acordo com uma razão razoável de benefício/risco.

[00150] A expressão "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui o material, a composição ou o meio, tal como uma carga líquida ou sólida, diluente, excipiente, solvente ou material encapsulante, envolvido no carregamento ou no transporte da substância química exposta a partir de um órgão, ou parte do corpo, para outro órgão, ou parte do corpo. Cada veículo deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial para o paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) os açúcares, tais como a lactose, a glicose e a sacarose; (2) os amidos, tais como o amido de milho e o amido de batata; (3) a celulose, e os seus derivados, tais como a carboximetil celulose sódica, a etil celulose e o acetato de celulose; (4) o tragacanto em pó; (5) o malte; (6) a gelatina; (7) o talco; (8) os excipientes, tais como a manteiga de cacau e as ceras de supositórios; (9) os óleos, tais como o óleo de amendoim, o óleo de caroço de algodão, o óleo de açafrão, o óleo de gergelim, o azeite de oliva, o óleo de milho e o óleo de soja; (10) os glicóis, tais como o propileno glicol; (11) os polióis, tais como a glicerina, o sorbitol, o manitol e o polietileno glicol; (12) os ésteres, tais como o oleato de etila e o laurato de etila; (13) o ágar; (14) os agentes de tamponamento, tais como o hidróxido de magnésio e o hidróxido de alumínio; (15) o ácido algínico; (16) a água sem pirogênio; (17) a solução salina isotônica; (18) a solução de Ringer; (19) o álcool etílico; (20) as soluções de tampão de fosfato; e (21) outras substâncias não tóxicas compatíveis, empregadas nas formulações farmacêuticas.

[00151] Os agentes molhantes, os emulsificantes e os lubrificantes, tais como o lauril sulfato de sódio e o estearato de magnésio, bem como os agentes corantes, os agentes de liberação, os agentes de revestimento, os agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes, os conservantes e os antioxidantes podem também estar presentes nas composições.

[00152] Os exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) os antioxidantes solúveis em água, tais como o ácido ascórbico, o cloridrato de cisteína, o bissulfato de sódio, o metabissulfito de sódio, o sulfito de sódio e similares; (2) os antioxidantes solúveis em óleo, tais como o palmitato de ascorbila, o hidroxianisol butilado (BHA), o hidroxitolueno butilado (BHT), a lecitina, o galato de propila, o alfa-tocoferol, e similares; e (3) os agentes quelantes de metal, tais como o ácido cítrico, o ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), o sorbitol, o ácido tartárico, o ácido fosfórico, e similares.

[00153] As composições que contêm um antibiótico da classe da rifamicina (por exemplo, a rifaximina) incluem aquelas adequadas para a administração oral, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal, por aerossol e/ou parenteral. As composições podem convenientemente ser apresentadas na forma de dosagem de unidade e podem ser preparadas por quaisquer métodos bastante conhecidos na técnica de farmácia. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinado com um material veículo para produzir uma única forma de dosagem variará dependendo do hospedeiro que está sendo tratado, do modo particular de administração. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinado com um material veículo para produzir uma única forma de dosagem geralmente será aquela quantidade do composto que produz um efeito terapêutico. Geralmente, de cem por cento, esta quantidade variará de cerca de 1% a cerca de 99% de ingrediente ativo, preferivelmente de cerca de 5% a cerca de 70%, mais preferivelmente de cerca de 10% a cerca de 30%.

[00154] As formas de dosagens líquidas para a administração oral ou retal do antibiótico da classe da rifamicina (por exemplo, a rifaximina) incluem as emulsões, as microemulsões, as soluções, as suspensões, os xaropes e os elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além do ingrediente ativo, as formas de dosagens líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, os óleos de caroço de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, mamona e gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitan, e suas misturas.

[00155] Além dos diluentes inertes, as composições orais podem incluir adjuvantes, tais como agentes molhantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes, corantes, perfumantes e conservantes.

[00156] As suspensões, além do antibiótico da classe da rifamicina (por exemplo, a rifaximina), podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, os álcoois isoestearílicos etoxilados, o polioxietileno sorbitol e os ésteres de sorbitan, a celulose microcristalina, o meta-hidróxido de alumínio, a bentonita, o ágar-ágar e o tragacanto, e as suas misturas.

[00157] As composições farmacêuticas da invenção, para a administração retal ou vaginal, podem ser apresentadas como um supositório, o qual pode ser preparado por mistura de um ou mais antibióticos da classe da rifamicina (por exemplo, a rifaximina) com um ou mais excipientes ou veículos não irritantes adequados, compreendendo, por exemplo, a manteiga de cacau, o polietileno glicol, uma cera de supositório ou um salicilato, e que são sólidos na temperatura ambiente, porém líquidos na temperatura do corpo e, portanto, derreterão no reto ou cavidade vaginal e liberarão o agente ativo. As composições que são adequadas para a administração vaginal podem incluir os pessários, os tampões vaginais, os cremes, os géis, as pastas, as espumas ou as formulações de spray contendo tais veículos, conforme são sabidos na técnica para serem apropriados.

[00158] As formas de dosagens para a administração tópica ou transdérmica de um antibiótico da classe da rifamicina (por exemplo, a rifaximina) podem incluir os pós, os sprays, os unguentos, as pastas, os cremes, as loções, os géis, as soluções, os emplastros e os inalantes. O antibiótico ativo da classe da rifamicina (por exemplo, a rifaximina) pode ser misturado, sob condições estéreis, com um veículo farmaceuticamente aceitável, e com quaisquer conservantes, tampões, ou propulsores que possam ser requeridos.

[00159] Os unguentos, as pastas, os cremes e os géis podem conter, além do antibiótico da classe da rifamicina (por exemplo, a rifaximina), excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou as suas misturas.

[00160] Os pós e os sprays podem conter, além de um antibiótico da classe da rifamicina (por exemplo, a rifaximina), excipientes, tais como a lactose, o talco, o ácido silícico, o hidróxido de alumínio, os silicatos de cálcio e o pó de poliamida, ou as misturas destas substâncias. Os sprays podem adicionalmente conter propulsores usuais, tais como os clorofluoridrocarbonetos e os hidrocarbonetos não substituídos voláteis, tais como o butano e o propano.

[00161] O antibiótico da classe da rifamicina (por exemplo, a rifaximina) pode ser alternativamente administrado por aerossol. Isto é efetuado, por exemplo, preparando-se um aerossol aquoso, uma preparação lipossômica ou partículas sólidas que contêm o composto. Poderia ser usada uma suspensão não aquosa (por exemplo, o propulsor de fluorcarbono). Os nebulizadores sônicos são preferidos porque eles minimizam a exposição do agente ao cisalhamento, o que pode resultar em degradação do composto.

[00162] Os exemplos de veículos aquosos e não aquosos adequados, os quais podem ser empregados nas composições farmacêuticas, podem incluir a água, o etanol, os polióis (tais como o glicerol, o propileno glicol, o polietileno glicol, e similares), e as suas misturas adequadas, os óleos vegetais, tais como o azeite de oliva, e os ésteres orgânicos injetáveis, tais como o oleato de etila. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, tais como a lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido, no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.

[00163] Estas composições podem também conter adjuvantes, tais como conservantes, agentes molhantes, agentes emulsificantes e agentes dispersantes. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser garantida pela inclusão de diversos agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol ácido sórbico, e similares. Pode também ser desejável incluir agentes isotônicos, tais como os açúcares, o cloreto de sódio, e similares, nas composições. Ademais, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser realizada pela inclusão de agentes que retardem a absorção, tais como o monoestearato de alumínio e a gelatina.

[00164] Em alguns casos, para prolongar o efeito de um fármaco, é desejável alterar a absorção do fármaco. Isto pode ser efetuado pelo uso de uma suspensão líquida de material de sal ou amorfo, cristalino, tendo fraca solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco pode então depender de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de fármaco é efetuada por dissolução ou suspensão do fármaco em um veículo de óleo.

[00165] Quando os antibióticos da classe da rifamicina (por exemplo, a rifaximina) forem administrados como substâncias farmacêuticas aos seres humanos e animais, eles podem ser dados por si ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1 a 99,5% (mais preferivelmente, 0,5 a 90%) de ingrediente ativo em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00166] Não obstante a rota de administração selecionada, o antibiótico da classe da rifamicina (por exemplo, a rifaximina), o qual pode ser usado em uma forma hidratada adequada, e/ou as composições farmacêuticas da presente invenção são formulados em formas de dosagens farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencionais, conhecidos para aqueles versados na técnica.

[00167] Os níveis de dosagem reais e o curso de tempo de administração dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas da invenção podem ser variados, de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que seja efetiva para atingir a resposta terapêutica desejada para um paciente, composição, e modo de administração particulares, sem ser tóxica para o paciente. Uma faixa de doses ilustrativa é de 25 a 3000 mg por dia.

[00168] No tratamento por terapia de combinação, tanto os compostos desta invenção quanto o(s) outro(s) agente(s) de fármaco são administrados aos mamíferos (por exemplo, os seres humanos, homens ou mulheres) por métodos convencionais. Os agentes podem ser administrados em uma única forma de dosagem ou em formas de dosagem separadas. As quantidades efetivas dos outros agentes terapêuticos são bastante conhecidas para os versados na técnica. Entretanto, está bem dentro do campo de ação do versado na técnica determinar a faixa de quantidade efetiva ótima dos outros agentes terapêuticos. Em uma modalidade da invenção, na qual um outro agente terapêutico é administrado a um animal, a quantidade efetiva do composto desta invenção é menor do que a sua quantidade efetiva, se o outro agente terapêutico não for administrado. Em uma outra modalidade, a quantidade efetiva do agente convencional é menor do que a sua quantidade efetiva, se o composto desta invenção não for administrado. Neste modo, os efeitos colaterais indesejados, associados com as altas doses de um ou outro agente, podem ser minimizados. As outras vantagens potenciais (incluindo, sem limitação, os regimes de dosagem melhorados e/ou o custo reduzido do fármaco) serão aparentes para aqueles versados na técnica.

[00169] Em diversas modalidades, as terapias (por exemplo, os agentes profiláticos ou terapêuticos) são administradas menos do que 5 minutos separadamente, menos do que 30 minutos separadamente, uma hora separadamente, em torno de uma hora separadamente, em torno de 1 até cerca de duas horas separadamente, em torno de duas horas até cerca de 3 horas separadamente, em torno de 3 horas até cerca de 4 horas separadamente, em torno de 4 horas até cerca de 5 horas separadamente, em torno de 5 horas até cerca de 6 horas separadamente, em torno de 6 horas até cerca de 7 horas separadamente, em torno de 7 horas até cerca de 8 horas separadamente, em torno de 8 horas até cerca de 9 horas separadamente, em torno de 9 horas até cerca de 10 horas separadamente, em torno de 10 horas até cerca de 11 horas separadamente, em torno de 11 horas até cerca de 12 horas separadamente, em torno de 12 horas até 18 horas separadamente, 18 horas até 24 horas separadamente, 24 horas até 36 horas separadamente, 36 horas até 48 horas separadamente, 48 horas até 52 horas separadamente, 52 horas até 60 horas separadamente, 60 horas até 72 horas separadamente, 72 horas até 84 horas separadamente, 84 horas até 96 horas separadamente, ou 96 horas até 120 horas separadamente. Nas modalidades preferidas, duas ou mais terapias são administradas dentro da mesma visita do paciente.

[00170] Em certas modalidades, um ou mais dos antibióticos da classe da rifamicina (por exemplo, a rifaximina) e uma ou mais outras terapias (por exemplo, os agentes profiláticos ou terapêuticos) são administrados ciclicamente. A terapia de ciclagem envolve a administração de uma primeira terapia (por exemplo, um primeiro agente profilático ou terapêutico) por um período de tempo, seguida pela administração de uma segunda terapia (por exemplo, um segundo agente profilático ou terapêutico) por um período de tempo, opcionalmente, seguida pela administração de uma terceira terapia (por exemplo, o agente profilático ou terapêutico) por um período de tempo e assim por diante, e a repetição desta administração sequencial, isto é, o ciclo para reduzir o desenvolvimento de resistência a uma das terapias, para evitar ou reduzir os efeitos colaterais de uma das terapias, e/ou para melhorar a eficácia das terapias.

[00171] Em certas modalidades, a administração dos mesmos compostos pode ser repetida e as administrações podem ser separadas por pelo menos cerca de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 10 dias, 15 dias, 30 dias, 45 dias, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 12 semanas, 2 meses, 75 dias, 3 meses, ou pelo menos 6 meses. Em outras modalidades, a administração da mesma terapia (por exemplo, o agente profilático ou terapêutico), que não o antibiótico da classe da rifamicina (por exemplo, a rifaximina), pode ser repetida e a administração pode ser separada por pelo menos 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 10 dias, 15 dias, 30 dias, 45 dias, 2 meses, 75 dias, 3 meses, ou pelo menos 6 meses. Em uma modalidade, um rótulo sobre um antibiótico da classe da rifamicina pode instruir, por exemplo, a não repetir com mais frequência do que a cada 6 semanas. Em uma outra modalidade, um rótulo sobre um antibiótico da classe da rifamicina pode instruir, por exemplo, a não repetir com mais frequência do que a cada 3 semanas. Em uma outra modalidade, um rótulo sobre um antibiótico da classe da rifamicina pode instruir, por exemplo, a não repetir com mais frequência do que a cada 3 - 12 semanas. Quaisquer valores dentro da faixa estão incluídos dentro das faixas dadas neste documento para a dosagem ou a administração.

[00172] Em certas modalidades, o tratamento novamente é eficaz em combinação com os métodos divulgados neste documento. Ver, por exemplo, Rifaximin versus Other Antibiotics in the Primary Treatment and Retreatment of Bacterial Overgrowth in IBS, Janet Yang, Hyo-Rang Lee, Kimberly Low, Soumya Chatterjee, e Mark Pimentel, Dig Dis Sci (2008) 53:169-174. Por exemplo, os métodos conforme descritos neste documento podem adicionalmente compreender determinar o alívio dos sintomas em um paciente e administrar um segundo curso de tratamento com rifaximina, se os sintomas permanecerem não resolvidos. Os métodos podem também adicionalmente compreender, por exemplo, determinar o sexo de um paciente e administrar a quantidade terapeuticamente efetiva a um paciente homem.

[00173] Certas indicações podem requerer tempos de tratamento mais longos. Por exemplo, o tratamento para a diarreia dos viajantes pode somente durar de entre cerca de 12 horas a cerca de 72 horas, enquanto que um tratamento para a doença de Crohn pode ser de entre cerca de 1 dia a cerca de 3 meses, e um tratamento para a encefalopatia hepática pode ser de entre 1 dia e 12 meses. Por exemplo, a HE pode requerer uma terapia crônica pelo restante da vida de um paciente. Os pacientes com doença de Crohn podem também requerer terapia crônica.

Kits

[00174] Proporcionam-se também neste documento kits, por exemplo, os kits para tratar um distúrbio do intestino em um paciente tratando a doença do intestino (BD) com uma durabilidade de resposta ao antibiótico; os métodos de tratar a doença do intestino (BD) em homens; os métodos para tratar o desconforto abdominal devido à BD em homens; os métodos de tratar a BD em pacientes idosos; os métodos de tratar a BD em pacientes idosos com longa duração da doença; e/ou os métodos de predizer a resposta ao tratamento com rifaximina para a BD. Os kits podem conter, por exemplo, um polimorfo ou forma amorfa da rifaximina e instruções para uso. As instruções para uso podem conter informação de proibições, informação de dosagens, informação de armazenagem, e similares.

[00175] Em uma modalidade, o rótulo descreve os eventos adversos que compreendem um ou mais de infecções e infestações, distúrbios gastrointestinais, distúrbios do sistema nervoso, e distúrbios dos tecidos músculo esquelético e conjuntivo.

[00176] Em uma modalidade, o rótulo descreve uma duração do tratamento com o antibiótico da classe da rifamicina, pelo que se seleciona um paciente como respondendo ao tratamento, se um profissional da saúde prescrever o antibiótico da classe da rifamicina de acordo com as instruções no rótulo.

[00177] Em uma modalidade, o rótulo descreve uma duração do tratamento com o antibiótico da classe da rifamicina, pelo que se remove um paciente do tratamento, se um profissional da saúde prescrever o antibiótico da classe da rifamicina de acordo com as instruções no rótulo.

[00178] As instruções no rótulo incluem, por exemplo, as instruções para tomar o antibiótico da classe da rifamicina por 14 dias, para o tratamento da dIBS. As instruções poderiam também ler, por exemplo, tomar 1650 mg/dia de rifaximina por 14 dias, para o tratamento agudo para a Síndrome do Intestino Irritável associada com diarreia (dIBS) sintomática.

[00179] Composições acondicionadas também são proporcionadas, e podem compreender uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma ou mais de uma forma amorfa, Forma a, Forma β, Forma γ, Forma δ, Forma ε, Forma ξ, ou polimorfo de Forma η da rifaximina e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, em que a composição é formulada para tratar um paciente que sofre de, ou seja suscetível a, um distúrbio do intestino, e acondicionada com instruções para tratar um paciente que sofre de, ou é suscetível a, um distúrbio do intestino.

EXEMPLOS

[00180] Deve ser apreciado que a invenção não deve ser interpretada estar limitada ao exemplo, o qual é agora descrito; mais exatamente, a invenção deve ser interpretada incluir quaisquer aplicações proporcionadas neste documento e todas as variações equivalentes dentro da habilidade do técnico versado.

EXEMPLO 1

[00181] Este exemplo refere-se a um estudo da rifaximina em pacientes com dIBS. Os pacientes receberam diariamente uma de doses BID de placebo, 275 mg, 550 mg, ou 1100 mg de rifaximina, por 14 dias. Um quinto grupo de pacientes recebeu 550 mg de rifaximina BID por um período de 28 dias. Houve duas medições da eficácia avaliadas. Os pacientes foram interrogados sobre o alívio dos sintomas gerais da IBS e do desconforto abdominal. Os alívios adequados dos sintomas relacionados à IBS (SGA) e do desconforto abdominal relacionado à IBS (IBS-B) foram avaliados, e uma dose de 550 mg BID por duas semanas demonstrou um alívio estatisticamente significativo. As análises definiram o sucesso como uma resposta "sim" às perguntas referentes ao alívio adequado.

[00182] As análises nos indicadores de resposta mostraram que a resposta era similar através de alguns subgrupos, entretanto, havia diferenças. As análises nos indicadores de resposta demonstraram que a idade (pacientes idosos e aqueles com uma duração mais longa da IBS); o sexo (masculino) e a gravidade de linha de base (sintomas brandos a moderados) eram indicadores de resposta. Todas as subpopulações no estudo responderam à terapia. A gravidade de linha de base foi determinada usando as escalas Lickert de 7 pontos durante o exame para a Dor/Desconforto Abdominal e o Inchaço, e o número, tipo (normal, duro, solto) e a urgência dos movimentos do intestino.

[00183] A duração do efeito foi avaliada em um período de acompanhamento. Os pacientes que responderam no período de tratamento de 4 semanas foram seguidos por uns 3 meses adicionais. Os pacientes no grupo de placebo tiveram uma taxa maior de diminuição na resposta do que o grupo de 550 mg BID por duas semanas, demonstrando que os pacientes tratados com a rifaximina tiveram uma melhor chance de manter o alívio dos sintomas do que seus equivalentes tratados com placebo.

Porcentagem de Pacientes com Alívio Adequado dos Sintomas de IBS e Inchaço

[00184] O efeito do tratamento sobre a porcentagem de pacientes que relataram alívio adequado dos sintomas de IBS e desconforto abdominal por pelo menos duas das três semanas finais, durante a fase de tratamento (semanas de 1 a 4), é mostrado nas tabelas de 3 - a 5 e nas figuras de 4 a 6 abaixo.

[00185] Durante a fase de tratamento, 52,4% dos pacientes nos 550 mg de RFX BID atenderam o critério de respondedor dos sintomas de IBS, comparados com 44,2% dos pacientes com placebo (razão de chances de 1,6 e valor de p = 0,0314). Similarmente, 46,1% dos pacientes no grupo de 550 mg BID atenderam o critério de respondedor dos sintomas de desconforto abdominal, comparados com 39,6% do grupo de placebo (razão de chances de 1,6 e valor de p = 0,0402).
Tabela 3: Porcentagem de Pacientes com Alívio Adequado dos Sintomas de IBS e Inchaço - População ITT ("Intent To Treat")

Tabela 4: Porcentagem de Pacientes com Número de Semanas com Alívio Adequado dos Sintomas de IBS - População ITT

Tabela 5: Porcentagem de Pacientes com N úmero de Semanas com Alívio Adequado dos Sintomas de Inchaço - População ITT

Pontuação dos Sintomas Diariamente

[00186] Os pacientes relataram a seguinte informação sobre os sintomas de dIBS diariamente, por toda a duração do estudo:

• • número de fezes normais/dia;
• • número de fezes duras e com pedaços/dia;
• • número de fezes soltas ou aguadas/dia;
• • número de fezes soltas ou aguadas/dia com o sintoma de urgência;
• • o quanto é incômodo a dor e o desconforto abdominais? [escala de resposta de 7 pontos: 0 (de forma alguma) a 6 (muitíssimo)];
• • o quanto é incômodo o desconforto abdominal? [escala de resposta de 7 pontos: 0 (de forma alguma) a 6 (muitíssimo)].

[00187] As mudanças a partir das variáveis de linha de base foram computadas para cada pontuação direta semanalmente.

Acompanhamento de Longa Duração do Alívio Adequado

[00188] O estudo avaliou o efeito, durante 12 semanas de acompanhamento, sobre o alívio adequado de longa duração. Os pacientes que tiveram alívio adequado na semana 4 e permaneceram sem sintoma na semana 5 foram acompanhados durante a fase após o tratamento e mostrados nas figuras 1 e 2. A superioridade ao placebo foi mantida durante o acompanhamento após o tratamento de 12 semanas. Os resultados para os sintomas de IBS foram 62,3% para 550 mg de RFX BID versus 49,2% para o placebo, e 59,3% para 550 mg de RFX BID versus 50,9% para o placebo para o sintoma de desconforto abdominal através da semana 16. Na avaliação dos dados do acompanhamento, houve um significado estatístico (p < 0,05) dos sintomas de desconforto abdominal e IBS para 550 mg de RFX BID versus placebo.

Tabela 8: Características da Doença na Linha de Base Através de Todos os Grupos de Tratamento

*Pergunta da escala de 7 pontos "O quanto é incômodo ..." [0 = de forma alguma até 6 = muitíssimo]

[00189] Duas medidas da eficácia foram avaliadas independentemente. A primeira foi a proporção de pacientes que apresentou uma resposta 'sim' à pergunta de SGA semanal: "Nos últimos 7 dias, você teve um alívio adequado de seus sintomas de IBS? (sim/não)". O segundo critério foi a proporção de pacientes que apresentou uma resposta 'sim' à pergunta de sintoma individual semanal: "Nos últimos 7 dias, você teve um alívio adequado de seus sintomas de desconforto abdominal? (sim/não)". A durabilidade foi baseada na proporção de pacientes que teve alívio adequado durante a fase inteira de tratamento.
Tabela 9:
Resumo da Correlação entre os Pacientes Satisfeitos com o Alívio do Desconforto do Inchaço e o Alívio dos Sintomas de IBS

[1] As respostas às perguntas 'O quanto incômodo foi o seu desconforto abdominal hoje?' incluem: 0 = de forma alguma, 1 = quase nada, 2 = um pouco, 3 = moderadamente, 4 = muito, 5 = bastante, 6 = muitíssimo; O alívio é a pontuação de 0 ou 1.
[2] O respondedor é definido como o alívio dos sintomas de IBS.
Tabela 10:

Análise da Eficácia:

[00190] Alívio Adequado dos Sintomas de IBS e Inchaço no Final da Fase de Tratamento

[1] Os pacientes obtiveram sucesso se eles relataram uma resposta 'sim' a qualquer pergunta sobre os sintomas de IBS formulada pelo sistema IVR (isto é, alívio ou controle adequado) durante = 2 das 3 semanas finais de tratamento.
[2] Os pacientes obtiveram sucesso se eles relataram uma resposta 'sim' a qualquer pergunta sobre os sintomas de desconforto abdominal, formulada pelo sistema IVR (isto é, alívio ou controle adequado) durante = 2 das 3 semanas finais de tratamento.

[00191] O efeito do tratamento é mais pronunciado quando se considera a severidade mais branda da doença, isto é, o desconforto abdominal, a dor/desconforto abdominal e os movimentos do intestino.

EXEMPLO 2

[00192] Um estudo (figura 3) é projetado para avaliar a eficácia de um curso de 14 dias de rifaximina oral, a 550 mg TID, em proporcionar o alívio adequado dos sintomas de IBS associada com diarreia (dIBS) durante quatro semanas. Uma medida da eficácia é baseada nas respostas dos pacientes às perguntas de Avaliação Global do Paciente (SGA) Semanal, durante a duração de estudo de 4 semanas, em relação aos seus sintomas de IBS. A pergunta de SGA é formulada semanalmente como se segue: "Nos últimos 7 dias, você teve um alívio adequado de seus sintomas de IBS?" (sim/não). Os pacientes no grupo de tratamento tomando a rifaximina oral respondem "Sim" mais frequentemente do que os Pacientes que não estão tomando a rifaximina oral. Uma outra medida da eficácia é baseada nas respostas dos pacientes à pergunta de Avaliação Global do Paciente (SGA) Semanal, durante a duração de estudo de 4 semanas, em relação aos seus sintomas de IBS de desconforto abdominal. A pergunta de SGA é formulada semanalmente como se segue: "Nos últimos 7 dias, você teve um alívio adequado de seus sintomas de IBS de desconforto abdominal?” (sim/não.) Os pacientes no grupo de tratamento tomando a rifaximina oral respondem "Sim" mais frequentemente do que os pacientes que não estão tomando a rifaximina oral. As outras medidas da eficácia incluem as mudanças nos sintomas de dIBS a partir da linha de base para cada semana das 4 semanas no estudo (por exemplo, dor e desconforto abdominais, desconforto abdominal, número de fezes por dia, consistência das fezes, urgência com fezes soltas ou aguadas).

EXEMPLO 3 Melhorias na Qualidade de Vida

[00193] Um estudo mostrou que a rifaximina, 550 mg, duas vezes ao dia (BID), melhorou significativamente os sintomas de IBS versus o placebo nos pacientes com IBS tendo diarreia predominante (IBS-D). As análises a partir deste estudo avaliaram a eficácia da rifaximina para melhorar os graus de qualidade de vida (QOL) nos pacientes com IBS-D.

[00194] Os adultos diagnosticados com IBS-D (critérios de Rome II) receberam 550 mg de rifaximina BID ou placebo, por 14 dias. Ambos os grupos receberam placebo por uns 14 dias adicionais após o tratamento inicial de 2 semanas. A qualidade de vida foi avaliada com o questionário de IBS-QOL de 34 itens na linha de base e em 4 semanas após iniciar o tratamento. Cada item foi pontuado em uma escala de 5 pontos (1 = de forma alguma; 2 = ligeiramente; 3 = moderadamente; 4 = muito; e 5 = extremamente ou bastante). Os resultados para as pontuações compostas e das subescalas foram convertidos em uma escala variando de 0 a 100, com as pontuações maiores indicando uma melhor QOL.

[00195] Tratou-se um total de 388 pacientes, 191 pacientes receberam rifaximina e 197 pacientes receberam placebo durante o período de tratamento inicial de 2 semanas. A melhoria média a partir da linha de base nas pontuações gerais de QOL na semana 4 foi significativamente maior com a rifaximina, comparada ao placebo (tabela 11). Os pacientes no grupo da rifaximina relataram uma melhoria média significativamente maior a partir da linha de base nas pontuações de QOL para as subescalas de indisposição, imagem do corpo, preocupação com a saúde, reação social, e relacionamento em comparação com o placebo (tabela 11). A rifaximina foi bem tolerada, com incidência similar de eventos adversos em comparação com o placebo.

[00196] Nos pacientes com IBS-D, 1100 mg/d de rifaximina, por 14 dias, melhorou significativamente os graus de QOL em comparação com o placebo. Estas verificações sugerem uma função terapêutica potencial para 550 mg de rifaximina BID, para melhorar os sintomas e a QOL nos pacientes com IBS-D, e são resumidas na Tabela 11.
Tabela 11. Mudança Média a partir da Linha de Base nas Pontuações de IBS-QOL na Semana 4

[00197] Um curso de duas semanas de rifaximina (1100 mg/dia) melhorou significativamente o grau de qualidade de vida (QOL), comparada com o placebo.

[00198] Em um estudo, 191 pacientes adultos diagnosticados com IBS tendo diarreia predominante (IBS-D) pelos critérios de Rome II foram escolhidos a esmo para receber 550 mg de rifaximina, duas vezes ao dia (BID), e 197 pacientes foram escolhidos a esmo para o placebo. Após um período de tratamento inicial de duas semanas, ambos os grupos de pacientes receberam placebo por uns 14 dias adicionais. A qualidade de vida foi avaliada via o questionário de IBS-QOL de 34 itens na linha de base e em 4 semanas após iniciar o tratamento. Cada item foi pontuado em uma escala de 5 pontos (1 = de forma alguma; 2 = ligeiramente; 3 = moderadamente; 4 = muito; 5 = extremamente ou bastante); os resultados para as pontuações compostas e das subescalas foram convertidos em uma escala variando de 0 a 100, com as pontuações maiores indicando uma melhor QOL.

[00199] Na semana 4, a melhoria média a partir da linha de base na pontuação geral de QOL foi significativamente maior com a rifaximina comparada com o placebo (20,4 versus 15,8, respectivamente; p = 0,020). Os pacientes no grupo da rifaximina também relataram uma melhoria média significativamente maior a partir da linha de base nas pontuações de QOL das subescalas para a indisposição (inquietação ou agitação, p = 0,027), imagem do corpo (20,1 versus 14,6; p = 0,012), a preocupação com a saúde (16,0 versus 12,2; p = 0,047), a reação social (17,3 versus 13,2; p = 0,047), e os relacionamentos (14,9 versus 10,7; p = 0,030), em comparação com o placebo. A rifaximina foi bem tolerada no estudo, com uma incidência similar de eventos adversos em comparação com o placebo.

EXEMPLO 4 Gravidade dos Sintomas de Linha de Base como Indicador da Resposta Clínica

[00200] Descreve-se neste documento que a gravidade dos sintomas de linha de base de dor abdominal e desconforto abdominal influenciou a resposta ao tratamento com a rifaximina. Os critérios principais da eficácia nesta análise avaliaram semanalmente as respostas sim/não às perguntas em relação ao alívio adequado dos sintomas globais de IBS e desconforto abdominal associado com IBS. A gravidade dos sintomas de IBS da linha de base foi avaliada como algo em potencial que confunde a resposta clínica e foi categorizada como branda/moderada ou grave com base em uma pontuação média de ≤ 4 versus >4 (em uma escala de 7 pontos) para o desconforto abdominal e a dor abdominal.

[00201] Uma porcentagem significativamente maior de pacientes tratados com rifaximina relatou um alívio adequado dos sintomas globais de IBS (52% versus 44% para o placebo; p = 0,03) e desconforto abdominal (46% versus 40%; p = 0,04), comparados com os pacientes tratados com placebo. Nos pacientes com dor abdominal branda/moderada, a rifaximina produziu um grau maior de melhoria, em comparação com o placebo, nos sintomas globais de IBS (50% versus 39%, respectivamente; p = 0,04) e desconforto abdominal (44% versus 35%; p = 0,09). Similarmente, nos pacientes com desconforto abdominal brando/moderado, o tratamento com a rifaximina foi associado com maior melhoria, comparado com o placebo, nos sintomas globais de IBS (56% versus 41%, respectivamente; p = 0,006) e desconforto abdominal (47% versus 36%; p = 0,03). Isto demonstra que os pacientes com sintomas de IBS brandos/moderados são mais prováveis de atingir o alívio sintomático com a rifaximina do que aqueles com doença grave.

[00202] Estes resultados mostram que a rifaximina melhora os sintomas gastrointestinais (GI) associados com a IBS. Neste estudo de rifaximina versus placebo, os pacientes com IBS tendo diarreia predominante (IBS-D) foram estudados, uma análise suplementar examinou a associação entre a gravidade dos sintomas de IBS de linha de base e a resposta clínica à rifaximina.

[00203] Uma comparação envolveu 2 grupos de pacientes adultos com IBS-D (Rome II) que receberam 550 mg de rifaximina duas vezes ao dia ou placebo, por 14 dias, seguidos por uns 14 dias adicionais de placebo em ambos os grupos. Avaliaram-se as respostas sim/não semanais às perguntas em relação ao alívio adequado dos sintomas globais de IBS e desconforto abdominal associado com a IBS. A resposta clínica foi definida como o alívio adequado por 2 das 3 semanas finais de tratamento (sem. 2, 3, ou 4). A gravidade dos sintomas de IBS da linha de base foi avaliada como algo em potencial que confunde a resposta clínica e foi categorizada como branda/moderada ou grave com base em uma pontuação média de ≤ 4 versus >4 (em uma escala de 7 pontos (0 = não incômodo; 6 = muito incômodo)) para o desconforto abdominal e a dor abdominal.

[00204] Uma porcentagem significativamente maior de pacientes que receberam rifaximina versus placebo relatou um alívio adequado dos sintomas globais de IBS (52% versus 44%, respectivamente; P = 0,03) e desconforto abdominal (46% versus 40%, respectivamente; P = 0,04). Nos pacientes com dor abdominal branda/moderada, a rifaximina produziu um grau maior de melhoria versus o placebo nos sintomas de IBS (50% versus 39%, respectivamente; P = 0,04) e no desconforto abdominal (44% versus 35%, respectivamente; P = 0,09). Nos pacientes com desconforto abdominal brando/moderado, a rifaximina também atingiu maior melhoria versus placebo nos sintomas globais de IBS (56% versus 41%, respectivamente; P = 0,006) e desconforto abdominal (47% versus 36%, respectivamente; P = 0,03). A gravidade dos sintomas de linha de base de dor abdominal e desconforto abdominal influenciaram a resposta aos 1100 mg/d de rifaximina por 14 dias. Os pacientes com sintomas de IBS brandos/moderados tiveram uma probabilidade maior de alívio dos sintomas globais relacionados com a IBS com o tratamento da rifaximina versus os indivíduos com sintomas de IBS graves.

Incorporação por Referência

[00205] Os conteúdos de todas as referências, patentes, pedidos de patentes pendentes e patentes publicadas, citados por todo este pedido, são, pelo presente, expressamente incorporados por referência.

Equivalentes

[00206] Os versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar utilizando não mais do que experimentação de rotina, muitos equivalentes às modalidades específicas da invenção descritas neste documento. Tais equivalentes são pretendidos para serem incluídos pelas reivindicações que se seguem.

Claims (10)

1. Uso de rifaximina, caracterizado pelo fato de que é para o preparo de uma composição farmacêutica pra o tratamento de uma doença do intestino (BD) com uma durabilidade da resposta ao antibiótico, em que 1.650 mg/dia de rifaximina é administrado de 1 semana a cerca de 24 semanas a um indivíduo com necessidade do mesmo seguido pela remoção do indivíduo do tratamento após os 14 dias de modo a resultar em uma durabilidade de resposta que compreende entre cerca de 1 e cerca de 24 semanas de alívio adequado dos sintomas de BD.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a doença do intestino é a síndrome do intestino irritável associada à diarreia (dIBS).
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que 1650 mg é administrado como 550 mg três vezes por dia.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a durabilidade da resposta compreende entre cerca de 1 e cerca de 5 semanas de alívio adequado dos sintomas.
5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a durabilidade da resposta compreende o alívio adequado contínuo dos sintomas após a remoção do tratamento.
6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o alívio adequado dos sintomas de TB compreende uma resposta afirmativa de um sujeito se questionado se ele teve alívio adequado dos sintomas de TB.
7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que os sintomas de BD compreendem um ou mais dentre cólicas, dor, plenitude abdominal, distensão abdominal, gases, inchaço abdominal, diarreia, constipação, fezes grumosas, fezes aquosas, produção frequente de fezes, dor abdominal, desconforto abdominal, urgência, tenesmo ou distensão abdominal.
8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um indivíduo do sexo masculino.
9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem mais de 65 anos.
10. Rifaximina, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença do intestino (BD) com uma durabilidade de resposta ao antibiótico, em que:

    • - uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antibiótico da classe da rifamicina é administrada a um indivíduo em necessidade do mesmo,
    • - os indivíduos que respondem ao tratamento após serem tratados entre cerca de 1 e cerca de 24 semanas são selecionados; e
    • - um indivíduo responsivo é removido do tratamento, em que após a remoção do tratamento há uma durabilidade da resposta.

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