KR20100122937A

KR20100122937A - 장 질환의 치료 방법

Info

Publication number: KR20100122937A
Application number: KR1020107021300A
Authority: KR
Inventors: 윌리암 포브스; 로린 존슨
Original assignee: 샐릭스 파마슈티컬스 리미티드
Priority date: 2008-02-26
Filing date: 2009-02-26
Publication date: 2010-11-23
Also published as: PT2252148T; RU2014104362A; BRPI0908026B1; MX2010009197A; AU2009219240B2; EP2252148B1; CN101959412A; NZ587098A; US20160000765A1; BRPI0908026B8; BRPI0908026A2; WO2009108814A1; PL2252148T3; US8309569B2; EP2252148A1; RU2010139475A; AU2009219240A1; ES2727728T3; EP2252148A4; DK2252148T3

Abstract

본 발명은 반응의 지속시간을 증가시킴으로써 장 질환(BD)을 치료하고; 남성에서 BD를 치료하고; 청소년 대상체에서 BD를 치료하고; 남성에서 BD로 인한 팽만을 치료하는 새로운 방법; 및 BD의 완화를 유지시키는 방법을 제공한다.

Description

장 질환의 치료 방법{Methods for treating bowel diseases}

관련 출원

본 출원은 2008년 2월 26일자로 출원된 미국 가특허원 제61/031,679호 및 2008년 10월 3일자로 출원된 미국 가특허원 제61/102,801호에 대한 이익을 주장하며, 상기 출원들의 전체 내용은 명백히 본원에 참고로 인용되어 있다.

리팍시민(rifaximin)(INN; The Merck Index, XIII Ed., 8304 참조)은 리파마이신류의 항생제, 예를 들면, 피리도-이미다조 리파마이신에 속하는 항생제이다. 리팍시민은, 예를 들면, 감염성 설사, 과민성 장 증후군, 소장 박테리아 과성장, 크론병 및/또는 췌장 기능부전을 야기하는 국소 위장 박테리아에 대해 위장관에서 이의 광범위한 항박테리아 활성을 발휘한다. 리팍시민은 이의 화학적 및 물리적 특징으로 인해 무시해도 될 정도의 전신 흡수를 특징으로 한다고 보고된 바 있다(문헌 참조; Descombe J.J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14(2), 51-56, (1994)).

요지

본원에는 장 질환(bowel disease; BD)을 예방, 경감 및/또는 치료하는 방법이 기재되어 있다. 일반적으로, 리파마이신류 항생제(예를 들면, 리팍시민)로의 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 대상체는 BD에 감수성인 대상체, 활성 또는 급성 질환을 가진 대상체 및 하나 이상의 BD로부터 완화 상태에 있는 대상체를 포함한다. BD는, 예를 들면, 과민성 장 증후군(IBS), 조절되지 않는 설사-관련 과민성 장 증후군(dIBS), 크론병, 여행자 설사, 궤양성 대장염, 장염, 소장 박테리아 과성장, 만성 췌장염, 췌장 기능부전, 결장염, 게실병 및/또는 간성 뇌병증을 포함한다. 이러한 치료로부터 특히 이익을 얻을 수 있는 대상체는 IBS를 앓거나 이에 감수성이 있거나 있을 수 있는 대상체를 포함한다.

하나의 측면에서, 본원에는 치료학적 유효량의 리파마이신류 항생제를 장 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계, 약 1주 내지 약 24주 동안 치료한 후 치료에 반응하는 대상체를 선택하는 단계 및 반응하는 대상체를 치료로부터 제거하는 단계를 포함하여, 항생제 반응의 지속성을 갖는 장 질환(BD) 치료방법에 관한 것으로, 여기서, 치료를 제거한 후 반응의 지속성이 있다고 제시되어 있다.

하나의 양태에서, 상기 장 질환은 과민성 장 증후군(IBS)을 포함한다.

하나의 양태에서, 상기 장 질환은 설사-관련 과민성 장 증후군(dIBS)을 포함한다.

하나의 양태에서, 상기 장 질환은 간성 뇌병증을 포함한다.

또다른 양태에서, 간성 뇌병증(HE)은 약 28일 주 내지 24개월 동안 리파마이신류 항생제가 투여될 것이다. HE 치료시, 리파마이신류 항생제는 필요한 만큼 장기간, 예를 들면, 12개월 이상 동안 또는 대상체의 전체 수명 동안(예를 들면, HE를 가진 것으로 의심되거나 진단된 후) 투여할 수 있다.

하나의 양태에서, 환자의 적어도 50%는 반응한다.

하나의 양태에서, 상기 치료학적 유효량은 약 25mg 내지 약 6000mg을 포함한다.

하나의 양태에서, 상기 치료학적 유효량은 550mg TID를 포함한다.

하나의 양태에서, 상기 치료학적 유효량은 550mg BID를 포함한다.

하나의 양태에서, 상기 치료학적 유효량은 600mg TID를 포함한다.

하나의 양태에서, 상기 치료학적 유효량은 600mg BID를 포함한다.

하나의 양태에서, 상기 치료학적 유효량은 1650mg/일을 포함한다.

하나의 양태에서, 상기 BD는 조절되지 않는 설사-관련 과민성 장 증후군(dIBS)을 포함한다.

하나의 양태에서, 상기 리파마이신류 항생제는 화학식 I의 화합물을 포함한다.

하나의 양태에서, 상기 리파마이신류 항생제는 리팍시민을 포함한다.

하나의 양태에서, 대상체는 선택 단계 전에 약 7일 내지 약 4주 동안 치료된다.

하나의 양태에서, 상기 대상체는 리파마이신류 항생제에 반응시 선택된다.

하나의 양태에서, 상기 대상체는 리파마이신류 항생제에 대한 반응이 인지되는 경우에 선택된다.

하나의 양태에서, 상기 반응의 지속성은 적어도 약 1주 내지 약 24주의 증상의 적절한 경감(adequate relief)을 포함한다.

하나의 양태에서, 상기 반응의 지속성은 적어도 약 1주 내지 약 5주의 증상의 적절한 경감을 포함한다.

하나의 양태에서, 상기 증상은 전반적인 BD 증상 또는 팽만 중의 하나 이상을 포함한다.

하나의 양태에서, BD의 적절한 경감은 BD 증상의 감소를 포함한다.

하나의 양태에서, 상기 BD 증상의 감소는 기준 증상(baseline symptom)으로부터의 감소이다.

하나의 양태에서, 기준 증상은 치료 전에 확립된다.

하나의 양태에서, BD 증상의 적절한 경감은 "지난 7일 동안에, 당신은 당신의 BD 증상의 적절한 경감을 가졌는가?"를 포함하거나 이와 유사한 질문을 물었을 때 대상체로부터 '예(yes)' 반응을 포함한다. 하나의 양태에서, BD 증상의 적절한 경감은 BD의 증상의 적절한 경감을 가졌는지를 질문하는 경우 대상체로부터 긍정의 반응(예를 들면, 예)을 포함한다.

하나의 양태에서, BD 증상은 경련, 통증, 설사, 변비, 덩어리진 변(lumpy stool), 물변, 잦은 대변 생성, 복통, 복부 불편감(abdominal discomfort) 및/또는 급박증(urgency) 중의 하나 이상을 포함한다.

하나의 양태에서, 팽만 증상의 적절한 경감은 팽만 증상의 감소를 포함한다.

하나의 양태에서, 상기 팽만 증상의 감소는 기준 증상으로부터의 감소이다.

하나의 양태에서, 기준 증상은 치료 전에 확립된다.

하나의 양태에서, 팽만 증상의 적절한 경감은 "지난 7일 동안에, 당신의 팽만의 증상의 적절한 경감을 가졌는가?"를 포함하거나 이와 유사한 질문을 물었을 때 대상체로부터 '예' 반응을 포함한다. 하나의 양태에서, BD 증상의 적절한 경감은 팽만의 적절한 경감을 가졌는지를 질문하는 경우 대상체로부터 긍정의 반응(예를 들면, 예)을 포함한다.

하나의 양태에서, 팽만 증상은 복부 포만(abdominal fullness), 복부 팽만, 복부 가스 또는 복부 종창의 증상 중의 하나 이상을 포함한다.

하나의 양태에서, BD는 과민성 장 증후군(IBS), 조절되지 않는 설사-관련 과민성 장 증후군(dIBS), 크론병, 여행자 설사, 궤양성 대장염, 장염, 소장 박테리아 과성장, 만성 췌장염, 췌장 기능부전, 결장염, 게실병, 간성 뇌병증 및/또는 낭염 중의 하나 이상을 포함한다.

하나의 양태에서, BD는 또한 섬유근육통(FM), 만성 피로 증후군(CFS), 우울증, 주의력 결핍/과다활동 장애(ADHD), 다발성 경화증(MS) 및/또는 전신 홍반 루푸스(SLE) 중의 하나 이상을 포함할 수 있다.

하나의 측면에서, 본원에는 치료학적 유효량의 리팍시민을 이를 필요로 하는 남성에게 투여함을 포함하여, 남성에서 장 질환(BD)을 치료하는 방법이 나타나 있다.

하나의 양태에서, 당해 방법은 대상체의 성별을 결정하고, 상기 치료학적 유효량을 남성 대상체에게 투여함을 추가로 포함한다.

하나의 양태에서, 당해 방법은 상기 남성 대상체에서 증상 완화를 결정하고, 증상이 해결되지 않았다면 리팍시민 치료의 2차 과정을 투여함을 추가로 포함한다.

하나의 측면에서, 본원에는 치료학적 유효량의 리팍시민을 이를 필요로 하는 남성에게 투여함을 포함하여, 남성에서 BD로 인한 팽만을 치료하는 방법이 나타나 있다.

하나의 측면에서, 본원에는 치료학적 유효량의 리팍시민을 이를 필요로 하는 노인 대상체에게 투여하는 단계, 상기 노인 대상체에서 증상 완화를 결정하는 단계 및 증상이 해결되지 않았다면 리팍시민 치료의 2차 과정을 투여하는 단계를 포함하여, 노인 대상체에서 BD를 치료하는 방법이 나타나 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 노인 대상체는, 예를 들면, >65세의 대상체, 약 50세 이상의 대상체, 약 55세 이상의 대상체, 약 60세 이상의 대상체 또는 약 70세 이상의 대상체를 나타낸다. 본원에서 사용되는 "질환의 긴 지속시간"은, 예를 들면, 약 4 내지 약 >10년 동안 질환을 앓고 있는 대상체 또는 약 5 내지 약 10년 동안 질환을 앓고 있는 대상체 또는 약 5 내지 약 20년 이상 동안 질환을 앓고 있는 대상체를 나타낸다.

하나의 측면에서, 본원에는 BD를 앓고 있는 대상체를 평가하는 단계 및 노인으로 결정된 대상체, 긴 지속시간의 BD를 갖는 대상체, 남성 대상체 또는 경도 내지 중간 정도의 기준 중증도를 갖는 대상체 중의 하나 이상에게 치료학적 유효량의 리팍시민을 투여하는 단계를 포함하여, BD를 위한 리팍시민 치료에 대한 반응을 예측하는 방법이 나타나 있다.

하나의 양태에서, 당해 방법은, 임상 데이타를 기초로 하여, 대상체가 치료에 대해 긍정적인 반응을 갖는지를 결정함을 추가로 포함한다. 하나의 양태에서, 결정은 대상체의 연령, 대상체의 BD 지속시간, 성별 또는 BD의 기준 중증도 중의 하나 이상을 기초로 하여 이루어진다. 하나의 양태에서, 임상 데이타는 의약품 상의 라벨에 나타내어져 있다.

하나의 양태에서, 대상체가 남성인 경우, 반응이 예측된다.

하나의 양태에서, 대상체가 노인인 경우, 반응이 예측된다.

하나의 양태에서, 대상체가 질환의 긴 지속시간을 갖는 경우, 반응이 예측된다.

하나의 양태에서, 기준 중증도 결정(baseline severity determination)은 7점 리커트 척도(7-point Lickert scale)를 포함한다.

하나의 양태에서, 당해 방법은 대상체의 반응 가능성(likelihood of response)을 통지함을 추가로 포함한다.

하나의 양태에서, 대상체의 반응 가능성은 연령에 따라 그리고 BD의 지속 기간에 따라 증가한다.

하나의 양태에서, 상기 치료학적 유효량은 약 100mg 내지 약 6000mg; 550mg TID; 550mg BID; 600mg TID; 600mg BID; 또는 1650mg을 포함한다.

하나의 측면에서, 본원에는 리파마이신류 항생제를 포함하는 용기를 제공하는 단계(여기서, 용기는 항생제 반응의 지속성을 기술하고 치료에 반응하는 대상체가 치료를 제거한 후 반응의 지속성을 갖는지를 선택하는 것을 제시하는 인쇄된 라벨을 포함한다) 및 용기로부터의 리팍시민을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, BD를 치료하는 방법이 나타나 있다.

하나의 양태에서, 리파마이신류 항생제는 리팍시민을 포함한다.

하나의 측면에서, 본원에는 리파마이신류 항생제를 포함하는 용기 및 치료학적 유효량의 항생제의 투여가 치료에 반응하는 대상체에서 반응의 지속성을 야기함을 기술한 라벨을 포함하는 BD 치료용 키트가 나타나 있다.

하나의 양태에서, 상기 라벨은 감염 및 감염증, 위장관 장애, 신경계 장애 및 근골격 및 결합 조직 장애 중의 하나 이상을 포함하는 유해 사례(adverse event)를 기술한다.

하나의 양태에서, 상기 라벨은 리파마이신류 항생제를 사용한 치료 기간을 기술하며, 이로써 대상체는 건강관리 전문가가 라벨 사용설명서(label instruction)에 따라 리파마이신류 항생제를 처방하는 경우 처리에 반응하는 것으로서 선택된다.

하나의 양태에서, 상기 라벨은 리파마이신류 항생제를 사용한 치료 기간을 기술하며, 이로써 대상체는 건강관리 전문가가 라벨 사용설명서에 따라 리파마이신류 항생제를 처방하는 경우 치료로부터 제거된다.

하나의 측면에서, 상기 리파마이신류 항생제는 리팍시민 또는 리팍시민의 형태 α, 형태 β, 형태 γ, 형태 δ, 형태 ε, 형태 ζ, 형태 η, 형태 α-건조, 형태 ι, 형태 β-1, 형태 β-2, 형태 ε-건조, 메실레이트 형태 또는 무정형 형태 중의 하나 이상 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 리팍시민은 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 하나의 양태에서, 리파마이신류 항생제는 리팍시민을 포함한다.

하나의 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 부형제를 추가로 포함한다.

또다른 양태에 따르면, 상기 부형제는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 방향제 또는 감미제 중의 하나 이상을 포함한다.

또다른 양태에서, 조성물은 밀봉된 패킷 중의 선택된 피복 및 비피복 정제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 당-피복된 환제, 로젠지제, 웨이퍼 시트, 펠렛 및 산제로 제형화된다. 하나의 양태에서, 상기 조성물은 국소 용도로 제형화된다.

또다른 양태에 따르면, 상기 장 관련 장애는 과민성 장 증후군(IBS), 조절되지 않는 설사-관련 과민성 장 증후군(dIBS), 크론병, 여행자 설사, 궤양성 대장염, 장염, 소장 박테리아 과성장, 만성 췌장염, 췌장 기능부전, 결장염, 게실병, 간성 뇌병증 및/또는 낭염 중의 하나 이상이다.

하나의 측면에 따르면, 본원에는 리팍시민을 투여함을 포함하여, BD 대상체에서 QOL 척도를 개선시키는 방법이 제공되어 있다.

하나의 측면에 따르면, 본원에는 리파마이신류 항생제를 투여함을 포함하여, BD 대상체에서 QOL 척도를 개선시키는 방법이 제공되어 있다.

하나의 양태에서, 리팍시민은 14일 동안 투여된다.

하나의 양태에서, 불쾌감(dysphoria), 신체상(body image), 건강 염려, 사회적 반응 및 관계를 포함한 삶의 질 척도의 하나 이상의 특징이 리팍시민의 투여시 개선된다.

하나의 양태에서, 선택 단계가 의약품의 패키지 인서트(package insert) 상의 복용량 지침(dosing instruction)을 따름을 포함한다.

하나의 양태에서, 패키지 인서트는 리파마이신류 항생제를 14일 동안 투여할 것을 지시한다.

하나의 양태에서, 제거 단계는 의약품의 패키지 인서트 상의 복용량 지침에 따름으로써 대상체에 지시함을 포함한다.

하나의 양태에서, 상기 패키지 인서트는 리파마이신류 항생제를 14일 동안 투여할 것을 지시한다.

하나의 양태에서, 상기 의약품은 과민성 장 증후군의 치료에 대해 표지된 리팍시민 550mg을 포함한다.

하나의 양태에서, 상기 의약품은 간성 뇌병증의 치료에 대해 표지된 리팍시민 550mg을 포함한다.

하나의 양태에서, 상기 의약품은 과민성 장 증후군의 치료에 대해 표지된 리팍시민 600mg을 포함한다.

하나의 양태에서, 상기 의약품은 간성 뇌병증의 치료에 대해 표지된 리팍시민 600mg을 포함한다.

하나의 양태에서, 상기 의약품은 과민성 장 증후군, 여행자 설사 또는 간성 뇌병증 중의 하나 이상의 치료에 대해 표지된 리팍시민 550mg을 포함한다.

하나의 양태에서, 상기 의약품은 리팍시민 550mg을 포함한다.

하나의 양태에서, 상기 의약품은 리팍시민 600mg을 포함한다.

하나의 양태에서, 상기 의약품은 리팍시민 200mg을 포함한다.

하나의 양태에서, 상기 의약품은 리팍시민 400mg을 포함한다.

하나의 양태에서, 상기 의약품은 리팍시민 BID 400mg을 포함한다.

하나의 양태에서, 상기 의약품은 리팍시민 TID 400mg을 포함한다.

하나의 양태에서, 당해 방법은 대상체의 BD 위험을 유전적으로 프로파일링하고 리파마이신류 항생제를 위험 대상체에게 투여하도록 선택함으로써 리파마이신류 항생제의 투여 전에 대상체에서 BD의 위험을 결정하는 단계를 추가로 포함한다.

하나의 양태에서, 위험을 결정하는 단계는 Nod2, CFTR, CARD15, rs6822844, rs2305767, rs6822844, 8q24 영역; 마커:rs6983267, LOC727677, IL23R(1), NKX2-3, 5p13 영역, PTPN2, MST1, IRGM, IL23R(2) 또는 10q21 영역 중의 하나 이상에서 다형태(polymorphism)를 결정함을 포함한다.

하나의 측면에 따르면, 본원에는 1650mg/일의 리팍시민을 이를 필요로 하는 대상체에게 14일 동안 투여함을 포함하여, 증후성 설사-관련 과민성 장 증후군(dIBS)을 위한 급성 치료를 제공하는 방법이 제공되어 있으며, 여기서, 14일 후에 대상체를 치료로부터 제거하면 반응의 지속성이 야기된다.

하나의 양태에서, 상기 1650mg은 1일 3회 550mg으로서 투여된다.

하나의 측면에 따르면, 본원에는 리팍시민 550mg을 이를 필요로 하는 대상체에게 2주 동안 1일 2회 또는 3회 투여함을 포함하여, 조절되지 않는 설사-관련 과민성 장 증후군(dIBS)을 위한 급성 치료를 제공하는 방법이 제공되어 있으며, 여기서, 2주 후에 대상체를 치료로부터 제거하면 반응의 지속성이 야기된다.

하나의 양태에서, 상기 치료는 dIBS의 증후성 완화를 제공한다.

하나의 양태에서, 의약품의 패키지 인서트는, 예를 들면, 감염 및 감염증, 위장관 장애, 신경계 장애 및 근골격 및 결합 조직 장애를 포함한 유해 사례를 경고한다.

본 발명의 또다른 양태들이 아래에 기재되어 있다.

도면의 설명

도 1은 비-치료 추적 조사(non-treatment follow-up) 동안의 IBS 증상의 연속적인 적절한 경감의 그래프를 보여준다.

도 2는 비-치료 추적 조사 동안의 팽만 증상의 연속적인 적절한 경감의 그래프를 보여준다.

도 3은 반응의 지속성을 보여주기 위해 리팍시민으로의 치료에 대해 제안된 연구 설계를 보여준다.

도 4는 IBS 증상의 적절한 경감의 그래픽 결과를 보여준다.

도 5는 팽만 증상의 적절한 경감의 결과를 보여준다.

도 6은 리팍시민으로의 치료 후 팽만 증상에 있어서 기준선으로부터의 변화 결과를 보여준다.

상세한 설명

리팍시민(USAN, INN; The Merck Index, XIII Ed., 8304, CAS No. 80621-81-4 참조), (2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25 펜타하이드록시-27-메톡시-2,4,11,16,20,22,24,26-옥타메틸-2,7-(에폭시펜타데카-(1,11,13)트리엔이미노)벤조푸로(4,5-e)피리도(1,2,-a)벤즈이미다졸-1,15(2H)-디온,25-아세테이트)은 리파마이신 O로부터 생성된 반-합성 항생제이다. 리팍시민은 리파마이신류의 항생제, 예를 들면, 피리도-이미다조 리파마이신에 속하는 분자이다. 리팍시민은, 예를 들면, 감염성 설사, 과민성 장 증후군, 소장 박테리아 과성장, 크론병 및/또는 췌장 기능부전을 야기하는 국소 위장 박테리아에 대해 위장관에서 광범위한 항박테리아 활성을 발휘한다.

리팍시민은 또한 이탈리아 특허 제1154655호 및 유럽 특허 제0161534호에 기재되어 있다. 유럽 특허 제0161534호는 리파마이신 O를 출발 물질로서 사용하는 리팍시민의 제조방법을 기재하고 있다(The Merck Index, XIII Ed., 8301 참조). 미국 특허 제7,045,620 B1호는 제USSN 11/658,702호; 제USSN 61/031,329호; 제USSN 12/119,622호; 제USSN 12/119,630호; 제USSN 12/119,612호; 제USSN 12/119,600호; 제USSN 11/873,841호; 국제 공개공보 제WO 2006/094662호; 및 제USSN 12/393012호에서와 같이 리팍시민의 다형체 형태를 기재하고 있다. 여기에 언급된 출원 및 특허들은 모든 목적을 위해 전문이 본원에 참고로 인용되어 있다.

리파마이신류 항생제는, 예를 들면, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

A는 구조 A₁ :

또는

구조 A₂ :

일 수 있고;

-x-는 공유 화학 결합이거나 부재하고;

R은 수소 또는 아세틸이고;

R₁ 및 R₂는 독립적으로 수소, (C_1-4) 알킬, 벤질옥시, 모노- 및 디-(C_1-3) 알킬아미노-(C_1-4)알킬, (C_1-3)알콕시-(C_1-4)알킬, 하이드록시메틸, 하이드록시-(C_2-4)-알킬, 니트로이거나, R₁ 및 R₂는, 피리딘 핵의 두 개의 연속적인 탄소원자와 함께, 1개 또는 2개의 메틸 또는 에틸 그룹으로 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 환을 형성하고;

R₃은 수소원자이거나 부재하고;

단, A가 A₁인 경우, -x-는 부재하고, R₃은 수소원자이고;

추가로, A가 A₂인 경우, -x-는 공유 화학 결합이고, R₃은 부재한다.

또한, 본원에는 A가 위에 나타낸 바와 같은 A₁ 또는 A₂이고, -x-가 공유 화학 결합이거나 부재하고, R이 수소 또는 아세틸이고, R₁ 및 R₂가 독립적으로 수소, (C_1-4)알킬, 벤질옥시, 하이드록시-(C_2-4)알킬, 디-(C_1-3)알킬아미노-(C_1-4)알킬, 니트로이거나, R₁ 및 R₂가, 피리딘 핵의 두 개의 연속적인 탄소원자와 함께, 벤젠 환을 형성하고, R₃이 수소원자이거나 부재하고; 단, A가 A₁인 경우, -x-가 부재하고, R₃이 수소원자이고; 추가로, A가 A₂인 경우, -x-가 공유 화학 결합이고, R₃이 부재하는, 위에 정의된 바와 같은 화합물이 기재되어 있다.

또한, 본원에는 A가 위에 나타낸 바와 같은 A₁ 또는 A₂이고, -x-가 공유 화학 결합이거나 부재하고, R이 아세틸이고, R₁ 및 R₂가 독립적으로 수소, (C_1-4)알킬이거나, R₁ 및 R₂가, 피리딘 핵의 두 개의 연속적인 탄소원자와 함께, 벤젠 환을 형성하고, R₃이 수소원자이거나 부재하고; 단, A가 A₁인 경우, -x-가 부재하고, R₃이 수소원자이고; 추가로, A가 A₂인 경우, -x-가 공유 화학 결합이고, R₃이 부재하는, 위에 정의된 바와 같은 화합물이 기재되어 있다.

또한, 본원에는 4-데옥시-4'-메틸-피리도[1',2'-1,2]이미다조 [5,4-c]리파마이신 SV인, 위에 정의된 바와 같은 화합물이 기재되어 있다. 또한, 본원에는 4-데옥시-피리도[1',2':1,2]이미다조 [5,4-c]리파마이신 SV인, 위에 정의된 바와 같은 화합물이 기재되어 있다.

또한, 본원에는 A가 위에 기재된 바와 같고, -x-가 공유 화학 결합이거나 부재하고, R이 수소 또는 아세틸이고, R₁ 및 R₂가 독립적으로 수소, (C_1-4) 알킬, 벤질옥시, 모노- 및 디-(C_1-3) 알킬아미노-(C_1-4)알킬, (C_1-3)알콕시-(C_1-4)알킬, 하이드록시메틸, 하이드록시-(C_2-4)-알킬, 니트로이거나, R₁ 및 R₂가, 피리딘 핵의 두 개의 연속적인 탄소원자와 함께, 1개 또는 2개의 메틸 또는 에틸 그룹으로 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 환을 형성하고, R₃이 수소원자이거나 부재하고; 단, A가 A₁인 경우, -x-가 부재하고, R₃이 수소원자이고; 추가로, A가 A₂인 경우, -x-가 공유 화학 결합이고, R₃이 부재하는, 위에 정의된 바와 같은 화합물이 기재되어 있다.

리팍시민은 화학식 II의 구조를 갖는 화합물이다.

화학식 II

특정 양태에서, 상기 항생제는 리파마이신, 아미노글리코시드, 암페니콜, 안사마이신, β-락탐, 카바페넴, 세팔로스포린, 세파마이신, 모노박탐, 옥사세펨, 린코사미드, 마크롤라이드, 폴리펩타이드, 테트라사이클린 또는 2,4-디아미노피리미딘 종류 항생제 중의 하나 이상을 포함한다. 이러한 종류의 예시적인 항생제가 아래에 열거되어 있다.

특정한 과학적 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 리팍시민은 박테리아성 데옥시리보핵산-의존성 리보핵산(RNA) 폴리머라제의 베타-서브유닛에 결합하여 박테리아성 RNA 합성을 억제시킴으로써 작용한다. 이것은 호기성 및 혐기성 둘 다의 수많은 그람(+) 및 (-) 박테리아에 대해 활성이다. 시험관내 데이타는 리팍시민이 스타필로코커스(Staphylococcus), 스트렙토코커스(Streptococcus), 엔테로코커스(Enterococcus) 및 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae)의 종에 대해 활성임을 나타낸다.

"리팍시민"은, 본원에서 사용되는 바와 같이, 리팍시민의 형태 α, 형태 β, 형태 γ, 형태 δ, 형태 ε, 형태 ζ, 형태 η, 형태 α-건조, 형태 ι, 형태 β-1, 형태 β-2, 형태 ε-건조, 메실레이트 형태 또는 무정형 형태를 포함하여 분자의 용매화물 및 다형체 형태를 포함한다. 이러한 형태는, 예를 들면, 제USSN 11/873,841호; 제USSN 11/658,702호; 2005년 5월 3일자로 출원된 제EP 05 004 635.2호; 제USPN 7,045,620호; 제US 61/031,329호; 및 문헌[참조; G. C. Viscomi, et al., CrystEngComm, 2008, 10, 1074-1081 (2008년 4월)]에 보다 상세하게 기재되어 있다. 이러한 참고 문헌 각각은 전문이 본원에 참고로 인용되어 있다.

의약 제제는 아래에 논의되어 있는 통상의 부형제와 함께 위장 특이 항생제를 함유할 수 있다.

"다형성"은, 본원에서 사용되는 바와 같이, 독특한 수화물 상태의 단일 화합물의 상이한 결정 형태의 발생, 예를 들면, 일부 화합물 및 복합체의 성질을 나타낸다. 따라서, 다형체들은 동일한 분자식을 공유하는 독특한 고체이지만, 각각의 다형체는 독특한 물성을 가질 수 있다. 따라서, 단일 화합물은 각각의 형태가 상이하고 독특한 물성, 예를 들면, 용해도 프로파일, 융점 온도, 흡습성, 입자 형상, 밀도, 유동성, 압축성 및/또는 x-선 회절 피크를 갖는 다양한 다형체 형태를 생성시킬 수 있다. 각각의 다형체의 용해도는 다양할 수 있으며, 이에 따라, 약제학적 다형체들의 존재를 확인하는 것은 예측할 수 있는 용해도 프로파일을 갖는 약제를 제공하는데 필수적이다. 모든 다형체 형태들을 포함하여 약물의 모든 고체 상태 형태를 조사하고 각각의 다형체 형태의 안정성, 용해 및 유동성을 측정하는 것이 바람직할 수 있다. 화합물의 다형체 형태는 X-선 회절 분광법 및 다른 방법, 예를 들면, 적외선 분광측정에 의해 실험실에서 식별할 수 있다. 다형체 및 다형체의 약제학적 용도에 대한 일반적인 고찰에 관하여 문헌[G. M. Wall, Pharm Manuf. 3, 33 (1986); J. K. Haleblian and W. McCrone, J Pharm. Sci, 58, 911 (1969); and J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci, 64, 1269 (1975)]을 참조하며, 이들 모두는 본원에 참고로 인용되어 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 다형체는 때때로 리팍시민의 형태와 관련하여 관용어로서 사용되며, 문맥내에서 본원에 기재된 리팍시민의 염, 수화물, 다형체 및 무정형 형태를 포함한다. 이들의 사용은 문맥에 따라 좌우되며 당해 기술분야의 숙련가들에게 자명할 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "GI 특이 항생제" 및 "GI 항생제"는 GI 질환에 영향을 미치는 것으로 공지된 항생제를 포함한다. 예를 들면, 리파마이신류 항생제(예를 들면, 리팍시민), 네오마이신, 메트로니다졸, 테이코플라닌, 시프로플록사신, 독시사이클린, 테트라사이클린, 오그멘틴, 세팔렉신, 페니실린, 암피실린, 카나마이신, 리파마이신, 반코마이신 및 이들의 배합물이 유용한 GI 특이 항생제이다. 낮은 전신 흡수를 갖는 GI 특이 항생제, 예를 들면, 리팍시민이 훨씬 더 바람직할 수 있다. 낮은 전신 흡수는, 예를 들면, 10% 미만의 흡수, 5% 미만의 흡수, 1% 미만의 흡수 및 0.5% 미만의 흡수를 포함한다. 낮은 전신 흡수는 또한, 예를 들면, 약 0.01-1% 흡수, 약 0.05-1% 흡수, 약 0.1-1% 흡수, 약 1-10% 흡수 또는 약 5-20% 흡수를 포함한다.

"경감시키다", "경감", "개선" 등은, 예를 들면, 대상체에서 또는 적어도 소수의 대상체에서, 예를 들면, 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 100% 또는 이러한 값 중의 대략 두개 사이의 범위에서 발생하는 검지 가능한 개선 또는 개선과 일치하는 검지 가능한 변화를 나타낸다. 이러한 개선 또는 변화는 리팍시민으로 치료하지 않은 대상체와 비교하여 치료한 대상체에서 관찰될 수 있으며, 여기서, 치료하지 않은 대상체는 동일하거나 유사한 질환, 상태, 증상 등을 갖거나, 발병할 대상체이다. 질환, 상태, 증상 또는 분석 파라미터의 경감은 주관적으로 또는 객관적으로, 예를 들면, 대상체(들)에 의한 자체 평가에 의해, 임상의의 평가에 의해 또는, 예를 들면, 삶의 질 평가, 질환(들) 또는 상태(들)의 느린 진행, 질환(들) 또는 상태(들)의 감소된 중증도 또는 생체분자(들), 세포(들)의 수준 또는 활성(들)에 대한 적합한 분석(들)을 포함한 적절한 분석 또는 평가를 수행함에 의해 또는 대상체에서의 BD 에피소드의 검지에 의해 측정할 수 있다. 경감은 일시적이거나, 연장되거나, 영구적일 수 있거나, GI 특이 항생제가 대상체에게 투여되는 동안 또는 투여된 후 관련 시간에 변할 수 있거나, 예를 들면, 아래에 기재된 시간프레임 내에 또는 대상체(들)가 이러한 치료를 받은지 약 7일, 2주, 28일 또는 1개월, 3개월, 6개월, 9개월 또는 그 이상 후에 GI 특이 항생제를 투여하거나 사용한지 약 1시간 내에 본원에 기재되거나 인용된 참고문헌에 기재된 분석 또는 기타의 방법에서 사용된다.

예를 들면, 증상, 분자의 수준 또는 생물학적 활성 등의 "조절"은, 예를 들면, 증상 또는 활성 등이 검지 가능하게 증가하거나 감소함을 나타낸다. 이러한 증가 또는 감소는 GI 특이 항생제로 치료하지 않은 대상체와 비교하여 치료한 대상체에서 관찰될 수 있으며, 여기서, 상기 치료하지 않은 대상체는 동일하거나 유사한 질환, 상태, 증상 등을 갖거나, 발병할 대상체이다. 이러한 증가 또는 감소는 적어도 약 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 400%, 500%, 1000% 또는 그 이상 또는 이러한 값 중의 두개 사이의 범위내일 수 있다. 조절은 주관적으로 또는 객관적으로, 예를 들면, 대상체의 자체 평가에 의해, 임상의의 평가에 의해 또는, 예를 들면, 삶의 질 평가 또는 대상체내에서의 분자의 수준 또는 활성에 대한 적합한 분석을 포함한 적절한 분석 또는 측정을 수행함에 의해 측정할 수 있다. 조절은 일시적이거나, 연장되거나, 영구적일 수 있거나, GI 특이 항생제가 대상체에게 투여되는 동안 또는 투여된 후 관련 시간에 변할 수 있거나, 예를 들면, 아래에 기재된 시간 내에 또는 대상체(들)가 GI 특이 항생제를 투여받은지 약 2주, 28일, 3달, 6달, 9달 또는 그 이상 후에 GI 특이 항생제를 투여하거나 사용한지 약 1시간 내에 본원에 기재되거나 인용된 참고문헌에 기재된 분석 또는 기타의 방법에서 사용된다.

용어 "조절하다"는 또한 GI 특이 항생제로의 노출에 대한 반응에서 세포 활성의 증가 또는 감소, 예를 들면, 목적하는 최종 결과가 달성되도록, 예를 들면, 치료에 사용되는 GI 특이 항생제의 치료학적 결과가 특정 치료 과정에 걸쳐 증가하거나 감소할 수 있도록 하는 동물 세포의 적어도 아집단(sub-population)의 증식의 억제 및/또는 분화의 유도를 나타낸다.

용어 화합물의 "예방학적 유효량"은 대상체에게 단일 용량 또는 다중 용량 투여시 BD를 예방하거나 치료하는데 효과적인, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 달리 본원에 기재된 화합물의 양을 나타낸다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "대상체"는 장 질환 또는 리파마이신류 항생제(예를 들면, 리팍시민)에 의해 치료 가능한 기타 장애를 앓을 수 있거나, 본원에 기재된 바와 같은 리파마이신류 항생제(예를 들면, 리팍시민)의 투여로부터 이익을 얻을 수 있는 유기체, 예를 들면, 사람 및 비-사람 동물을 포함한다. 바람직한 사람 동물은 사람 대상체를 포함한다. 용어 본 발명의 "비-사람 동물"은 모든 척추동물, 예를 들면, 포유동물, 예를 들면, 설치류, 예를 들면, 마우스, 및 비-포유동물, 예를 들면, 비-사람 영장류, 예를 들면, 양, 개, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한다. 장 질환에 감수성인 대상체는 장 질환의 발병 위험이 있는 대상체 또는 BD로부터 완화 상태에 있는 사람 또는 BD로부터 재발할 수 있는 사람, 예를 들면, 면역 억제를 앓고 있는 대상체, 박테리아 감염에 노출되는 대상체, 의사, 간호사, 여행자 설사를 야기하는 박테리아가 번식하는 것으로 공지된 외딴 지역으로 여행하는 대상체, BD의 가족력, 노인, 간 손상이 있는 사람, IBS 완화 상태에 있는 대상체, 과거에 HE 에피소드가 있었던 대상체, 정신적 HE를 가진 사람, 조절 불가능한 설사를 가진 대상체, dIBS를 가진 대상체 등을 포함하는 것으로 의도된다.

용어 "투여" 또는 "투여하는"은 GI 특이 항생제를 대상체에게 도입하여 이들의 의도된 기능을 수행하는 경로를 포함한다. 사용될 수 있는 투여 경로의 예는 주사, 경구, 흡입, 질, 직장 및 경피를 포함한다. 약제학적 제제는 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 제공될 수 있다. 예를 들면, 이들 제제는 주사, 흡입에 의해 정제 또는 캡슐제 형태로, 주사, 주입 또는 흡입에 의해 점안약(eye lotion), 점안제(eye drop), 연고, 좌제 등으로 투여되고; 로션 또는 연고에 의해 국소 투여되고; 좌제에 의해 직장 투여된다. 경구 투여가 바람직하다. 주사는 한 회분(bolus)일 수 있거나, 연속 주입일 수 있다. 투여 경로에 따라, GI 특이 항생제는 이들의 의도된 기능을 수행할 수 있는 능력에 불리하게 영향을 미칠 수 있는 자연 상태로부터 이들을 보호하도록 선택된 물질로 피복되거나 선택된 물질 내에 배치될 수 있다. GI 특이 항생제는 단독으로 투여되거나, 다른 제제 또는 앞서 기재된 바와 같은 제제들과 함께 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 또는 이들 둘 다로 투여될 수 있다. GI 특이 항생제는 다른 제제의 투여 전에, 제제와 동시에 또는 제제의 투여 후에 투여될 수 있다. 추가로, GI 특이 항생제는 또한 생체내에서 이의 활성 대사산물 또는 보다 활성인 대사산물로 전환되는 프로형태(proform)로 투여될 수 있다.

하나 이상의 추가의 치료제와 "병용하여" 투여함은 동시(동시발생) 투여 및 임의의 순서로의 연속 투여를 포함한다.

당해 기술분야의 숙련가들에게 용이하게 자명한 바와 같이, 투여되는 유용한 생체내 용량 및 특정 투여 방식은 연령, 체중 및 치료되는 포유동물 종, 사용되는 특정 화합물 및/또는 이들 화합물이 사용되는 특수한 용도에 따라 변할 것이다. 목적하는 결과를 달성하는데 필요한 용량 수준인 유효 용량 수준의 결정은 통상의 약리학적 방법을 사용하여 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 달성될 수 있다. 전형적으로, 제품의 사람 임상 적용은 보다 낮은 용량 수준에서 시작되며, 용량 수준은 목적하는 효과가 달성될 때까지 증가된다.

"GI 특이 항생제를 수득하는"에서와 같은 용어 "수득하는"은 GI 특이 항생제를 구입하거나, 합성하거나, 달리 획득함을 포함하는 것으로 의도된다.

용어 화합물의 "예방학적 유효량"은 대상체에게 단일 용량 또는 다중 용량 투여시 BD, 예를 들면, IBS를 예방하거나 치료하는데 효과적인 GI 특이 항생제의 양을 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "약제학적 제제 조성물"(또는 제제 또는 약물)은, 환자에게 적절하게 투여되는 경우 목적하는 치료학적 효과를 유도할 수 있는 화학적 화합물, 조성물, 제제 또는 약물을 나타낸다. 이것은 반드시 하나 이상의 유형의 성분을 필요로 하는 것은 아니다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "반응의 지속성"은, 예를 들면, 치료 제거 후의 증상의 적절한 경감, 치료 제거 후의 증상의 연속적인 적절한 경감, 또는 위약 반응보다 크거나 우수한 반응을 포함한다. 대상체에 의한 반응은, 예를 들면, 이들이 치료로부터 제거된 후에 리파마이신류 항생제에 대한 반응을 갖는다면 지속성이 있는 것으로 간주될 수 있다. 반응의 지속시간은, 예를 들면, 2일, 7일, 2주, 3주, 4주, 12주, 약 1주 내지 약 24주 또는 그 이상일 수 있다. 반응은, 예를 들면, 대상체의 증상의 대상체에 의한 객관적인 평가 또는 대상체의 증상의 건강관리사 또는 간호인에 의한 평가를 포함하여, 예를 들면, 아래에 요약된 하나 이상의 방법을 사용하여 측정할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "반응하는 대상체를 선택하는", "반응하는 대상체의 선택" 등은, 예를 들면, 특정한 기간 동안 BD 증상의 감소에 기초하여 및/또는 제품(예를 들면, 리파마이신류 항생제)을 투여하는 라벨 사용설명서에 따라 대상체가 치료에 반응하였는지를 결정함을 포함한다. 결정 또는 선택은 라벨(예를 들면, 패키지 또는 패키지 인서트) 사용설명서 또는 대상체의 증상의 대상체에 의한 객관적인 평가 또는 대상체의 증상의 건강관리사 또는 간호인에 의한 평가를 기초로 할 수 있다.

치료 방법

본원에는 유효량의 리파마이신류 항생제(예를 들면, 리팍시민)를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 장 관련 장애를 치료, 예방 또는 경감시키는 방법이 제공되어 있다. 장 관련 장애(예를 들면, 장 질환)은 과민성 장 증후군(IBS), 조절되지 않는 설사-관련 과민성 장 증후군(dIBS), 크론병, 여행자 설사, 궤양성 대장염, 장염, 소장 박테리아 과성장, 만성 췌장염, 췌장 기능부전, 결장염, 게실병, 간성 뇌병증, 및/또는 낭염 중의 하나 이상을 포함한다.

아래의 표 1은 남성이 리팍시민으로의 치료에 상이하게 반응함을 입증한다. 표 2는 치료에 대한 반응이 질환의 지속시간과 상관성이 있음을 입증한다.

놀랍게도 리파마이신류 항생제(예를 들면, 리팍시민)가 남성 및 질환의 지속시간이 긴 대상체에서 특히 효과가 있는 것으로 나타났다.

반응의 지속성

본 발명의 양태는 리팍시민의 본원에 기재된 용량 용법이 이를 필요로 하는 대상체에서 BD 증상의 반응의 지속성 및 경감을 야기한다는 발견에 관한 것이다. 본 발명의 하나의 양태는 치료학적 유효량의 리파마이신류 항생제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하고, 약 1주 내지 약 24주 동안 치료한 후 치료에 반응하는 대상체를 선택하고, 반응하는 대상체를 치료로부터 제거함(여기서, 치료 제거 후, 반응의 지속성이 있다)으로써 항생제 반응의 지속성을 갖는 장 질환(BD)을 치료하는 방법이다. 선택은 건강관리 전문가에 의해, 자신의 선택에 의해, 또는 증상을 결정 또는 식별하거나 항생제에 대한 반응을 진단하는 위치에 있는 사람의 선택에 의해 이루어질 수 있다. 치료의 제거는, 예를 들면, 항생제의 투여를 중지하고, 투여를 권장함을 중지하고/하거나 반응하는 대상체가 항생제 복용을 중단하도록 충고함을 포함한다.

하나의 양태에서, 권장(예를 들면, 선택)은 의약품의 라벨 상에 되어 있으며, 당해 라벨은 의약품이 14일(예를 들면, 2주) 동안 투여되어야 함을 나타낸다. 예를 들면, 치료를 필요로 하는 대상체에게는 2주 동안 리팍시민 550mg TID가 투여되며, 라벨에 의해 지시된다. 하나의 양태에서, 권장(예를 들면, 선택)은 의약품의 라벨 상에 되어 있으며, 당해 라벨은 의약품이 2주 동안 투여되어야 함을 나타낸다. 예를 들면, 치료를 필요로 하는 대상체에게는 라벨에 의해 지시된 바와 같이 2주 동안 리팍시민 550mg BID가 투여된다. 하나의 양태에서, 선택은 의약품의 패키지 인서트 상의 용량 지침서에 따른다.

또한, 본원에는 치료학적 유효량의 리팍시민을 이를 필요로 하는 대상체에게 적어도 25주 동안 투여함을 포함하여, 대상체에서 장 질환의 완화를 유지하는 방법이 기재되어 있다.

본 발명의 또다른 측면은 리팍시민을 필요로 하는 대상체(예를 들면, 포유동물, 사람, 말, 개, 고양이)를 리팍시민으로 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 치료를 필요로 하는 대상체를 확인하는 것은 대상체 또는 건강관리 전문가의 판단으로 이루어질 수 있으며, 주관적(예를 들면, 의견) 또는 객관적(예를 들면, 시험 또는 진단 방법에 의해 측정 가능함)일 수 있다. 리팍시민은 다양한 치료 용법에 사용될 수 있다. 이러한 용법은 대상체 및 치료 유형에 따라 다를 수 있다.

리팍시민은, 예를 들면, 1일 2회, 1일 3회 또는 4회 또는 하루당 필요에 따라 그 이상 투여될 수 있다. 리팍시민은, 예를 들면, 약 25mg BID 내지 약 3000mg TID의 용량으로 투여될 수 있다. 또다른 예는 약 4.0g/일 내지 약 7.25g/일로 리팍시민을 투여한다. 리팍시민은, 예를 들면, 정제 형태, 분말상 형태, 액체 형태 또는 캡슐로 투여될 수 있다.

이를 필요로 하는 대상체는 아래에 추가로 기재된 바와 같이 BD를 갖거나 BD에 감수성이고 BD로부터 완화 상태에 있는 대상체, 남성 및/또는 질환의 지속시간이 긴 노인 대상체를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 치료학적 유효량은, 사람 또는 비-사람 대상체에게 투여하는 경우, 증상의 경감과 같은 치료학적 이익을 제공하기에 효과적인 양, 예를 들면, BD의 증상을 감소시키거나 BD의 완화를 유지시키기에 효과적인 양을 의미한다.

특정 양태에서, 리팍시민은 약 1주 내지 약 6주의 지속시간, 약 8주 내지 약 12주의 지속시간 또는 1일 내지 약 7일 동안 대상체에게 투여된다. 리팍시민은 약 1일 내지 약 1년 또는 1주 내지 약 24주 동안 투여될 수 있다. 리팍시민은, 예를 들면, 대상체의 잔여 수명 동안 투여될 수 있다. 리팍시민은 치료 과정 동안 간헐적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 치료의 기간은 질환의 유형 및 기간에 따라 변할 수 있으며, 적절한 치료 기간은 당해 기재사항의 이익을 갖는 당업계의 숙련가들에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

양태들에 대해, 리팍시민은, 예를 들면, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회(또는 특정 대상체에 대해 필요에 따라 보다 자주) 대상체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 몇몇 방법들에서는 리팍시민을 1일 1회 대상체에게 투여함을 포함하는데, 그 이유는 이것이, 예를 들면, 부작용을 최소화시키고 환자 순응성을 증가시킬 수 있기 때문이다. 리팍시민의 1일 2회 및 1일 3회 투여 또한 바람직하다.

용량은, 특정의 바람직한 양태에 따라, 1일 투여되는 리팍시민 약 50 내지 약 6000mg의 범위이다. 예를 들면, 550mg의 용량이 대상체에게 1일 2회 투여될 수 있다. 본 발명에 따르는 방법을 위한 또다른 적합한 용량은 건강관리 전문가에 의해 또는 대상체에 의해 결정될 수 있다. 1일 투여되는 리팍시민의 양은 대상체의 체중, 연령, 건강, 성별 또는 의학적 상태를 기초로 하여 증가되거나 감소될 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가들은 당해 기재내용을 기초로 하여 대상체를 위한 적합한 용량을 결정할 수 있을 것이다.

특정 양태에 따르면, 리팍시민은, 예를 들면, 화학요법제, 소염제, 해열제, 방사선감작화제, 방사선보호제, 비뇨기 제제(urologic agent), 항구토제 및/또는 항-설사제, 예를 들면, 시스플라틴, 카보플라틴, 도세탁셀, 파클리탁셀, 플루로우라실, 카페시타빈, 겜시타빈, 이리노테칸, 토포테칸, 에토포사이드, 미토마이신, 게피티니브, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 셀레콕십, 로페콕십, 발데콕십, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 하이드로코르티손, 아세트아미노펜, 미소니다졸, 아미포스틴, 탐술로신, 펜아조피리딘, 온단세트론, 그라니세트론, 알로세트론, 팔로노세트론, 프로메타진, 프로클로르페라진, 트리메토벤즈아미드, 아프레피탄트, 아트로핀을 갖는 디페녹실레이트 및/또는 로페라미드를 포함한 다른 화합물들과 병용 투여될 수 있다.

위험 선택 방법

본원에 기재된 방법은 또한 BD의 유전적 위험을 유전적으로 프로파일링하고, 위험 대상체(at risk subject)를 치료하는 것을 선택함을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 위험 대상체는 유전자 스크리닝(genetic screening), 가족력, 생활양식, 여행 계획 등에 의해 장 질환의 위험이 있는 것으로 결정될 수 있다. 유전자 스크리닝은, 예를 들면, 유전자 및 발현 프로파일 또는 유전자외 개질제(epigenetic modifier)가 장 질환에 영향을 미치거나 장 질환을 예측하거나 장 질환에 대한 감수성을 갖는 것으로 나타나는 것일 수 있다. 스크리닝될 수 있는 돌연변이는, 예를 들면, Nod2, CFTR 또는 CARD15에서의 돌연변이 또는 다형성을 포함한다. 박테리아 감염에 대한 면역계 초기 반응에 관여하는 유전자인 Nod2는 크론병의 위험을 상당히 증가시킨다. CFTR 단백질은 소화계, 폐 및 땀샘에 따라 형성된 세포의 표면에 존재한다. 정상 세포에서, 이것은 세포 안팎으로 클로라이드를 운반하는 이온 채널로서 작용한다. 이것은 또한 세포 막을 가로지르는 체액 및 비카보네이트의 통과를 조절하는 또다른 운반 경로의 조절을 제어한다. DNA 서열 변형(또는 돌연변이) 만으로는 CFTR-관련 위장 질환 패턴을 설명하지 못한다; 오히려, 유전자외 개질제, 또는 DNA의 유전자 서열이 손상되지 않은 채로 남는 변화가 CFTR 발현에 영향을 미친다.

예를 들면, 대상체는 셀리악병의 위험을 나타내기 위해 rs6822844 및/또는 rs2305767로 분류할 수 있다. 한 가지 연구에서는 셀리악병을 가진 778명의 개인과 1,422명의 건강한 대조군을 실험하였다. 저자는 rs6822844에서 각각의 T가 대상체의 셀리악병 위험을 약 1.6배까지 감소시킴을 밝혀냈다[문헌 참조; Zhernakova A et al. (2007) "Novel association in chromosome 4q27 region with rheumatoid arthritis and confirmation of type 1 diabetes point to a general risk locus for autoimmune diseases." Am J Hum Genet 81(6): 1284-8; and van Heel DA et al. (2007) "A genome-wide association study for celiac disease identifies risk variants in the region harboring IL2 and IL21." Nat Genet 39(7):827-9]. 또다른 연구에서는 셀리악병을 가진 463명의 개인과 686명의 건강한 대조군을 실험하였다. 저자는 두 개의 카피 모두에 C를 가진 사람들이 TT 유전자형을 가진 사람들보다 셀리악병에 대해 2.3배 더 낮은 확률을 갖는 것을 밝혀냈다[문헌 참조; Hunt KA et al. (2006) "Lack of association of MYO9B genetic variants with coeliac disease in a British cohort." Gut 55(7):969-72; Nunez C et al. (2006) "No evidence of association of the MYO9B polymorphisms with celiac disease in the Spanish population." Tissue Antigens 68(6):489-92; Cirillo G et al. (2007) "Do MYO9B genetic variants predispose to coeliac disease? An association study in a cohort of South Italian children." Dig Liver Dis 39(3):228-31 ; Cirillo G et al. (2007) "Do MYO9B genetic variants predispose to coeliac disease? An association study in a cohort of South Italian children." Dig Liver Dis 39(3):228-31; Cirillo G et al. (2007) "Do MYO9B genetic variants predispose to coeliac disease? An association study in a cohort of South Italian children." Dig Liver Dis 39(3):228-31].

예를 들면, 대상체는 대장암에 대한 위험을 결정하기 위해 8q24 영역; 마커:rs6983267로 분류할 수 있다. 이러한 SNP는 LOC727677로 불리는 가상 유전자(hypothetical gene)에서 발생한다. 이러한 SNP의 보다 위험한 버젼은 결장직장암의 증가된 위험 뿐만 아니라 전암성 선종성 폴립의 형성과 관련되는 것으로 시사되었다. 이러한 SNP의 보다 위험한 버젼은 또한 몇몇 연구에서 전립선암과 관련되었지만, 이러한 연관성을 확인하기 위해서는 보다 많은 연구가 요구된다[문헌 참조; Haiman et al. (2007) "A common genetic risk factor colorectal and prostate cancer." Nat Genet 39(8):954-6; and Tomlinson et al. (2007) "A genome-wide association scan of tag SNPs identifies a susceptibility variant for colorectal cancer at 8q24.21." Nat Genet 39(8):984-988; and Zanke et al. (2007) "Genome-wide association scan identifies a colorectal cancer susceptibility locus on chromosome 8q24." Nat Genet 39(8):989-994].

예를 들면, 대상체는 크론병의 위험을 결정하기 위해 NOD2(1) SNP: rs2066844; NOD2(2) SNP: rs2066845; NOD2(3) SNP: rs2066847; IL23R(1) SNP: rs11209026; NKX2-3 SNP: rs11190140; 5p13 영역 SNP: rs17234657; PTPN2 SNP: rs1893217; MST1 SNP: rs3197999; IRGM SNP: rs7714584; IL23R(2) SNP: rs11805303; 및/또는 10q21 영역 SNP: rs10761659로 분류할 수 있다[문헌 참조; Hugot et al. (2001) "Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease." Nature 411(6837):599-603; Ogura et al. (2001) "A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease." Nature 411(6837):603-6; Rioux et al. (2007) "Genome-wide association study identifies new susceptibility loci for Crohn disease and implicates autophagy in disease pathogenesis." Nat Genet 39(5):596-604; Libioulle et al. (2007) "Novel Crohn's disease locus identified by genome- wide association maps to a gene desert on 5p13.1 and modulates expression of PTGER4." PLoS Genet 3(4):e58; Hampe et al. (2007) "A genome-wide association scan of non-synonymous SNPs identifies a susceptibility variant for Crohn disease in ATG16L1." Nat Genet 39(2):207-11; Duerr et al. (2006) "A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene." Science 314(5804): 1461-1463; van Limbergen et al. (2007) "IL23R Arg381Gln is associated with childhood onset inflammatory bowel disease in Scotland." Gut 56(8): 1173-4; Wellcome Trust Case Control Consortium (2007) "Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls." Nature 447(7145):661-78; Parkes et al. (2007) "Sequence variants in the autophagy gene IRGM and multiple other replicating loci contribute to Crohn's disease susceptibility." Nat Genet 39(7):830-2; Sheibanie et al. (2007) "The proinflammatory effect of prostaglandin E2 in experimental inflammatory bowel disease is mediated through the IL-23-->IL-17 axis." J Immunol 178(12):8138-47; Simoncic et al. (2007) "The T cell protein tyrosine phosphatase is a negative regulator of janus family kinases 1 and 3." Curr Biol 12(6):446-53; You-Ten et al. (1997) "Impaired bone marrow microenvironment and immune function in T cell protein tyrosine phosphatase-deficient mice." J Exp Med 22(16):5662-8; Barrett et al. (2008) "Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn's disease." Nat Genet 40(8):955-62; Goyette er al. (2008) "Gene-centric association mapping of chromosome 3p implicates MST1 in IBD pathogenesis" Mucosal Immunology 1:131-138; Barrett et al. (2008). "Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn's disease." Nat Genet 40(8):955-62; McCarroll et al (2008) "Deletion polymorphism upstream of IRGM associated with altered IRGM expression and Crohn's disease." Nat Genet 40(9):1107-1112; and Singh et al. (2006) "Human IRGM induces autophagy to eliminate intracellular mycobacteria." Science 313(5792):1438-41].

약제학적 제제

본 발명은 또한 본원에 기재된 유효량의 리파마이신류 항생제(예를 들면, 리팍시민 또는 리팍시민 다형체) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가의 양태에서, 유효량은 박테리아 감염, 예를 들면, 소장 박테리아 과성장, 크론병, 간성 뇌병증, 항생제 관련 결장염 및/또는 게실병을 치료하는데 효과적이다.

여행자 설사를 치료하기 위한 리팍시민 및 이의 제형의 사용의 예에 대해서는 전문이 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조; Infante RM, Ericsson CD, Zhi-Dong J, Ke S, Steffen R, Riopel L, Sack DA, DuPont, HL. Enteroaggregative Escherichia coli Diarrhea in Travelers: Response to Rifaximin Therapy. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2004;2: 135-138; and Steffen R, M.D., Sack DA, M.D., Riopel L, Ph.D., Zhi-Dong J, Ph.D., Sturchler M, M.D., Ericsson CD, M.D., Lowe B, M.Phil., Waiyaki P, Ph.D., White M, Ph.D., DuPont HL, M.D. Therapy of Traveler's Diarrhea With Rifaximin on Various Continents. The American Journal of Gastroenterology. May 2003, Volume 98, Number 5]을 참고한다.

한 가지 양태는 리팍시민 또는 이의 임의의 다형체 형태 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다. 즉, 제형은 단지 하나의 다형체를 함유하거나, 하나 이상의 다형체의 혼합물을 함유할 수 있다. 이러한 문맥에서 다형체는 리팍시민의 물리적 형태, 수화물, 산, 염 등을 나타낸다. 혼합물은, 예를 들면, 전신 흡수의 목적하는 양, 용해 프로파일, 치료하고자 하는 소화관에서의 목적하는 위치 등을 기초로 하여 선택할 수 있다. 약제학적 조성물은 부형제, 예를 들면, 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 방향제 또는 감미제 중의 하나 이상을 추가로 포함한다. 조성물은 밀봉된 패킷 중의 선택된 피복 및 비피복 정제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 당-피복된 환제, 로젠지, 웨이퍼 시트, 펠렛 및 산제로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 조성물은 국소 용도로, 예를 들면, 연고, 포마드, 크림, 겔 및 로션으로 제형화될 수 있다.

하나의 양태에서, 리파마이신류 항생제(예를 들면, 리팍시민)는 약제학적으로 허용되는 제형, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 제형을 대상체에게 투여한 후 적어도 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 1주, 2주, 3주 또는 4주 동안 대상체에게 리파마이신류 항생제(예를 들면, 리팍시민)의 지속적인 전달을 제공하는 약제학적으로 허용되는 제형을 사용하여 대상체에게 투여된다.

특정 양태에서, 이러한 약제학적 조성물은 대상체에게 국소 또는 경구 투여하기에 적합하다. 또다른 양태에서, 아래에 상세하게 기재된 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물은 다음의 적합한 것들을 포함하여 고체 또는 액체 형태로 투여용으로 특수하게 제형화될 수 있다: (1) 예를 들면, 드렌치(수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제, 거환, 산제, 과립제, 페이스트제로서의 경구 투여; (2) 예를 들면, 멸균 용액 또는 현탁액으로서의 비경구 투여, 예를 들면, 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의한 투여; (3) 예를 들면, 피부에 바르는 크림, 연고 또는 스프레이로서의 국소 투여; (4) 예를 들면, 페서리(pessary), 크림 또는 발포체로서의 질내 또는 직장내; 또는 (5) 예를 들면, 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포솜 제제 또는 고체 입자로서의 에어로졸.

어구 "약제학적으로 허용되는"은 본원에 기재된 리파마이신류 항생제(예를 들면, 리팍시민), 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및/또는 용량형이 건전한 의학적 판단 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타의 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합당한 이익/위험 비에 적합함을 나타낸다.

어구 "약제학적으로 허용되는 담체"는 하나의 기관 또는 신체의 일부로부터 다른 기관 또는 신체의 일부로 대상 화학물질을 전달하거나 수송하는데 관여하는 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예를 들면, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분들과 상용성이고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇 가지 예는 (1) 당, 예를 들면, 락토즈, 글루코즈 및 수크로즈; (2) 전분, 예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로즈 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트; (4) 분말상 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예를 들면, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예를 들면, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열물-비함유 수; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알콜; (20) 인산염 완충 용액; 및 (21) 약제학적 제형에서 사용되는 기타의 비독성 상용성 물질을 포함한다.

습윤제, 유화제 및 윤활제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 방향제 및 향미제, 방부제 및 산화방지제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.

약제학적으로 허용되는 산화방지제의 예는 (1) 수용성 산화방지제, 예를 들면, 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 나트륨 비설페이트, 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 설파이트 등; (2) 유용성 산화방지제, 예를 들면, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트화제, 예를 들면, 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.

리파마이신류 항생제(예를 들면, 리팍시민)를 함유하는 조성물은 경구, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 직장, 질, 에어로졸 및/또는 비경구 투여에 적합한 것들을 포함한다. 조성물은 통상적으로 단위 용량형으로 존재할 수 있으며, 약학 분야에 널리 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 단일 용량형을 제조하기 위해 담체 물질과 배합할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 변할 것이다. 단일 용량형을 제조하기 위해 담체 물질과 배합할 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료학적 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이러한 양은 활성 성분 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 범위일 것이다.

리파마이신류 항생제(예를 들면, 리팍시민)의 경구 또는 직장 투여용 액체 용량형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 성분 이외에, 액체 용량형은 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타의 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 방향제, 착색제, 향미제 및 방부제를 포함할 수 있다.

현탁액은, 활성 리파마이신류 항생제(예를 들면, 리팍시민) 이외에, 현탁제, 예를 들면, 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

직장 또는 질 투여용의 본 발명의 약제학적 조성물은, 하나 이상의 리파마이신류 항생제(예를 들면, 리팍시민)를, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함한 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있고 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 제제를 방출하는 좌제로서 존재할 수 있다. 질 투여에 적합한 조성물은 당해 기술분야에서 적합한 것으로 공지되어 있는 바와 같은 이러한 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제형을 포함할 수 있다.

리파마이신류 항생제(예를 들면, 리팍시민)의 국소 또는 경피 투여용의 용량형은 산제, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함할 수 있다. 활성 리파마이신류 항생제(예를 들면, 리팍시민)는 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체, 및 요구될 수 있는 임의의 방부제, 완충제 또는 추진제와 혼합할 수 있다.

연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 리파마이신류 항생제(예를 들면, 리팍시민) 이외에, 부형제, 예를 들면, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

산제 및 스프레이는, 리파마이신류 항생제(예를 들면, 리팍시민) 이외에, 부형제, 예를 들면, 락토즈, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상의 추진제, 예를 들면, 클로로플루오로하이드로카본 및 휘발성의 치환되지 않은 탄화수소, 예를 들면, 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있다.

리파마이신류 항생제(예를 들면, 리팍시민)는 대안적으로 에어로졸에 의해 투여될 수 있다. 이것은, 예를 들면, 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포솜 제제 또는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 비수성(예를 들면, 플루오로카본 추진제) 현탁액이 사용될 수 있다. 음파 분무기(sonic nebulizer)가, 제제를 화합물의 분해를 야기할 수 있는 전단에 노출시키는 것을 최소화하기 때문에 바람직하다.

약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예를 들면, 올리브유 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트를 포함할 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들면, 피복 물질, 예를 들면, 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.

이러한 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시킴으로써 확보될 수 있다. 등장화제, 예를 들면, 당, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 주사 가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.

몇몇 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 약물의 흡수를 변화시키는 것이 바람직하다. 이것은 수용해도가 불량한 결정성 염 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이때 약물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 따라 좌우될 수 있으며, 용해 속도는 결정 크기 및 결정 형태에 따라 좌우될 수 있다. 대안적으로, 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다.

리파마이신류 항생제(예를 들면, 리팍시민)를 사람 및 동물에게 약제로서 투여하는 경우에, 이들은 자체로 제공되거나, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 예를 들면, 0.1 내지 99.5%(보다 바람직하게는, 0.5 내지 90%)의 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물로서 제공될 수 있다.

선택된 투여 경로와는 무관하게, 적합한 수화된 형태 및/또는 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 리파마이신류 항생제(예를 들면, 리팍시민)는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 통상의 방법으로 약제학적으로 허용되는 용량형으로 제형화된다.

본 발명의 약제학적 조성물 중의 활성 성분의 실제 용량 수준 및 투여 시간 과정은, 환자에게 독성없이 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대한 목적하는 치료학적 반응을 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 변할 수 있다. 예시적인 용량 범위는 1일당 25 내지 3000mg이다.

병용요법 치료에서, 본 발명의 화합물 및 다른 약물 제제(들) 둘 다는 통상의 방법에 의해 포유동물(예를 들면, 사람, 남성 또는 여성)에게 투여된다. 제제는 단일 용량형 또는 별도의 용량형으로 투여될 수 있다. 다른 치료제의 유효량은 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있다. 그러나, 다른 치료제의 최적 유효량 범위를 결정하는 것은 숙련가들의 권한 내에 있다. 다른 치료제가 동물에게 투여되는 본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물의 유효량은 다른 치료제가 투여되지 않은 경우의 이의 유효량보다 적다. 또다른 양태에서, 통상의 제제의 유효량은 본 발명의 화합물이 투여되지 않은 경우의 이의 유효량보다 적다. 이러한 방법에서, 어느 히나의 제제의 높은 용량과 관련된 바람직하지 않은 부작용이 최소화될 수 있다. 다른 잠재적인 잇점(개선된 용량 용법 및/또는 감소된 약물 비용을 포함하지만 이에 제한되지 않음)은 당해 기술분야의 숙련가들에게 자명할 것이다.

다양한 양태에서, 치료법(예를 들면, 예방제 또는 치료제)은 5분 미만, 30분 미만, 1시간, 약 1시간, 약 1 내지 약 2시간, 약 2시간 내지 약 3시간, 약 3시간 내지 약 4시간, 약 4시간 내지 약 5시간, 약 5시간 내지 약 6시간, 약 6시간 내지 약 7시간, 약 7시간 내지 약 8시간, 약 8시간 내지 약 9시간, 약 9시간 내지 약 10시간, 약 10시간 내지 약 11시간, 약 11시간 내지 약 12시간, 약 12시간 내지 18시간, 18시간 내지 24시간, 24시간 내지 36시간, 36시간 내지 48시간, 48시간 내지 52시간, 52시간 내지 60시간, 60시간 내지 72시간, 72시간 내지 84시간, 84시간 내지 96시간, 또는 96시간 내지 120시간 차이가 나게 투여된다. 바람직한 양태에서, 동일한 환자의 방문내에서 둘 이상의 치료법이 투여된다.

특정 양태에서, 하나 이상의 리파마이신류 항생제(예를 들면, 리팍시민) 및 하나 이상의 다른 치료법(예를 들면, 예방제 또는 치료제)은 주기적으로 투여된다. 순환 요법(cycling therapy)은 일정 시간 동안의 제1 치료법(예를 들면, 제1 예방제 또는 치료제)의 투여에 이은 일정 시간 동안의 제2 치료법(예를 들면, 제2 예방제 또는 치료제)의 투여, 임의로, 이에 이은 일정 시간 동안의 제3 치료법(예를 들면, 제3 예방제 또는 치료제)의 투여 등 및 이러한 순차적인 투여의 반복, 즉 치료법 중의 하나에 대한 내성의 발달을 감소시키고, 치료법 중의 하나의 부작용을 피하거나 감소시키고/시키거나 치료법들의 효능을 개선시키기 위한 사이클을 포함한다.

특정 양태에서, 동일한 화합물의 투여는 반복할 수 있으며, 투여는 적어도 약 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 3주, 4주, 5주, 6주, 12주, 2개월, 75일, 3개월 또는 적어도 6개월까지 분리될 수 있다. 또다른 양태에서, 리파마이신류 항생제(예를 들면, 리팍시민) 이외의 동일한 치료법(예를 들면, 예방제 또는 치료제)의 투여는 반복할 수 있으며, 투여는 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2개월, 75일, 3개월 또는 적어도 6개월까지 분리될 수 있다. 하나의 양태에서, 리파마이신류 항생제에 대한 라벨은, 예를 들면, 매 6주보다 더 자주 반복하지 않도록 지시할 수 있다. 또다른 양태에서, 리파마이신류 항생제에 대한 라벨은, 예를 들면, 매 3주보다 더 자주 반복하지 않도록 지시할 수 있다. 또다른 양태에서, 리파마이신류 항생제에 대한 라벨은, 예를 들면, 매 3 내지 12주보다 더 자주 반복하지 않도록 지시할 수 있다. 범위내의 어떠한 값이라도 용량 또는 투여에 대해 본원에 제공된 범위내에 포함된다.

특정 양태에서, 재치료(retreatment)는 본원에 기재된 방법와 조합하여 효능이 있다[문헌 참조; 예를 들면, Rifaximin versus Other Antibiotics in the Primary Treatment and Retreatment of Bacterial Overgrowth in IBS, Janet Yang, Hyo-Rang Lee, Kimberly Low, Soumya Chatterjee, and Mark Pimentel, Dig Dis Sci (2008) 53:169-174]. 예를 들면, 본원에 기재된 바와 같은 방법은 대상체에서 증상 완화를 결정하고, 증상이 해결되지 않았다면 리팍시민 치료의 2차 과정을 투여함을 추가로 포함할 수 있다. 방법은 또한, 예를 들면, 대상체의 성별을 결정하고, 치료학적 유효량을 남성 대상체에게 투여함을 추가로 포함할 수 있다.

특정 징후는 더 긴 치료 시간을 필요로 할 수 있다. 예를 들면, 여행자 설사 치료는 단지 약 12시간 내지 약 72시간 동안 지속될 수 있는 반면에, 크론병에 대한 치료는 약 1일 내지 약 3개월 동안 지속되고 간성 뇌병증에 대한 치료는 1일 내지 12개월 동안 지속될 수 있다. 예를 들면, HE는 대상체의 잔여 수명 동안 만성적인 치료법을 필요로 할 수 있다. 크론병 대상체 또한 만성적인 치료법을 필요로 할 수 있다.

키트

키트, 예를 들면, 대상체에서 장 장애를 치료하고 항생제 반응의 지속성을 갖는 장 질환(BD)을 치료하기 위한 키트; 남성에서 장 질환(BD)을 치료하는 방법; 남성에서 BD로 인한 팽만을 치료하는 방법; 노인 대상체에서 BD를 치료하는 방법; 질환의 지속시간이 긴 노인 대상체에서 BD를 치료하는 방법; 및/또는 BD에 대한 리팍시민 치료에 대한 반응을 예측하는 방법이 또한 본원에 제공되어 있다. 키트는, 예를 들면, 리팍시민의 다형체 또는 무정형 형태 및 사용을 위한 지침서를 함유할 수 있다. 사용을 위한 지침서는 처방 정보, 용량 정보, 저장 정보 등을 함유할 수 있다.

하나의 양태에서, 라벨은 감염 및 감염증, 위장관 장애, 신경계 장애 및 근골격 및 결합 조직 장애 중의 하나 이상을 포함하는 유해 사례를 기술한다.

하나의 양태에서, 라벨은 리파마이신류 항생제를 사용한 치료 기간을 기술하며, 이로써 대상체는 건강관리 전문가가 라벨 사용설명서에 따라 리파마이신류 항생제를 처방하는 경우 처리에 반응하는 것으로서 선택된다.

하나의 양태에서, 라벨은 리파마이신류 항생제를 사용한 치료 기간을 기술하며, 이로써 대상체는 건강관리 전문가가 라벨 사용설명서에 따라 리파마이신류 항생제를 처방하는 경우 치료로부터 제거된다.

라벨 사용설명서는, 예를 들면, dIBS의 치료를 위해 14일 동안 리파마이신류 항생제를 복용하라는 지침을 포함한다. 사용설명서는 또한, 예를 들면, 전신 설사-관련 과민성 장 증후군(dIBS)의 급성 치료를 위한 14일 동안 1650mg/일의 리팍시민의 복용을 나타낼 수 있다.

패키징된 조성물이 또한 제공되어 있으며, 치료학적 유효량의 리팍시민의 하나 이상의 무정형 형태, 형태 α, 형태 β, 형태 γ, 형태 δ, 형태 ε, 형태 ζ 또는 형태 η 다형체 중의 하나 이상 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함할 수 있으며, 여기서, 조성물은 장 질환을 앓고 있거나 장 질환에 감수성이 있는 대상체를 치료하기 위해 제형화되고 장 질환을 앓고 있거나 장 질환에 감수성이 있는 대상체를 치료하기 위한 사용설명서와 함께 패키징된다.

실시예

본 발명은 이하에 기재되는 실시예에 제한되는 것으로 해석되어서는 안되며; 오히려 본 발명은 본원에 제공된 임의의 및 모든 출원 및 통상의 숙련가들의 재량 내에 있는 모든 등가의 변화를 포함하는 것으로 해석되어야 함을 인지해야 한다.

실시예 1

당해 실시예는 dIBS를 갖는 대상체에서의 리팍시민의 연구에 관한 것이다. 대상체는 1일 1회의 BID 용량의 위약, 리팍시민 275mg, 550mg 또는 1100mg을 14일 동안 제공받았다. 제5 그룹의 대상체는 리팍시민 550mg BID를 28일 동안 제공받았다. 효능의 두 가지 척도를 평가하였다. 대상체에게 전반적인 IBS 증상 및 팽만의 완화에 대해 질문하였다. IBS 관련 증상(SGA) 및 IBS-관련 팽만(IBS-B)의 적절한 경감을 평가하였으며, 2주 동안 550mg BID의 용량이 통계학적으로 유의적인 완화를 입증하였다. 분석은 적절한 경감에 관한 질문에 대해 "예" 반응으로서 성공을 정의하였다.

반응 분석의 예측자(predictor)는 반응이 몇몇 아그룹에 걸쳐 유사하지만 차이가 있음을 보여주었다. 반응의 예측자에서의 분석은 연령(노인 대상체 및 긴 IBS 지속시간을 갖는 대상체); 성별(남성) 및 기준 중증도(약한 내지 중간 증상)가 반응의 예측자임을 입증하였다. 이러한 연구에서의 모든 아집단은 치료법에 반응하였다. 기준 중증도는 복부 통증/불편 및 팽만 및 배변의 횟수, 유형(정상, 단단함, 루즈함) 및 급박증에 대해 확인하는 동안 7점 리커트 척도를 사용하여 결정하였다.

효과의 지속시간은 추적 조사 기간에 평가하였다. 4주간의 치료 기간에서 반응하는 대상체를 추가로 3개월 동안 실시하였다. 위약 그룹의 대상체는 550mg BID 2주 그룹보다 반응에 있어서의 감소 속도가 더 컸으며, 이것은 리팍시민으로 치료한 대상체가 위약으로 치료한 상대방보다 증상 완화를 유지하는데 보다 우수한 가능성이 있음을 입증한다.

IBS 및 팽만 증상의 적절한 경감을 갖는 대상체의 퍼센트(%)

치료 시기(1주 내지 4주) 동안 마지막 3주 중의 적어도 2주에 대해 IBS 및 팽만 증상의 적절한 경감을 보고한 대상체의 퍼센트에 대한 치료의 효과가 아래 표 3 내지 표 5 및 도 4 내지 도 6에 도시되어 있다.

치료 시기 동안, 위약 대상체 44.2%와 비교하여 RFX 550mg BID 대상체 52.4%가 IBS 증상 응답자 기준(responder criterion)을 충족하였다(교차비(odds ratio) 1.6 및 p 값 = 0.0314). 유사하게, 위약 그룹 39.6%와 비교하여 550mg BID 그룹 대상체의 46.1%가 팽만 증상 응답자 기준을 충족하였다(교차비 1.6 및 p 값 = 0.0402).

1일 증상 스코어

대상체는 연구의 지속시간 전반에 걸쳐 매일 dIBS 증상에 대한 다음의 정보를 기록하였다:

· 1일당 정상 변의 횟수;

· 1일당 단단하고 덩어리진 변의 횟수;

· 1일당 루즈하거나 물기가 많은 변의 횟수;

· 급박증이 있는 1일당 루즈하거나 물기가 많은 변의 횟수;

· 복부 통증 및 불편이 얼마나 성가신가? [7점 반응 척도: 0(전혀 없음) 내지 6(매우 상당함)];

· 팽만이 얼마나 성가신가? [(7점 반응 척도: 0(전혀 없음) 내지 6(매우 상당함)].

기준 변수들로부터의 변화를 각각의 주간 요약 스코어로 계산하였다.

적절한 경감의 장기간 추적 조사

연구는 장기간 적절한 경감에 대한 12주간의 추적 조사에서의 효과를 평가하였다. 4주까지 적절한 경감을 갖고 5주에는 증상이 없이 유지된 대상체를 치료후 시기 동안 실시하였으며 도 1 및 2에 도시되어 있다. 12주간의 치료후 추적 조사 동안 위약보다 우수함이 유지되었다. 16주에 걸쳐 IBS 증상에 대한 결과는 RFX 550mg BID 62.3% 대 위약 49.2%이고, 팽만의 증상에 대해서는 RFX 550mg BID 59.3% 대 위약 50.9%이었다. 추적 조사 데이타를 평가하는데 있어서, RFX 550mg BID 대 위약에 대해 팽만 및 IBS 증상의 통계학적 유의성(p<0.05)이 있었다.

^* "...가 얼마나 성가신가"를 질문하는 7점 척도[O = 전혀 없음 내지 6 = 매우 상당함]

효능의 두 가지 척도를 독립적으로 평가하였다. 첫번째는 "지난 7일 동안에, 당신은 당신의 BD 증상의 적절한 경감을 가졌는가?(예/아니오)"라는 주간 SGA 질문에 대해 '예' 반응을 제공한 대상체의 비율이다. 두번째 평가항목(endpoint)은 "지난 7일 동안에, 당신은 당신의 팽만 증상의 적절한 경감을 가졌는가?(예/아니오)"라는 주간 개별 증상 질문에 대해 '예' 반응을 제공한 대상체의 비율이다. 지속성은 전체 치료 시기에 걸쳐 적절한 경감을 가진 대상체의 비율을 기준으로 한다.

[1] '오늘 당신의 팽만은 얼마나 성가셨는가?'라는 질문에 대한 반응은 0 = 전혀 없음, 1 = 거의 없음, 2 약간 있음, 3 = 중간 정도, 4 = 많음(a good deal), 5 = 상당함, 6 = 매우 상당함을 포함함; 경감은 0 또는 1의 스코어임.

[2] 응답자는 IBS 증상의 경감으로서 정의됨.

[1] 대상체가 3주간의 최종 치료 주 중에서 2주 동안 IVR 시스템에 의해 IBS 증상에 대해 어떠한 질문을 하든간에 '예' 반응(즉, 적절한 경감 또는 조절)을 기록한다면 대상체는 성공한 것이다.

[2] 대상체가 3주간의 최종 치료 주 중에서 2주 동안 IVR 시스템에 의해 팽만의 증상에 대해 어떠한 질문을 하든간에 '예' 반응(즉, 적절한 경감 또는 조절)을 기록한다면 대상체는 성공한 것이다.

치료 효과는 보다 약한 질환 중증도, 즉, 보다 약한 팽만, 복부 통증/불편 및 배변을 보고하는 경우 보다 명확하다.

실시예 2

당해 연구(도 3)는 4주에 걸쳐 설사-관련 IBS(dIBS) 증상으로부터의 적절한 경감을 제공하는 경우 14일 과정의 550mg TID에서의 경구 리팍시민의 효능을 평가하기 위해 고안된 것이다. 효능의 척도는 IBS 증상과 관련하여 4주간의 연구 지속시간에 걸친 주간 대상체 전체 평가(Subject Global Assessment; SGA) 질문에 대한 대상체의 대답을 기초로 한다. SGA 질문을 다음과 같이 매주 묻는다: "지난 7일 동안에, 당신은 당신의 IBS 증상의 적절한 경감을 가졌는가?"(예/아니오). 경구 리팍시민을 복용한 치료 그룹의 대상체는 경구 리팍시민을 복용하지 않은 대상체보다 더 자주 "예"라고 응답한다. 효능의 또다른 척도는 팽만의 IBS 증상과 관련하여 4주간의 연구 지속시간에 걸친 주간 대상체 전체 평가 질문에 대한 대상체의 대답을 기초로 한다. SGA 질문을 다음과 같이 매주 묻는다: "지난 7일 동안에, 당신은 당신의 팽만의 IBS 증상의 적절한 경감을 가졌는가?"(예/아니오). 경구 리팍시민을 복용한 치료 그룹의 대상체는 경구 리팍시민을 복용하지 않은 대상체보다 더 자주 "예"라고 응답한다. 효능의 또다른 척도는 연구에서 4주간의 각 주에 대한 기준선으로부터의 dIBS 증상의 변화를 포함한다(예를 들면, 복부 통증 및 불편, 팽만, 1일 변의 횟수, 변의 경도(consistency), 루즈하거나 물기가 많은 변에 의한 급박증).

실시예 3

삶의 질의 개선

당해 연구는 리팍시민 550mg 1일 2회(BID)가 설사-우세 IBS(IBS-D)를 가진 환자에서 위약에 비해 IBS 증상을 상당히 개선시킴을 보여주었다. 당해 연구로부터의 분석은 IBS-D를 가진 환자에서 삶의 질(quality of life; QOL) 척도를 개선시키는 것에 관한 리팍시민의 효능을 평가하였다.

IBS-D(로마 II 기준)로 진단받은 성인에게 리팍시민 550mg BID 또는 위약을 14일 동안 제공하였다. 초기 2주 치료 후 추가로 14일 동안 두 그룹 모두에게 위약을 제공하였다. 삶의 질은 기준선에서 및 치료를 시작한지 4주후에 34-항목 IBS-QOL 설문지로 평가하였다. 각각의 항목을 5점 척도로 점수를 매겼다(1 = 전혀 없음; 2 = 약간 있음; 3 = 중간 정도; 4 = 상당함; 5 = 매우 상당함). 복합적이고 세분된 척도 점수에 대한 결과를 0 내지 100 범위의 척도로 변환시키며, 점수가 높을수록 보다 양호한 QOL을 나타낸다.

총 388명의 환자를 치료하였으며; 2주간의 초기 치료 기간 동안 191명의 환자는 리팍시민을 제공받았고 197명은 위약을 제공받았다. 4주째에 전반적인 QOL 점수에 있어서의 기준선으로부터의 평균 개선은 위약과 비교하여 리팍시민에서 상당히 더 컸다(표 11). 리팍시민 그룹의 환자는 위약과 비교하여 불쾌감, 신체 이미지, 건강 염려, 사회적 반응 및 관계의 세분된 척도에 대한 QOL 점수에 있어서 기준선으로부터 상당히 큰 평균 개선을 보고하였다(표 11). 리팍시민은 충분히 허용되었으며, 위약과 비교하여 유사한 유해 사례의 발병률을 나타내었다.

IBS-D 환자에서, 14일 동안 리팍시민 1100mg/d은 위약과 비교하여 QOL 척도를 상당히 개선시켰다. 이러한 발견사항은 IBS-D 환자에서 증상 및 QOL를 개선시키는데 있어서의 리팍시민 550mg BID의 잠재적인 치료학적 역할을 시사하며, 이는 표 11에 요약되어 있다.

2주 과정의 리팍시민(1100mg/일)은 위약과 비교하여 삶의 질(QOL) 척도를 상당히 개선시켰다.

연구에서, 로마 II 기준에 의해 설사-우세 IBS(IBS-D)로 진단받은 191명의 성인 환자를 무작위화하여 리팍시민 550mg을 1일 2회(BID) 제공하고, 197명의 환자를 무작위화하여 위약을 제공하였다. 2주간의 초기 치료 기간 후, 두 환자 그룹 모두에게 추가로 14일 동안 위약을 제공하였다. 삶의 질은 기준선에서 및 치료를 시작한지 4주후에 34-항목 IBS-QOL 설문지로 평가하였다. 각각의 항목을 5점 척도로 점수를 매기고(1 = 전혀 없음; 2 = 약간 있음; 3 = 중간 정도; 4 = 상당함; 5 = 매우 상당함); 복합적이고 세분된 척도 점수에 대한 결과를 0 내지 100 범위의 척도로 변환시키며, 점수가 높을수록 보다 양호한 QOL을 나타낸다.

4주째에, 전반적인 QOL 점수에 있어서의 기준선으로부터의 평균 개선은 위약과 비교하여 리팍시민에서 상당히 더 컸다(각각 20.4 대 15.8; p=0.020). 리팍시민 그룹의 환자는 또한 위약과 비교하여 불쾌감(불안 또는 동요, 24.8 대 19.8; p=0.027), 신체 이미지(20.1 대 14.6; p=0.012), 건강 염려(16.0 대 12.2; p=0.047), 사회적 반응(17.3 대 13.2; p=0.047) 및 관계(14.9 대 10.7; p=0.030)에 대한 QOL 세분된 척도 점수에 있어서 기준선으로부터 상당히 큰 평균 개선을 보고하였다. 리팍시민은 당해 연구에서 충분히 허용되었으며, 위약과 비교하여 유사한 유해 사례의 발병률을 나타냈다.

실시예 4

임상 반응의 예측자로서의 기준 증상의 중증도

복부 통증 및 팽만의 기준 증상의 중증도가 리팍시민 치료에 대한 반응에 영향이 있는 것으로 본원에 보고되어 있다. 당해 분석에서 공동-1차 평가항목(co-primary endpoint)은 전반적인 IBS 증상 및 IBS-관련 팽만의 적절한 경감에 대한 질문에 예/아니오 응답을 매주 평가하였다. 기준 IBS 증상의 중증도는 임상 반응의 잠재적 교란요인(potential confounder)으로서 평가하였으며, 팽만 및 복통에 대해 ≤ 4 대 > 4(7점 척도에서)의 평균 점수를 기초로 하여 약한/중간 또는 심한 정도로서 분류하였다.

리팍시민으로 치료한 환자의 상당히 큰 비율에서 위약-처리된 환자와 비교하여 전반적인 IBS 증상(52% 대 위약의 경우 44%; p=0.03) 및 팽만(46% 대 40%; p=0.04)의 적절한 경감이 보고되었다. 약한/중간 정도의 복통이 있는 환자에서, 리팍시민은 IBS(각각 50% 대 39%; p=0.04) 및 팽만(44% 대 35%; p=0.09)의 전반적인 증상에 있어서, 위약과 비교하여, 보다 큰 개선도를 야기하였다. 유사하게도, 약한/중간 정도의 팽만을 가진 환자에서, 리팍시민 치료는 전반적인 IBS 증상(각각 56% 대 41%; p=0.006) 및 팽만(47% 대 36%; p=0.03)에 있어서, 위약과 비교하여, 보다 큰 개선과 관련되었다. 이것은 약한/중간 정도의 IBS 증상을 가진 환자가 심한 질환을 가진 환자보다 리팍시민에 의한 증상 완화를 달성할 가능성이 더 크다는 것을 입증한다.

이러한 결과는 리팍시민이 IBS와 관련된 위장(GI) 증상을 개선시킴을 보여준다. 리팍시민 대 위약의 당해 연구에서, 설사-우세 IBS(IBS-D)를 가진 환자를 연구하고, 추가의 분석에서 기준 IBS 증상의 중증도 및 리팍시민에 대한 임상 반응 사이의 관련성을 실험하였다.

비교에는 14일 동안 리팍시민 550mg을 1일 2회 제공받거나 위약을 제공받은 IBS-D(로마 II)를 가진 성인 환자 두 그룹이 참가하였으며, 이후에 추가로 14일 동안 두 그룹 모두에게 위약을 제공하였다. 전반적인 IBS 증상 및 IBS-관련 팽만의 적절한 경감에 관한 질문에 대해 매주 예/아니오 응답을 평가하였다. 임상 반응은 마지막 3주간의 치료 주(2주, 3주 또는 4주) 중의 2주 동안의 적절한 경감으로서 정의하였다. 기준 IBS 증상의 중증도는 임상 반응의 잠재적 교란요인으로서 평가하였으며, 팽만 및 복통에 대해 ≤ 4 대 > 4(7점 척도(0 = 성가시지 않음; 6 = 매우 성가심)에서)의 평균 점수를 기초로 하여 약한 정도/중간 정도 또는 심한 정도로서 분류하였다.

위약과 비교하여 리팍시민을 제공받은 환자의 상당히 큰 비율에서 전반적인 IBS 증상(각각 52% 대 44%; p=0.03) 및 팽만(각각 46% 대 40%; p=0.04)의 적절한 경감이 보고되었다. 약한/중간 정도의 복통이 있는 환자에서, 리팍시민은 IBS(각각 50% 대 39%; p=0.04) 및 팽만(각각 44% 대 35%; p=0.09)의 증상에 있어서, 위약과 비교하여, 보다 큰 개선도를 야기하였다. 약한/중간 정도의 팽만을 가진 환자에서, 리팍시민은 또한 전반적인 IBS의 증상(각각 56% 대 41%; p=0.006) 및 팽만(47% 대 36%; p=0.03)에 있어서, 위약과 비교하여, 보다 큰 개선을 달성하였다. 심한 정도의 복통 및 팽만의 기준 증상은 14일 동안 리팍시민 1100mg/d에 대한 반응에 영향을 미친다. 약한/중간 정도의 IBS 증상을 가진 환자는 심한 IBS 증상을 가진 개인에 비해 리팍시민 치료에 의한 전반적인 IBS-관련 증상의 완화 가능성이 더 컸다.

참고문헌의 인용

본원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌, 특허, 계류중인 특허 출원 및 공개된 특허의 내용은 명백히 본원에 참고로 인용된다.

등가물

당해 기술분야의 숙련가들은 단지 일반적인 실험을 사용하여 본원에 기재된 본 발명의 구체적인 양태에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 다음의 청구항에 의해 포함되는 것으로 의도된다.

Claims

치료학적 유효량의 리파마이신류 항생제를 장 질환(BD)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계,
약 1주 내지 약 24주 동안 치료한 후 치료에 반응하는 대상체를 선택하는 단계 및
반응하는 대상체를 치료로부터 제거하는 단계(여기서, 치료를 제거한 후 반응의 지속성이 있다)를 포함하는, 항생제 반응의 지속성을 갖는 장 질환 치료방법.
제1항에 있어서, 상기 장 질환이 설사-관련 과민성 장 증후군(dIBS)을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 장 질환이 간성 뇌병증을 포함하는, 방법.
제3항에 있어서, 상기 간성 뇌병증을 가진 대상체가 약 28일 내지 약 24개월 동안 리팍시민을 투여받는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 반응의 지속성이 치료의 제거 후 지속적인 증상의 적절한 경감(adequate relief)을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 환자의 적어도 50%가 반응하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료학적 유효량이 약 50mg 내지 약 6000mg을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료학적 유효량이 약 100mg 내지 약 2500mg BID를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료학적 유효량이 약 50mg 내지 약 2000mg TID를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료학적 유효량이 550mg TID를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료학적 유효량이 550mg BID를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료학적 유효량이 600mg/일을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료학적 유효량이 600mg TID를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료학적 유효량이 600mg BID를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 치료학적 유효량이 1650mg/일을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 리파마이신류 항생제가 화학식 I의 화합물을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 리파마이신류 항생제가 리팍시민을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 대상체가 선택 단계 전에 약 7일 내지 약 12주 동안 치료되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 리파마이신류 항생제에 반응시 상기 대상체가 선택되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 리파마이신류 항생제에 대한 반응이 인지되는 경우에 상기 대상체가 선택되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 반응의 지속성이 약 7일 내지 약 24주의 증상의 적절한 경감을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 반응의 지속성이 약 1주 내지 약 5주의 증상의 적절한 경감을 포함하는, 방법.
제22항에 있어서, 상기 증상이 전반적인 BD 증상 또는 팽만 중의 하나 이상을 포함하는, 방법.
제22항에 있어서, 상기 BD 증상의 적절한 경감이 BD 증상의 감소를 포함하는, 방법.
제24항에 있어서, 상기 BD 증상의 감소가 기준 증상(baseline symptom)으로부터의 감소인, 방법.
제25항에 있어서, 상기 기준 증상이 치료 전에 확립되는, 방법.
제24항에 있어서, 상기 BD 증상의 적절한 경감이, "지난 7일 동안에, 당신은 당신의 BD 증상의 적절한 경감을 가졌는가"를 포함하는 질문을 물었을 때 대상체로부터 '예(yes)' 반응을 포함하는, 방법.
제24항에 있어서, 상기 BD 증상의 적절한 경감이, BD의 증상의 적절한 경감을 가졌는지를 질문하는 경우 대상체로부터 긍정의 반응을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 BD 증상이 경련, 통증, 설사, 변비, 덩어리진 변(lumpy stool), 물변, 잦은 대변 생성, 복통, 복부 불편감(abdominal discomfort), 급박증(urgency) 또는 이급후중(tenesmus) 중의 하나 이상을 포함하는, 방법.
제23항에 있어서, 상기 팽만 증상의 적절한 경감이 팽만 증상의 감소를 포함하는, 방법.
제30항에 있어서, 상기 팽만 증상의 감소가 기준 증상으로부터의 감소인, 방법.
제31항에 있어서, 상기 기준 증상이 치료 전에 확립되는, 방법.
제31항에 있어서, 상기 팽만 증상의 적절한 경감이, "지난 7일 동안에, 당신은 당신의 팽만 증상의 적절한 경감을 가졌는가"를 포함하는 질문을 물었을 때 대상체로부터 '예' 반응을 포함하는, 방법.
제31항에 있어서, 상기 BD 증상의 적절한 경감이, 팽만의 적절한 경감을 가졌는지를 질문하는 경우 대상체로부터 긍정의 반응을 포함하는, 방법.
제30항에 있어서, 상기 팽만 증상이 복부 포만(abdominal fullness), 복부 팽만, 복부 가스 또는 복부 종창의 증상 중의 하나 이상을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 BD가 과민성 장 증후군(IBS), 조절되지 않는 설사-관련 과민성 장 증후군(dIBS), 크론병, 여행자 설사, 궤양성 대장염, 장염, 소장 박테리아 과성장, 만성 췌장염, 췌장 기능부전, 결장염, 게실병, 간성 뇌병증 또는 낭염 중의 하나 이상을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 선택 단계가 의약품의 패키지 인서트(package insert) 상의 복용량 지침(dosing instruction)을 따름을 포함하는, 방법.
제37항에 있어서, 상기 패키지 인서트가 리파마이신류 항생제를 14일 동안 투여할 것을 지시하는, 방법.
제37항에 있어서, 상기 제거 단계가 의약품의 패키지 인서트 상의 복용량 지침에 따름으로써 대상체에 지시함을 포함하는, 방법.
제37항에 있어서, 상기 패키지 인서트가 리파마이신류 항생제를 14일 동안 투여할 것을 지시하는, 방법.
제37항에 있어서, 상기 의약품이 과민성 장 증후군의 치료에 대해 표지된 리팍시민 550mg을 포함하는, 방법.
제37항 또는 제39항에 있어서, 상기 의약품이 간성 뇌병증의 치료에 대해 표지된 리팍시민 550mg을 포함하는, 방법.
제37항 또는 제39항에 있어서, 상기 의약품이 과민성 장 증후군의 치료에 대해 표지된 리팍시민 600mg을 포함하는, 방법.
제37항 또는 제39항에 있어서, 상기 의약품이 간성 뇌병증의 치료에 대해 표지된 리팍시민 600mg을 포함하는, 방법.
제37항 또는 제39항에 있어서, 상기 의약품이 과민성 장 증후군, 여행자 설사 또는 간성 뇌병증 중의 하나 이상의 치료에 대해 표지된 리팍시민 550mg을 포함하는, 방법.
제37항 또는 제39항에 있어서, 상기 의약품이 리팍시민 550mg을 포함하는, 방법.
제37항 또는 제39항에 있어서, 상기 의약품이 리팍시민 600mg을 포함하는, 방법.
제37항 또는 제39항에 있어서, 상기 의약품이 리팍시민 200mg을 포함하는, 방법.
치료학적 유효량의 리팍시민을 장 질환(BD)의 치료를 필요로 하는 남성에게 투여함을 포함하여, 남성에서 장 질환을 치료하는 방법.
제49항에 있어서, 대상체의 성별을 결정하고, 상기 치료학적 유효량을 남성 대상체에게 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
제49항에 있어서, 상기 남성 대상체에서 증상 완화를 결정하고, 증상이 해결되지 않았다면 리팍시민 치료의 2차 과정을 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
치료학적 유효량의 리팍시민을 BD로 인한 팽만의 치료를 필요로 하는 남성에게 투여함을 포함하여, 남성에서 BD로 인한 팽만을 치료하는 방법.
치료학적 유효량의 리팍시민을 BD의 치료를 필요로 하는 노인 대상체에게 투여하는 단계, 노인 대상체에서 증상 완화를 결정하는 단계 및 증상이 해결되지 않았다면 리팍시민 치료의 2차 과정을 투여하는 단계를 포함하여, 노인 대상체에서 BD를 치료하는 방법.
제53항에 있어서, 상기 노인 대상체가 >65세 대상체를 포함하는, 방법.
제53항에 있어서, 상기 노인 대상체가 질환의 긴 지속시간을 갖는, 방법.
제55항에 있어서, 상기 질환의 긴 지속시간이 >10년의 질환을 포함하는, 방법.
BD를 앓고 있는 대상체를 평가하는 단계 및 노인으로 결정된 대상체, 긴 지속시간의 BD를 갖는 대상체, 남성 또는 경도 내지 중간 정도의 기준 중증도를 갖는 대상체 중의 하나 이상에게 치료학적 유효량의 리팍시민을 투여하는 단계를 포함하여, BD를 위한 리팍시민 치료에 대한 반응을 예측하는 방법.
제57항에 있어서, 상기 기준 중증도 결정이 7점 리커트 척도(7-point Lickert scale)를 포함하는, 방법.
제57항에 있어서, 상기 대상체의 반응 가능성(likelihood of response)을 통지함을 추가로 포함하는, 방법.
제57항에 있어서, 상기 대상체의 반응 가능성이 연령 및 BD의 지속 기간에 따라 증가하는, 방법.
제49항, 제52항, 제53항 및 제57항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 치료학적 유효량이 약 100mg 내지 약 6000mg; 약 50mg 내지 약 3000mg BID; 약 50mg 내지 약 2000mg TID; 550mg TID; 550mg BID; 600mg TID; 600mg BID; 또는 1650mg을 포함하는, 방법.
리파마이신류 항생제를 포함하는 용기를 제공하는 단계 및 상기 용기로부터의 리팍시민을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, BD를 치료하는 방법으로서,
여기서, 상기 용기는 항생제 반응의 지속성을 기술하고 치료에 반응하는 대상체가 치료를 제거한 후 반응의 지속성을 갖는지를 선택하는 것을 제시하는 인쇄된 라벨을 포함하는, 방법.
제62항에 있어서, 상기 리파마이신류 항생제가 리팍시민을 포함하는, 방법.
제1항 또는 제62항에 있어서, 대상체의 BD 위험을 유전적으로 프로파일링하고 리파마이신류 항생제를 위험 대상체에게 투여하도록 선택함으로써 리파마이신류 항생제의 투여 전에 대상체에서 BD의 위험을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제64항에 있어서, 상기 위험을 결정하는 단계가 Nod2, CFTR, CARD15, rs6822844, rs2305767, rs6822844, 8q24 영역; 마커:rs6983267, LOC727677, IL23R(1), NKX2-3, 5p13 영역, PTPN2, MST1, IRGM, IL23R(2) 또는 10q21 영역 중의 하나 이상에서 다형태(polymorphism)를 결정함을 포함하는, 방법.
리파마이신류 항생제를 포함하는 용기 및 치료학적 유효량의 항생제의 투여가 치료에 반응하는 대상체에서 반응의 지속성을 야기함을 기술한 라벨을 포함하는, BD 치료용 키트.
제66항에 있어서, 상기 라벨이 감염 및 감염증, 위장관 장애, 신경계 장애 및 근골격 및 결합 조직 장애 중의 하나 이상을 포함하는 유해 사례(adverse event)를 기술하는, 키트.
제66항에 있어서, 상기 라벨이 상기 리파마이신류 항생제를 사용한 치료 기간을 기술하며, 이로써 건강관리 전문가가 라벨 사용설명서(label instruction)에 따라 리파마이신류 항생제를 처방하는 경우 대상체가 처리에 반응하는 것으로서 선택되는, 키트.
제66항에 있어서, 상기 라벨이 리파마이신류 항생제를 사용한 치료 기간을 기술하며, 이로써 건강관리 전문가가 라벨 사용설명서에 따라 리파마이신류 항생제를 처방하는 경우 대상체가 치료로부터 제거되는, 키트.
리팍시민 550mg을 1일 2회(BID) 투여함을 포함하여, BD 대상체에서 QOL 척도를 개선시키는 방법.
제70항에 있어서, 상기 리팍시민이 14일 동안 투여되는, 방법.
제70항에 있어서, 불쾌감(dysphoria), 신체상(body image), 건강 염려, 사회적 반응 및 관계의 삶의 질 척도가 개선되는, 방법.
제70항에 있어서, 상기 삶의 질 척도가 표 11에 열거된 척도들 중의 하나 이상을 포함하는, 방법.
1650mg/일의 리팍시민을 증후성 설사-관련 과민성 장 증후군(dIBS)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 14일 동안 투여함을 포함하여, 증후성 설사-관련 과민성 장 증후군을 위한 급성 치료(acute treatment)를 제공하는 방법으로서,
여기서, 14일 후에 상기 대상체를 치료로부터 제거하면 반응의 지속성이 야기되는, 방법.
제74항에 있어서, 상기 1650mg이 1일 3회 550mg으로서 투여되는, 방법.
리팍시민 550mg을 조절되지 않는 설사-관련 과민성 장 증후군(dIBS)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 2주 동안 1일 2회 투여함을 포함하여, 조절되지 않는 설사-관련 과민성 장 증후군을 위한 급성 치료를 제공하는 방법으로서,
여기서, 2주 후에 상기 대상체를 치료로부터 제거하면 반응의 지속성이 야기되는, 방법.
제76항에 있어서, 상기 치료가 dIBS의 증후성 완화를 제공하는, 방법.