CN111328279A - 口服利福霉素sv组合物 - Google Patents
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Abstract
一种包含利福霉素SV或其药学上的盐的口服药物组合物，其特征在于它们以较高规格(约600mg/片剂)被配制，并且以这样的方式在肠的近端部分中，即在小肠(十二指肠、空肠和回肠)中获得利福霉素SV或其药学上可接受的盐的改性的概况。在一种实施方案中，公开的口服药物组合物用于在受试者中预防和/或治疗小肠细菌过度生长(SIBO)和/或肠易激综合征(IBS)和/或治疗霍乱。在一种实施方案中，公开的口服药物组合物用于在受试者中预防和/或治疗肝性脑病、肝硬化、贮袋炎和/或自发性细菌性腹膜炎。在一种实施方案中，公开的口服药物组合物用于在受试者中预防和/或治疗非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎。
Description
背景
肠的感染是由多种来源的外源病原体(foreign pathogenic agent)的肠定殖(colonization of the intestine)而引起的或由正常存在的肠微生物成为病毒性的而引起的普通疾病。
已知，人类肠被划分成两个不同的部分：
-近端部分，被称为“小肠(small intestine)”或“小肠(small bowel)”，其由在头尾向的方向上以十二指肠、空肠和回肠的名称已知的三个区域形成，并且被包括在两个生物瓣之间，也就是幽门和回盲瓣(ileo-caecal valve)之间；
-远端部分，被称为“大肠(large intestine)”或“大肠(large bowel)”，其由结肠和直肠-肛门形成(Faller A,Scevola G.Anatomia e Fisiologia del Corpo Umano(Anatomy and Physiology of the Human Body)，第I卷，Edizioni Minerva Medica,Turin,1973，第235-254页)。肠的该部分又包括被称为升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠和直肠的若干区域。
小肠和大肠两个部分在解剖学上被回盲瓣在功能上分开，回盲瓣允许肠内容物从小肠至大肠通过，但是在正常情况下，不是反之亦然。除此之外，从解剖学结构观点来看，小肠与大肠也是相当不同的，并且最重要的是，从功能观点来看(Braga P C.Entericmicroflora and its regulation.在Drugs in Gastroenterology.Raven Press,NewYork,1991，第501-508页中)，在小肠中存在大的吸收表面和由特定肌肉环支持的强蠕动，并且在大肠中存在网状上皮(fenestratum epithelium)和明显且规律的隐窝(crypt)。
局部环境因素，诸如pH条件、营养素和酶存在以及每个解剖学区域的差异化的输送时间(transit time)，决定了哪种微生物物种占优势，以及决定了特定区域中的细菌浓度。由于区域之间的微环境和解剖学差异，小肠中的细菌的浓度通常比大肠中的细菌的浓度低许多个数量级。
小肠和大肠生理解剖学特性之间的这些许多差异解释了以小肠为代价发生的某些病理学的独特性质。
应当注意的是，消化系统的疾病具有不同的病因学-病理学并且呈现允许其诊断的多种症状。措辞“炎性肠病”或IBD指示一系列慢性炎性肠病理学，主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，其不应当与“肠易激综合征”或IBS混淆。IBS可以被分类成作为IBS-C(便秘型)或IBS–D(腹泻型)呈现，尽管混合的症状或具有两种症状的交替时间段可以以IBS-M(混合型)呈现存在于同一个体中，并且第四类IBS-U(未分类的)也已经被提出，然而对于个体，子类可以随着时间而变化。
不同于IBD，IBS不呈现出粘膜的明显的解剖学损伤，使得其被认为是主要功能性疾病。从纯临床观点来看，IBS的特征在于具有腹痛、腹胀和改变的肠功能(腹泻、便秘或两者)的肠功能的损伤。IBS的病因学和发病机制是未知的，但是多种因素可能有助于引起它的发病。那些因素通常包括肠壁的平滑肌系统的紧张度(tone)和活性的调节的异常、细菌性质的刺激性物质的影响以及心理和情绪影响。由于IBS的病理生理学和病因被了解很少，迄今为止，治疗方法主要集中在症状管理，以维持患者的日常功能以及改善患者的生活质量。迄今为止，主要的干预是用于腹泻的使用抗痉挛药和抗腹泻药的药物治疗，用于便秘的促动力药和高纤维饮食，以及使胃肠道运动正常化的使用低剂量抗抑郁药的支持性治疗-旨在缓解疾病的功能性症状的治疗。还使用了其他干预，包括关于生活方式的建议和饮食变化以及心理咨询。然而，IBS经常不应答于当前的治疗选项，当前的治疗选项包括饮食和生活方式建议、咨询、纤维补充、心理治疗和/或药物治疗。
最近已经报道，感应并且应答于多种化学刺激(包括肠微生物代谢物)的孕烷X受体(PXR)(一种配体活化的核受体)在肠上皮中起关键作用，调节炎性应答，增强伤口愈合以及在炎性条件下维持屏障功能(Garg A等人，在The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics,359:91-101中,2016年10月)。在人类中，PXR在小肠、结肠、肝和胆囊中最丰富地表达，并且在胃中以较少程度表达。PXR的活化诱导代谢酶(例如CYP3A4)，代谢酶可以影响外源性物质(xenobiotic)和内源性物质(endobiotic)的药代动力学。此外，活化PXR已经被示出减弱核因子-κB(NF-κB)的信号传导，核因子-κB是调节促炎性细胞因子和趋化因子的基因表达的关键转录因子。PXR在GI道中的分布和功能表明，PXR功能可以在维持粘膜体内稳态中起作用。因此，活化PXR可以潜在地有助于具有IBS的患者的治疗效果。
炎症和免疫失调有助于若干胃肠(GI)疾病的病理生理学，诸如炎性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)和憩室病(diverticular disease)的病理生理学。炎症的两个主要调节因子PXR和NFκB之间的相互串扰(reciprocal crosstalk)的改变可以在IBD和IBS中的炎性机制的失调中起作用。
恒定暴露于外源性物质不仅能够产生肠的炎症和损害，而且还可以损伤免疫功能。除了PXR在解毒机制中的作用之外，PXR已经被示出通过NFκB活性的阻遏来间接地抑制炎症。NFκB是调节促炎性细胞因子和趋化因子的基因表达的主要转录因子。与非IBD患者相比，具有IBD的患者具有显著更高的NFκB的表达。NFκB的异常活化导致促炎性细胞因子的过度产生，这在肠中引起慢性炎症，这是IBS的主要机制。
小肠细菌过度生长(SIBO)是对正常GI菌群的干扰。在SIBO中，末端空肠和回肠中的细菌生物体的浓度增加，并且细菌的正常分布被干扰。在SIBO中，在小肠中存在增加的细菌数目和/或细菌类型。每ml的近端空肠抽吸物(aspirate)≥105CFU的细菌的发现是典型的，其中在正常条件下，小肠中的细菌浓度不高于102CFU。
根据本领域技术人员目前的观点，SIBO可以由于诸如胰腺功能不全(pancreaticinsufficiency)、免疫缺陷综合征、憩室、手术史(previous surgery)、硬皮病、糖尿病自主神经病变、放射后肠病或这些因素的组合的潜在状况而引起。具有SIBO的患者的预后通常是严重的，并且与潜在的状况相关。产生的营养素吸收不良可以导致多种症状。例如，在SIBO中正常GI菌群的分布和浓度的这种变化改变了糖分子的代谢，糖分子作为发酵反应的一部分，最初被分解成短链脂肪酸(SCFA)、二氧化碳(CO2)和氢气(H2)。大部分的CO2保持在肠中，并且导致腹胀的症状。SCFA产生渗透梯度，并且通过这样做，将水吸收到肠腔中，这导致IBS中的腹泻的症状。
因此，对于用于IBS的更有效的治疗存在明显未满足的医疗需求。SIBO的直接空肠抽吸物测量和诊断可能导致假阴性结果，因为其不包括对于远端小肠的其他较不易接近部分中的细菌过度生长的评估。侵入性较小的氢气呼气测试(hydrogen breath test)可以提供关于SIBO的程度的另外的信息。尽管旨在恢复自然GI菌群的益生元和益生菌治疗已经被IBS患者以经验为主地使用持续许多年，但是使用抗生素根除细菌过度生长已经被示出减少IBS的症状。一系列广谱抗生素，包括四环素、阿莫西林/克拉维酸、甲硝唑以及各种氟喹诺酮，已经被用于减少细菌过度生长和治疗IBS。然而，这些化合物经常具有全身副作用。此外，特别是如果频繁地使用，它们还可以有助于细菌物种/菌株中的对于抗生素的一般耐受性(general resistence)。
因此，对于SIBO和/或IBS的更有效且局部受限的治疗，存在明显未满足的医疗需求。
霍乱是一种通过摄入被细菌霍乱弧菌(Vibrio cholerae)污染的食物或水引起的急性腹泻感染。霍乱仍然是对公共卫生的全球性威胁，特别是在第三世界国家或发展中国家中：研究者已经评估，全世界每年存在约130万至400万病例和21000例至143000例死亡(M.Ali等人，Updated Burden of Cholera in Endemic Countries.Negl.Trop.Dis 2015,9(6))。霍乱可以是地方性的或流行性的。
霍乱通过粪-口途径传播。病原微生物对于酸是敏感的，并且大多数在胃中死亡；那些存活的病原微生物可以附着于并且定殖在小肠，在小肠中它们分泌有效的霍乱肠毒素(CT，还被称为“霍乱毒素(choleragen)”)。霍乱是一种极其致命的疾病，其可以引起影响儿童和成人两者的严重急性水性腹泻(acute watery diarrhea)，并且如果不治疗，可以在数小时内致死。
虽然存在针对霍乱的疫苗，但是它们抵抗霍乱弧菌(V.cholerae)的保护限于几个月：(Cholera vaccines:WHO position paper-2017年8月.Weekly epidemiologicalrecord.92:477-500，2017年8月25日)。因此，疫苗不能完全保护免于在病区霍乱爆发。目前的霍乱治疗包括迅速补液(rehydration)(通过口服或通过静脉内施用)，以替代由于水性腹泻损失的流体和电解质。此外，推荐用抗生素进行治疗，特别是对于重度或中度脱水并且在补液治疗期间继续排出大量粪便的患者。抗生素选择应当通过局部抗生素易感性模型(local antibiotic susceptibility pattern)来获知。在大多数国家，强力霉素作为用于成人的一线治疗被推荐，而阿奇霉素作为用于儿童和孕妇的一线治疗被推荐。氨苄青霉素、红霉素和氟喹诺酮也已经被报道作为用于治疗霍乱的有效抗生素。然而，在过去几年里，关于霍乱弧菌的多重耐药菌株的若干报道已经在专门的科学文献中被公布(T.Shrestha等人，BMC Infectious Diseases(2015)15:104；J Health Popul.Nutr.(2007),
25(2):241-243；M.Kitaoka等人，Journal of Medical Microbiology(2011),60,397-407)。
因此，对于用于霍乱的可能靶向GI道(霍乱弧菌在此处定殖于宿主)的新的抗生素治疗存在需求：这将允许抗生素在其必须起作用处的局部最大浓度，结果是更快地根除病原细菌和更快地解决症状。
目前，肠的感染的口服治疗使用具有抗细菌活性的物质，该物质必须具有特定的特性，诸如：对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌的广谱活性、对强酸性环境诸如胃环境的耐受性、独立于肠生物质的存在的抗感染活性、在肠内部停留持续适当的时间段、进入到感染宿主细胞中的良好的渗透性和良好的耐受性(Braga P C.Interaction of antibioticson enteric microflora.在：Drugs in Gastroenterology.Raven Press,New York,1991，第509-517页中)。
当今采用的以口服制品施用的抗细菌剂的治疗具有至少两个限制。首先，抗细菌剂如果不被合适地保护，可能由于在其通过胃期间发生的酶促灭活或降解灭活而失去其功效。
此外，当今使用的药物形式，尽管它们允许以离散剂量施用活性成分，但是相对于通过消化道所花费的时间，释放活性成分太迅速，使得活性成分沿着整个胃肠道以不加区别的方式发挥其抗感染活性。
此外，尽管用于消化道的消毒(disinfection)的抗微生物剂通常不具有高的代谢速率，但是为了维持与包含抗微生物剂的传统形式的施用相关联的治疗可能性不改变，不应当发生代谢降解的现象，以便避免与抗微生物剂的存在相关的治疗功效的任何减弱。
因此，在这样的情况下，为了确保在SIBO、IBS或霍乱中抗感染治疗的真正功效，对于延长的且位点特异的施用形式存在需求，该施用形式针对小肠，有可能延续至大肠，遵循丸剂(bolus)在消化道内部的运输。
肝性脑病(HE)是一种在某些具有肝病的个体内发展的脑紊乱。HE是一种复杂的紊乱，其涵盖在从不具有外在体征或症状的不明显状况至可能引起严重的威胁生命的并发症的严重形式的范围内的疾病的谱系或连续体(continuum)。症状与脑的进行性功能障碍有关，并且可以包括人格改变、智力受损、受损的记忆以及意识丧失(昏迷)。HE可以在具有急性或慢性肝病(liver disease)(肝病(hepatic disease))的个体中发生，或在其肝被门体分流(portosystemic shunt)绕开的个体(不存在肝病)中发生。门体分流是允许血液从胃肠道绕开肝的异常通路。它们可能在出生时存在(先天的)，或在生命期间获得。当通常由肝从身体中清除的毒素在血液中累积，最终行进至脑时，引起HE。肝性脑病的许多症状在及时检测和治疗时是可逆的。HE的准确的发病机制尚未完全理解。据理论，神经毒性物质，包括氨和锰，在肝衰竭(liver failure)的环境下可能进入脑中。特别地，在胃肠道中通过胺、氨基酸、嘌呤和脲被细菌微生物菌群(microflora)的降解而产生氨。通常，产生的氨在肝中通过Krebs-Henseleit循环转化成脲而被解毒。氨还在谷氨酸向谷氨酰胺的转化中被消耗，该转化是取决于谷氨酰胺合成酶的活性的反应。两个因素促成在肝硬化患者中的HE中见到的高氨血症(hyperammonemia)。首先，存在功能性肝细胞的质量的减小，这导致氨被上述过程解毒的机会更少。其次，门体分流可以将含氨血液远离肝分流至全身循环。
初始治疗可以旨在识别和除去触发事件，诸如感染、胃肠出血、某些药物或肾功能障碍。这样的治疗可以包括治疗感染的药物、减轻或控制出血的药物或程序、停止使用可能触发发作的药物以及用于肾问题的任何适当治疗。
肝性脑病是肝硬化的慢性衰弱性并发症。肝硬化的另一种并发症是细菌感染，细菌感染在具有肝硬化的患者中比在一般人群中更常见，并且具有失代偿性肝硬化的患者比具有代偿性病变的患者更易于感染。抗生素是用于这样的感染的治疗的一个疗程。此外，在具有胃肠出血的肝硬化的患者中，抗生素预防是必要的。
其中可用的医学治疗已经失效或接着发生严重的威胁生命的并发症的具有IBD的患者，特别是具有溃疡性结肠炎(UC)的患者，必须经历手术以除去结肠和直肠(直肠结肠切除术)以解决其疾病。在患者已经经历全直肠结肠切除术之后，进行被称为回肠袋-肛门吻合术(ileal pouch-anal anastomosis)(IPAA)的程序。在IPAA中，回肠或小肠的最下部分被连接至肛门，以产生可以储存和排出粪便的结构(袋(pouch))。IPAA产生了进入直肠所在的会阴中的粪便的储器，并且在患者的自愿控制下排出粪便的情况下恢复肛门的功能。贮袋炎(pouchitis)是当袋变得刺激并且发炎时发生的袋的炎症(肿胀)。炎症可以引起增加的肠频率、腹部痉挛或腹胀、下腹痛或有时的便血。贮袋炎的病因不完全清楚，但是它几乎总是在具有溃疡性结肠炎或另一种形式的结肠炎的患者中发生，并且有时在具有家族性腺瘤性息肉(FAP)的患者中发生，家族性腺瘤性息肉是在结肠中形成许多息肉的遗传(genetic)(遗传(inherited))状况。贮袋炎通常用抗生素的14天疗程来治疗。急性贮袋炎(单独的贮袋炎发作)通常用常与抗炎药物结合的抗生素进行治疗，该抗生素诸如甲硝唑、利福昔明或环丙沙星。
自发性细菌性腹膜炎(SBP)被定义为一种不具有明显的腹内手术可治疗来源的腹水感染。几乎总是在具有肝硬化和腹水的患者中发生的SBP的存在，由于暗示性体征和症状诸如发烧、腹痛或改变的精神状态而被怀疑，尽管某些患者是无症状的，并且在他们由于另一种原因住院之后经历穿刺时被检测到。罹患SBP的患者显示可怕的预后，并且具有在从50％至90％的范围内的一年死亡率。SBP用抗生素诸如β-内酰胺抗生素或喹诺酮来治疗并且可以用这些抗生素来预防。
现在明确确定的是，肠道菌群和慢性肝病是紧密互相关联的。该关联在疾病的晚期最明显：肝硬化和受损的肝功能与肠细菌过度生长、小肠运动障碍、增加的肠道渗透性和降低的免疫防御相关，所有这些促进细菌从肠道易位至全身循环，这导致感染，该感染又在恶性循环中加重肝功能障碍。肠道菌群失调(即正常腐生肠道微生物菌群的改变)与慢性代谢紊乱有关，该慢性代谢紊乱诸如肥胖症、代谢综合征、糖尿病和心血管疾病。非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是代谢综合征的肝表现，并且因此在与这些代谢疾病相同的环境下演变。因此，最近的文献强调肠道菌群失调在NAFLD的病理生理学中的潜在作用不是令人惊讶的。非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是慢性肝病的常见病因，慢性肝病代表代谢综合征的增加的发病率。大多数具有NAFLD的患者呈现出非进行性单纯性脂肪肝(non-progressive simplefatty liver)，也就是非酒精性脂肪肝(NAFL)。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的更严重的形式，其通过具有炎症和进行性纤维化的脂肪变性的存在来广义地定义，这种脂肪变性最终导致肝硬化和肝细胞癌(HCC)。具有NAFLD的患者的子集通过理解甚少的机制发展成NASH。越来越多的证据已经表明，肠微生物群(microbiota)、细菌易位和NAFLD发病率之间存在相关性。由高脂肪饮食引起的肠微生物群的改变可以诱导NASH和相关HCC的恶化。由于目前用于肝性脑病、肝硬化、贮袋炎、自发性细菌性腹膜炎、NAFLD、NAFL和NASH的治疗具有若干缺点(低的或有限的有效性、并发症或不良反应的爆发、复发)，因此对于待被开发的新的治疗存在需求。特别地，因为细菌感染在这些疾病的发病机制中起重要作用，所以对于在根除感染和限制对抗生素药物的全身暴露方面有效的新的抗生素治疗存在显著的需求。
US 8,263,120B2描述了具有受控释放和/或程序性释放(programmed release)的口服药物组合物，所述口服药物组合物包含具有抗微生物活性和/或抗感染活性的至少一种利福霉素SV或其药学上可接受的盐，诸如利福霉素SV和/或甲硝唑，用于治疗其中需要其特异性灭菌作用的大肠特别是结肠的感染。特别地，US8,263,120B2的口服药物组合物使小肠的部分中存在的细菌菌群不改变，仅在结肠中释放利福霉素SV或其药学上可接受的盐，从而给出局部且受限的抗感染功效。
利福霉素SV目前处于用于治疗旅行者的腹泻(traveler’s diarrhea)(TD)和传染性结肠炎的开发下：其已经被配制成胃保护片剂，以避免利福霉素SV或其药学上可接受的盐暴露于胃环境，在胃环境中酸性pH可能损害药物的完整性，从而降低所施用的剂量的抗生素效果。考虑到TD和传染性结肠炎主要位于胃肠道的最后部分中，特别是位于结肠中，利福霉素SV或其药学上可接受的盐的早期释放对于避免任何可能的暴露于小肠或胃中存在的酶的代谢作用不是期望的，并且还应当尽可能地避免药物在小肠的水性流体中的稀释。
概述
本发明涉及包含利福霉素SV或其药学上可接受的盐的口服药物组合物，所述口服药物组合物被配制成获得利福霉素SV或其药学上可接受的盐的延长释放概况(extendedrelease profile)。本发明的组合物的延长释放概况呈现出利福霉素SV或其药学上可接受的盐开始于肠的近端部分中，即开始于小肠(十二指肠、空肠和回肠)中的释放，并且可以任选地在整个大肠中继续。
本发明的口服药物组合物可用于预防和/或治疗诸如霍乱或小肠细菌过度生长(SIBO)和/或肠易激综合征(IBS)的疾病或紊乱。
本发明的口服药物组合物还可用于预防和/或治疗诸如肝性脑病、肝硬化、贮袋炎、自发性细菌性腹膜炎、NAFLD、NAFL和/或NASH的疾病或紊乱。
在一个方面中，提供了呈固体剂型的形式的口服药物组合物，所述口服药物组合物包含约600mg的利福霉素SV或其药学上可接受的盐，以及一种或更多种药学上可接受的赋形剂，其中所述口服药物组合物被配制用于改性释放。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中所述口服药物组合物被配制用于延长释放。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中所述口服药物组合物被配制用于延迟释放。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中所述口服药物组合物被配制用于延迟且延长的释放。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中所述口服药物组合物被配制成大体上在小肠中释放利福霉素SV或其药学上可接受的盐。
在一个方面中，提供了用于预防和/或治疗小肠细菌过度生长(SIBO)的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了用于预防和/或治疗肠易激综合征(IBS)的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了用于预防和/或治疗腹泻型肠易激综合征(irritablebowel syndrome with predominant diarrhea)(IBS-D)的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了用于预防和/或治疗腹泻便秘交替型肠易激综合征(intestinal bowel syndrome with alternated predominant diarrhea andconstipation)(IBS-M)的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了用于预防和/或治疗霍乱的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了用于预防和/或治疗肝性脑病的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了用于预防和/或治疗肝硬化的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了用于预防和/或治疗贮袋炎的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了用于预防和/或治疗自发性细菌性腹膜炎的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了用于预防和/或治疗NAFLD的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了用于预防和/或治疗NAFL的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了用于预防和/或治疗NASH的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了一种治疗和/或预防有相应需要的受试者中的小肠细菌过度生长(SIBO)的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了一种治疗和/或预防有相应需要的受试者中的肠易激综合征(IBS)的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了一种治疗和/或预防有相应需要的受试者中的肠易激综合征(IBS)的方法，其中所述IBS具有腹泻型(IBS-D)。
在一个方面中，提供了一种治疗和/或预防有相应需要的受试者中的肠易激综合征(IBS)的方法，其中所述IBS具有腹泻便秘交替型(IBS-M)。
在一个方面中，提供了一种治疗和/或预防有相应需要的受试者中的霍乱的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了一种治疗和/或预防有相应需要的受试者中的肝性脑病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了一种治疗和/或预防有相应需要的受试者中的肝硬化的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了一种治疗和/或预防有相应需要的受试者中的贮袋炎的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了一种治疗和/或预防有相应需要的受试者中的自发性细菌性腹膜炎的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了一种治疗和/或预防有相应需要的受试者中的NAFLD的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了一种治疗和/或预防有相应需要的受试者中的NAFL的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了一种治疗和/或预防有相应需要的受试者中的NASH的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文公开的任何口服药物组合物。
除非另外定义，否则本文使用的所有领域术语、符号和其他科学术语意图具有本公开内容所属领域的技术人员通常理解的含义。在某些情况下，为了清楚和/或容易引用，本文定义了具有通常理解的含义的术语；因此，在本文中包含这样的定义不应当被解释为代表相对于本领域中的通常理解的含义的实质差异。
如本文使用的术语“两亲性的”指的是对于脂质的亲和力和对于水的亲和力。
如本文使用的术语“约(approximately)”和“约(about)”指的是可以在测量中存在的实验误差的范围，诸如例如10％误差、5％误差、2.5％误差、2％误差或1％误差。
术语“生物等效的”具有《美国联邦法规汇编》第21编第314.3部分(21C.F.R.Section 314.3)中定义的含义，并且指的是在相同摩尔剂量和在类似条件下施用时，利福霉素在药物作用的部位处变得可用的速率和程度不存在显著差异。如果当给定的组合物给被施用至受试者时，受试者中观察到的利福霉素的相关药代动力学值的90％置信区间在参考产品所观察到的值的约80％至约125％内，则两种产物可以被认为是生物等效的。
本文使用的术语“霍乱”指的是本领域普通技术人员已知的由微生物霍乱弧菌的感染引起的病理状况。
如本文使用的术语“包括(comprising)”、“具有(having)”、“包括(including)”和“包含(containing)”可以可互换地使用并且将被解释为开放式术语(即意味着“包括但不限于”)，并且将被认为是还提供支持给如“基本上由...组成(consist essentially of)”、“基本上由...组成(consisting essentially of)”、“由...组成(consist of)”或“由...组成(consisting of)”的术语。
如本文使用的术语“基本上由...组成(consist essentially of)”、“基本上由...组成(consisting essentially of)”可以可互换地使用并且将被解释为半封闭式术语(semi-closed terms)，意味着不包含实质上影响本发明的基本特性和新颖特性的其他成分(任选的赋形剂可以因此被包含)。
如本文使用的术语“由...组成(consist of)”、“由...组成(consisting of)”可以可互换地使用并且将被解释为封闭式术语。
术语“芯”指的是利福霉素SV或其药学上可接受的盐、至少一种亲脂性化合物、至少一种亲水性化合物和任选地至少一种两亲性化合物以及任选地至少一种生理学上可接受的赋形剂的基质、混合物、压制共混物或分散体。
如本文使用的与剂型相关的术语“延迟释放”描述了在不同于将剂型口服施用至受试者后立即的时间释放药物(或多种药物)的剂型。
如本文使用的与剂型相关的术语“延长释放”描述了被配制成使得药物在将剂型口服施用至受试者之后在延长的时间段内可用的剂型。
如本文使用的术语“胃耐受性包衣(gastro-resistant coating)”指的是允许组合物诸如固体口服剂型诸如片剂通过胃道诸如胃而不被损坏或侵蚀并且然后开始溶解或侵蚀，或大体上或完全地溶解或侵蚀的包衣，结果是诸如当环境条件改变时，例如当胃肠道的pH改变时，释放构成剂型的利福霉素SV或其药学上可接受的盐。包衣可以被直接地施加至芯。
如本文使用的术语“亲水性”指的是对于水的亲和力。
如下文使用的术语“IBS”和“肠易激综合征”指的是本领域普通技术人员已知的作为功能性肠紊乱的状况，该状况可以导致腹痛、腹胀和改变的肠功能(腹泻、便秘或两者)。本文使用的术语“IBS”包括IBS-C(便秘型)、IBS-D(腹泻型)、IBS-M(混合型)以及IBS-U(未分类的)。
如本文使用的术语“大肠”指的是胃肠道或消化系统的最后部分。大肠包括盲肠、结肠、直肠和肛管。
如本文使用的术语“亲脂性”指的是对于脂质的亲和力和对于水性流体的差的亲和力。
如本文使用的术语“基质”指的是当以所有其轴线或以所有其体积理想地切割时宏观上均匀的结构。术语“均匀”不要求芯中的赋形剂被均匀地分散或均匀地混合，而是意在描述在芯结构中不存在离散层。
如本文使用的术语“混合物”指的是通过混合两种或更多种物质而形成或产生的组合物，其中所述物质被混合在一起，但不是化学上联合成新的物质。
如本文使用的与剂量相关的术语“改性释放”描述了这样的剂型：选择其时间进程和/或位置的药物-释放特性以完成不通过常规的剂型诸如溶液或即释剂型提供的治疗目的或便利目的。改性释放固体口服剂型包括延迟释放药物产品和延长释放药物产品两者。
如本文使用的术语“药学上可接受的盐”指的是具有成盐化合物的生物有效性和性质并且当被施用至哺乳动物优选地人类时不产生不良反应的那些盐。药学上可接受的盐可以是无机盐或有机盐；药学上可接受的盐的实例包括但不限于：钠盐、钾盐、镁盐、碳酸盐、碳酸氢盐、氯化物、溴化物、硫酸盐、硫酸氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、三氟乙酸盐、2-萘磺酸盐以及对甲苯磺酸盐。在一种实施方案中，药学上可接受的盐是钠盐。关于药学上可接受的盐的另外的信息可以在Handbook of pharmaceutical salts,P.Stahl,C.Wermuth,WILEY-VCH,127-133,2008中找到，其通过引用并入本文。
如本文使用的术语“生理学上可接受的赋形剂”指的是其本身没有任何药理学效果并且当被施用至哺乳动物优选地人类时不产生不良反应的物质。生理学上可接受的赋形剂是本领域熟知的，并且例如在Handbook of Pharmaceutical Excipients，第六版(2009)中公开，其通过引用并入本文。
如本文使用的术语“利福霉素B”指的是具有化学文摘号13929-35-6以及化学名称4-O-(羧甲基)利福霉素；[(1,2-二氢-5,6,17,19,21-五羟基-23-甲氧基-2,4,12,16,18,20,22-七甲基-1,11-二氧代-2,7-(环氧十五碳[1,11,13]三烯亚氨基)萘并[2,1-b]呋喃-9-基)氧基]乙酸21-乙酸酯的化学化合物。
如本文使用的术语“利福霉素S”指的是具有化学文摘号13553-79-2以及化学名称5,17,19,21-四羟基-23-甲氧基-2,4,12,16,18,20,22-七甲基-2,7-(环氧十五碳[1,11,13]三烯亚氨基)萘并[2,1-b]呋喃-1,6,9,11(2H)-四酮21-乙酸酯的化学化合物。
如本文使用的术语“利福霉素SV”和“利福霉素”是可互换的，并且指的是具有化学文摘号6998-60-3和化学名称(2S,12Z,14E,16S,17S,18R,19R,20R,21S,22R,23S,24E)-21-(乙酰氧基)-6,9,17,19-四羟基-23-甲氧基-2,4,12,16,18,20,22-七甲基-1,11-二氧代-1,2-二氢-2,7-(环氧十五碳[1,11,13]三烯亚氨基)萘并[2,1-b]呋喃-5-醇和(2S,12Z,14E,16S,17S,18R,19R,20R,21S,22R,23S,24E)-5,6,9,17,19-五羟基-23-甲氧基-2,4,12,16,18,20,22-七甲基-1,11-二氧代-1,2-二氢-2,7-(环氧十五碳[1,11,13]三烯亚氨基)萘并[2,1-b]呋喃-21-基乙酸酯的化学化合物。
如本文使用的术语“利福霉素钠”、“利福霉素钠盐”、“钠利福霉素”、“利福霉素SV钠”、“利福霉素SV钠盐”和“钠利福霉素SV”是可互换的，并且指的是具有化学文摘号14897-39-3的利福霉素SV的钠盐。
在本文中，措辞“600mg的利福霉素SV或其药学上可接受的盐”指的是600mg的量的作为干燥物质的(无水的)利福霉素SV或600mg的量的作为干燥物质的利福霉素SV的药学上的盐，包括但不限于600mg的量的利福霉素SV的钠盐或等效于600mg的作为干燥物质的(无水的)利福霉素SV的量的利福霉素SV的药学上可接受的盐。在一个方面中，600mg的作为干燥物质的利福霉素SV的钠盐等效于582mg的作为干燥物质的利福霉素SV。在一个方面中，600mg的利福霉素SV的钠盐等效于582mg的利福霉素SV和18mg的钠离子。
如本文使用的，术语“预防(prevent)”、“预防(prevention)”和“预防(preventing)”指的是在没有患病但是已经或可能接近于具有疾病或紊乱的人的受试者中获得或发展成给定状况的风险的降低或抑制，或者所述状况的复发的降低或抑制。
如下文使用的术语“SIBO”和“小肠细菌过度生长”指的是本领域普通技术人员已知作为小肠细菌过度生长的状况，是对正常GI菌群的干扰。在SIBO中，末端空肠和回肠中的细菌生物体的浓度增加，并且细菌的正常分布被干扰。在SIBO中，在小肠中存在增加的细菌数目和/或细菌类型。每ml的近端空肠抽吸物≥105CFU的细菌的发现是典型的，其中在正常条件下，小肠中的细菌浓度不高于102CFU。
如本文使用的术语“小肠”指的是肠的近端部分，即胃和大肠之间的胃肠道的区域，并且是大部分的食物最终吸收发生的地方。小肠具有三个不同的区域-十二指肠、空肠和回肠。
如本文使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”指的是治疗性治疗。例如，治疗性治疗包括由施用一种或更多种治疗(例如，一种或更多种治疗剂，诸如本发明的组合物)造成的由疾病或紊乱介导的状况的进展、严重程度和/或持续时间的减少或改善，或者由疾病或紊乱介导的状况的一种或更多种症状(具体地，一种或更多种可辨别的症状)的改善。在具体实施方案中，治疗性治疗包括由疾病或紊乱介导的状况的至少一种可测量的物理参数的改善。在其他实施方案中，治疗性治疗包括物理上通过例如可辨别的症状的稳定、生理学上通过例如物理参数的稳定或两者来抑制由疾病或紊乱介导的状况的进展。在其他实施方案中，治疗性治疗包括由疾病或紊乱介导的症状的减少或稳定。
“C最大，0-6”：在所选择的时间间隔(0-6小时)内实现的最大血浆浓度。
“C最大，0-24”：在所选择的时间间隔(0-24小时)内实现的最大血浆浓度。
“t最大，0-6”：实现C最大，0-6的时间。
“t最大，0-24”：实现C最大，0-24的时间。
“λz”：在第一剂之后计算的末端消除速率常数，如果可行，通过使用至少三个点的对数线性回归来计算。
“t1/2”：在第一剂之后计算的半衰期，如果可行，被计算为ln2/λz。
“AUC0-6”：用梯形法计算的在所选择的时间间隔(0-6小时)期间的浓度/时间曲线下面积。
“AUC0-24”：用梯形法计算的在所选择的时间间隔(0-24小时)期间的浓度/时间曲线下面积。
“AUC0-∞”：在第一剂之后计算的外推至无穷大的浓度-时间曲线下面积，如果可行，被计算为AUC0-6+Ct/λz，其中Ct是最后可测量的药物浓度。
“Clt/F”：在第一剂之后计算的全身清除率，如果可行，被计算为剂量/AUC0-∞。
“Clr”：在第一剂之后计算的肾清除率，被计算为Ae0-6/AUC0-6。
“Vz/F”：在第一剂之后计算的表观末端分布容积，如果可行，被计算为剂量/λz×AUC0-∞。
“C最大,ss,12-18”：在所选择的时间间隔(12-18小时)内在稳态时实现的最大血浆浓度。
“C最小,ss,12-18”：在所选择的时间间隔(12-18h)内在稳态时实现的最小血浆浓度。
“AUCss,12-18”：用梯形法计算的在所选择的时间间隔(12-18小时)期间在稳态时的浓度/时间曲线下面积。
“AUCss,0-24”：用梯形法计算的在所选择的时间间隔(0-24小时)期间在稳态时的浓度/时间曲线下面积。
“t最大,ss,12-18”：实现C最大,ss,12-18的时间。
“C平均,12-18”：在所选择的时间间隔(12-18小时)内的平均血浆浓度，被计算为AUCss,12-18/τ，其中τ是给药时间间隔(6小时)。
“PTF％12-18”：在所选择的时间间隔(12-18小时)内计算的峰-谷波动，被计算为
“Ae0-24”：在所选择的时间间隔(24h)期间尿中排泄的分析物的总量。
“％Ae0-24”：尿中排泄的分析物的百分比量，被计算为(Ae0-24/剂量×3)×100。
EC50：半数最大有效浓度：其指的是诱导基线和最大应答之间一半的应答的测试化合物的浓度。
IC50：半数最大抑制浓度：其指的是抑制基线和最大应答之间一半的应答的测试化合物的浓度。
附图简述
图1：示出了实验部分中报告的在用根据本发明的测试利福霉素SV600mg包衣片剂研究治疗健康志愿者期间，在第1天和第7天的平均(±标准偏差(SD))利福霉素SV浓度(ng/mL)相对于时间的概况。1：在第1天的利福霉素SV浓度相对于时间(●)；7：在第7天的利福霉素SV浓度相对于时间(□)。
图2：示出了PXR转录活性的利福霉素SV刺激。在该测试中，将利福霉素SV(■)活性与利福昔明(▼)和利福平(●)(用作对照)比较。数据由3个独立的实验计算。
图3：示出了利福霉素SV抑制NFκB活性(通过TNFα诱导的)。在测试中，将利福霉素SV(■)活性与利福昔明(▼)比较，利福昔明是获得FDA批准用于IBS-D的药物。数据由2个独立的实验计算。
图4A-图4C：示出了在NFκB报告细胞系中，通过PMA(4A)、TNFα(4B)或LPS(4C)诱导的NFκB转录活性的利福霉素SV(■)抑制、利福昔明(▼)抑制或利福平(●)抑制。
详述
在一个方面中，提供了呈固体剂型的形式的口服药物组合物，所述口服药物组合物包含约600mg的利福霉素SV或其药学上可接受的盐，以及一种或更多种药学上可接受的赋形剂，其中所述口服药物组合物被配制用于改性释放。在一个方面中，600mg的作为干燥物质的利福霉素SV的钠盐等效于582mg的作为干燥物质的利福霉素SV。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中所述口服药物组合物被配制用于延长释放。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中所述口服药物组合物被配制用于延迟释放。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中所述口服药物组合物被配制用于延迟且延长的释放。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中所述口服药物组合物被配制成大体上在小肠中释放利福霉素SV或其药学上可接受的盐。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中所述口服药物组合物被配制成大体上在将固体剂型传递到肠的近端部分中的幽门通道中后，释放利福霉素SV或其药学上可接受的盐。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，所述口服药物组合物还包含亲脂性化合物、亲水性化合物和两亲性化合物中的一种或更多种。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，所述口服药物组合物还包含一种或更多种亲脂性化合物。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，所述口服药物组合物还包含一种或更多种亲水性化合物。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，所述口服药物组合物还包含一种或更多种两亲性化合物。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，所述口服药物组合物还包含一种或更多种亲脂性化合物和一种或更多种亲水性化合物。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，所述口服药物组合物还包含一种或更多种亲脂性化合物和一种或更多种两亲性化合物。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，所述口服药物组合物还包含一种或更多种亲水性化合物和一种或更多种两亲性化合物。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，所述口服药物组合物还包括胃耐受性包衣。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中当固体剂型被放置在具有在约pH 5至约pH 7.5的范围内的pH的水性介质中时，利福霉素SV或其药学上可接受的盐从固体剂型中被释放。在其他方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中当固体剂型被放置在具有在约pH 5至约pH 7、或从约pH 5至约pH 6.5、或从约pH 5至约pH 6的范围内的pH的水性介质中时，利福霉素SV或其药学上可接受的盐从固体剂型中被释放。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中固体剂型包括芯和覆盖芯的胃耐受性包衣。在一个方面中，芯是在芯中存在的成分的基质、混合物、压制共混物或分散体。在一个方面中，包衣被直接地施加在芯上。在一种实施方案中，芯还可以包含以下中的一种或更多种：微晶纤维素、乳糖(诸如乳糖一水合物)、胶体二氧化硅、聚维酮和/或共聚维酮以及微晶纤维素。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中将固体剂型中的一种或更多种施用至受试者呈现出约9.50小时的利福霉素SV在受试者的血浆中的t最大,0-24。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中将固体剂型中的三种或更多种施用至受试者呈现出约2.19±1.94ng/mL的利福霉素SV在受试者的血浆中的C最大,0-6。在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中将固体剂型中的三种或更多种施用至受试者呈现出大于约2.19ng/mL的利福霉素SV在受试者的血浆中的C最大,0-6。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中将固体剂型中的三种或更多种施用至受试者呈现出约5.79±4.24ng/mL的利福霉素SV在受试者的血浆中的C最大,0-24。在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中将固体剂型中的三种或更多种施用至受试者呈现出大于约5.79ng/mL的利福霉素SV在受试者的血浆中的C最大,0-24。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中将固体剂型中的三种或更多种施用至受试者呈现出约3.26±2.85(ng)(h)/mL的利福霉素SV在受试者的血浆中的AUC0-6。在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中将固体剂型中的三种或更多种施用至受试者呈现出大于约3.26(ng)(h)/mL的利福霉素SV在受试者的血浆中的AUC0-6。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中将固体剂型中的三种或更多种施用至受试者呈现出约43.67±20.15(ng)(h)/mL的利福霉素SV在受试者的血浆中的AUC0-24。在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中将固体剂型中的三种或更多种施用至受试者呈现出大于约43.67(ng)(h)/mL的利福霉素SV在受试者的血浆中的AUC0-24。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中将所述口服药物组合物施用至受试者呈现出在本文公开的值的约80％至125％内的利福霉素SV在受试者的血浆中的AUC和/或C最大。
在一个方面中，提供了生物等效于本文公开的任何口服药物组合物的口服药物组合物。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中所述口服药物组合物提供了不多于被施用至受试者的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的总量的约1％的利福霉素SV在所述口服药物组合物被施用至的受试者中的尿消除速率(urine eliminationrate)。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续2小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不多于约10％，其中所述溶出设备包含1000mL的在pH 1和37±0.5℃的温度的水溶液，所述水溶液包含0.1M盐酸和0.4％聚乙二醇十六十八醚，并且其中所述水溶液以50rpm的速率被搅拌。在其他方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续2小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不多于约5％、不多于约2.5％、不多于约2％、或不多于约1％，其中所述溶出设备包含1000mL的在pH 1和37±0.5℃的温度的水溶液，所述水溶液包含0.1M盐酸和0.4％聚乙二醇十六十八醚，并且其中所述水溶液以50rpm的速率被搅拌。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续1小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不多于约20％，其中所述溶出设备包含900mL的在pH 6.4和37±0.5℃的温度的水性缓冲液，并且其中水溶液以100rpm的速率被搅拌。在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续1小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不多于约15％、不多于约10％、不多于约5％、不多于约2.5％、不多于约2％、或不多于约1％，其中所述溶出设备包含900mL的在pH6.4和37±0.5℃的温度的水性缓冲液，并且其中水溶液以100rpm的速率被搅拌。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续3小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的约20％和约60％之间，其中所述溶出设备包含900mL的在pH 6.4和37±0.5℃的温度的水性缓冲液，并且其中水溶液以100rpm的速率被搅拌。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续6小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不少于约50％，其中所述溶出设备包含900mL的在pH 6.4和37±0.5℃的温度的水性缓冲液，并且其中水溶液以100rpm的速率被搅拌。在其他方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续6小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不少于约60％、不少于约70％、不少于约75％、不少于约80％、不少于约85％、不少于约90％、或不少于约95％，其中所述溶出设备包含900mL的在pH 6.4和37±0.5℃的温度的水性缓冲液，并且其中水溶液以100rpm的速率被搅拌。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中所述药物组合物包含不多于约2wt％的利福霉素S。在其他方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中所述组合物包含不多于约1.5wt％、不多于约1.25wt％、不多于约1wt％、不多于约0.75wt％、不多于约0.5wt％、不多于约0.25wt％、不多于约0.2wt％、不多于约0.1wt％或不多于约0.05wt％的利福霉素S。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中所述药物组合物包含不多于约1wt％的利福霉素B。在其他方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中所述药物组合物包含不多于约0.75wt％、不多于约0.5wt％、不多于约0.25wt％、不多于约0.2wt％、不多于约0.15wt％或不多于约0.1wt％的利福霉素B。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中所述药物组合物包含不多于百万分之10,000的乙醇。在其他方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中所述药物组合物包含不多于百万分之7,500、不多于百万分之7,000、不多于百万分之6,000、不多于百万分之5,500、不多于百万分之5,000或不多于百万分之4,500的乙醇。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中在将固体剂型在25℃和60％相对湿度储存持续3个月后，固体剂型包含少于约2wt％的利福霉素S。在其他方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中在将固体剂型在25℃和60％相对湿度储存持续3个月后，固体剂型包含少于约1wt％、少于约0.75wt％、少于约0.5wt％、少于约0.25wt％或少于约0.1wt％的利福霉素S。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中在将固体剂型在40℃和75％相对湿度储存持续1个月后，固体剂型包含少于约2wt％的利福霉素S。在其他方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中在将固体剂型在40℃和75％相对湿度储存持续1个月后，固体剂型包含少于约1.75wt％、少于约1.5wt％、少于约1.25wt％、少于约1wt％、少于约0.75wt％、少于约0.5wt％、少于约0.25wt％或少于约0.1wt％的利福霉素S。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中在将固体剂型在40℃和75％相对湿度储存持续1个月后，固体剂型包含少于1wt％的利福霉素B。在其他方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中在将固体剂型在40℃和75％相对湿度储存持续1个月后，固体剂型包含少于约0.75wt％、少于约0.5wt％、少于约0.25wt％或少于约0.1wt％的利福霉素B。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中在将固体剂型在30℃和65％相对湿度储存持续1个月后，固体剂型包含少于2wt％的利福霉素S。在其他方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中在将固体剂型在30℃和65％相对湿度储存持续1个月后，固体剂型包含少于约1.75wt％、少于约1.5wt％、少于约1.25wt％、少于约1wt％、少于约0.75wt％、少于约0.5wt％、少于约0.25wt％或少于约0.1wt％的利福霉素S。利福霉素S的所有上述wt％相对于组合物中存在的利福霉素SV的量(如标记的要求保护的)来测量。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中在将固体剂型在30℃和65％相对湿度储存持续1个月后，固体剂型包含少于1wt％的利福霉素B。在其他方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中在将固体剂型在30℃和65％相对湿度储存持续1个月后，固体剂型包含少于约0.75wt％、少于约0.5wt％、少于约0.25wt％或少于约0.1wt％的利福霉素B。
在上文描述的实施方案中，利福霉素S和利福霉素B的wt％分别被表示为利福霉素S和利福霉素B的量除以组合物中的利福霉素SV的标记的要求保护的量。例如，意图包含600mg的钠利福霉素SV的组合物将具有600mg的钠利福霉素SV的标记的要求保护的量。600mg的钠利福霉素SV的这样的标记的要求保护的量还可以或可选择地对应于582mg的利福霉素SV的标记的要求保护的量。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中固体剂型被容纳在包装中，其中包装包括保护固体剂型免受热和光的材料。在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中包装包括铝。在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中包装包括铝泡罩包装(aluminum blister package)。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中固体剂型呈片剂的形式。在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中片剂包括片芯和覆盖所述片芯的胃耐受性包衣。在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中胃耐受性包衣包含丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸聚合物以及甲基丙烯酸共聚物中的一种或更多种。在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中胃耐受性包衣使用包衣组合物被施加至片芯。在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中包衣组合物包含有机溶剂和水中的一种或更多种。在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中有机溶剂包括一种或更多种有机醇中的一种或更多种。在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中一种或更多种有机醇选自乙醇和聚乙二醇中的一种或更多种。在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中包衣组合物大体上不包含水。在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中包衣组合物大体上不包含乙醇。
在一个方面中，提供了用于预防小肠细菌过度生长(SIBO)的发作/复发和/或治疗小肠细菌过度生长的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了用于预防肠易激综合征(IBS)的发作/复发和/或治疗肠易激综合征的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了用于预防腹泻型肠易激综合征(IBS-D)的发作/复发和/或治疗腹泻型肠易激综合征的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了用于预防腹泻便秘交替型肠易激综合征(IBS-M)的发作/复发和/或治疗腹泻便秘交替型肠易激综合征的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了用于预防霍乱的发作/复发和/或治疗霍乱的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了用于预防肝性脑病的发作/复发和/或治疗肝性脑病的本文公开的任何口服药物组合物。在一个方面中，提供了用于降低显性肝性脑病(HE)复发的风险和/或降低爆发性显性HE复发的风险的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了用于预防肝硬化的发作/复发和/或治疗肝硬化的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了用于预防贮袋炎的发作/复发和/或治疗贮袋炎的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了用于预防自发性细菌性腹膜炎的发作/复发和/或治疗自发性细菌性腹膜炎的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了用于预防NAFLD的发作/复发和/或治疗NAFLD的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了用于预防NAFL的发作/复发和/或治疗NAFL的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了用于预防NASH的发作/复发和/或治疗NASH的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中所述口服药物组合物以约600mg、约1200mg或约1800mg的利福霉素SV的药学上可接受的盐的日剂量被施用至受试者。在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中所述口服药物组合物包含利福霉素SV的钠盐并且以等效于约582mg、约1164mg或约1746mg的利福霉素SV的日剂量被施用至受试者。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中所述组合物被每日施用至受试者一次、两次或三次。
在一个方面中，提供了一种治疗和/或预防有相应需要的受试者中的小肠细菌过度生长(SIBO)的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了一种治疗和/或预防有相应需要的受试者中的肠易激综合征(IBS)的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文公开的任何口服药物组合物。在一个方面中，提供了一种治疗方法，其中IBS具有腹泻型(IBS-D)。在一个方面中，提供了一种治疗方法，其中IBS具有腹泻便秘交替型(IBS-M)。
在一个方面中，提供了一种治疗有相应需要的受试者中的霍乱的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了一种治疗和/或预防有相应需要的受试者中的肝性脑病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文公开的任何口服药物组合物。在一个方面中，提供了一种降低有相应需要的受试者中的显性肝性脑病(HE)复发的风险和/或降低有相应需要的受试者中的爆发性显性HE复发的风险的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了一种治疗和/或预防有相应需要的受试者中的肝硬化的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了一种治疗和/或预防有相应需要的受试者中的贮袋炎的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了一种治疗和/或预防有相应需要的受试者中的自发性细菌性腹膜炎的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了一种治疗和/或预防有相应需要的受试者中的NAFLD的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了一种治疗和/或预防有相应需要的受试者中的NAFL的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了一种治疗和/或预防有相应需要的受试者中的NASH的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文公开的任何口服药物组合物。
在一个方面中，提供了本文公开的任何治疗方法，其中口服药物组合物以600mg、1200mg或1800mg的利福霉素SV的药学上可接受的盐的日剂量被施用至受试者。在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中所述口服药物组合物包含利福霉素SV的钠盐并且以等效于约582mg、约1164mg或约1746mg的利福霉素SV的日剂量被施用至受试者。
在一个方面中，提供了本文公开的任何治疗方法，其中口服药物组合物被每日施用至受试者一次、两次、三次或多次。
在一个方面中，提供了本文公开的任何治疗方法，所述治疗方法包括向受试者施用本文公开的任何口服药物组合物，其中所述口服药物组合物被每天施用至受试者三次持续1天或更多天。在其他方面中，提供了本文公开的任何治疗方法，所述治疗方法包括向受试者施用本文公开的任何口服药物组合物，其中所述口服药物组合物被每天施用至受试者三次持续1天或更多天、或2天或更多天、或3天或更多天、或4天或更多天、或5天或更多天、或6天或更多天、或7天或更多天、或8天或更多天、或9天或更多天、或10天或更多天、或11天或更多天、或12天或更多天、或13天或更多天、或14天或更多天、或15天或更多天、或16天或更多天、或17天或更多天、或18天或更多天、或19天或更多天、或20天或更多天、或21天或更多天、或22天或更多天、或23天或更多天、或24天或更多天、或25天或更多天、或26天或更多天、或27天或更多天、或28天或更多天、或29天或更多天或30天或更多天。
在一个方面中，提供了本文公开的任何治疗方法，所述治疗方法包括向受试者施用本文公开的任何口服药物组合物，其中所述口服药物组合物被每天施用至受试者三次持续1天。在其他方面中，提供了本文公开的任何治疗方法，所述治疗方法包括向受试者施用本文公开的任何口服药物组合物，其中所述口服药物组合物被每天施用至受试者三次持续2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天或30天。
在一个方面中，提供了一种治疗具有IBS-D的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本文公开的任何口服药物组合物，其中在将所述口服药物组合物施用至受试者后，受试者经历Bristol粪便分型量表(Bristol stool form scale)的改善。在其他方面中，在施用有效量的本文公开的任何口服药物组合物后，受试者经历每周期间受试者具有Bristol粪便分型量表上6或7的得分的粪便的天数的20％或更大、25％或更大、30％或更大、40％或更大、45％或更大、或50％或更大、55％或更大、60％或更大、65％或更大、70％或更大、75％或更大、80％或更大、85％或更大、90％或更大或95％或更大的减少。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中利福霉素SV或其药学上可接受的盐是利福霉素钠。
在一个方面中，提供了本文公开的任何用途或方法，其中利福霉素SV或其药学上可接受的盐是利福霉素钠。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，所述口服药物组合物包含利福霉素SV或其药学上的盐，优选地钠盐，所述口服药物组合物被配制成获得利福霉素SV或其药学上可接受的盐的延长释放概况。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，所述口服药物组合物包含利福霉素SV或其药学上可接受的盐，优选地钠盐，所述口服药物组合物在小肠(十二指肠、空肠和回肠)中释放利福霉素SV或其药学上可接受的盐。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，所述口服药物组合物包含利福霉素SV或其药学上的盐，优选地钠盐，所述口服药物组合物在小肠(十二指肠、空肠和回肠)中开始释放利福霉素SV或其药学上可接受的盐并且可以在大肠中继续。
在一种实施方案中，利福霉素SV或其药学上可接受的盐从本发明的组合物中被释放，该释放在胃耐受性包衣在肠的近端部分也就是小肠的开始处溶解和/或破裂之后开始。在本发明的一种实施方案中，利福霉素SV或其药学上可接受的盐仅在肠的近端部分也就是小肠中的幽门通道之后从本发明的组合物中被释放，该释放在胃耐受性包衣的溶解和/或破裂时开始。在本发明的一种实施方案中，当组合物被暴露于从约pH 5至约pH 7.5、优选地从约pH 5.5至约pH 7.0、更优选地从约pH 6.0至约pH 6.5的介质时，利福霉素SV或其药学上可接受的盐从本发明的组合物中被释放。在优选的实施方案中，当组合物被暴露于约pH6.4的介质时，利福霉素SV或其药学上可接受的盐从本发明的组合物中被释放。在本发明的一种实施方案中，利福霉素SV或其药学上可接受的盐在从约3小时至约12小时的时间段内，优选地在从4小时至11小时的时间段内，更优选地在从约5小时至约10小时的时间段内，优选得多地在从约5小时至约9小时的时间段内，以高于80％的量从本发明的组合物中被释放。在优选的实施方案中，利福霉素SV或其药学上可接受的盐在约6小时的时间段内以高于80％的量从本发明的组合物中被释放。在本发明的一种实施方案中，当被暴露于从约pH 5至约pH 7.5的介质时，利福霉素SV或其药学上可接受的盐在约3小时至约12小时的时间段内以高于80％的量从本发明的组合物中被释放。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中利福霉素SV或其药学上可接受的盐从本发明的组合物中被释放，该释放在小肠中开始并且任选地在大肠中继续。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，所述口服药物组合物包含利福霉素SV或其药学上的盐，优选地钠盐，所述口服药物组合物仅在肠的近端部分中的幽门通道之后，在胃耐受性包衣的溶解和/或破裂之后开始释放利福霉素SV或其药学上可接受的盐。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，所述口服药物组合物包含利福霉素SV或其药学上的盐，优选地钠盐，其中当所述组合物被暴露于从约pH 5至约pH7.5，优选地从约pH 5.5至约pH 7.0，更优选地从约pH 6.0至约pH 6.5的介质时，利福霉素SV或其药学上可接受的盐被释放。
在一个方面中，提供了本文公开的任何口服药物组合物，其中利福霉素SV或其药学上可接受的盐从组合物中的释放在所述组合物被暴露于约pH 5.5的介质时开始。在另一种实施方案中，本文公开的药物组合物开始释放利福霉素SV或其药学上可接受的盐，在所述组合物被暴露于约pH 6.0的介质时开始。在另一种实施方案中，本文公开的药物组合物在所述组合物被暴露于约pH 6.4的介质时开始释放利福霉素SV或其药学上可接受的盐。
本发明涉及包含利福霉素SV或其药学上的盐、优选地钠盐的口服药物组合物，所述口服药物组合物在从施用组合物起约3小时之后开始释放利福霉素SV或其药学上可接受的盐，并且可以继续多达12小时。优选地，释放在约3小时之后开始，并且继续多达9小时。
根据本发明的利福霉素SV的合适的盐可以在钠盐或钾盐之间选择，优选地钠盐。
本发明的口服药物组合物可用于预防和/或治疗霍乱和/或SIBO和/或IBS。特别地，本发明的口服药物组合物可用于预防和/或治疗IBS-C、IBS-D、IBS-M和/或IBS-U；优选地，本发明的组合物可用于预防和/或治疗IBS-D。
本发明的口服药物组合物还可用于预防和/或治疗诸如肝性脑病、肝硬化、贮袋炎、自发性细菌性腹膜炎、NAFLD、NAFL和/或NASH的疾病或紊乱。
在一种实施方案中，根据本发明的口服药物组合物包含利福霉素SV或其药学上可接受的盐、至少一种亲脂性化合物、至少一种亲水性化合物、任选的至少一种两亲性化合物以及任选的胃耐受性包衣。
利福霉素SV或其药学上可接受的盐即本发明的口服药物组合物中的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的剂量可以在约400mg/剂量单位和约2400mg/剂量单位之间、在约400mg/剂量单位和约2000mg/剂量单位之间、在约400mg/剂量单位和约1500mg/剂量单位之间、在约400mg/剂量单位和约1000mg/剂量单位之间、在约400mg/剂量单位和约800mg/剂量单位之间、在约500mg/剂量单位和约700mg/剂量单位之间或在约550mg/剂量单位和约650mg/剂量单位之间，优选地约600mg的呈无水形式的(干燥的)利福霉素SV或其药学上可接受的盐。更优选地，本发明的口服药物组合物中的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的剂量是约600mg/剂量单位的呈无水形式的(干燥的)利福霉素SV钠盐。所有上述剂量将意图呈无水形式(干燥基)。
在一个方面中，当口服药物组合物包含利福霉素SV的钠盐(作为干燥物质)时，药物组合物中的利福霉素SV(作为干燥物质)的等效量在约388mg/剂量单位和约2328mg/剂量单位之间、在约388mg/剂量单位和约1940mg/剂量单位之间、在约388mg/剂量单位和约1455mg/剂量单位之间、在约388mg/剂量单位和约960mg/剂量单位之间、在约388mg/剂量单位和约776mg/剂量单位之间、在约485mg/剂量单位和约679mg/剂量单位之间或在约533.5mg/剂量单位和约630.5mg/剂量单位之间，优选地约582mg的呈无水形式的(干燥的)利福霉素SV。更优选地，本发明的口服药物组合物中的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的剂量是约600mg/剂量单位的呈无水形式的(干燥的)利福霉素SV钠盐，这等效于582mg/剂量单位的呈无水形式的(干燥的)利福霉素SV。所有上述剂量将意图呈无水形式(干燥基)。
在一种实施方案中，本发明的药物组合物以在从约600mg至约2400mg、从约600mg至约1800mg、从约600mg至约1200mg、从约800mg至约2400mg、从约1200mg至约2400mg或从约1200mg至约1800mg的范围内的日剂量以无水形式(干燥的)被施用。在一种实施方案中，本发明的药物组合物以约600mg或约1200mg或约1800mg的日剂量以无水形式(干燥的)被施用。
在一种实施方案中，当口服药物组合物包含利福霉素SV的钠盐时，药物组合物中的作为干燥物质的等效量的利福霉素SV以在从约582mg至约2328mg、从约582mg至约1746mg、从约582mg至约1146mg、从约776mg至约2328mg、从约1164mg至约2328mg或从约1164mg至约1746mg的范围内的日剂量以无水形式(干燥的)被施用。在一种实施方案中，本发明的药物组合物中的作为干燥物质的等效量的利福霉素SV，这样的药物组合物以约582mg或约1164mg或约1746mg的日剂量以无水形式(干燥的)被施用。
利福霉素SV或其药学上可接受的盐即本发明的口服药物组合物中的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的优选的剂量是呈无水形式的(干燥的)约600mg/剂量单位，或当剂量包括600mg/剂量单位的呈无水形式的(干燥的)利福霉素SV的钠盐时是等效的582mg/剂量单位的呈无水形式的(干燥的)利福霉素SV。已知对于利福霉素SV或其盐，含水量通常是约12％-17％。因此根据本发明，我们指的是呈无水形式的(干燥的)利福霉素SV或其药学上可接受的盐。为了得到上文中呈无水形式的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的剂量中的一种，待被称重的物质必须通过含水量来校正。
根据本发明的实施方案，所述至少一种亲脂性化合物和所述至少一种亲水性化合物之间的重量比在约1:30和约1:90之间，优选地是约1:66或约1:67。
根据本发明的实施方案，所述至少一种亲脂性化合物和所述至少一种任选的两亲性化合物之间的重量比在约1:1和约6:1之间，优选地是约3:1。
根据本发明的实施方案，所述至少一种任选的两亲性化合物和所述至少一种亲水性化合物之间的重量比在约1:10和约1:30之间，优选地是约1:20。
根据本发明的实施方案，利福霉素SV或其药学上可接受的盐优选地钠盐和所述至少一种亲脂性化合物之间的重量比在约10:1和约30:1之间，优选地是约20:1。
根据本发明的实施方案，利福霉素SV或其药学上可接受的盐优选地钠盐和所述至少一种亲水性化合物之间的重量比在约1:1和约6:1之间，优选地是约3:1。
根据本发明的实施方案，利福霉素SV或其药学上可接受的盐优选地钠盐和所述至少一种任选的两亲性化合物之间的重量比在约30:1和约90:1之间，优选地是约60:1。
根据本发明的实施方案，至少一种亲脂性化合物可以选自不饱和醇或氢化醇(诸如鲸蜡醇、硬脂醇、肉豆蔻醇、月桂醇或油醇)或脂肪酸、其盐、其酯(诸如棕榈酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、月桂酸、laurylic acid或油酸)；脂肪酸单甘油酯、脂肪酸二甘油酯或脂肪酸三甘油酯或其聚乙氧基化衍生物，诸如硬脂(stearin)；蜡，诸如蜂蜡或巴西棕榈蜡；神经酰胺；胆固醇衍生物或其混合物。硬脂酸或其盐中的一种(诸如例如硬脂酸镁)是优选的至少一种亲脂性化合物。在另一种实施方案中，亲脂性化合物是氢化脂肪醇的酯。在一种实施方案中，亲脂性化合物是硬脂基富马酸钠。任选地，所述至少一种亲脂性化合物具有低于约250℃，优选地从约30℃至约200℃的熔点。
根据另一种实施方案，至少一种亲水性化合物由通常交联的或直链的聚合物物质或共聚物物质来代表，其被称为水凝胶，也就是，当从干燥状态达到水合状态时，经历所谓的“分子松弛(molecular relaxation)”的物质，分子松弛即在大量的水分子通过这种物质的聚合物链中存在的极性基团进行配位后，质量和重量的显著增加。特别地，至少一种亲水性物质可以选自纤维素衍生物及其酯和/或盐，诸如羟基烷基纤维素(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素钠)、烷基纤维素、羧基烷基纤维素(诸如羧甲基纤维素钠)；聚乙烯醇；羧基乙烯基衍生物；多糖，诸如糊精、果胶、淀粉及其衍生物；天然的或合成的胶；海藻酸；多元醇，诸如木糖醇、麦芽糖醇或甘露醇。甘露醇或羧甲基纤维素钠是优选的至少一种亲水性化合物；更优选地，它们两者均被包含在本发明的口服药物组合物中。例如，至少一种亲水性化合物可以包括淀粉或羟基乙酸淀粉钠。在一种实施方案中，至少一种亲水性化合物包括淀粉。在一种实施方案中，至少一种亲水性化合物包括羟基乙酸淀粉钠。
根据实施方案，本发明的组合物还包含至少一种吸湿性物质。至少一种吸湿性物质的存在允许控制和/或校正组合物本身的湿度水平，以确保利福霉素SV或其药学上可接受的盐在储存和/或暴露于水分后不被损坏。至少一种吸湿性物质可以选自甘露醇、山梨醇、乳糖、麦芽糖糊精或其混合物。优选地，至少一种吸湿性物质是甘露醇。
如上文提及的，利福霉素SV或其盐具有约12％-17％的含水量，并且因此存在另外的需求以通过与具有较低配位水含量的其他辅助物质的接触来维持或改善该利福霉素SV或其药学上可接受的盐在组合物本身中的稳定性。
除了有助于维持或改善利福霉素SV或其盐在组合物中的稳定性概况之外，组合物的含水量的控制还确保在片剂的情况下更合适的压制特性，产生对工业压制程序的机械应力的可接受的抗性概况。
根据本发明可以任选地使用的至少一种两亲性化合物包括I型或II型的极性脂质(卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺)、神经酰胺、乙二醇烷基醚诸如二乙二醇单甲醚
天然的或合成的胶。卵磷脂是组合物中优选的至少一种两亲性化合物。
根据本发明的口服药物组合物还可以包含至少一种生理学上可接受的赋形剂，例如生物粘附赋形剂(bioadhesive excipient)，诸如壳聚糖、聚丙烯酰胺、天然的或合成的胶、丙烯酸聚合物和共聚物。
在任何情况下应当注意，在不同的环境中，上述化合物和/或赋形剂可以具有不同的行为。
根据本发明的口服药物组合物可以根据在WO0076478中描述的更一般性的片剂制造工艺或方法来制造，WO0076478通过引用并入本文。
根据实施方案，本发明的口服药物组合物可以覆盖有胃耐受性包衣(膜)，所述胃耐受性包衣可以包含聚甲基丙烯酸酯，丙烯酸和/或甲基丙烯酸聚合物或共聚物，或纤维素衍生物诸如乙酸邻苯二甲酸纤维素。根据优选的实施方案，胃保护性包衣包含聚甲基丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯包括但不限于商业上被称为Eudragit S100(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)1:2、Eudragit L100(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯1:1共聚物)和/或Eudragit L30 D55(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯1:1共聚物)的化合物。根据优选的实施方案，胃保护性包衣包含甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯1:1共聚物(Eudragit L100)。根据另一种优选的实施方案，胃保护性包衣包含甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯1:1共聚物(Eudragit L30D55)。在一种实施方案中，胃耐受性包衣(膜)还可以包含以下中的一种或更多种：滑石粉、柠檬酸三乙酯、二氧化钛以及一种或更多种赋予口服药物组合物颜色的化合物。
根据实施方案，用于胃耐受性包衣的增溶的溶剂可以是有机的、水性的和/或其混合物。有机溶剂可以选自乙醇、异丙醇、丙酮或其混合物。优选地，有机溶剂是乙醇。
令人惊讶地发现，用于获得本发明的胃耐受性包衣的水性溶剂可以确保利福霉素SV或其药学上可接受的盐在药物组合物中的改善的稳定性，减少利福霉素SV或其药学上可接受的盐本身的杂质的形成。考虑到利福霉素SV或其盐对水的存在的已知的敏感性，这非常令人惊讶地被发现，并且出乎预料的是，这样的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的稳定在本发明的组合物中被获得。在一种实施方案中，水性胃耐受性包衣确保在25℃和60％相对湿度24个月之后具有少于约2.0wt％的总杂质。在另一种实施方案中，水性胃耐受性包衣确保在25℃/60％RH 24个月之后具有少于约1.5wt％的总杂质。
在一种实施方案中，水性胃耐受性包衣确保在25℃和60％相对湿度36个月之后具有少于约3.0wt％的总杂质。在另一种实施方案中，水性胃耐受性包衣确保在25℃和60％相对湿度36个月之后具有少于约2.5wt％的总杂质。在另一种实施方案中，水性胃耐受性包衣确保在25℃和60％相对湿度36个月之后具有少于约2.0wt％的总杂质。上述wt％的总杂质相对于利福霉素SV的量(如标记的要求保护的)来计数。
本发明的药物组合物的胃耐受性包衣可以调节利福霉素SV或其药学上可接受的盐从如上文公开的本发明的药物组合物中释放的开始。
根据另外的实施方案，胃耐受性包衣还可以任选地包含至少一种增塑剂、至少一种染料或其混合物。
本发明的口服药物组合物可以选自片剂、胶囊、颗粒剂和/或微粒剂(microgranule)，优选地片剂。
根据本发明的实施方案，口服药物组合物是片剂，所述片剂包括芯和胃耐受性包衣。在另一种实施方案中，口服药物组合物是基本上由芯和胃耐受性包衣组成的片剂。在另一种实施方案中，口服药物组合物是由芯和胃耐受性包衣组成的片剂。在一种实施方案中，包衣覆盖芯。在另一种实施方案中，包衣被直接施加在芯上或被直接施加至芯。
在一种实施方案中，芯是包含如本文描述的芯中存在的成分的基质。在另一种实施方案中，芯是包含如本文描述的芯中存在的成分的混合物。在一种实施方案中，芯是包含如本文描述的芯中存在的成分的压制共混物。在一种实施方案中，芯是包含如本文描述的芯中存在的成分的分散体。
在一种实施方案中，芯是由成分组成的基质，其中所述成分包括本文描述的那些成分。在另一种实施方案中，芯是由成分组成的混合物，其中所述成分包括本文描述的那些成分。在一种实施方案中，芯是由成分组成的压制共混物，其中所述成分包括本文描述的那些成分。在一种实施方案中，芯是由成分组成的分散体，其中所述成分包括本文描述的那些成分。
根据一种实施方案，芯可以包含钠利福霉素SV、抗坏血酸、卵磷脂、硬脂酸、羧甲基纤维素钠、甘露醇、胶体无水二氧化硅以及硬脂酸镁；胃耐受性包衣可以包含聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯1:1-Eudragit L30 D55)或聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯1:1-EudragitL100)、一种或更多种染料(诸如二氧化钛和氧化铁)、滑石粉、柠檬酸三乙酯以及任选的PEG6000。胃耐受性包衣可以在水溶液或醇(有机)溶液中制备。
因此，本发明的口服药物组合物的优点中的一个通过其相对于小肠的特定的位点特异性来代表。由于本发明的特定组合物，利福霉素SV或其药学上可接受的盐事实上在胃耐受性包衣在肠的近端部分开始处溶解和/或破裂之后开始从组合物中被释放，这使利福霉素SV或其药学上可接受的盐在受SIBO和/或IBS和/或霍乱影响的部分中的治疗效果最大化。
本发明的口服药物组合物的另一个优点通过获得利福霉素SV或其药学上可接受的盐的改善的稳定的可能性来代表。
在另一种实施方案中，本发明的口服药物组合物当在pH 1测量时，在约2小时内具有低于约10％的溶出速率。
在一种实施方案中，本发明的口服药物组合物当在约pH 6.4测量时，在约1小时内具有低于约20％的溶出速率。
在一种实施方案中，本发明的口服药物组合物当在约pH 6.4测量时，在约3小时内具有在约20％和约60％之间的溶出速率。
在一种实施方案中，本发明的口服药物组合物当在约pH 6.4测量时，在约6小时内具有大于或等于利福霉素SV的约80％的溶出速率。
根据本发明，溶出度(dissolution)用装配有桨的USP II型溶出设备在37℃±2℃以100rpm测量。
在一种实施方案中，本发明的口服药物组合物当在约pH 6.4用装配有桨的USP II型溶出设备在37℃±2℃以100rpm测量时，在约1小时内具有低于约20％的溶出速率，在约3小时内具有约20％和约60％之间的溶出速率，并且在约6小时内具有等于或大于约80％的溶出速率。
在某些实施方案中，利福霉素SV或其药学上可接受的盐因此仅在小肠中被释放，因此在需要最大化治疗和功效的情况下，确保利福霉素SV或其盐优选地钠盐的完全释放。
在某些其他实施方案中，利福霉素SV或其药学上可接受的盐被释放，该释放在小肠中开始并且在大肠中继续。
本发明的口服药物组合物对于预防和/或治疗SIBO和/或IBS是特别有用的，因为它们将细菌过度生长下调至正常生长水平。
本发明的口服药物组合物对于预防和/或治疗霍乱是特别有用的。
因此，在一种实施方案中，本发明是一种用于预防和/或治疗SIBO、IBS和/或霍乱的方法，所述方法包括将如上文描述的本发明的口服药物组合物施用至有相应需要的受试者，优选地人类受试者。
在一种实施方案中，本发明是一种预防和/或治疗IBS-C、IBS-D、IBS-M和/或IBS-U；优选地治疗IBS-D的方法，所述方法包括将本发明的口服药物组合物施用至有相应需要的受试者，优选地人类受试者。
在另一种实施方案中，本发明是一种治疗霍乱的方法，所述方法包括将本发明的口服药物组合物施用至有相应需要的受试者，优选地人类受试者。
在另一种实施方案中，本发明是一种治疗和/或预防肝性脑病、肝硬化、贮袋炎和/或自发性细菌性腹膜炎的方法，所述方法包括将本发明的口服药物组合物施用至有相应需要的受试者，优选地人类受试者。
在另一种实施方案中，本发明是一种治疗和/或预防NAFLD、NAFL和/或NASH的方法，所述方法包括将本发明的口服药物组合物施用至有相应需要的受试者，优选地人类受试者。
本发明的口服药物组合物优选地包含约600mg/剂量单位的呈无水形式的利福霉素SV或其药学上可接受的盐(即利福霉素SV或其药学上可接受的盐，优选地利福霉素SV钠盐)。当本发明的口服药物组合物包含600mg/剂量单位的呈无水形式的利福霉素SV的钠盐时，呈无水形式的利福霉素SV的等效量是582mg/剂量单位。
在一种实施方案中，组合物优选地根据一天三个片剂(即t.i.d.，每天三次或在一天内一次全部一起)的给药方案被施用，以便达到约1800mg/天的最优日剂量。所述t.i.d.每日给药方案优选地持续14天，但是可以被延长持续若干个月。
在另一种实施方案中，本发明的口服药物组合物优选地根据一天两个片剂(即b.i.d.，每天两次或在一天内一次全部一起)的给药方案被施用，以便达到约1200mg/天的最优日剂量。所述b.i.d.每日给药方案优选地持续1周-4周的时间段，优选地持续14天，但是可以被延长持续若干个月。
以下实验部分详细地描述本发明，而不以任何方式限制其内容。
实施例
实施例1：制造具有表1中公开的定性定量组成(quali-quantitativecomposition)的利福霉素钠600mg延长释放包衣片剂。
有机膜包衣的(胃耐受性包衣)
表1
(1)作为无水物质(干燥的)，考虑到约14.5％的平均含水量，等效于约702mg的呈水合形式的利福霉素SV钠盐。
(2)甘露醇量被调节以基于含水量补偿利福霉素SV钠量校正。
(3)纯化水和乙醇在制造工艺期间被基本上除去。
将利福霉素SV(钠盐)、抗坏血酸、卵磷脂、硬脂酸和一部分硬脂酸镁在合适的容器中混合，直到获得分散体的均匀性。然后，添加甘露醇、羧甲基纤维素钠和二氧化硅，并且将混合物再次混合；完成硬脂酸镁的添加，并且将粉末在旋转制片机中压制以获得片芯。然后，使用乙醇作为溶剂，将这些片芯用Eudragit L100、柠檬酸三乙酯、滑石粉、二氧化钛和二氧化铁红在盘式包衣单元(pan coat unit)中包衣，以施加胃耐受性包衣层。然后，将片剂通过添加一些在水溶液中的聚乙二醇6000来抛光。
将制备的片剂在溶出测试中在pH 1在表2中的条件下进行评估：
表2
通过将1000mL的pH 1溶出介质转移至测试容器并且将溶液升温至37℃±0.5℃来进行溶出测试。将组合物的一个片剂添加至测试容器。在2小时之后，将每个容器的溶出介质取样、过滤并且使用UV-可见分光光度计相对于包含溶出介质的空白进行分析。
在溶出时间段(2小时)结束时，每个容器的溶出介质将被取样、过滤并且使用UV-可见分光光度计相对于空白进行分析。使用下式计算测试容器中从片剂释放的利福霉素SV钠的量：
其中：
Ac＝样品溶液的吸光度；
Rf＝校准曲线的响应因子(浓度mg/mL相对于标准溶液的吸光度)；
900＝溶出体积(mL)；
600＝利福霉素钠SV理论量(mg/片剂)。
在溶出测试中在pH 1从根据实施例1制造的片剂中释放的利福霉素SV的量在表3中公开：
表3
*ND＝在使用的分析方法的检测限内未检测到。
还将制备的片剂在溶出测试中在pH 6.4在表4中的条件下进行评估：
表4
通过将6.8g的磷酸二氢钾(KH2PO4)和0.5g的NaOH溶解在约400mL的纯化水中并且用纯化水稀释至1000mL的总体积来制备测试溶液。用于分析程序的标准溶液被制备为0.67mg/mL利福霉素SV W.S.在溶出介质中的溶液。
通过将900mL的pH 6.4缓冲液转移至测试容器并且将溶液升温至37℃±0.5℃来进行溶出测试。将组合物的一个片剂添加至测试容器。在预先确定的取样时间，将每个容器的溶出介质取样、过滤并且使用UV-可见分光光度计相对于包含溶出介质的空白进行分析。使用下式计算测试容器中从片剂中释放的利福霉素SV钠的量：
其中：
Ac＝样品溶液的吸光度；
Rf＝校准曲线的响应因子(浓度mg/mL相对于标准溶液的吸光度)；
900＝溶出体积(mL)；
600＝利福霉素钠SV理论量(mg/片剂)。
在溶出测试中在pH 6.4从根据实施例1制造的片剂中释放的利福霉素SV的量在表5中公开：
表5
稳定性：对于根据实施例1制造的一个批次的片剂，根据关于新药物产品的稳定性研究的ICH指南进行稳定性研究。将片剂放置在25℃/60％RH。结果在以下表5a中报告。
表5a
实施例2：制造具有表6中公开的定性定量组成的利福霉素钠600mg延长释放包衣片剂。
水性膜包衣的(胃耐受性包衣)：
表6
(1)作为无水物质(干燥的)，考虑到约14.5％的平均含水量，等效于约702mg的呈水合形式的利福霉素SV钠盐。
(2)甘露醇量被调节以基于含水量补偿利福霉素SV钠量校正。
(3)呈无水形式。
(4)纯化水在制造工艺期间被基本上除去。
稳定性：对于根据实施例2制造的一个批次的片剂，根据关于新药物产品的稳定性研究的ICH指南进行稳定性研究。将片剂放置在25℃/60％RH。结果在以下表6a中报告。
表6a
实施例3：利福霉素SV的抗炎性质的体外表征
炎症在IBS的发病机制中起主要作用，为此利福霉素SV抑制炎症的能力被表征。在模拟IBS的背景下的肠道环境的细胞系统中在体外进行通过PXR刺激和NFκB抑制的表征。
分析和定量PXR活性的测定：
利用工程化为提供人类PXR的组成性高水平表达的专有人类细胞的核受体测定系统被用于确定利福霉素SV激动剂活性对PXR的EC50。
来自Indigo Biosciences(Pennsylvania,USA)的该测定产品利用表达人类PXR的杂交形式的细胞。编码PXR DNA结合结构域(DBD)的N末端序列用编码酵母GAL4-DBD的N末端序列替代。天然PXR配体结合结构域(LBD)和其他C末端结构域保持完整和功能性。配体相互作用活化受体，引起其结合至GAL4 DNA结合序列，GAL4 DNA结合序列在功能上被连接至常驻萤光素酶报告基因(resident luciferase reporter gene)。因此，将处理过的报告细胞中的萤光素酶活性的变化定量提供了PXR活性的变化的敏感性替代量度(sensitivesurrogate measure)。该报告测定系统的原理应用在测试样品的筛选中，以定量可以针对人类PXR发挥的任何功能活性，无论是激动剂还是拮抗剂。在与利福昔明的比较中，测试了增加浓度的利福霉素SV，利福平被用作用于测定的阳性对照。实验被重复3次并且计算标准偏差。使用Prism统计学分析软件，通过被表示为对数(激动剂)相对于应答-变斜率(4个参数)的数据点拟合非线性曲线来确定EC50和95％CI。使用Prism参数配对t检验分析来计算p值。
测量NFκB活性的测定：
确定利福霉素SV对NFκB转录因子的拮抗作用的IC50的测定使用与PXR测定类似的报告系统。来自Indigo Biosciences的NFκB核受体测定系统利用被NF-κB报告物瞬时转染的人类肾上皮细胞。作为来自这些报告细胞的转录活性测量的NFκB生物活性要求可以预期在体内发生的所有细胞内分子相互作用和事件的相同编排(orchestration)。
在30ng/mL TNFα的存在下在拮抗剂模式下处理细胞以刺激NFκB炎性级联反应。在与利福昔明的比较中，测试了增加浓度的利福霉素SV。在24小时之后，与NFκB转录活性成比例的发光被定量。实验被重复2次并且计算标准偏差。使用Prism统计学分析软件，通过被表示为对数(抑制剂)相对于应答(3个参数)的数据点拟合非线性曲线来确定IC50和95％CI。使用Prism参数配对t检验分析来计算p值。
实验结果示出，利福霉素SV在刺激PXR转录活性方面比利福昔明更有效200倍-440倍。另外，利福霉素SV还在抑制NFκB转录活性方面比利福昔明更有效4000倍。
所有呈现的数据示出，利福霉素SV被赋予远优于利福昔明的有效的抗炎活性。这些特性使得利福霉素SV成为用于IBS治疗的非常良好的候选物，以及意图指示IBS特别是IBS-D的症状的缓解的制剂的理想底物(substrate)。当然，为了成为患者治愈的有效工具，利福霉素SV或其药学上可接受的盐必须以正确的剂量以及用理想的递送速率和程度被施用，如通过先前实施例所确保的，这些实施例致力于确保待被施用至患者并且被递送于其中它可以显示合适的药效动力学活性的器官中的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的正确的量。
实施例4：药代动力学和安全性评估：将实施例1的片剂(利福霉素SV钠600mg片剂)在男性健康志愿者和女性健康志愿者中测试，以评估对于1800mg/天的累积日摄取量在以TID单次给药施用(在第1天)和多次给药施用(在7天之后)本发明片剂的利福霉素SV之后获得的施用安全性和PK概况。
该研究的主要目的是在根据600mg t.i.d.(每天三次)给药方案被施用至健康受试者的实施例1的片剂的单次给药(第1天)和多次给药(第7天)之后利福霉素SV在血浆和尿中的药代动力学的评估。
该研究的次要目的是根据t.i.d.给药方案施用持续14个连续日的实施例1的片剂的安全性和耐受性的评估。所有研究受试者根据如下从第1天至第14天的多次给药方案接受实施例1的片剂：
-1800mg的钠利福霉素SV，按照一片实施例1的600mg片剂，每天3次(t.i.d.)，持续7个连续日，在08:00±1h(在早餐之前)、14:00±1h(在午餐之前)和20:00±1h(在晚餐之前)。对于每个治疗日，在第1剂和第2剂之间以及在第2剂和第3剂之间，τ＝6h。在一天的第3剂和第二天的第1剂之间，τ＝12h。
-在第8天出院之后，受试者在家继续根据相同给药方案的治疗多达第14天，总计42次施用。
用于评估的药代动力学标准如下：
-在实施例4的片剂的第一剂之后的血浆利福霉素SV的C最大,0-6、t最大,0-6、AUC0-6、AUC0-∞、t1/2、λz、Clt/F、Clr以及Vz/F；
-在利福霉素SV 600mg片剂的前3剂之后的血浆利福霉素SV的C最大,0-24、t最大,0-24以及AUC0-24；
-在利福霉素SV 600mg片剂的最后的多剂之后的血浆利福霉素SV的C最大,ss,12-18、t最大,ss,12-18、C最小,ss,12-18、C平均,12-18、PTF％12-18以及AUCss,12-18；
-在利福霉素SV 600mg片剂的最后的3剂之后的血浆利福霉素SV的AUCss,0-24；以及
-在利福霉素SV 600mg片剂的前3剂和最后3个多剂之后的尿利福霉素SV的Ae0-24和％Ae0-24。
药代动力学参数和结果：
在用测试制剂进行研究治疗期间，第1天和第7天的平均(+SD)利福霉素SV浓度(ng/mL)相对于时间的概况在图1中示出。
在治疗的第1天和第7天测量和计算的血浆利福霉素SV的药代动力学参数在下文示出；除了在表7中示出中值(范围)的t最大，还报告了平均值±SD(N＝18)。
表7
C最大,0-6对应于“峰值浓度”，即在口服施用之后的0-6h的时间段内药物的峰值血浆浓度，并且t最大,0-6对应于“达到峰值浓度的时间”，即在药物的口服施用之后的0-6h的时间段内达到峰值血浆浓度的时间。
C最大,0-24对应于“峰值浓度”，即在口服施用之后的0-24h的时间段内药物的峰值血浆浓度，并且t最大,0-24对应于“达到峰值浓度的时间”，即在药物的口服施用之后的0-24h的时间段内达到峰值血浆浓度的时间。
AUC，对应于“曲线下面积”，即浓度-时间曲线的积分(在单剂之后或处于稳态)。特别地，AUC0-6是多达6h的曲线下面积，AUC0-24是多达24h的曲线下面积，并且AUC0-∞是多达无穷大的曲线下面积。
在治疗的第1天和第7天计算的尿中排泄的利福霉素SV的总量在以下表8中报告(平均值±SD被报告)
表8
| Ae<sub>0-24</sub> | ng | 27173.3359±16935.3754 | Ae<sub>0-24</sub> | ng | 59628.8089±24946.1413 |
| ％Ae<sub>0-24</sub> | ％ | 0.0015±0.0009 | ％Ae<sub>0-24</sub> | ％ | 0.0033±0.0014 |
安全性结果：
没有严重的AE被报告，并且没有受试者由于AE而中断研究。在用利福霉素SV治疗之后，没有观察到生命体征、BW、ECG或实验室参数的显著变化。在多剂治疗期间，没有观察到肝功能或肾功能的显著变化。
结论：
在18名健康的男性和女性受试者中研究了在利福霉素SV 600mg片剂的单次和多次t.i.d.给药之后全身可用的利福霉素SV的PK概况和安全性。受试者首次被暴露于利福霉素SV的1800mg的日剂量持续14个连续日。在第1天和第7天，在血浆和尿中研究了利福霉素SV的PK。在第1天，在所有受试者中从第1剂之后9h开始，利福霉素SV在血浆水平方面是可定量的。平均地，利福霉素SV在9.5h的中值时间内达到峰值(C最大,0-24：6.23±4.52ng/mL)。在第7天，所有受试者在每个取样时间在血浆中具有可定量水平的利福霉素SV。利福霉素SV在第7天的第1剂之后2h达到峰值，并且之后减少至平均地(meanly)类似于第1天的水平的水平。在7天的t.i.d.治疗之后，利福霉素SV的吸收在速率和程度方面略微增加，并且没有示出任何显著的累积征象。在第7天，尿中排泄的利福霉素SV的总量是0.0033％。
利福霉素SV 600mg片剂示出优异的安全性概况。
实施例5：利福霉素SV针对细菌菌株的活性
如表9中示出的，与其他抗细菌剂相比，利福霉素SV及其盐在治疗SIBO和/或IBS中的功效已经通过对具体病原细菌菌株即史氏甲烷短杆菌(Methanobrevibacter smithii)的MIC(最小抑制浓度)的评估来验证，史氏甲烷短杆菌通常存在于IBS患者中，特别是IBS-D患者中。
表9
如将理解的，利福霉素SV比已经被描述为适合于SIBO和/或IBS治疗的其他活性剂更有效。
与利福昔明和利福平的活性相比，利福霉素SV在对于PXR转录活性的激动作用的测定中的活性在表10中呈现。
表10
基于对PXR转录效力的激动剂活性的EC50值，利福霉素SV比利福昔明和利福平更有效力200倍-440倍。在该测定中，利福昔明和利福霉素SV之间的效力的差异被确定为在统计学上是显著的，具有0.018的p值。30μM的利福昔明比0.3μM的利福霉素SV效力低2.5倍。这解释成利福霉素SV在刺激PXR转录活性方面比利福昔明更有效力250倍。因此，利福霉素SV被证实在炎性肠病中是有效的，并且在刺激PXR活性方面更有效力：事实上，使用小100倍的预计的剂量。利福霉素SV还被示出比在实验测定中用作阳性对照的利福平更有效力180倍。
实施例6A：在NFκB激动作用测定中利福霉素和利福昔明的活性。
利福霉素SV和利福昔明的NFκB激动作用的激动作用在测定中被测试。结果在表11中示出。
表11
实施例6B：报告细胞系中NFκB转录活性的抑制。
为了确定在利福霉素诱导的PXR活化时发生NFκB抑制，用PMA、TNFα或LPS刺激表达全长NFκB并且具有在功能上连接至上游NFκB遗传应答元件的萤光素酶报告基因的报告细胞系，以诱导NFκB。将利福霉素或利福昔明按剂量滴定(dose-titrate)到这些刺激的细胞上。在24小时孵育之后，将与NFκB转录活性相关的发光定量。利福霉素在拮抗PMA诱导的NFκB活性方面比利福昔明更有效力，其中分别地1.56×10-8M相对于9.39×10-8M的IC50值，这代表效力比利福昔明高6倍(图4A)。利福霉素还以1.48×10-5M的IC50值拮抗TNFα诱导的NFκB活性(图4B)，并且以3.49×10-6M的IC50值拮抗LPS诱导的NFκB活性(图4C)。鲜明对比地，直至所测试的最高浓度，利福昔明不抑制TNFα诱导的NFκB活性也不抑制LPS诱导的NFκB活性。这些结果确定了通过利福霉素进行的PXR活化和NFκB抑制之间的令人信服的相关性，而不论炎症刺激如何。
由于PXR可以通过抑制NFκB间接地调节炎症，所以数据示出利福霉素经由NFκB活性的拮抗作用诱导交替的或平行的途径以使肠道免疫功能正常化。利福霉素对PMA、TNFα和LPS诱导的NFκB活性呈现出强的拮抗作用。PMA绕开通过直接活化蛋白激酶C经由细胞表面受体介导的NFκB的诱导。因此，PMA诱导的NFκB的拮抗作用是潜在抑制来自多个细胞表面受体的信号传导的指标。利福霉素比利福昔明在拮抗PMA诱导的NFκB方面更有效力。当TNFα受体被特异性地活化以刺激NFκB时，利福霉素有效地拮抗TNFα诱导的信号传导，而利福昔明是无效的。更重要地，存在通过利福霉素对LPS诱导的NFκB的强力抑制，而利福昔明是无效的。
有趣地，这些数据示出通过利福霉素对NFκB的抑制不依赖于刺激，因为相比于仅抑制PMA诱导的NFκB的利福昔明，利福霉素有效地抑制PMA、TNFα和LPS诱导的NFκB。PMA或二酰基甘油活化的PKC对于免疫细胞中存在的T细胞受体或IgE诱导的NFκB(分别地如T细胞和肥大细胞)是重要的。在另一方面，结肠上皮细胞中存在的TNF或LPS诱导的NFκB需要其他信号传导因子(TRAF，TNFR相关因子)。最重要地，由于其在IBS或IBD中的相关性，NFκB生物功能在结肠上皮细胞中被证实。利福霉素显著地抑制NFκB调节的趋化因子IL8的IL1β诱导的合成。用于诱导炎症的这些细胞依赖性要求意味着，通过作用于多种靶细胞，利福霉素的抗炎潜力是广泛的，因为失调的免疫和上皮细胞相互作用有助于若干GI紊乱的发病机制。
实施例7：实施例1的600mg片剂在具有腹泻型肠易激综合征(IBS-D)的受试者中的功效和安全性的II期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、概念验证研究。
罹患IBS-D的受试者将被随机分配(1:1:1)至三个治疗组中的一个，并且将接受持续14个连续日的以下治疗中的一种：
□治疗组1：
实施例1的片剂将根据以下时间表被每日三次地(t.i.d.)施用至受试者：(a)早晨一片600mg片剂；(b)下午一片600mg片剂；以及(c)晚上一片600mg片剂。
□治疗组2：
实施例1的片剂将根据以下时间表被每日两次地(b.i.d.)加上每日(q.d.)匹配的安慰剂施用至受试者：(a)早晨一片600mg片剂；(b)下午安慰剂片剂；以及(c)晚上一片600mg片剂。
□治疗组3：
安慰剂片剂将根据以下时间表被每日三次地(t.i.d.)施用至受试者：(a)早晨一片安慰剂片剂；(b)下午一片安慰剂片剂；以及(c)晚上一片安慰剂片剂。
所有受试者将理想地在以下时间以t.i.d.服用分配的片剂：07:30±2h、15:30±2h和23:30±2h，持续14天。治疗周之后将是十(10)个随访周。
该研究的主要目的将是被定义为每周具有腹痛和粪便硬度(stool consistency)的综合缓解(基于受试者的每日评估)的受试者的每周应答者的比例。腹痛的缓解被定义为与基线相比至少30％的腹痛得分的每周平均值的减小，并且粪便硬度的缓解被定义为根据7点Bristol粪便分型量表与基线7相比其中至少一块粪便具有类型6或类型7的硬度的每周天数的50％或更大的减少。
Bristol粪便量表是粪便密度的分级视觉量表。该量表被欧洲临床微生物学和感染性疾病学会(European Society for Clinical Microbiology and InfectiousDisease)针对艰难梭菌感染(CDI)确认为胃肠输送时间的代用指标(proxy)，并用于定义“腹泻”。该量表的参数在表12中描述。
根据上述时间表一天施用实施例1的600mg片剂两次或三次的受试者将观察到腹痛的缓解和粪便硬度的缓解，腹痛的缓解被测量为与基线相比至少30％的腹痛得分的每周平均值的减小，粪便硬度的缓解被测量为根据7点Bristol粪便分型量表与基线7相比其中至少一块粪便具有类型6或类型7的硬度的每周天数的50％或更大的减少。
表12
虽然已经参考某些说明性实施方案相当详细地描述和示出了本公开内容的主题，包括特征的各种组合和子组合，但是本领域技术人员将容易理解如涵盖在本公开内容的范围内的其他实施方案及其变型和修改。此外，对这样的实施方案、组合和子组合的描述不意图传达所要求保护的主题需要不同于权利要求中所明确叙述的特征或特征的组合。因此，本公开内容的范围意图包括涵盖在所附权利要求的精神和范围内的所有修改和变型。
Claims (105)
1.一种呈固体剂型的形式的口服药物组合物，所述口服药物组合物包含约600mg的利福霉素SV或其药学上可接受的盐，以及一种或更多种药学上可接受的赋形剂，其中所述口服药物组合物被配制用于改性释放。
2.根据权利要求1所述的口服药物组合物，其中所述口服药物组合物被配制用于延长释放。
3.根据权利要求1所述的口服药物组合物，其中所述口服药物组合物被配制用于延迟释放。
4.根据权利要求1所述的口服药物组合物，其中所述口服药物组合物被配制用于延迟且延长的释放。
5.根据权利要求1所述的口服药物组合物，其中所述口服药物组合物被配制成大体上在小肠中释放所述利福霉素SV或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的口服药物组合物，其中所述口服药物组合物被配制成大体上在将所述固体剂型传递到肠的近端部分中的幽门通道后，释放所述利福霉素SV或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的口服药物组合物，还包含亲脂性化合物、亲水性化合物和两亲性化合物中的一种或更多种。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的口服药物组合物，还包含一种或更多种亲脂性化合物。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的口服药物组合物，还包含一种或更多种亲水性化合物。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的口服药物组合物，还包含一种或更多种两亲性化合物。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的口服药物组合物，还包含一种或更多种亲脂性化合物和一种或更多种亲水性化合物。
12.根据权利要求1至6中任一项所述的口服药物组合物，还包含一种或更多种亲脂性化合物和一种或更多种两亲性化合物。
13.根据权利要求1至6中任一项所述的口服药物组合物，还包含一种或更多种亲水性化合物和一种或更多种两亲性化合物。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的口服药物组合物，还包括胃耐受性包衣。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的口服药物组合物，其中当所述固体剂型被放置在具有在约pH 5至约pH 7.5的范围内的pH的水性介质中时，所述利福霉素SV或其药学上可接受的盐从所述固体剂型中被释放。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的口服药物组合物，其中当所述固体剂型被放置在具有在约pH 5至约pH 7的范围内的pH的水性介质中时，所述利福霉素SV或其药学上可接受的盐从所述固体剂型中被释放。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的口服药物组合物，其中当所述固体剂型被放置在具有在约pH 5至约pH 6.5的范围内的pH的水性介质中时，所述利福霉素SV或其药学上可接受的盐从所述固体剂型中被释放。
18.根据权利要求1至14中任一项所述的口服药物组合物，其中当所述固体剂型被放置在具有在约pH 5至约pH 6的范围内的pH的水性介质中时，所述利福霉素SV或其药学上可接受的盐从所述固体剂型中被释放。
19.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述固体剂型包括芯和覆盖所述芯的胃耐受性包衣。
20.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中将所述固体剂型中的一种或更多种施用至受试者呈现出约9.50小时的所述利福霉素SV在所述受试者的血浆中的t最大,0-24。
21.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中将所述固体剂型中的三种或更多种施用至受试者呈现出约2.30±2.14ng/mL的所述利福霉素SV在所述受试者的血浆中的C最大,0-6。
22.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中将所述固体剂型中的三种或更多种施用至受试者呈现出约6.23±4.52ng/mL的所述利福霉素SV在所述受试者的血浆中的C最大,0-24。
23.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中将所述固体剂型中的三种或更多种施用至受试者呈现出约3.34±2.96(ng)(h)/mL的所述利福霉素SV在所述受试者的血浆中的AUC0-6。
24.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中将所述固体剂型中的三种或更多种施用至受试者呈现出在将三剂口服药物组合物施用至人类后约947.92±20.24(ng)(h)/ml的所述利福霉素SV在所述受试者的血浆中的AUC0-24。
25.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述口服药物组合物提供了不多于被施用至所述受试者的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的总量的1％的所述利福霉素SV在所述口服药物组合物被施用至的受试者中的尿消除速率。
26.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续2小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不多于10％，其中所述溶出设备包含1000mL的在pH 1和37±0.5℃的温度的水溶液，所述水溶液包含0.1M盐酸和0.4％聚乙二醇十六十八醚，并且其中所述水溶液以50rpm的速率被搅拌。
27.根据权利要求26所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续2小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不多于约5％。
28.根据权利要求26所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续2小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不多于约2.5％。
29.根据权利要求26所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续2小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不多于约2％。
30.根据权利要求26所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续2小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不多于约1％。
31.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续1小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不多于约20％，其中所述溶出设备包含900mL的在pH 6.4和37±0.5℃的温度的水性缓冲液，并且其中水溶液以100rpm的速率被搅拌。
32.根据权利要求31所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续1小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不多于约15％。
33.根据权利要求31所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续1小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不多于约10％。
34.根据权利要求31所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续1小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不多于约5％。
35.根据权利要求31所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续1小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不多于约2.5％。
36.根据权利要求31所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续1小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不多于约2％。
37.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续6小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不少于约50％，其中所述溶出设备包含900mL的在pH 6.4和37±0.5℃的温度的水性缓冲液，并且其中水溶液以100rpm的速率被搅拌。
38.根据权利要求37所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续6小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不少于约60％。
39.根据权利要求37所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续6小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不少于约70％。
40.根据权利要求37所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续6小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不少于约75％。
41.根据权利要求37所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续6小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不少于约80％。
42.根据权利要求37所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续6小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不少于约85％。
43.根据权利要求37所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续6小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不少于约90％。
44.根据权利要求37所述的口服药物组合物，其中当所述药物组合物被放置在符合USP<711>的USP溶出设备II中持续6小时时，所述药物组合物释放构成所述药物组合物的利福霉素SV或其药学上可接受的盐的量的不少于约95％。
45.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述药物组合物包含不多于约2wt％的利福霉素S。
46.根据权利要求45所述的口服药物组合物，其中所述组合物包含不多于约1.5wt％的利福霉素S。
47.根据权利要求45所述的口服药物组合物，其中所述组合物包含不多于约1wt％的利福霉素S。
48.根据权利要求45所述的口服药物组合物，其中所述组合物包含不多于约0.75wt％的利福霉素S。
49.根据权利要求45所述的口服药物组合物，其中所述组合物包含不多于约0.5wt％的利福霉素S。
50.根据权利要求45所述的口服药物组合物，其中所述组合物包含不多于约0.25wt％的利福霉素S。
51.根据权利要求45所述的口服药物组合物，其中所述组合物包含不多于约0.2wt％的利福霉素S。
52.根据权利要求45所述的口服药物组合物，其中所述组合物包含不多于约0.1wt％的利福霉素S。
53.根据权利要求45所述的口服药物组合物，其中所述组合物包含不多于约0.05wt％的利福霉素S。
54.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述药物组合物包含不多于约1wt％的利福霉素B。
55.根据权利要求54所述的口服药物组合物，其中所述药物组合物包含不多于约0.75wt％的利福霉素B。
56.根据权利要求54所述的口服药物组合物，其中所述药物组合物包含不多于约0.5wt％的利福霉素B。
57.根据权利要求54所述的口服药物组合物，其中所述药物组合物包含不多于约0.25wt％的利福霉素B。
58.根据权利要求54所述的口服药物组合物，其中所述药物组合物包含不多于约0.2wt％的利福霉素B。
59.根据权利要求54所述的口服药物组合物，其中所述药物组合物包含不多于约0.15wt％的利福霉素B。
60.根据权利要求54所述的口服药物组合物，其中所述药物组合物包含不多于约0.1wt％的利福霉素B。
61.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述药物组合物包含不多于百万分之10,000的乙醇。
62.根据权利要求61所述的口服药物组合物，其中所述药物组合物包含不多于百万分之7,500的乙醇。
63.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述药物组合物包含不多于百万分之7,000的乙醇。
64.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述药物组合物包含不多于百万分之6,000的乙醇。
65.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述药物组合物包含不多于百万分之5,500的乙醇。
66.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述药物组合物包含不多于百万分之5,000的乙醇。
67.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述药物组合物包含不多于百万分之4,500的乙醇。
68.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中在所述固体剂型在25℃和60％相对湿度储存持续3个月后，所述固体剂型包含少于2wt％的利福霉素S。
69.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中在所述固体剂型在25℃和60％相对湿度储存持续3个月后，所述固体剂型包含少于1wt％的利福霉素B。
70.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中在所述固体剂型在40℃和75％相对湿度储存持续1个月后，所述固体剂型包含少于2wt％的利福霉素S。
71.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中在所述固体剂型在40℃和75％相对湿度储存持续1个月后，所述固体剂型包含少于1wt％的利福霉素B。
72.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中在所述固体剂型在30℃和65％相对湿度储存持续1个月后，所述固体剂型包含少于2wt％的利福霉素S。
73.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中在所述固体剂型在30℃和65％相对湿度储存持续1个月后，所述固体剂型包含少于1wt％的利福霉素B。
74.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述固体剂型被容纳在包装中，其中所述包装包括保护所述固体剂型免受热和光的材料。
75.根据权利要求74所述的口服药物组合物，其中所述包装包括铝。
76.根据权利要求75所述的口服药物组合物，其中所述包装包括铝泡罩包装。
77.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述固体剂型呈片剂的形式。
78.根据权利要求77所述的口服药物组合物，其中所述片剂包括片芯和覆盖所述片芯的胃耐受性包衣。
79.根据权利要求78所述的口服药物组合物，其中所述胃耐受性包衣包含丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸聚合物以及甲基丙烯酸共聚物中的一种或更多种。
80.根据权利要求78或79所述的口服药物组合物，其中所述胃耐受性包衣使用包衣组合物被施加至所述片芯。
81.根据权利要求80所述的口服药物组合物，其中所述包衣组合物包含有机溶剂和水中的一种或更多种。
82.根据权利要求81所述的口服药物组合物，其中所述有机溶剂包括一种或更多种有机醇中的一种或更多种。
83.根据权利要求81所述的口服药物组合物，其中所述一种或更多种有机醇选自乙醇和聚乙二醇中的一种或更多种。
84.根据权利要求80所述的口服药物组合物，其中所述包衣组合物大体上不包含水。
85.根据权利要求80所述的口服药物组合物，其中所述包衣组合物大体上不包含乙醇。
86.根据权利要求1至85中任一项所述的口服药物组合物，用于预防和/或治疗小肠细菌过度生长(SIBO)。
87.根据权利要求1至85中任一项所述的口服药物组合物，用于预防和/或治疗肠易激综合征(IBS)。
88.根据权利要求1至85中任一项所述的口服药物组合物，用于预防和/或治疗腹泻型肠易激综合征(IBS-D)。
89.根据权利要求1至85中任一项所述的口服药物组合物，用于预防和/或治疗腹泻便秘交替型肠易激综合征(IBS-M)。
90.根据权利要求1至85中任一项所述的口服药物组合物，用于预防和/或治疗霍乱。
91.根据权利要求1至85中任一项所述的口服药物组合物，用于预防和/或治疗肝性脑病、肝硬化、贮袋炎、自发性细菌性腹膜炎、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎。
92.用于根据权利要求86至91中任一项所述的用途的根据权利要求1至85中任一项所述的口服药物组合物，其中所述口服药物组合物以约600mg、约1200mg或约1800mg的日剂量被施用。
93.用于根据权利要求86至91中任一项所述的用途的根据权利要求1至85中任一项所述的口服药物组合物，其中所述组合物被每日施用一次、两次或三次。
94.一种治疗和/或预防有相应需要的受试者中的小肠细菌过度生长(SIBO)的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至85中任一项所述的口服药物组合物。
95.一种治疗和/或预防有相应需要的受试者中的肠易激综合征(IBS)的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至85中任一项所述的口服药物组合物。
96.根据权利要求95所述的方法，其中所述IBS具有腹泻型(IBS-D)。
97.根据权利要求95所述的方法，其中所述IBS具有腹泻便秘交替型(IBS-M)。
98.一种治疗有相应需要的受试者中的霍乱的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至85中任一项所述的口服药物组合物。
99.一种治疗和/或预防有相应需要的受试者中的肝性脑病、肝硬化、贮袋炎、自发性细菌性腹膜炎、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至85中任一项所述的口服药物组合物。
100.根据权利要求94至99中任一项所述的方法，其中所述口服药物组合物以600mg、1200mg或1800mg的日剂量被施用至所述受试者持续从几天多至若干个月的时间段。
101.根据权利要求94至100中任一项所述的方法，其中所述口服药物组合物被每日施用至所述受试者一次、两次、三次或多次。
102.一种治疗罹患IBS-D的受试者的方法，所述方法包括施用根据权利要求1至85中任一项所述的口服药物组合物，其中所述口服药物组合物被每天施用至所述受试者三次持续1天或更多天。
103.根据权利要求102所述的方法，其中在将所述口服药物组合物施用至所述受试者后，所述受试者经历Bristol粪便分型量表的改善。
104.根据权利要求103所述的方法，其中所述受试者经历每周期间所述受试者具有Bristol粪便分型量表上6或7的得分的粪便的天数的20％或更大的减少。
105.根据权利要求94至104中任一项所述的方法，其中所述利福霉素SV或其药学上可接受的盐是利福霉素钠。
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