KR100272470B1 - 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산의 제조방법 - Google Patents

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100272470B1
KR100272470B1 KR1019980007188A KR19980007188A KR100272470B1 KR 100272470 B1 KR100272470 B1 KR 100272470B1 KR 1019980007188 A KR1019980007188 A KR 1019980007188A KR 19980007188 A KR19980007188 A KR 19980007188A KR 100272470 B1 KR100272470 B1 KR 100272470B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acetic acid
aminothiazol
halogenoacetoacetate
reaction
cin
Prior art date
Application number
KR1019980007188A
Other languages
English (en)
Other versions
KR19990073931A (ko
Inventor
홍유화
왕규정
Original Assignee
김선진
주식회사유한양행
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 김선진, 주식회사유한양행 filed Critical 김선진
Priority to KR1019980007188A priority Critical patent/KR100272470B1/ko
Publication of KR19990073931A publication Critical patent/KR19990073931A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100272470B1 publication Critical patent/KR100272470B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 2-시아노에틸 4-할로게노아세토아세테이트 (2-cyanoethyl 4-halogenoacetoacetate)를 출발물질로 하여 옥심화반응, 티아졸고리(thiazole ring) 형성반응, O-알킬화반응, 가수분해반응을 순차적으로 수행하여 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서 X는 할로겐이다.

Description

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산의 제조방법
본 발명은 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-(2-t-butoxycarbonylmethoxyimino)acetic acid)의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 활성티오에스테르로 치환된 4-할로게노아세토아세테이트(4-halogenoacetoacetate)를 출발물질로 하여 옥심화반응, 티아졸고리(thiazole ring) 형성반응, O-알킬화반응, 가수분해반응을 순차적으로 수행하여 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산을 제조하는 방법에 있어서, 하기 일반식(1)의 2-시아노에틸 4-할로게노아세토아세테이트 (2-cyanoethyl 4-halogenoacetoacetate)를 출발물질로 하여 반응시키는 것을 특징으로하는 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서 X 는 할로겐이다.
2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-카르복시메톡시이미노)아세트산은 세픽심(Cefixime) 등의 세팔로스포린계 항생물질의 제조를 위한 원료로 사용될 수 있는 제조중간체로서 아세트산부분은 산 할라이드, 산 무수물 또는 활성아미드의 형태로 아실화반응에 사용되며, 이미노기에 치환된 카르복시기는 아실화반응을 수행하기 전에 t-부틸 등의 보호기로 보호되어야 한다.
따라서, 상기 아실화 반응을 수행하기 위하여는 그 제조 중간체로서 이미노기에 치환된 카르복시기가 적절히 보호되고 아세트산부분은 보호되지 아니한 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산을 먼저 제조하여야 한다.
2-(2-아미노티아졸-4-일7-2-신-(2-t부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산을 제조하기 위한 종래의 방법으로는 대한민국 특허공고 제91-238호 (국제특허 공개 제 WO 84/04305호)에서 개시한 바와 같이, 티오에스테르 형태로 활성화된 4-할로게노아세토아세테이트(4-halogenoacetoacetate)를 출발물질로 하여 옥심화반응, 티아졸고리(thiazole ring) 형성반응, 0-알킬화반응, 가수분해반응을 순차적으로 수행하여 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산을 제조하고 있다.
그러나, 상기 종래의 제조방법은 출발물질로서 티오에스테르 형태로 활성화된 4-할로게노아세토아세테이트(4-halogenoacetoacetate)를 필수적으로 사용해야 하는데, 그 출발물질을 제조하기 위하여는 상대적으로 고가인 메틸술포닐에탄올(methylsulfonylethanol) 등을 사용함으로써 제조단가가 높아질 수밖에 없는 단점이 있다.
이에, 본 발명자들은 종래의 제조방법에 있어서의 문제점 즉, 고가의 시약을 사용하지 않고, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산을 제조하기 위하여 연구를 거듭한 결과 가격이 매우 저렴한 3-히드록시프로피오니트릴(3-hydroxypropionitrile)을 사용하여 제조한 2-시아노에틸 4-할로게노아세토아세테이트를 출발물질로 하여 제조할 경우, 경제적으로 제조할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 일반식(1)의 2-시아노에틸 4-할로게노아세토아세테이트를 출발물질로 하여 옥심화반응, 티아졸고리(thiazole ring) 형성반응, 0-알킬화반응, 가수분해반응을 순차적으로 반응시키는 것을 특징으로 하는 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 제조방법을 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
상기 반응식에서 X 는 할로겐이다.
본 발명의 특징을 이루고 있는 일반식 (1)의 화합물은 클로로아세토아세틸클로라이드를 할로겐화시키고 3-히드록시프로피오니트릴(3-hydroxypropionitrile)을 반응시켜 제조할 수 있다 또한, 멜드럼산(Meldrum's acid)을 클로로아세틸클로라이드(chloroacetylchloride)와 반응시 킨 후, 3-히드록시프로피오니트릴(3-hydroxypropionitrile)을 반응시켜 제조할 수도 있다.
본 발명에서 출발물질의 제조를 위하여 특징적으로 사용되는 3-히드록시프로피오니트릴은 종래의 제조방법(국내 공고특허 91-238)에 필수적으로 사용하는 메틸술포닐에탄올의 가격보다 약 4배 정도 저렴하기 때문에 제조단가를 효과적으로 낮출 수 있다.
일반식 (1)의 화합물은 옥심화반응, 티아졸고리(thiazole ring) 형성반응, 0-알킬화반응, 가수분해반응을 순차적으로 수행하여 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산로 제조되며, 각 반응은 공지의 반응조건으로 반응을 수행할 수 있다.
예를들어, 옥심화 반응은 일반식(1)의 화합물에 아질산 또는 그 염을 반응시켜 수행할 수 있고, 옥심화 반응을 수행하여 얻은 생성물에 티오우레아 또는 그 염을 반응시켜 티아졸고리(thiazole ring) 형성반응을 수행할 수 있으며, t-부틸 클로로아세테이트를 반응시켜 0-알킬화반응을 수행하고, 가수분해반응을 수행할 수 있다.
상기에서 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법으로 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산을 제조할 경우, 그 출발물질을 저렴하게 제조할 수 있어 경제적이고 높은 수율로 제조할 수 있는 장점이 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
[참고예 1]
멜드럼산(Meldrum's acid)
초산무수물(acetic anhydride) 60ml에 말론산(malonic acid) 52g을 현탁 시킨 후 진한황산 1.5ml를 투입하고, 온도를 실온으로 조절 후 30분간 교반한 다음 아세톤 40ml를 서서히 투입하였다. 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하여 반응이 완결되면 12시간 동안 냉장에서 방치하였다. 생성된 결정을 여과하고 5℃의 증류수로 세척한 다음 20시간 동안 에어(air) 건조를 하여 멜드럼산(38.6g, 수율 53.6%)를 얻었다.
[참고예 2]
클로로아세틸 멜드럼산 (Chloroacetyl Meldurm's acid)
메틸렌클로라이드 600ml에 멜드럼산(Meldrum's acid) 35g을 투입하여 상온에서 용해시킨 후, 온도를 5℃로 냉각 시킨 다음 피리딘 49ml를 서서히 투입하였다.
투입완료 후 클로로아세틸클로라이드 21.4ml를 30분에 걸쳐 서서히 적가하고, 동일한 온도에서 1시간 교반한 후 상온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 묽은 염산용액으로 세척하고 유기용매로 농축하여 클로로아세틸 멜드럼산(42g, 수율78%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO) : δ 1.65(s, 6H), 4.8(s, 2H)
[실시예 1]
2-시아노에틸 4-클로로아세토아세테이트(2-cyanoethyl 4-chloacetoacetale)
테트라히드로퓨란(Tetrahydrofuran) 500ml에 클로로아세틸 멜드럼산 42g을 투입한 다음 진한황산을 1∼2 방을 떨어뜨리고, 3-히드록시프로피오니트릴 (3-hydroxypropionitrile) 7.8ml를 첨가하여 환류시켰다. 반응이 완료된 후 상온으로 냉각시키고, 반응액에 증류수400m1와 메틸렌클로라이드 400m1를 투입하여 교반한 후 유기층을 분리하였다. 유기층을 농축하여 2-시아노에틸 4-클로로아세토아세테이트 (12.65g, 수율 77.8%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO) : δ 2.95(t, 2H), 3.8(s, 2H), 4.3(t, 2H), 4.65(s, 2H)
[실시예 2]
2-시아노에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-히드록시이미노아세테이트 (2-cyanoethyl 2- (2-aminotaliazo 1-4-yl)-2-syn-hydroxyiminoacetate)
2-시아노에틸 4-클로로아세토아세테이트 10.0g에 포름산(formic acid) 5.6ml를 투입한 후, 5℃로 냉각시킨 다음, 증류수 6.0ml에 아질산나트륨(sodium nitrite) 4.03g을 용해시킨 용액을 5℃ 이하를 유지하며 적가한 후 25℃로 가온하여 2시간 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 여기에 증류수 40ml 티오우레아(thiourea) 4.03g을 용해시킨 용액을 투입한 후 40℃로 가온하고 40분간 교반 한 후 3N-NaOH를 사용하여 pH를 6.8 ∼ 6.9로 조절하고, 5℃로 냉각하여 30분간 동안 교반 한 다음 생성된 결정을 여과하였다. 증류수로 세척한 후 40℃에서 진공 건조하여 2-시아노에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-히드록시이미노아세테이트(6.9g, 수율 53.4%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO) : δ 2.95(t, 2H), 4.45(t, 2H), 6.95(s, 2H), 7.2(s, 2H), 11.8(s, IH)
[실시예 3]
2-시아노에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-t부톡시카보닐메톡시이미노)아세테이트디메틸포름아미드 l00ml 2-시아노에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn히
드록시이미노아세테이트 30g(0.125mo1e)을 용해한 후 10℃ 이하로 냉각 한 다음, 포타슘 바이카보네이트(potassium bicarbonate) 37.5g (0.375mo1e), t-부틸 2-클로로아세테이트(t-butyl 2-chloroacetate) 28.2g(0.187mo1e)과 소디움 이오다이드(sodium iodide) 18.8g(0.125mo1e)를 순차적으로 투입하고, 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 다시 10℃ 이하로 냉각한 후, 증류수 600m1를 서서히 가하여 석출된 결정을 메틸렌클로라이드/n-헥산(melhylenechloride/n-hexane)에서 재결정 하여 2-시아노에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세테이트(42g, 수율 95%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO) : δ 1.4(s, 9H), 2.9(t, 2H), 4.4(t, 2H), 4.6(s, 2H), 7.1(s, IH)
[실시예 4]
2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산
2-시아노에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-t-부톡시카보닐메톡시 이미노)아세테이트 11g(0.031 mole)을 아세톤 300m1와 증류수 300ml에 250℃에서 용해 시킨후 포타슘 카보네이트(potassium carbonate) 10.56g(0.041mo1e)을 투입하고, 반응온도를 40℃로 가온한 후 20분 동안 교반한 후 온도를 10℃ 이하로 냉각시키고 N-HCI을 사용하여 pH를 중성으로 조절하였다. 에틸아세테트 200m1를 투입하고 30분 동안 교반한 다음 층을 분리하였다. 수층의 pH를 산성으로 조절한 다음 냉각하여 고체결정을 석출하여 여과한 다음 증류수로 충분히 세척한 다음 40℃에서 진공 건조하여 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산(7. 74g, 수율88.7 %)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO) : δ 1.4(s, 9H), 4.6(s, 2H), 6.9(s, IH), 7.1(br, 2H)

Claims (2)

  1. 티오에스테르로 활성화된 4-할로게노아세토아세테이트 (4-halogenoacetoacetate)를 출발물질로 하여 옥심화반응, 티아졸고리 형성반응, O-알킬화반응, 그 가수분해반응을 순차적으로 수행하여 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-t부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산을 제조하는 방법에 있어서, 상기 티오에스테르로 활성화된 4-할로게노아세토아세테이트(4-halogenoacetoacetate) 대신 하기 일반식(1)의 2-시아노에틸 4-할로게노아세토아세테이트 (2-cyanoethyl 4-halogenoacetoacetate)를 출발물질로 하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산의 제조방법.
    상기 식에서 X 는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물이 클로로아세틸 멜드럼산 (Chloroacetyl Meldurm's acid)과 3-히드록시프로피오니트릴(3-hydroxypropionitrile)을 반응시켜 제조한 것임을 특징으로 하는 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산의 제조방법.
KR1019980007188A 1998-03-05 1998-03-05 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산의 제조방법 KR100272470B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019980007188A KR100272470B1 (ko) 1998-03-05 1998-03-05 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019980007188A KR100272470B1 (ko) 1998-03-05 1998-03-05 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990073931A KR19990073931A (ko) 1999-10-05
KR100272470B1 true KR100272470B1 (ko) 2000-11-15

Family

ID=19534244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980007188A KR100272470B1 (ko) 1998-03-05 1998-03-05 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100272470B1 (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
KR19990073931A (ko) 1999-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2433783A1 (en) Novel thioester derivatives of thiazolyl acetic acid and their use in the preparation of cephalosporin compounds
EP0842937A2 (en) Process for the preparation of the cephalosporin derivatives cefotaxime and ceftriaxone
US6384215B1 (en) Preparation of new intermediates and their use in manufacturing of cephalosporin compounds
JP4856795B2 (ja) セファロスポリン抗生物質の製造における新規な塩
JPH0560473B2 (ko)
JPH06172364A (ja) セファロスポラン環の７−アミノ基のアシル化方法
KR100272470B1 (ko) 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신-(2-t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산의 제조방법
KR100342600B1 (ko) 신규한 티아졸 화합물 및 그의 제조 방법
MX2007007476A (es) Proceso para la preparacion de cefixima.
EP0175814A2 (en) Process for preparing cephem derivatives
EP0613480B1 (en) Process for the preparation of cephem derivatives
KR890002253B1 (ko) 티아졸 화합물의 제조방법
US5739346A (en) Dimethyl formiminium chloride chlorosulphate derivatives useful as intermediates for producing cephalosporins
CA2154426A1 (en) 3-substituted quinoline-5-carboxylic acid derivatives and processes for their preparation
JP2843834B2 (ja) ２―（２―トリチルアミノチアゾール―４―イル）―２―ｓｙｎ―メトキシイミノ酢酸の製造
JPH04211088A (ja) ７−アミノ−３−メトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸の製法
KR0176014B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
JPS60152485A (ja) ベンゾチアジン化合物の製造方法
KR0184037B1 (ko) 세펨 유도체의 제조방법
JP3481963B2 (ja) 有機ゲルマニウム化合物の製造方法
KR0130941B1 (ko) 세펨 유도체를 제조하는 방법
KR890002215B1 (ko) 세펨유도체의 새로운 제조방법
RU2030403C1 (ru) Способ совместного получения тиоэфиров и амидов карбоновых кислот
KR900003407B1 (ko) 실릴화합물 및 그 제조방법
KR830002722B1 (ko) 세파로스포린 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20040127

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee