CN104230792A - 丁酸氯维地平的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了丁酸氯维地平的合成方法，该方法包括如下步骤：在四氢呋喃和三乙胺存在的条件下化合物1与化合物2反应生成化合物3，化合物3、化合物4和化合物5溶于乙醇加热至70℃反应生成化合物6，在酸性条件下化物物6进行锌粉还原水解反应生成化合物7，在NaHCO3和DMF存在的条件下与化合物7与化合物8反应得到产物丁酸氯维地平。本发明还公开了一种化合物6，该化合物可以选择性地进行锌粉还原水解反应，从而达到单水解生产丁酸氯维地平的目的。

Description

丁酸氯维地平的合成方法
技术领域
本发明涉及化学领域，具体涉及小分子化学药物的合成方法。
背景技术
丁酸氯维地平(clevidipine butyrate)，化学名为4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲基(1-氧代丁氧基)甲基酯，是第四代二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂。曾由阿斯利康公司作为围手术期出现高血压短期控制药物进行开发。2002年，Medicines公司从阿斯利康公司获得了该产品的授权，2008年获FDA批准上市，商品名Cleviprex。本品为静脉注射乳剂，用于治疗不宜口服或口服无效的高血压，也可用于治疗外科手术后急性血压升高。与目前许多静脉注射、经肾和(或)肝代谢的抗高血压药相比，本品起效快，消除也快，不在体内积蓄，更重要的是剂量易调，可精确控制血压。
现有文献报道的丁酸氯维地平有以下几种合成方法：
1.以2,3-二氯苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯和乙酰乙酸-2-甲硫基乙酯为起始原料，进行环化缩合反应，所得产物与碘甲烷反应后再在氢氧化钠溶液条件下水解，然后在碳酸氢钠存在下与丁酸氯甲酯发生酯化反应，得到丁酸氯维地平。该方法反应步骤长、操作繁琐，且原料碘甲烷价格昂贵、乙酰乙酸-2-甲硫基乙酯不易获得且有恶臭，不易工业化生产。
2.以2,3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和浓氨水为原料，在甲醇中直接闭环缩合得4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸二甲酯，经水解得3-氨基巴豆酸氰乙酯，再与正丁酸氯甲酯反应得丁酸氯维地平。该方法所得二甲酯中间体选择性水解的效果很差，无法控制反应选择性地水解一个甲酯基团。
3.以2,3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和乙酸铵为原料在超声条件下进行反应，然后用高选择性的羧酸酯酶进行酶水解反应，最后与正丁酸氯甲酯反应得丁酸氯维地平。该方法所用的超声条件限制了反应容器的大小，无法进行工业化放大反应，且酶水解反应也不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的提供一种新的丁酸氯维地平的合成方法，解决上述现有技术问题中的一个或者多个。本发明工艺可控性强，步骤简单、不需繁琐的后处理过程、收率高、成本低、产物纯度高，适合工业化生产。
根据本发明的一个方面，丁酸氯维地平的合成方法，包括如下步骤:
a)在溶剂1和碱性物1存在的条件下化合物1与化合物2加热反应生成化合物3，反应式如下：
b)化合物3、化合物4和化合物5溶于溶剂2加热反应生成化合物6,反应式如下：
由此可以生产化合物6，该化合物6具有较高的单水解选择性。
c)在混合溶剂3存在的条件下化物物6进行还原性物质还原水解反应生成化合物7，反应式如下：
由此可以生产4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸单甲酯，使用化合物6单水解反应易控制，操作不繁琐，反应完全不容易水解过头，杂质较少，利于大规模工业生产。
d)在碱性物2和溶剂4存在的条件下与化合物7与化合物8反应得到产物丁酸氯维地平，反应式如下：
由此可以高效可控的生产丁酸氯维地平，杂质含量少。
根据本发明的一个方面，步骤a)操作步骤如下：将化合物1溶于溶剂1中，加入碱性物1，向上述溶液中滴加化合物2，滴毕加热至50℃至100℃回流，搅拌；停止反应，待反应液冷却后加饱和柠檬酸，二氯甲烷萃取，有机层先进行水洗，而后饱和食盐水洗，而后使用无水NaSO4干燥，经柱层析分离得到化合物3。由此高效的得到化合物3杂质少。
根据本发明的一个方面，在步骤a)中，溶剂1为二氯甲烷，乙酸乙酯、甲苯、乙腈、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮其中任意一种；碱性物1为吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺其中任意一种。由此反应效果好杂质少，选择多。
根据本发明的一个方面，溶剂1为四氢呋喃，所述碱性物1为三乙胺，所述加热温度为60℃。由此具有非常好的综合效果。
根据本发明的一个方面，步骤b)操作步骤如下：化合物4，化合物3，化合物5溶于溶剂2中，加热至50℃至120℃，搅拌过夜；反应液浓缩蒸除乙醇溶剂，经柱层析分离得到化合物6。由此生产化合物6高效且易于控制。
根据本发明的一个方面，在步骤b)中，所述溶剂2为二氯甲烷，乙酸乙酯、甲苯、乙腈、乙醇、氯仿或四氢呋喃其中任意一种，所述溶剂2为乙醇，步骤b)中所述加热温度为70℃。由此高效低杂质的生成化合物6。
根据本发明的一个方面，步骤c)操作步骤如下：化合物6溶于混合溶剂3中，加入还原性物质，室温下搅拌过夜；反应液浓缩蒸除溶剂，加二甲基甲酰胺溶解后过滤除去残留的还原性金属，减压蒸除二甲基甲酰胺，加水，析出固体，抽滤固体，固体滤饼用PE:EA(石油醚:乙酸乙酯)＝20:1的洗脱剂淋洗，经烘箱干燥后得到化合物7。由此生产化合物7反应易控制，操作不繁琐，反应完全不容易水解过头，杂质较少。
根据本发明的一个方面，在步骤c)中，所述还原性物质为钾、钠、镁、铝、锌、铁、SmI2其中任意一种，所述混合溶剂3为二氯甲烷、乙酸、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、乙醇、乙醚、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、氯化铵水溶液、稀盐酸溶液、硫酸氢钠水溶液其中任意一种或两种的混合物。可使用的还原性物质选择多，效果好。
根据本发明的一个方面，在步骤d)中，所述碱性物2为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸氢钾中任意一种，所述溶剂4为二氯甲烷，乙酸乙酯、甲苯、乙腈、乙醇、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中任意一种，所述反应在60℃至140℃的温度下进行。
根据本发明的一个方面，化合物6为3-(2,2,2-三氯乙基)-5-甲基-4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基吡啶-3,5-二羧酸甲酯，结构式：
该化合物6在丁酸氯维地平生产中有良好的应用前景。
化合物6的应用，化合物6应用在合成丁酸氯维地平中。该化合物6在丁酸氯维地平生产中可选择性好的生产单酸关键中间体。
本发明提供的新的丁酸氯维地平的合成方法和化合物6，工艺可控性强，步骤简单、不需繁琐的后处理过程、收率高、成本低、产物纯度高，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
(a)化合物3的合成
化合物1(2g,13.4mmol)溶于四氢呋喃(15ml)中，加入三乙胺(176mg)，向溶液中滴加化合物2(2.1g,24.8mmol)，滴加完毕加热至60℃回流，搅拌过夜。停止反应，待反应液冷却后加饱和柠檬酸(20ml)，二氯甲烷萃取，有机层水洗，饱和食盐水洗，无水NaSO4干燥，经柱层析分离得到化合物3(2.2g,71％收率)。
进行1H-NMR核磁共振分析结果如下：
1H-NMR(CDCl3,400MHz,δppm):4.81(s,2H,-CH2),3.61(s,2H,-CH2),2.28(s,3H,-CH3)。
(b)化合物6的合成
化合物4(1.1g,6.4mmol)，化合物3(1.5g,6.4mmol)，化合物5(0.738g,6.4mmol)溶于乙醇(15ml)中，加热至70℃，搅拌过夜。所得溶液浓缩蒸除乙醇溶剂，经柱层析分离得到化合物6(2.1g,67％收率)。
进行1H-NMR核磁共振分析结果如下：
1H-NMR(CDCl3,400MHz,δppm):7.34～7.31(dd,1H,Ar-H),7.27～7.24(dd,1H,Ar-H),7.09～7.05(t,1H,Ar-H),5.78(brs,1H,-NH),5.52(s,1H,C4-H),4.79～4.68(dd,2H,-CH2),3.61(s,3H,-COOCH3),2.37(s,3H,-CH3),2.31(s,3H,-CH3)。
(c)化合物7的合成
化合物6(1g,2.05mmol)溶于四氢呋喃/乙酸(10/1)的混合溶剂中，加入Zn粉(1.3g,20.5mmol)，室温下搅拌过夜。所得溶液浓缩蒸除溶剂，加DMF溶解后过滤除去残留的Zn粉，减压蒸除大部分DMF，加水，析出大量固体，抽滤，滤饼用PE:EA＝20:1的洗脱剂淋洗，经烘箱干燥后得到化合物7(0.54g,73％收率)。
进行1H-NMR核磁共振分析结果如下：
1H-NMR(DMSO-D6,400MHz,δppm):11.64(brs,1H,-COOH),8.81(brs,1H,-NH),7.38～7.23(m,3H,Ar-H),5.29(s,1H,C4-H),3.48(s,3H,-COOCH3),2.22(s,3H,-CH3),2.21(s,3H,-CH3)。
(d)化合物丁酸氯维地平的合成
化合物7(300mg,0.83mmol),NaHCO3(150mg,1.66mmol)溶于DMF(8ml)中，N2保护下，加入化合物8(170mg,1.24mmol)，加热至80℃回流，搅拌4h，停止反应后加水，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水NaSO4干燥，经柱层析分离得固体丁酸氯维地平(250mg,65％收率)。
进行1H-NMR核磁共振分析结果如下：
1H-NMR(CDCl3,400MHz,δppm):7.22～6.97(m,3H,Ar-H),6.02(s,1H,-NH),5.67(d,J＝5.6Hz,1H,-CH2),5.64(d,J＝5.6Hz,1H,-CH2),5.38(s,1H,C4-H),3.52(s,3H,-COOCH3),2.24～2.15(m,8H),1.57～1.47(m,2H,-CH2),0.85(t,J＝7.6Hz,3H,CH3)。
实施例2
化合物6(1g,2.05mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，氮气保护下，加入SmI2(5.8g,14.3mmol)，室温下搅拌2h。反应液浓缩蒸除溶剂，加DMF溶解后过滤除去不溶物，减压蒸除大部分DMF，加水，析出大量固体，抽滤，滤饼用PE:EA＝20:1的洗脱剂淋洗，经烘箱干燥后得到化合物7(0.32g,44％收率)。
实施例3
化合物6(1g,2.05mmol)溶于甲苯(11ml)中，加入钠(0.47g,20.5mmol)，室温下搅拌过夜。反应液过滤，浓缩蒸除溶剂，加水，析出大量固体，抽滤，滤饼用PE:EA＝20:1的洗脱剂淋洗，经烘箱干燥后得到化合物7(0.27g,37％收率)。
实施例4
化合物6(1g,2.05mmol)溶于乙酸乙酯(11ml)中，加入铝(0.55g,20.5mmol)，室温下搅拌过夜。反应液浓缩蒸除溶剂，加DMF溶解后过滤除去残留的铝粉，减压蒸除大部分DMF，加水，析出大量固体，抽滤，滤饼用PE:EA＝20:1的洗脱剂淋洗，经烘箱干燥后得到化合物7(0.38g,51％收率)。
实施例5
化合物6(1g,2.05mmol)溶于乙醇(11ml)中，加入铁粉(1.15g,20.5mmol)，室温下搅拌过夜。反应液浓缩蒸除溶剂，加DMF溶解后过滤除去残留的铁粉，减压蒸除大部分DMF，加水，析出大量固体，抽滤，滤饼用PE:EA＝20:1的洗脱剂淋洗，经烘箱干燥后得到化合物7(0.46g,61％收率)。
实施例6
化合物6(1g,2.05mmol)溶于乙醚(11ml)中，加入镁粉(0.49g,20.5mmol)，室温下搅拌过夜。反应液浓缩蒸除溶剂，加DMF溶解后过滤除去残留的铁粉，减压蒸除大部分DMF，加水，析出大量固体，抽滤，滤饼用PE:EA＝20:1的洗脱剂淋洗，经烘箱干燥后得到化合物7(0.41g,55％收率)。
实施例7
化合物6(1g,2.05mmol)溶于四氢呋喃/2M氯化铵溶液(10/2，V:V)的混合溶剂中(12ml)，加入Zn粉(1.3g,20.5mmol)，室温下搅拌过夜。反应液浓缩蒸除溶剂，加DMF溶解后过滤除去残留的Zn粉，减压蒸除大部分DMF，加水，析出大量固体，抽滤，滤饼用PE:EA＝20:1的洗脱剂淋洗，经烘箱干燥后得到化合物7(0.48g,65％收率)。
实施例8
化合物6(1g,2.05mmol)溶于四氢呋喃/1M硫酸氢钠溶液(10/1，V:V)的混合溶剂中(11ml)，加入Zn粉(1.3g,20.5mmol)，室温下搅拌过夜。反应液浓缩蒸除溶剂，加DMF溶解后过滤除去残留的Zn粉，减压蒸除大部分DMF，加水，析出大量固体，抽滤，滤饼用PE:EA＝20:1的洗脱剂淋洗，经烘箱干燥后得到化合物7(0.46g,62％收率)。
实施例9
根据实施例1做如下改变试验：
步骤(a)中，四氢呋喃改为二氯甲烷，乙酸乙酯、甲苯、乙腈、二氯乙烷、氯仿、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮其中任意一种。三乙胺改为吡啶或二异丙基乙胺。得化合物3但收率或成本不好于使用四氢呋喃和三乙胺的情况。
步骤(b)中，乙醇改为二氯甲烷，乙酸乙酯、甲苯、乙腈、氯仿或四氢呋喃其中任意一种，可得化合物6，但成本与安全性不如使用乙醇。
步骤(c)中，锌粉为钾、钠、镁、铝、锌或铁其中任意一种，四氢呋喃和乙酸改为乙酸乙酯、甲苯、乙腈、乙醇、二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮其中任意两种的混合物。可以得到化合物7但成本与安全性不如使用四氢呋喃和乙酸。
步骤(d)中，碳酸氢钠改为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钾中任意一种，N,N-二甲基甲酰胺改为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、乙醇、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃或中任意一种，所述反应在60℃至140℃的温度下进行，可以得到丁酸氯维地平。
实施例10
本发明的化合物6为3-(2,2,2-三氯乙基)-5-甲基-4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基吡啶-3,5-二羧酸甲酯，化学式如下：
进行1H-NMR核磁共振分析结果如下：
1H-NMR(DMSO-D6,400MHz,δppm):11.64(brs,1H,-COOH),8.81(brs,1H,-NH),7.38～7.23(m,3H,Ar-H),5.29(s,1H,C4-H),3.48(s,3H,-COOCH3),2.22(s,3H,-CH3),2.21(s,3H,-CH3)。
由实施例1可见该化合物6可以作为丁酸氯维地平合成中的中间体，该化合物6可以选择性地进行还原水解反应，从而达到单水解生产丁酸氯维地平的目的，有着很好的应用前景，配合本发明的工艺可以得到良好的合成效果。
综上所述本发明的主旨在提供新的丁酸氯维地平的合成方法，工艺可控性强，步骤简单、不需繁琐的后处理过程、收率高、成本低、产物纯度高，适合工业化生产。提供实际试验本发明可以的到所述效果。
以上所述仅是本发明的优选方式，应当指出，对于本领域普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干相似的变形和改进，这些也应视为本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.丁酸氯维地平的合成方法，其特征在于，包括如下步骤:
a)在溶剂1和碱性物1存在的条件下化合物1与化合物2加热反应生成化合物3，反应式如下：
b)化合物3、化合物4和化合物5溶于溶剂2加热反应生成化合物6,反应式如下：
c)在混合溶剂3存在的条件下化合物6进行还原性物质还原水解反应生成化合物7，反应式如下：
d)在碱性物2和溶剂4存在的条件下与化合物7与化合物8反应得到产物丁酸氯维地平，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平的合成方法，其特征在于，步骤a)操作步骤如下：将化合物1溶于溶剂1中，加入碱性物1，向上述溶液中滴加化合物2，滴毕加热至50℃至100℃回流，搅拌；停止反应，待反应液冷却后加饱和柠檬酸，二氯甲烷萃取，有机层先进行水洗，而后饱和食盐水洗，而后使用无水NaSO4干燥，经柱层析分离得到化合物3。
3.根据权利要求2所述的丁酸氯维地平的合成方法，其特征在于，在步骤a)中，所述溶剂1为二氯甲烷，乙酸乙酯、甲苯、乙腈、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮其中任意一种，所述碱性物1为吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺其中任意一种。
4.根据权利要求3所述的丁酸氯维地平的合成方法，其特征在于，所述溶剂1为四氢呋喃，所述碱性物1为三乙胺，所述加热温度为60℃。
5.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平的合成方法，其特征在于，步骤b)操作步骤如下：化合物4，化合物3，化合物5溶于溶剂2中，加热至50℃至120℃，搅拌过夜；反应液浓缩蒸除乙醇溶剂，经柱层析分离得到化合物6。
6.根据权利要求5所述的丁酸氯维地平的合成方法，其特征在于，在步骤b)中，所述溶剂2为二氯甲烷，乙酸乙酯、甲苯、乙腈、乙醇、氯仿或四氢呋喃其中任意一种，所述溶剂2为乙醇，步骤b)中所述加热温度为70℃。
7.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平的合成方法，其特征在于，步骤c)操作步骤如下：化合物6溶于混合溶剂3中，加入还原性物质，室温下搅拌过夜；反应液浓缩蒸除溶剂，加二甲基甲酰胺溶解后过滤除去残留的还原性金属，减压蒸除二甲基甲酰胺，加水，析出固体，抽滤固体，固体滤饼用PE:EA(石油醚:乙酸乙酯)＝20:1的洗脱剂淋洗，经烘箱干燥后得到化合物7；在步骤c)中，所述还原性物质为钾、钠、镁、铝、锌、铁或SmI2其中任意一种，所述混合溶剂3为二氯甲烷、乙酸、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、乙醇、乙醚、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、氯化铵水溶液、稀盐酸溶液、硫酸氢钠水溶液其中任意一种或两种的混合物。
8.根据权利要求7所述的丁酸氯维地平的合成方法，其特征在于，在步骤d)中，所述碱性物2为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸氢钾中任意一种，所述溶剂4为二氯甲烷，乙酸乙酯、甲苯、乙腈、乙醇、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中任意一种，所述反应在60℃至140℃的温度下进行。
9.化合物6，其特征在于，化合物6为3-(2,2,2-三氯乙基)-5-甲基-4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基吡啶-3,5-二羧酸甲酯，结构式：
10.化合物6的应用，其特征在于，化合物6应用在合成丁酸氯维地平中。
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