KR20000057134A - 메토프롤롤의 신규 제조 방법 - Google Patents

Abstract

용매로서 물 중에서 공정을 수행하는 메토프롤롤의 제조 방법이 개시된다.

Description

메토프롤롤의 신규 제조 방법 {New Manufacturing Process of Metoprolol}

문헌 [Chemical Abstracts, 112권 (1990)]의 초록 제197820호에서는 물과 유기 용매의 2상계 중에서의 p-(2-메톡시에틸)-페놀과 에피클로로히드린의 반응을 개시하였다.

스웨덴 특허 제354 851호 및 동 제368 004호에서는 에피클로로히드린을 반응 중 빌딩 블록으로서 뿐만 아니라 용매로서도 사용하는, p-(2-메톡시에틸)-페놀과 에피클로로히드린의 반응을 개시하였다.

본 발명은 p-(2-메톡시에틸)-페놀 (A)와 에피클로로히드린 (B)를 반응시킨 다음, 수득된 1-(2,3-에폭시프로폭시)-4-(2-메톡시에틸)-벤젠 (AB)를 이소프로필아민 (C)와 반응시키는 경로에 의한 메토프롤롤 염기인 1-(이소프로필아미노)-3-[p-(2-메톡시에틸)-페녹시]-2-프로판올의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 이어서, 조 메토프롤롤 염기를 정제한다.

본 발명에 이르러 메토프롤롤이 신속하고, 환경적으로 안전하며, 그 자체로 공지되어 있는 반응물들을 사용하여 우수한 수율과 높은 순도를 제공하는 방식으로 제조될 수 있음이 밝혀졌다. 종래 기술과의 차이점은 본 발명의 신규 방법에서 A와 B의 반응을 위해 물 이외의 용매를 사용하지 않는 점이다. 환경적 관점에서 뿐만 아니라 직업적 유해성의 관점에서, 유해한 유기 용매를 물과 같은 무독성 용매로 교체할 수 있는 것은 매우 유익하다.

본 발명의 방법은 하기 반응식으로 예시된다.

일반예

p-(2-메톡시에틸)페놀 (A) 및 에피클로로히드린 (B, 1.4 내지 2.0 당량)을 페놀 1 ㎏당 1.5 ㎏ 이상, 바람직하게는 약 2 ㎏의 물 중에서 반응시켜 수산화나트륨 (또는 수산화칼륨) 용액 (1.3 내지 1.7 당량)을 첨가하는 동안 1-(2,3-에폭시프로폭시)-4-(2-메톡시에틸)벤젠; (p-메톡시에틸-에폭시프로폭시벤젠)을 형성한다. 이 반응은 바람직하게는 50 내지 70℃의 온도에서 수행한다.

2상이 분리되고, 감압 하에 증류시켜 p-메톡시에틸에폭시-프로폭시벤젠을 단리한다. 더 구체적으로, 과량의 에피클로로히드린을 증발시키고, 에폭시드를 감압 하에 증류시켜 약 96 내지 98% 순도의 생성물을 수득하였다. 원하는 경우, 에폭시드의 주분획을 증류시키기 전에, 그의 전분획/포어컷(forecut) (2 내지 8%, 바람직하게는 4 내지 6%)을 증류시킬 수 있다. 감압 하의 에폭시드의 증류에 의한 단리는 본 공정의 중요 부분이며, 최종 생성물의 품질을 위해 필수적이다.

에폭시드를 바람직하게는 이소프로필 알코올 중에서 이소프로필아민과 반응시켜 메토프롤롤 염기를 형성한다. 에폭시드에 대한 이소프로필아민의 양은 1 당량 이상, 바람직하게는 3 내지 6 당량이다. 이어서, 과량의 이소프로필아민을 제거하기 위해 반응 혼합물을 처리한다.

별법으로, 이소프로필아민을 사용한 아민화 반응은 이소프로필 알코올을 사용하지 않으면서 70±10℃, 2.8 내지 3.2 ㎏/275 내지 315 ㎪의 압력에서 가압계 내에서 수행한다.

생성된 메토프롤롤을 톨루엔, 이소부틸 메틸 케톤 또는 부틸 아세테이트에 용해시키고, 바람직하게는 pH 4 내지 6에서 묽은 염산 또는 황산으로 추출한다. 상등이 분리되며, pH 11 내지 13으로 조정하기 위해 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 용액을 사용하면서 선택된 용매를 수성상에 첨가한다. 2상이 분리되고, 유기상을 진공에서 증발시켜 메토프롤롤 염기의 유상 잔류물을 얻고, 이를 아세톤에 용해시킨다. 이어서, 통상의 방법으로 정제 메토프롤롤 염기를 얻는다.

실시예

1-(2,3-에폭시프로폭시)-4-(2-메톡시에틸)벤젠

p-(2-메톡시에틸)페놀 (A, ∼6.6 몰), 에피클로로히드린 (B, 1.45 당량) 및 물 (∼2 ㎏)을 혼합하고, 혼합물을 ∼50℃로 가열하였다. 수산화나트륨 용액 (50%; 1.4 당량)을 3시간 동안 첨가하며, 이 동안 온도를 약 60℃에 이르도록 상승시켰다. 이 기간 동안 표제 화합물이 형성되었다.

배치를 약 60℃에서 1시간 더 교반한 후, 약 50℃로 냉각시키고, 상들을 분리하고 생성물을 물로 세척하였다.

잔류물을 ≤190℃ 및 ≤20 ㎜Hg의 압력에서 증류시키고, 증류물을 수집하였다. 표제 화합물의 수율은 이론상 80%이었고, GC 분석에 따른 순도는 98%이었다.

메토프롤롤 염기

1-(2,3-에폭시프로폭시)-4-(2-메톡시에틸)벤젠 (1 ㎏, 4.9 몰), 이소프로필 알코올 (∼0.9 ㎏) 및 이소프로필아민 (0.8 내지 1.7 ㎏, 3 내지 6 당량)을 혼합하고, 환류에서 2 내지 5시간 반응시켰다. 이 기간 동안 메토프롤롤 염기가 형성되었다.

이어서, 반응 혼합물을 내부 온도가 ∼100℃에 이를 때까지 상압에서 농축시켰다. 배치에 물을 첨가한 후, 내부 온도가 ∼100℃에 이를 때까지 진공에서 증발시켜 농축물을 형성하였다.

생성된 농축물을 이소부틸 메틸 케톤 (∼0.6 ㎏) 및 물 (∼2.2 ㎏)로 희석하고 진한 황산을 첨가하여 pH를 4 내지 6으로 조정하였다.

분리시킨 후, 이소부틸 메틸 케톤 (∼1 ㎏)을 수층에 첨가하고, 진한 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH를 13으로 조정하였다.

유기층을 증류가 그칠 때까지 ≤80℃ 진공에서 농축시키고, 농축된 배치를 아세톤 (∼1.6 ㎏)에 재용해시키고 여과시켜 메토프롤롤 염기 용액을 얻었다. 용액 중 메토프롤롤 염기의 분석은 적정에 의해 측정하였다. 수율: ∼1.2 ㎏ 메토프롤롤 염기 (100%: 이론상 ∼95%). 메토프롤롤 염기의 순도는 96%이었다.

Claims (10)

1. 제1 단계에서, p-(2-메톡시에틸)페놀 및 에피클로로히드린을 용매로서 물 중에서 50 내지 70℃의 온도에서 반응시키고, 과량의 에피클로로히드린을 증발시킨 다음, 수득된 1-(2,3-에폭시프로폭시)-4-(2-메톡시에틸)-벤젠을 감압 하에 증류시키며, 제2 단계에서, 상기 수득된 1-(2,3-에폭시프로폭시)-4-(2-메톡시에틸)-벤젠 및 이소프로필아민을 이소프로필 알코올의 존재 하에 반응시켜 메토프롤롤 염기를 형성하는 것을 특징으로 하는, 메토프롤롤의 제조 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 제1 단계를 수산화나트륨의 존재 하에 수행하는 방법.
3. 제1항에 있어서, 상기 제1 단계를 수산화칼륨의 존재 하에 수행하는 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생성된 메토프롤롤 염기를 톨루엔, 이소부틸 메틸 케톤 및 부틸 아세테이트 중에서 선택된 용매에 용해시키고, 염산 또는 황산 용액으로 추출함으로써 상기 생성된 메토프롤롤 염기를 정제하는 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조된 메토프롤롤.
6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생성된 메토프롤롤을 메토프롤롤 타르트레이트로 전환시키는 방법.
7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생성된 메토프롤롤을 메토프롤롤 숙시네이트로 전환시키는 방법.
8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항 또는 제6항 또는 제7항의 방법에 의해 메토프롤롤을 제조한 후, 이 메토프롤롤을 제약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체로 제제화하는 제약 제제의 제조 방법.
9. 제8항에 있어서, 제약 제제용 성분 중에 이뇨제를 포함시키는 방법.
10. 제9항에 있어서, 상기 이뇨제가 히드로클로로티아지드인 방법.