NO311352B1 - Ny fremgangsmåte for fremstilling av metoprolol - Google Patents
Ny fremgangsmåte for fremstilling av metoprolol Download PDFInfo
- Publication number
- NO311352B1 NO311352B1 NO19992401A NO992401A NO311352B1 NO 311352 B1 NO311352 B1 NO 311352B1 NO 19992401 A NO19992401 A NO 19992401A NO 992401 A NO992401 A NO 992401A NO 311352 B1 NO311352 B1 NO 311352B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- metoprolol
- methoxyethyl
- epichlorohydrin
- base
- resulting
- Prior art date
Links
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FAYGEALAEQKPDI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethyl)phenol Chemical compound COCCC1=CC=C(O)C=C1 FAYGEALAEQKPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical group C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RGHAZVBIOOEVQX-UHFFFAOYSA-N Metoprolol succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 RGHAZVBIOOEVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 claims 1
- 229960000939 metoprolol succinate Drugs 0.000 claims 1
- 229960001300 metoprolol tartrate Drugs 0.000 claims 1
- WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 5
- UEOWFGJMGUIGHC-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]methyl]oxirane Chemical compound C1=CC(CCOC)=CC=C1OCC1OC1 UEOWFGJMGUIGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSILSXIRKVLUHB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethyl)-5-propoxy-7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-1(6),2,4-triene Chemical compound C1=C(CCOC)C(OCCC)=C2OC2=C1 BSILSXIRKVLUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/04—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reaction of ammonia or amines with olefin oxides or halohydrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte for fremstilling av metoprolol hvor prosessen utføres i vann som oppløsningsmiddel.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av metoprololbase l-(isopropylarnino)-3-[p-(2-metoksyetyl)-fenoksy]-2-propanol) via veien med omsetning av p-(2-metoksyetyl)-fenol (A) og epiklorhydrin (B) og deretter omsetning av den oppnådde l-(2,3-epoksypropoksy)-4-(2-metoksyetyl)-benzen (AB) med isopropylamin (C). Den urene metoprololbasen blir deretter renset.
Chemical Abstracts, vol. 112 (1990) sammendrag nr. 197820 beskriver reaksjon av p-(2-metoksyetyl)-fenol og epiklorhydrin i tofasesystemet med vann og organisk oppløsningsmiddel.
SE-patenter 354 851 og 368 004 beskriver reaksjonen av p-(2-metoksyetyl)-fenol og epiklorhydrin hvor epiklorhydrinet ikke bare benyttes som et byggeblokkelement i reaksjonen, men også som oppløsningsmiddel.
Det har nå blitt funnet at metoprolol kan fremstilles på en måte som er hurtig, miljømessig sikker og gir et godt utbytte og høy renhet ved anvendelse av reaktanter som er i og for seg kjente. Forskjellen fra den tidligere teknikk er at den nye fremgangsmåten ikke benytter noen andre oppløsningsmidler enn vann for reaksjonen av A og B. Fra et miljømessig samt et yrkesmessig risikosynspunkt er det en stor fordel å kunne erstatte et farlig organisk oppløsningsmiddel med et uskadelig oppløsningsmiddel slik som vann.
Foreliggende fremgangsmåte illustreres ved nedenstående reaksjonsskjema:
Generelt eksempel
p-(2-metoksyetyl)fenol (A) og epiklorhydrin (B, 1,4 - 2,0 ekviv.) omsettes i vann, minst 1,5 kg, fortrinnsvis ca. 2 kg vann pr. kg fenol, under tilsetning av natrium (eller kalium)-hydroksydoppløsning (1,3 - 1,7 ekviv.) til dannelse av l-(2,3-epoksypropoksy)-4-(2-metoksyetyl)benzen; (p-metoksyetyl-epoksypropoksybenzen). Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur i området 50 - 70°C.
De to fasene separeres og p-metoksyetylepoksy-propoksybenzenet isoleres ved destillasjon under redusert trykk. Mer spesielt blir overskuddet av epiklorhydrin inndampet og epoksydet destillert under redusert trykk til oppnåelse av et produkt med en renhet på ca. 96 - 98%. Før destillasjon av hovedfraksjonen av epoksydet kan en for-fraksjon/for-utsnitt (2 - 8%, fortrinnsvis 4 - 6%) derav destilleres. Isoleringen ved destillasjon av epoksydet under redusert trykk, er en viktig del av prosessen og vesentlig for sluttproduktets kvalitet.
Epoksydet omsettes med isopropylamin fortrinnsvis i isopropylalkohol for dannelse av metoprololbase. Mengden av isopropylamin i forhold til epoksyd er minst én ekvivalent, fortrinnsvis 3-6 ekvivalenter. Reaksjonsblandingen behandles deretter for å eliminere overskuddet av isopropylamin.
Amineringen med isopropylamin utføres alternativt i et trykksatt system uten isopropylalkohol ved 70 ± 10°C ved trykk på 2,8 - 3,2 kg/275 - 315 kPa.
Den resulterende metoprolol oppløses i toluen, isobutylmetylketon eller butylacetat og ekstraheres med fortynnet saltsyre eller svovelsyre, fortrinnsvis ved pH 4 - 6. Fasene separeres og det valgte oppløsningsmiddelet med natrium- eller kaliumhydroksydoppløsning for å justere pH-verdien til 11 - 13 tilsettes til den vandige fasen. De to fasene separeres, og den organiske fasen inndampes i vakuum til en oljeaktig rest av metoprololbase som oppløses i aceton. Renset metoprololbase blir deretter oppnådd på konvensjonell måte.
Arbeidseksempel
l- f2J- epoksypropoksvV4-( 2- metoksyetyDbenzen
p-(2-metoksyetyl)fenol (A~6,6 mol), epiklorhydrin (B, 1,45 ekviv.) og vann (~2 kg) ble kombinert og blandingen oppvarmet til ~50°C.
Natriumhydroksydoppløsning (50%, 1,4 ekviv.) ble tilsatt i løpet av 3 timer og temperaturen ble forhøyet slik at den nådde ca. 60°C i løpet av tilsetningen. Dannelse av tittelforbindelsen inntraff under denne perioden.
Satsen ble omrørt i ytterligere 1 time ved ca. 60°C, deretter avkjølt til ca. 50°C og fasene ble separert og produktet vasket med vann.
Resten ble destillert ved < 190°C og et trykk på < 20 mm Hg og destillatet ble oppsamlet. Utbyttet av tittelforbindelsen var 80% av det teoretiske og renheten var 98% ifølge GC-analyse.
Metoprololbase
l-(2,3-epoksypropoksy)-4-(2-metoksyetyl)benzen(l kg, 4,8 mol), isopropylalkohol (-0,9 kg) og isopropylamin (0,8 -1.7 kg, 3 - 6 ekviv.) ble blandet og omsatt i 2 - 5 timer ved tilbakeløp. Dannelse av metoprololbase foregikk i løpet av denne perioden.
Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert ved atmosfæretrykk inntil den indre temperatur nådde ~100°C. Vann ble tilsatt til satsen og deretter avdestillert i vakuum inntil den indre temperaturen nådde ~100°C til dannelse av et konsentrat.
Det resulterende konsentratet ble fortynnet med isobutylmetylketon (-0,6 kg) og vann (-2,2 kg) og konsentrert svovelsyre ble tilsatt, for å justere pH-verdien til 4-6.
Etter separering ble isobutylmetylketon (-1 kg) tilsatt til vannlaget og konsentrert natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt for å justere pH-verdien til 13.
Det organiske laget ble konsentrert i vakuum ved < 80°C, inntil destillasjonen opphørte, og den konsentrerte satsen ble gjenoppløst i aceton (-1,6 kg( og filtrert og dette ga metoprololbaseoppløsning. Prøven av metoprololbase i oppløsningen ble bestemt ved titrering. Utbytte: -1,2 kg metoprololbase (100%) -95% av det teoretiske.
Metoprololbasens renhet var 96%.
Claims (10)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av metoprolol, karakterisert ved omsetning i et første trinn av p-(2-metoksyetyl)fenol og epiklorhydrin i vann som oppløsningsmiddel og ved en temperatur fra 50 til 70°C, inndamping av overskuddet av epiklorhydrin og deretter destillasjon av den oppnådde l-(2,3-epoksypropoksy)-4-(2-metoksyetyl)-benzenen under redusert trykk, og i et annet trinn omsetning av den oppnådde l-(2,3-epoksypropoksy)-4-(2-metoksyetyl)-benzen og isopropylamin i nærvær av isopropylalkohol til dannelse av metoprololbase.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det første trinnet utføres i nærvær av natriumhydroksyd.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det første trinnet utføres i nærvær av kaliumhydroksyd.
4.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den resulterende metoprololbasen renses ved oppløsning av metoprololbasen i et oppløsningsmiddel valgt blant toluen, isobutylmetylketon og butylacetat og ekstraheres med enten saltsyre- eller svovelsyre-oppløsning.
5.
Metoprolol, karakterisert ved at den er fremstilt ved fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4.
6.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at den resulterende metoprolol omdannes til metoprololtartrat.
7.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at den resulterende metoprolol omdannes til metoprololsuccinat.
8.
Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat, karakterisert ved at metoprolol fremstilles ved fremgangsmåten som definert i hvilket som helst av kravene 1-4 eller 6 - 7 og at metoprolol deretter formuleres med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at et diuretisk middel inkluderes i bestanddelene for det farmasøytiske preparatet.
10.
Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at det diuretiske middelet er hydroklortiazid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9604253A SE9604253D0 (sv) | 1996-11-20 | 1996-11-20 | New manufacturing process metoprolol |
| PCT/SE1997/001926 WO1998022426A1 (en) | 1996-11-20 | 1997-11-18 | New manufacturing process of metoprolol |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO992401D0 NO992401D0 (no) | 1999-05-19 |
| NO992401L NO992401L (no) | 1999-07-13 |
| NO311352B1 true NO311352B1 (no) | 2001-11-19 |
Family
ID=20404680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19992401A NO311352B1 (no) | 1996-11-20 | 1999-05-19 | Ny fremgangsmåte for fremstilling av metoprolol |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6252113B1 (no) |
| EP (1) | EP0942899B1 (no) |
| JP (1) | JP4039640B2 (no) |
| KR (1) | KR100544560B1 (no) |
| CN (1) | CN1128786C (no) |
| AR (1) | AR010069A1 (no) |
| AT (1) | ATE234273T1 (no) |
| AU (1) | AU728270B2 (no) |
| BR (1) | BR9713370A (no) |
| CA (1) | CA2269941A1 (no) |
| CZ (1) | CZ174499A3 (no) |
| DE (1) | DE69719788T2 (no) |
| DK (1) | DK0942899T3 (no) |
| EE (1) | EE03761B1 (no) |
| EG (1) | EG21158A (no) |
| ES (1) | ES2193365T3 (no) |
| HK (1) | HK1022684A1 (no) |
| HU (1) | HUP0002445A3 (no) |
| ID (1) | ID21505A (no) |
| IL (1) | IL129747A (no) |
| IN (1) | IN187175B (no) |
| IS (1) | IS1964B (no) |
| MY (1) | MY119303A (no) |
| NO (1) | NO311352B1 (no) |
| NZ (1) | NZ335213A (no) |
| PL (1) | PL191392B1 (no) |
| PT (1) | PT942899E (no) |
| RU (1) | RU2210565C2 (no) |
| SA (1) | SA97180599B1 (no) |
| SE (1) | SE9604253D0 (no) |
| SK (1) | SK281990B6 (no) |
| TR (1) | TR199901115T2 (no) |
| TW (1) | TW412513B (no) |
| UA (1) | UA66769C2 (no) |
| WO (1) | WO1998022426A1 (no) |
| ZA (1) | ZA9710005B (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050107635A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-05-19 | Mehra Janakraj K. | Metoprolol manufacturing process |
| EP1971570A2 (en) * | 2005-12-23 | 2008-09-24 | Medichem, S.A. | Process for the preparation of metoprolol and its salts |
| US20080107726A1 (en) * | 2006-11-01 | 2008-05-08 | Pramod Kharwade | Compositions comprising beta-adrenergic receptor antagonists and diuretics |
| CN101607918B (zh) * | 2008-06-16 | 2014-02-19 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种美托洛尔的制备方法 |
| WO2011056929A1 (en) * | 2009-11-04 | 2011-05-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Continuous flow synthesis of amino alcohols using microreactors |
| US8680303B2 (en) | 2010-03-01 | 2014-03-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Epoxidation catalysts |
| CN102381995B (zh) * | 2010-08-31 | 2015-04-15 | 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 | 美托洛尔的制备方法 |
| CN102432476A (zh) * | 2010-09-29 | 2012-05-02 | 湖南康普医药研究院 | 一种规模化制备琥珀酸美托洛尔的方法 |
| CN102503843B (zh) * | 2011-10-28 | 2013-10-23 | 山东阿如拉药物研究开发有限公司 | 一种美托洛尔盐的制备方法 |
| KR101379383B1 (ko) * | 2012-03-23 | 2014-04-02 | 주식회사 알에스텍 | 고순도 ⒮―메토프롤롤의 제조방법 |
| CN103980134B (zh) * | 2014-05-30 | 2015-09-30 | 安徽省新星药物开发有限责任公司 | 一种琥珀酸s-美托洛尔的制备方法 |
| CN105820057B (zh) * | 2016-04-22 | 2017-09-29 | 上海应用技术学院 | 一种制备美多心安的方法 |
| CN106543015A (zh) * | 2016-11-07 | 2017-03-29 | 上海应用技术大学 | 一种美多心安的制备方法 |
| CN108299279B (zh) * | 2018-02-09 | 2021-03-23 | 北京梅尔森医药技术开发有限公司 | 取代芳基胺醇化合物及其制备方法和用途 |
| WO2019183470A2 (en) | 2018-03-22 | 2019-09-26 | Incarda Therapeutics, Inc. | A novel method to slow ventricular rate |
| CN111018724B (zh) * | 2019-12-27 | 2022-11-08 | 江西美晶科技有限公司 | 一种美托洛尔及其制备方法 |
| CN112645827A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-13 | 浙江普洛家园药业有限公司 | 一种连续合成美多心安及其盐的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2011584A6 (es) * | 1989-05-26 | 1990-01-16 | Esteve Quimica Sa | Procedimiento industrial para la obtencion de una ariloxipropanolamina. |
| EP0677291A3 (en) | 1991-03-18 | 1996-08-07 | Sepracor Inc | Composition and method containing optically pure S-metoprolol. |
-
1996
- 1996-11-18 NZ NZ335213A patent/NZ335213A/en unknown
- 1996-11-20 SE SE9604253A patent/SE9604253D0/xx unknown
- 1996-11-20 US US08/973,144 patent/US6252113B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-23 TW TW086115698A patent/TW412513B/zh active
- 1997-11-06 ZA ZA9710005A patent/ZA9710005B/xx unknown
- 1997-11-12 SA SA97180599A patent/SA97180599B1/ar unknown
- 1997-11-13 IN IN3275DE1997 patent/IN187175B/en unknown
- 1997-11-18 EP EP97913641A patent/EP0942899B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-18 DK DK97913641T patent/DK0942899T3/da active
- 1997-11-18 TR TR1999/01115T patent/TR199901115T2/xx unknown
- 1997-11-18 CZ CZ991744A patent/CZ174499A3/cs unknown
- 1997-11-18 PL PL333541A patent/PL191392B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 BR BR9713370A patent/BR9713370A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-11-18 AT AT97913641T patent/ATE234273T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 DE DE69719788T patent/DE69719788T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-18 EG EG122697A patent/EG21158A/xx active
- 1997-11-18 SK SK564-99A patent/SK281990B6/sk unknown
- 1997-11-18 WO PCT/SE1997/001926 patent/WO1998022426A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-11-18 JP JP51107298A patent/JP4039640B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-18 AU AU50776/98A patent/AU728270B2/en not_active Ceased
- 1997-11-18 CN CN97199796A patent/CN1128786C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-18 RU RU99109477/04A patent/RU2210565C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 HU HU0002445A patent/HUP0002445A3/hu unknown
- 1997-11-18 ID IDW990343D patent/ID21505A/id unknown
- 1997-11-18 IL IL12974797A patent/IL129747A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 KR KR1019997004401A patent/KR100544560B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 EE EEP199900202A patent/EE03761B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 ES ES97913641T patent/ES2193365T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-18 PT PT97913641T patent/PT942899E/pt unknown
- 1997-11-18 UA UA99042412A patent/UA66769C2/uk unknown
- 1997-11-18 CA CA002269941A patent/CA2269941A1/en not_active Abandoned
- 1997-11-19 MY MYPI97005544A patent/MY119303A/en unknown
- 1997-11-19 AR ARP970105420A patent/AR010069A1/es unknown
-
1999
- 1999-04-26 IS IS5034A patent/IS1964B/is unknown
- 1999-05-19 NO NO19992401A patent/NO311352B1/no unknown
-
2000
- 2000-03-20 HK HK00101688A patent/HK1022684A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO311352B1 (no) | Ny fremgangsmåte for fremstilling av metoprolol | |
| US20070167624A1 (en) | Process for preparing 1-methoxymethyl 5,5-diphenybarbituric acid | |
| EA026617B1 (ru) | Способ получения сложных эфиров (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметил-индол-1-ил)уксусной кислоты | |
| NO165496B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye epoksysteroider. | |
| Neale et al. | The influence of solvent and chloramine structure on the free-radical rearrangement products of N-chlorodialkylamines | |
| KR100244880B1 (ko) | 2-클로로-5-알킬아미노메틸-피리딘의제조방법 | |
| US6150528A (en) | Method for producing 5-aminomethyl-2-chloropyridines | |
| EP0169602B1 (en) | Preparation of n-substituted azetidine 3-carboxylic acid derivatives | |
| US4289907A (en) | Process for preparing N-alkyl-nitroanilines | |
| CA1182819A (en) | Process producing 2,4-diamin-(3,5-dimethoxy-4- methoxy-ethoxy-benzyl)-pyrimidine | |
| MXPA99004570A (en) | New manufacturing process of metoprolol | |
| US4395572A (en) | Process for preparing N-alkyl-nitroanilines | |
| US5973169A (en) | Ipriflavone preparation process | |
| US20080119662A1 (en) | One Spot Synthesis of Citalopram from 5-Cyanophthalide | |
| NO885185L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av alkanolaminderivater. | |
| IE47805B1 (en) | 2,3-dihydro-4h-1-benzopyran-4-one o-carbamoyl oximes | |
| US7501515B2 (en) | Polymorphic form of 17-β-(N-ter. butyl carbamoyl)-4-aza-5-α-androst-1-en-3-one | |
| EP1044960B1 (en) | Process for the preparation of 1,1,1-trifluoro-2-aminoalkanes | |
| EP0579096B1 (en) | A process for the preparation of 5-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydro- carbostyryl. | |
| RU2204556C2 (ru) | Способ получения 1-(парахлорбензгидрил)-4-(2-оксиэтил)пиперазина | |
| CN116924973A (zh) | 一种3-氯-2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶盐酸盐的制备方法 | |
| NO813067L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av apovincaminsyreestere | |
| JP2018503640A (ja) | ４−シアノピペリジン塩酸塩を調製する方法 | |
| NO316069B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 2-(2-brometyl)-naftalen | |
| GB2153826A (en) | Unsaturated carboxylic acid |