NO885185L - Fremgangsmaate til fremstilling av alkanolaminderivater. - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av alkanolaminderivater.Info
- Publication number
- NO885185L NO885185L NO88885185A NO885185A NO885185L NO 885185 L NO885185 L NO 885185L NO 88885185 A NO88885185 A NO 88885185A NO 885185 A NO885185 A NO 885185A NO 885185 L NO885185 L NO 885185L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- added
- compound
- reaction
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- AYKYOOPFBCOXSL-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)acetonitrile Chemical compound OC1=CC=C(CC#N)C=C1 AYKYOOPFBCOXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- -1 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propanoxy)phenyl-acetamide Chemical compound 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDGZJFDDPCUVPF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(CC#N)=CC=C1OCC1OC1 WDGZJFDDPCUVPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGJIPAKCLDHBAL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]phenyl]acetonitrile Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC#N)C=C1 VGJIPAKCLDHBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 208000034809 Product contamination Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- LUMVCLJFHCTMCV-UHFFFAOYSA-M potassium;hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[K+] LUMVCLJFHCTMCV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/06—Preparation of carboxylic acid amides from nitriles by transformation of cyano groups into carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av alkanolaminderivater, særlig fremstilling av atenolol, dvs. 4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propanoksy)fenyl-acetamid med formelen: Diverse fremgangsmåter er foreslått til fremstilling av atenolol (se f.eks. GB-A-1.285.038). En vanlig benyttet fremgangsmåte til fremstilling av atenolol omfatter en reaksjon mellom et epoxid med formelen
og isopropylamin. Denne fremgangsmåte har imdlertid den ulempe at reaksjonen bør utføres i et organisk løsningsmiddelsystem, idet mellomproduktet med formelen (II) vil bli hydrolysert i en vandig løsningsmiddelsystem.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse har det vist seg at atenolol kan oppnås med godt utbytte og under anvendelse av vandige løsningsmiddelsystemer ved hydrolyse av et tilsvarende nitril med formelen: som på sin side kan fremstilles ved reaksjon mellom et epoksy-nitril med formelen
og isopropylamin. Epoksynitrilet med formelen (IV) kan på enkel måte fremstilles ved reaksjon mellom p-hydroksybenzylcyanid og epiklorhydrin slik som beskrevet i f.eks. GB-A-1.227.480.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan ved utgangspunkt i p-hydroksybenzylcyanid utføres i et vannløsningssystem og er således egnet til å utføres i industriell skala. Dessuten fører fremgangsmåten generelt til bedre utbytte av rent sluttprodukt med produktforurensningsmengder som er vesentlig minsket, slik at sluttproduktet ofte nødvendiggjør lite eller ingen rensing etter isolering.
I det første trinn av en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen med utgangspunkt i p-hydroksybenzylcyanid behandles denne forbindelse i en vannløsning og ved romtemperatur med en kaliumhydroksidvannløsning, hvoretter det utføres en reaksjon med epiklorhydrin under omrøring i 5-20 timer, fortrinnsvis 6-10 timer, inntil reaksjonen er fullført. Reaksjonsblandingen sur-gjøres deretter med iseddik til pH 5-6 for å hindre dannelse av diolen med den nedenfor angitte formel (V) (hvor R er en hydrok-sylgruppe). Reaksjonsblandingen ekstraheres deretter med et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan.
Det organiske løsningsmiddel og overskuddet av epiklorhydrid fjernes i vakuum for å gi en forbindelse med formelen (IV)
[1-(4-cyanometylfenoksy)-2,3-epoksypropan] med godt utbytte. Eventuell diolforbindelse [formelen (V), R = OH] holdes på et minimum, og eventuelle forurensning med formelen (V), hvor R er klor, vil senere bli omdannet til forbindelsen med formelen (III), liksom epoksidet ved det etterfølgende trinn av fremgangsmåten .
I det andre trinn av den foretrukne utførelsesform av fremgangsmåten tilsettes en blanding av vann og isopropylamin (fortrinnsvis i volumforholdet 1:1) til produktet fra det første trinn. Når reaksjonen er fullstendig, fjernes overskuddet av isopropylamin ved destillasjon ved atmosfæretrykk. Vann tilsettes deretter til reaksjonsblandingen som opparbeides ifølge konven-sjonelle metoder for å gi forbindelsen med formelen (III).
I det tredje trinn av den foretrukne utførelsesform av fremgangsmåten hydrolyseres forbindelse med formelen (III) til dannelse av atenolol. Ved dette trinn bobles hydrogenkloridgass gjennom konsentrert saltsyre mens temperaturen holdes under 10°C, slik at løsningen mettes med hydrogenklorid i en mengde på 30-45% og fortrinnsvis 38-43%. Fremgangsmåten utføres hensiktsmessig i en trykkbeholder. Produktet fra det andre trinn [forbindelsen med formelen (III) ] tilsettes deretter til en mettet syre, og blandingen oppvarmes i en lukket beholder, fortrinnsvis i ca. 30 minutter ved ca. 50°C. Etter avkjøling og trykkavlastning gjøres blandingen igjen basisk under kjøling for å gi den ønskede forbindelse (atenolol) med godt utbytte og høy renhet.
EKSEMPEL
a) 1-( 4- cyanometylfenoksy)- 2, 3- epoksypropan
187,06 g 50 prosentig vannløsning av kaliumhydroksyd ble
tilsatt til en blanding av 200 g (1,5 mol) p-hydroksybenzylcyanid og 1300 ml vann. 278,8 g (3,0 mol) epiklorhydrin ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6-10 timer inntil reaksjonen var fullstendig, noe som vises med høytrykks-væskekromatografi (HPLC). Deretter ble det tilsatt iseddik for å justere pH til 5-6, og blandingen ble ekstrahert med 1 x 100 ml og 2 x 50 ml diklormetan. Det organiske løsningsmidlet og overskuddet av epiklorhydrin ble fjernet i vakuum, og produktet ble oppnådd som en olje (300-320 g) .
b) 1-( 4- cyanometylfenoksy)- 2- hydroksy- 3- isopropylaminopropan
( III)
100 g av produktet av trinn a) sett ovenfor ble behandlet med 500 ml isopropylamin og deretter 500 ml vann og oppvarmet ved 65°C i 20 minutter. Overskuddet av isopropylamin ble fjernet ved atmosfærestrykk ved destillasjon ved en høyeste temperatur på 95°C.
Reaksjonsblandingen ble opparbeidet på følgende måte: Blandingen ble avkjølt, 400 ml vann ble tilsatt og løsningen ble omrørt og oppvarmet ved 40°C i nærvær av "HYFLC^<1>, trekull og iseddik for å løse oljen. Etter filtrering ble filtratet avkjølt til 0-5°C, og en 50% vannløsning av kaliumhydroksyd ble tilsatt til pH 12-13. Den gelatinøse masse ble ekstrahert med dikloretan, hvoretter det organiske løsningsmiddel ble fjernet i vakuum, hvorved det ble igjen 106 g av et hvitt faststoff, som kunne anvendes uten ytterligere rensing.
Alternativt kan reaksjonsblandingen opparbeides på følgende måte: Reaksjonsblandingen avkjøles til 50°C og 400 ml vann tilsettes. Oljen som utskilles fjernes deretter og tilsettes direkte til en mettet saltsyreløsning som er forvarmet til 50°C [se (c) nedenfor].
c) 4-( 2- hydroksy- 3- isopropylamino- propanoksy) fenyl- acetamid
900 ml konsentrert saltsyre ble mettet med gassformet
hydrogenklorid under kjøling (0-10°C) til dannelse av en 42-43% løsning i en trykkbeholder. 100 g av produktet fra 3b) ovenfor ble tilsatt og beholderen lukket, hvoretter blandingen ble oppvarmet til 50°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, trykket ble avlastet, og en 50% kaliumhydroksydvann-løsning ble tilsatt under kjøling til pH var 12-13. Produktet ble avfiltrert og skylt med vann og tørket. Renheten på dette tidspunkt var meget høy og ga nesten kvantitativt utbytte. Ytterligere rensing kan f.eks. oppnås ved rekrystallisasjon fra isopropanol.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen:
karakterisert ved at den omfatter hydrolyse av en forbindelse med formelen
2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formelen (III) fremstilles ved at en forbindelse med formelen:
omsettes med isopropylamin.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8727716A GB2212801A (en) | 1987-11-26 | 1987-11-26 | Preparation of an alkanolamine derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO885185D0 NO885185D0 (no) | 1988-11-21 |
NO885185L true NO885185L (no) | 1989-05-29 |
Family
ID=10627586
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO88885185A NO885185L (no) | 1987-11-26 | 1988-11-21 | Fremgangsmaate til fremstilling av alkanolaminderivater. |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
DK (1) | DK649088A (no) |
FI (1) | FI885455A (no) |
GB (1) | GB2212801A (no) |
NO (1) | NO885185L (no) |
SE (1) | SE8804255L (no) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9111426D0 (en) * | 1991-05-28 | 1991-07-17 | Ici Plc | Chemical compounds |
GB9111425D0 (en) * | 1991-05-28 | 1991-07-17 | Ici Plc | Chemical compounds |
US5502078A (en) * | 1991-05-28 | 1996-03-26 | Zeneca Limited | Chemical compounds |
-
1987
- 1987-11-26 GB GB8727716A patent/GB2212801A/en not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-11-21 DK DK649088A patent/DK649088A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-11-21 NO NO88885185A patent/NO885185L/no unknown
- 1988-11-24 FI FI885455A patent/FI885455A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-11-25 SE SE8804255A patent/SE8804255L/ not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE8804255D0 (sv) | 1988-11-25 |
GB2212801A (en) | 1989-08-02 |
FI885455A (fi) | 1989-05-27 |
DK649088D0 (da) | 1988-11-21 |
NO885185D0 (no) | 1988-11-21 |
GB8727716D0 (en) | 1987-12-31 |
FI885455A0 (fi) | 1988-11-24 |
DK649088A (da) | 1989-05-27 |
SE8804255L (sv) | 1989-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO117678B (no) | ||
EP1770084B1 (en) | Method for producing (z)-1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-aminomethyl cyclopropane hydrochloride | |
NO147521B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av di-n-propyleddiksyre | |
CN113272275B (zh) | 一种左乙拉西坦中间体的制备方法 | |
NO885185L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av alkanolaminderivater. | |
US5616799A (en) | Process for the preparation of glycoloylanilides | |
CN112608243A (zh) | 一种反式-3-氨基丁醇的合成方法 | |
NO177821B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av amidoximderivater | |
US4659837A (en) | Method for the preparation of 1,3-disubstituted 4,5-cis-dicarboxy-2-imidazolidones | |
US6150528A (en) | Method for producing 5-aminomethyl-2-chloropyridines | |
US4521616A (en) | Method for the preparation of fluoroanthranilic acids | |
CN100364963C (zh) | 制备o-取代羟胺的方法 | |
US6143899A (en) | Chemical process | |
EP0939079B1 (en) | Process for the preparation of 2-chloro-3-hydroxy pyridine | |
US4275216A (en) | Process for preparing 4(5)-hydroxymethyl 5(4)-lower alkyl imidazoles | |
CA1181420A (en) | Method for the preparation of fluoroanthranilic compounds | |
US4343951A (en) | Method for the preparation of fluoroaniline | |
EP0008813B1 (en) | Processes for the preparation of 3-azabicyclo(3.1.0)hexane derivatives | |
JPH04312557A (ja) | ジアルキルアミノプロパンジオールの製造方法 | |
US4670561A (en) | Process for obtaining hydrochloric salts of 2, 5, 6-triamino-4 (1h)-pyrimidinone | |
EP0468069B1 (en) | Process for producing a 4,6-bis(difluoromethoxy)-2-alkylthiopyrimidine | |
KR20040044636A (ko) | 에틸 4-(1-이미다졸일메틸)신나메이트의 정제방법 | |
CN114890953A (zh) | 一种2-氨甲基嘧啶盐酸盐的制备方法 | |
SU1104138A1 (ru) | Способ получени диаллилизоцианурата | |
KR100297802B1 (ko) | 2-(3-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산2-(n-몰포린)에틸의제조방법. |