CN1155537A - α-3，4，5-三甲基苯亚甲基-β-甲氧基丙腈的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成化合物的制造工艺，主要涉及如下结构的化合物的制造方法：工艺包括制备甲氧丙腈反应和制备甲醚物反应，反应所用缩合剂在两步反应中分次加入，减少了缩合剂的投入，提高了反应温度，使副反应减少，提高了产物的收率及质量，使离心出料时间缩短，并大大降低了生产成本，更适用于工业化大生产。
Description
本发明属于有机化合物的制造工艺，特别涉及合成药物抗菌增效剂TMP的中间体的合成工艺。
α-3，4，5-三甲氧基苯亚甲基-β-甲氧基丙腈(下简称“甲醚物”)，是合成药物抗菌增效剂TMP的中间体，在现有技术中其制备方法包括二步反应，即：
(1)制备甲氧丙腈反应：
缩合剂
(I) (II)
(2)制备甲醚物反应：
(III) (IV)
反应完后，降温、离心过滤。
其中，英国专利GB2104508A和GB2106098A中揭示的缩合剂是KOH，而且都是在第(1)步反应中一次加足。由于KOH是无机强碱，化合物(I)、(II)、(IV)在此碱性介质中，不稳定，易发生水解、聚合等副反应，形成胶状物质，因而使产物中杂质增加，影响下一步反应产物的收率及质量，(收率最高86.8％，mp：81～83℃)同时，离心出料时间长，一般为7～9小时。
另外，中国医药工业公司出版的《有机合成药物工艺学》中介绍的目前国内各制药厂家现有的工艺中，缩合剂为CH3ONa，也是在第(1)步反应中一次加足，摩尔配比为：(III)∶(I)∶CH3ONa＝1∶(2.0～2.37)∶(2.84～3.0)，缩合剂在反应中的比例比较大，介质碱性大，易发生副反应，影响产物的收率及质量，甲醚物mp：80～84℃，收率80～82％。一般在第(1)步中，加入乙酸乙酯消除反应液中的游离碱，并且此步反应温度一般在20℃以下。因为CH3ONa的价格比较昂贵，使生产成本增大。
本发明的目的在于克服现有工艺中因反应液碱性浓度过大，使反应温度低，离心时间长，影响产物收率及质量的缺陷而改进其工艺。
本发明的目的是这样实现的：也是分为两步反应，(1)制备甲氧丙腈反应；(2)制备甲醚物反应，反应完后，降温、过滤，即得产物。但是，两步反应所用缩合剂是分次加入，在(1)步反应中，在一定温度下加入适量缩合剂，在(2)步反应中，先加入三甲氧基苯甲醛，在一定反应温度下反应，然后再加入缩合剂，再在一定温度下反应，反应总的摩尔配比为三甲氧基甲醛(III)∶缩合剂＝1∶(1.05～2.0)。
本发明中，所用缩合剂是CH3ONa或C2H5ONa或C3H7ONa，最好是CH3ONa；
以三甲氧基苯甲醛为基准，在(1)步反应中，三甲氧基苯甲醛与缩合剂的摩尔配比为1∶(0.03～0.20)；在(2)步反应中，其配比为1∶(1.02～1.80)；三甲氧基苯甲醛与丙烯腈的摩尔配比为1∶2。
在(1)步反应中，反应温度一般在20～50℃，最好在30～40℃；
在(2)步反应中，加入缩合剂之前的温度是55～65℃，加入缩合剂之后的温度是25～35℃。
本发明通过分两次加入缩合剂，缩合剂CH3ONa的用量减少约50％，大大降低了生产的成本，降低了反应液中碱的浓度，提高了反应温度，使副反应减少，离心过滤出料时间大大缩短，产品质量明显提高(甲醚物的熔点为81～83℃，熔距缩短了2℃，纯度提高)，更适用于工业化大生产。
以下结合实施例对本发明进一步的阐述：
实施例一：
取CH3ONa1.68g，CH3OH90g加入反应瓶中，搅拌下，于40℃滴加丙烯腈55g，约20分钟加完，并搅拌反应1小时，然后加入三甲氧基苯甲醛100g，于60℃搅拌反应8小时，降温至30℃，加入CH3ONa29g，于30℃反应5小时后，降温至20℃，加入适量的水，于5～10℃结晶，过滤，以甲醇和水相继洗涤，干燥得产品甲醚物，收率约87～91％，mp：81～83℃。
实施例二：
取CH3ONa4.7g，CH3OH90g，加入反应瓶中搅拌下于40℃滴加丙烯腈55g，约20分钟加完，搅拌反应1小时，然后加入三甲氧基苯甲醛100g，于60℃下搅拌反应2小时，降温至30℃加入CH3ONa41g，于30℃搅拌反应11小时，降温至20℃，加入适量水，并于5～10℃时结晶，过滤，再以甲醇和水相继洗涤，经干燥后得甲醚物，收率约87～91％，mp：81～83℃。
Claims (6)
1、α-3，4，5-三甲基苯亚甲基-β-甲氧基丙腈的制备方法，主要包括两步反应：(1)制备甲氧丙腈反应(2)制备甲醚物反应，反应完后，降温、过滤，即得产物，其主要特征在于：反应以RONa为缩合剂，(1)步反应中，在一定温度下加入适量缩合剂，(2)步反应中，先加入三甲氧基苯甲醛，在一定温度下反应，然后再加入适量缩合剂，总的摩尔用量为：三甲氧基苯甲醛∶缩合剂＝1∶(1.05～2.0)。
2、按照权利要求1所述的方法，其特征在于：各反应物的用量摩尔配比为：三甲氧基苯甲醛∶丙烯腈∶缩合剂＝1∶2∶(1.05～2.0)。
3、按照权利要求1所述的方法，其特征在于：所用的缩合剂为CH3ONa或C2H5ONa或C3H7ONa，最好是CH3ONa。
4、按照权利要求1所述的方法，其特征在于：(1)步反应中加入的缩合剂的摩尔配比为：三甲氧基苯甲醛∶缩合剂＝1∶(0.03～0.20)，(2)步反应中加入的缩合剂的摩尔配比为：三甲氧基苯甲醛∶缩合剂＝1∶(1.02～1.80)。
5、按照权利要求1或4所述的方法，其特征在于：当缩合剂是CH3ONa时，第(1)步反应的温度为20～50℃，最好是30～40℃。
6、按照权利要求1或4所述的方法，其特征在于：当缩合剂是CH3ONa时，第(2)步反应中，加入缩合剂之前的温度是55～65℃，加入缩合剂之后的温度是25～35℃。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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1996
- 1996-01-19 CN CN96115636A patent/CN1073987C/zh not_active Expired - Lifetime
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