CN1077951A - 用塔拉生产甲氧苄氨嘧啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及原料药甲氧苄氨嘧啶(TMP)生产技
术，是一种以塔拉生产甲氧苄氨嘧啶的方法，一般是
以五倍子为原料提取鞣酸(单宁酸)后经水解，甲基
化，甲酯化制得中间体3，4，5-三甲氧基苯甲酸酯。由
于五倍子资源紧缺，本发明以南美剌去实豆荚
(Tara，译音塔拉)为原料浸提塔拉单宁后直接进行
甲酯化反应制备中间体3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯，
再进一步制备TMP。本发明工艺简便，比用五倍子
生产TMP的成本可降低10％以上，效益显著。
Description
本发明涉及原料药甲氧苄氨嘧啶的生产技术，特别是一种用塔拉生产甲氧苄氨嘧啶的方法。
化学原料药甲氧苄氨嘧啶（Trime thoprim，简称TMP）的生产，一般都是以五倍子为起始原料提取鞣酸（单宁酸），将鞣酸水解得到的没食子酸经甲基化得3、4、5-三甲氧基苯甲酸，再经酯化制得3、4、5-三甲氧基苯甲酸酯，然后经酰肼化，氧化、缩合，环合而制得甲氧苄氨嘧啶。为了改革工艺节省工序，亦可将鞣酸直接制备3、4、5-三甲氧基苯甲酸甲酯，即可将鞣酸水解，甲基化、甲酯化三个步骤简化为一步进行。可是中国五倍子产量有限，目前还比较紧缺，为了解决甲氧苄氨嘧啶生产原料问题，美国专利450 1920“三甲氧基苯甲酸盐和三甲氧基苯甲酸的制备”公开了以可水解的单宁液在碱性介质中用甲基化试剂进行甲基化反应生成3、4、5-三甲氧基苯甲酸盐，再经中和后得到中间体3、4、5-三甲氧基苯甲酸。其原料可水解单宁可以从塔拉，中国五倍子，苏马克叶等得到。其生产工艺包括用甲基化试剂在碱性介质中进行甲基化反应生成甲基化单宁，再用水解试剂在碱性水解条件下进行水解反应生成3、4、5-三甲氧基苯甲酸盐;最后用酸中和三甲氧基苯甲酸盐生成3、4、5-三甲氧基苯甲酸。即以塔拉单宁为原料，生产制药包括甲氧苄氨嘧啶的中间体3、4、5-三甲氧基苯甲酸。
根据已有技术的现状及其中国五倍子资源紧缺的实际情况，为了开辟甲氧苄氨嘧啶生产原料的新途径，本发明的目的在于：提供一种用塔拉生产甲氧苄氨嘧啶的方法。以塔拉为原料浸提出塔拉单宁液之后，直接制得3、4、5-三甲氧基苯甲酸甲酯，然后经酰肼化，氧化，缩合，环合而制得甲氧苄氨嘧啶。
本发明采用南美所产豆科植物刺云实（Caesalpinia Spinosa）的豆夹（Tara，译音塔拉）为原料，经浸提-甲酯化-酰肼化-氧化-缩合-环合而制备甲氧苄氨嘧啶（TMP）。其生产工艺过程为：
（1）塔拉单宁液的制备：
刺云实豆夹内塔拉单宁（Taratannin）含量为42-46%，豆夹预先粉碎为20-80目的塔拉粉，定量投入浸提罐内，加5-10倍重量的水控制浸提温度在40-100℃，浸取时间为2-16小时，然后过滤分离塔拉渣，浸提率可达93-98%，浸提液再经浓缩后，得到含单宁30-50%的浓缩液-塔拉单宁液。
（2）、3、4、5-三甲氧基苯甲酸甲酯的制备：
塔拉单宁水解后所得的设食子酸是合成甲氧苄氨嘧啶的基本骨架。水解后的没食子酸在碱性介质中用甲基化试剂进行反应可生成3、4、5-三甲氧基苯甲酸盐，再在碱性介质中进一步与甲基化试剂进行酯化反应即可制得中间体3、4、5-三甲氧基苯甲酸甲酯。本发明将水解，甲基化、酯化三步反应一步进行，即用塔拉单宁液加硫酸二甲酯和碱液直接制得中间体3、4、5-三甲氧基苯甲酸甲酯。其具体生产工艺为：
将上述浸提的塔拉单宁液送入反应器中，加入2.5-4倍重量的硫酸二甲酯，控制反应温度20-40℃，再加入3.5-5倍重量的30%的氢氧化钠液，升温到60-80℃。控制PH8-10，保温反应20-60分钟，再加入2-3倍重量的30%的氢氧化钠液，升温蒸水1-2小时，使其进行水解反应，然后降温至30-50℃，再加入3-4倍重量的硫酸二甲酯，控制PH8-10，待甲酯化反应完毕后加水稀释，冷却过滤即得3、4、5-三甲氧基苯甲酸甲酯，一般收率可达90-99%。
（3）、3、4、5-三甲氧基苯甲酰肼的制备：
将上述制得的3、4、5-三甲氧基苯甲酸甲酯与水合肼进行双分子亲核取代反应，生成3、4、5-三甲氧基苯甲酰肼。具体工艺过程是：将3、4、5-三甲氧基苯甲酸甲酯投入带回流装置的反应器内，加50-80%重量的水合肼加热至95-97℃。回流反应2-3小时，加入80-90℃的热水于95℃左右搅拌20分钟，使结晶全部溶解后，降温冷却至室温或10℃左右，经过滤，水洗即得3、4、5-三甲氧基苯甲酰肼。
（4）3、4、5-三甲氧基苯甲醛的制备：
采用氧化性能较温和的铁氰化钾为氧化剂，在一定温度下即可将上述制备的3、4、5-三甲氧基苯甲酰肼氧化成3、4、5-三甲氧基苯甲醛。具体生产工艺为：将3、4、5-三甲氧基苯甲酰肼与5-6倍量17%的氨水和10-12倍量的甲苯混合，于25-35℃温度条件下，缓缓滴加3-3.2倍量的20%的铁氰化钾溶液，保温反应0.5-2小时，氧化反应完毕后进行过滤，滤液分层后去掉水层，甲苯醛层分别用1.5%的盐酸，2%的碳酸钠和水各洗涤一次，减压回收甲苯至干，即得3、4、5-三甲氧基苯甲醛。
（5）、2-甲氧甲基-3-（3、4、5-三甲氧基苯基）-丙烯腈的制备：
将丙烯腈在醇钠催化下与甲醇发生亲核加成，形成甲氧丙腈，再与3、4、5-三甲氧基苯甲醛进行克内费纳格尔（Knoevonagel）缩合反应，生成2-甲氧甲基-3-（3、4、5-三甲氧基苯基）-丙稀腈。具体生产工艺是：将100%量的甲醇钠用少量乙酸乙酯在一定温度条件下反应30-50分钟，冷却到10℃时滴加25%量的甲醇和50%量丙烯腈混合液，控制温度20-25℃再投入500%量3、4、5-三甲氧基苯甲醛，并在22-28℃保温反应10小时，缩合反应结束后，冷却到5-10℃过滤，水洗至中性，低温干燥后即为2-甲氧甲基-3-（3、4、5-三甲氧基苯基）-丙稀腈。
（6）甲氧苄氨嘧啶的制备：
将上述制得的2-甲氧甲基-3-（3、4、5-三甲氧基苯基）-丙稀腈与甲醇发生亲核加成反应，先生成2-二甲氧甲基-3-（3、4、5-三甲氧基苄基）-丙腈，再与胍脱去二分子甲醇，环合而得到甲氧苄氨嘧啶。具体生产工艺是：将25%量的甲醇钠，40%量的无水乙醇和少量乙酸乙酯，在30-50℃温度条件下反应30-50℃分钟加入100%量的2-甲氧甲基-3-（3、4、5-三甲氧基苯基）-丙烯腈，回流反应2-5小时，然后加入58%量的硝酸胍，在74-76℃回流反应2小时;或于回流反应2-5小时后，再加入硝酸胍，甲醇钠和少量乙酸乙酯，回流反应2小时，然后开始蒸去乙醇，再于90-97℃回流反应4小时。反应结束后，再加水回流30分钟，冷却至10℃以下，过滤，洗涤，干燥，即得甲氧苄氨嘧啶粗品。将粗品溶于稀醋酸中，加活性炭在90-98℃脱色，趁热过滤，滤液在70℃用氨水中和到PH8.5-9.5，冷却，过滤，用水洗涤干燥，即得成品甲氧苄氨嘧啶。
与已有技术相比，在五倍子原料紧缺的情况下，开辟了代用原料生产化学原料药甲氧苄氨嘧啶的新途径，按照本发明以塔拉为原料生产甲氧苄氨嘧啶与用五倍子为原料生产甲氧苄氨嘧啶相比生产成本可降低10%以上。本发明与美国专利4501920相比，可直接从塔拉单宁液制备三甲氧基苯甲酸甲酯，工艺过程简单，且收率可由84-87%提高到90-99%。
实施例一：
以塔拉为原料，经过下述六个工艺过程可以生产出甲氧苄氨嘧啶（TMP）。
（1）浸提：
称取预先粉碎至20-80目的塔拉粉1000克，投入浸提罐中，加10升水，控制浸提温度在40-100℃，用30-60转/分的速度进行搅拌，浸提2-16小时，浸提完毕后过滤，浸提液经浓缩后得到30-50%的塔拉单宁液。
（2）甲酯化：
量取上述浸提所得塔拉单宁液3000ml放入反应器，加入1700-1900ml30%的氢氧化钠液，控制温度在30-40℃，随后加入1500-1700ml硫酸二甲酯，升温至60-80℃，控制PH8.5-10反应30-60分钟，再加入1400-1600ml的氢氧化钠液，升温蒸水约1-2小时进行水解反应，然后降温至35-50℃，再加入1800-2000ml硫酸二甲酯，控制PH8-10，甲酯化完毕后加水稀释，冷却后过滤即得中间体3、4、5-三甲氧基苯甲酸甲酯;
（3）酰肼化：
称取上述制得的3、4、5-三甲氧基苯甲酸甲酯500克，投入反应器内，加入50-80%量的水合肼，加热至95-97℃、回流反应2-3小时，然后加入90℃热水于95℃温度下搅拌10分钟，使结晶全部溶解后冷却至10℃，过滤，水洗即得到3、4、5-三甲氧基苯甲酰肼;
（4）氧化：
称取上述制得的3、4、5-三甲氧基苯甲酰肼500克，置入反应器内，与5-6倍量17%的氨水和10-12倍量的甲苯混合，在30-35℃温度条件下慢慢滴加20%的铁氰化钾溶液，保温搅拌反应30-60分钟，然后过滤，滤液分层，甲苯醛层分别用1.5%的盐酸2%的碳酸钠和水各洗涤一次，减压回收甲苯至干，即得3、4、5-三甲氧基苯甲醛;
（5）缩合
在反应器中先将100%量的甲醇钠用少量的乙酸乙酯在40-50℃反应30-50分钟后冷却到10℃时滴加25%量的甲醇和50%量的丙稀腈混合液，控制温度22-25℃，滴加完后投入500克3、4、5-三甲氧基苯甲醛，并于24-25℃温度条件下保温反应10小时，然后冷却至5-10℃，过滤，水洗到中性，低温干燥后即得2-甲氧甲基-3-（3、4、5-三甲氧基苯基）-丙稀腈;
（6）环合：
将110克甲醇钠，195克无水乙醇和少量的乙酸乙酯置于反应器中，在50℃温度条件下进行皂化反应30-50分钟，加入500克2-甲氧甲基-3-（3、4、5-三甲氧基苯基）-丙稀腈，回流2小时后蒸出混醇，再继续回流2-3小时，然后加入290克硝酸胍及16克甲醇钠和少量乙酸乙酯，回流2小时，然后开始蒸去乙醇，再于90-92℃回流反应4小时之后再加水回流30分钟，冷却至10℃以下，过滤并洗涤干燥后即得甲氧苄氨嘧啶粗品。将粗品溶于稀醋酸中，加活性炭在90-98℃脱色，趁热过滤，滤液于70℃用氨水中和到PH8.5-9.5，冷却、过滤，用水洗涤，干燥即得成品甲氧苄氨嘧啶。
Claims (1)
1、用塔拉生产甲氧苄氨嘧啶的方法，是将塔拉粉碎后浸提所得的塔拉单宁液经甲酯化酰肼化，氧化，缩合，环合而制得甲氧苄氨嘧啶，本发明其技术，特征在于：
a、将刺云实豆夹粉碎为20-80目的塔拉粉，定量投入浸提罐内，加5-10倍重量的水控制浸提温度在40-100℃，浸取2-16小时过滤后得浸提液再经浓缩而得到含塔拉单宁30-50%的塔拉单宁液；
b、利用浸提所得的塔拉单宁液，加硫酸二甲酯和碱液直接制取中间体3、4、5-三甲氧基苯甲酸甲酯，即将上述浸提所得的塔拉单宁液送入反应器中，加入2.5-4倍重量的硫酸二甲酯，控制反应温度20-40℃，再加入3.5-5倍重量的30%的氢氧化钠液，升温至60-80℃，控制PH8-10，保温反应20-60分钟，再加入2-3倍重量的30%的氢氧化钠液，升温蒸水1-2小时，然后降温至30-50℃，再加入3-4倍重量的硫酸二甲酯，控制PH8-10，待甲酯化反应完毕后加水稀释，冷却过滤，即得3、4、5-三甲氧基苯甲酸甲酯。
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