CN104326926A - 一种琥珀酸美托洛尔的新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种琥珀酸美托洛尔的新晶型，它是一种白色粉末结晶，其分子式为C34H56N2O10，化学名称为：1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇琥珀酸盐，对应的X射线特征衍射峰的2θ位置为3.8、7.7、10.7、12.0、14.3、15.9、18.1、19.4、20.3和23.4+/-0.2o；本发明还提供了以上琥珀酸美托洛尔新晶型的制备方法，包括以下步骤：（1）在室温下制备琥珀酸美托洛尔盐的甲醇溶液或水溶液或甲醇和水混合溶液，搅拌上述溶液，使其溶液完全溶清；（2）在高温或在室温真空条件下，将上述溶液缓慢蒸发一段时间；（3）将得到的白色产物烘干并适当粉碎，得到大颗粒目标产物。
Description
技术领域
本发明属于药物新晶型开发及其制备领域，具体是一种琥珀酸美托洛尔的新晶型及其制备方法。
背景技术
美托洛尔是一种选择性的β1受体阻滞剂，属于氨基丙醇类药物，其对心脏β1受体产生作用所需剂量低于其对外周血管和支气管上的β2受体产生作用所需剂量。琥珀酸美托洛尔的选择性是剂量依赖的，由于缓释片血药浓度的峰值明显低于同剂量的普通平片，使该剂型有相对更高的β1受体选择性。美托洛尔无β受体激动作用，几乎无膜激活作用。β受体阻滞剂有负性变力和变时作用。
美托洛尔的治疗可减弱与生理和心理负荷有关的儿茶酚胺的作用，降低心率、心排出量及血压。在当今市场上多用于治疗高血压。
琥珀酸美托洛尔（Metoprolol succinate），其化学名称为：1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇琥珀酸盐，结构式如下：
专利US5001161在1991年3月公开了琥珀酸美托洛尔的药效活性成分，及提出琥珀酸美托洛尔的熔点为136~137℃。
专利CN102432476在2012年5月公开了一种规模化制备琥珀酸美托洛尔的方法。
专利CN102633660在2012年8月公开了一种琥珀酸美托洛尔的晶型，所指的晶型其熔点为134~136℃，X射线特征衍射峰的2θ位置为6.94 º、11.359 º、14.017 º、14.838 º、19.998 º、22.902 º和24.038º。
但是就现在所获得的晶型或无定型而言，颗粒度往往较小，流动性较差，不利于制剂的加工。
发明内容
本发明提供了一种颗粒度较大的琥珀酸美托洛尔的新晶型，可以将该晶型用于药用组合体的制备和心血管系统疾病的治疗，
所述晶型是一种白色粉末结晶，其分子式为C34H56N2O10，其化学名称为：1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇琥珀酸盐，结构式如下：
，
对应的主要X射线特征衍射峰2θ角在3.8º、7.7、10.7º、19.4 和20.3 +/-0.2º。
本发明同时提供了该晶型的进一步数据：
所述晶型它对应的X射线特征衍射峰（如图1）如下表所示：
它的空间群为P 2/m，属于单斜晶系，晶胞参数为：a (Å)=8.4189（0.0079）， b (Å)=5.7619（0.0077），c (Å)=23.1658（0.0081）， α (deg)=90， β (deg)=99.81（0.015）， γ (deg)=90， Z=1， R=0.19；通过热分析（如图2）计算可得其熔点为123℃~126℃，热焓值为182.19±2 J/g；并且其FTIR特征吸收峰（如图3）约为2874 cm-1, 2548
cm-1, 1558 cm-1，1552 cm-1, 1516 cm-1,
1514 cm-1，1454 cm-1, 1385 cm-1，1380 cm-1, 1299 cm-1,,1250
cm-1,1111 cm-1，1014 cm-1和 654 cm-1等。
本发明同时提供了制备上述琥珀酸美托洛尔新晶型的方法，包括以下步骤：
（1）在室温下制备琥珀酸美托洛尔盐的甲醇溶液或水溶液或甲醇和水的混合溶液，搅拌上述溶液，使其溶液完全溶清；
（2）在高温或在室温真空条件下，将上述溶液缓慢蒸发一段时间；
（3）将得到的白色产物烘干并适当粉碎，得到大颗粒目标产物。
通过以上制备方法，本发明所制备的琥珀酸美托洛尔的新晶型与早期所发明的琥珀酸美托洛尔具有相同的化学结构和化学组成，但基于以上所示不同于以往琥珀酸美托洛尔晶型的特征，其颗粒度较大，具有良好的流动性。对以粉末和其他辅料混合制剂的药物来说，流动性好可使之与辅料混合更均匀，易分散不结块，不仅有利于制剂的加工，还能充分发挥其疗效。因此，本发明的琥珀酸美托洛尔新晶型产品能更好地满足作为制剂原料的要求。
附图表说明
图1是本发明的琥珀酸美托洛尔新晶型的X射线衍射图谱(XRD)；
图2是本发明的琥珀酸美托洛尔新晶型的差示扫描的谱图(DSC)；
图 3是本发明的琥珀酸美托洛尔新晶型的红外光谱图（FTIR）；
图 4是本发明的琥珀酸美托洛尔新晶型的形貌照片。
具体实施方式
实施例1
称取0.4g琥珀酸美托洛尔原材料于烧瓶中，边搅拌边向烧瓶中滴加10ml甲醇，在室温下溶清后，置于温度设置为80℃的鼓风烘箱中，蒸发3h后得到白色块状晶体，适当研磨后得到目标产物，通过粉末衍射仪测试为晶型II，衍射图谱见图1，测量颗粒度为250±20μm。产物称量后计算收率约为93%。
本发明所述琥珀酸美托洛尔原材料，指琥珀酸美托洛尔盐，纯度99.9%以上，国内多家制药公司可供。
实施例2
称取1g琥珀酸美托洛尔原材料于烧瓶中，边搅拌边向烧瓶中滴加23ml甲醇，在室温下溶清后，置于温度设置为100℃的鼓风烘箱中，蒸发2h后得到白色块状晶体，适当研磨后得到目标产物，x射线衍射仪测试为晶型II，热分析检测并计算出其熔点为125.2℃，热分析图谱见图2，测量颗粒度为220±30μm。产物经称量并计算收率约为92%。
实施例3
称取0.8g琥珀酸美托洛尔原材料于烧瓶中，边搅拌边向烧瓶中滴加20ml甲醇，在室温下溶清后，置于温度设置为50℃的鼓风烘箱中，蒸发24h后得到白色块状晶体，适当研磨后得到目标产物，x射线衍射仪测试为晶型II，红外光谱测试结果见图3，测量颗粒度为180±30μm。产物称量后计算收率约为95%。
实施例4
称取1.5g琥珀酸美托洛尔原材料于烧瓶中，边搅拌边向烧瓶中滴加35ml甲醇，在室温下溶清后，置于温度设置为75℃的鼓风烘箱中，蒸发4h后得到白色块状晶体，适当研磨后得到目标产物，经x射线衍射仪测试为晶型II，测量颗粒度为210±30μm。产物经称量计算收率约为92%。
实施例5
称取0.3g琥珀酸美托洛尔原材料于烧瓶中，边搅拌边缓慢向烧瓶中滴加8ml甲醇，在室温下溶清后，置于真空度设置为0.025 KPa的烘箱中，蒸发6h后得到白色块状晶体，适当研磨后得到目标产物，经测试为晶型II，产物利用光学偏光显微镜观察，颗粒大小在200±30μm，见图4。称量产物并计算收率约为90%。
实施例6
称取0.5g琥珀酸美托洛尔原材料于烧瓶中，边搅拌边向烧瓶中滴加5ml水，在室温下溶清后，置于温度设置为100℃的鼓风烘箱中，蒸发8h后得到白色块状晶体，适当研磨后得到目标产物，测量颗粒度为160±20μm。产物称量并计算收率约为89%。
实施例7
称取0.8g琥珀酸美托洛尔原材料于烧瓶中，边搅拌边向烧瓶中滴加10ml去离子水，在室温下溶清后，置于真空度设置为0.04 KPa的烘箱中，蒸发12h后得到白色块状晶体，适当研磨后得到目标产物，测量颗粒度为230±10μm。产物称量后计算收率约为85%。
实施例8
称取2g琥珀酸美托洛尔原材料于烧瓶中，边搅拌边向烧瓶中滴加15ml去离子水和10ml甲醇，在室温下溶清后，置于温度设置为85℃的鼓风烘箱中，蒸发9h后得到白色块状晶体，适当研磨后得到目标产物，测量颗粒度为220±20μm。称量并计算收率约为90%。
实施例9
称取1g琥珀酸美托洛尔原材料于烧瓶中，边搅拌边向烧瓶中滴加5ml水和5ml甲醇，在室温下溶清后，置于温度设置为30℃的鼓风烘箱中，蒸发24h后得到悬浮液，过滤后得到目标产物，测量颗粒度为150±20μm称量并计算收率约为45%。由本实施例看出，较低温度下蒸发析晶难以将溶剂完全除去，最后产率较低。
Claims (8)
1.一种琥珀酸美托洛尔的新晶型，其特征在于：它是一种白色粉末结晶，其分子式为C34H56N2O10，化学名称为：1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇琥珀酸盐，结构式如下：
，
对应的主要X射线特征衍射峰2θ角在3.8º、7.7、10.7º、19.4 和20.3 +/-0.2º。
2.如权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔的新晶型，其特征在于熔点为123~126℃，热焓值为182.19±2 J/g。
3.如权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔的新晶型，其特征在于它对应的X射线特征衍射峰如下表所示：
。
4.如权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔的新晶型，其特征在于它空间群为P 2/m，属于单斜晶系，晶胞参数为：a (Å)=8.4189（0.0079）， b (Å)=5.7619（0.0077），c (Å)=23.1658（0.0081）， α (deg)=90， β (deg)=99.81（0.015）， γ (deg)=90， Z=1， R=0.19。
5.一种制备如权利要求1所述琥珀酸美托洛尔新晶型的方法，包括以下步骤：
（1）在室温下制备琥珀酸美托洛尔盐的甲醇溶液或水溶液或甲醇和水的混合溶液，搅拌上述溶液，使其完全溶清；
（2）在高温或在室温真空条件下，将上述溶液缓慢蒸发一段时间；
（3）将得到的白色产物烘干并适当粉碎，得到大颗粒目标产物。
6.如权利要求5所述的一种制备琥珀酸美托洛尔新晶型的方法，其特征在于所述的溶剂甲醇或去离子水的用量为上述原材料重量的10~30倍。
7.如权利要求5所述的一种制备琥珀酸美托洛尔新晶型的方法，其特征在于所述的高温条件为50~100℃，所述的真空条件的真空度为0.02~0.06KPa, 所述的蒸发时间为2~24h。
8.如权利要求5所述的一种制备琥珀酸美托洛尔新晶型的方法，其特征在于所得产物为较大的颗粒状，尺寸在200μm左右。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20170620 Termination date: 20180915 |