CN104387241A - 一种醚的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了美托洛尔生产中需要的醚类杂质对照品的制备方法，属于制药技术领域。4-(2-甲氧基乙基)苯酚和环氧氯丙烷在碱性条件下反应，通过控制反应条件和后处理方法，能够获得高含量的产物，方法简单，解决了杂质对照品的制备问题。

Description

一种醚的制备方法
技术领域
本发明涉及美托洛尔制备过程中的一种醚类杂质对照品的制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
美托洛尔是一种胺基丙醇类选择性β-受体阻滞剂，可减弱与生理和心理负荷有关的儿茶酚胺的作用，降低心率、心排出量及血压；美托洛尔不会妨碍生理性血管扩张。在临床中，美托洛尔应用广泛。
专利申请CN201010267321等文献中公开了美托洛尔的制备路线1，其由化合物(IV)即4-(2-甲氧基乙基)苯酚和环氧氯丙烷在碱性条件下制备化合物(V)，化合物(V)再与异丙胺作用得到化合物(VI)即美托洛尔。
路线1制备的美托洛尔中杂质主要有式(I)所示的1,3-二[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇，和式(II)所示的1,1'-(1-异丙氨基)-二[3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇：
在制备原料药美托洛尔过程中，要控制这些杂质的含量，需要用杂质对照品对这些杂质在HPLC检测图中定位，因此，需要开发杂质的制备方法以获得确定的杂质对照品。
发明内容
发明概述
本发明提供了美托洛尔生产中的一种醚类杂质对照品的制备方法，解决了杂质对照品的无制备方法的问题。
发明详述
本发明提供了美托洛尔生产中需要的主要杂质对照品1,3-二[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(I)和1,1'-(1-异丙氨基)-二[3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(II)的制备方法。
一种制备化合物(I)的方法包括：化合物(IV)与环氧氯丙烷在碱存在下，在一定温度下反应一定时间，然后经过处理得到第一混合物；然后将第一混合物与胺试剂反应，经过酸溶液洗涤等步骤，得到化合物(I)；如下式所示：
在一些实施例中，制备化合物(I)的方法包括：化合物(IV)与环氧氯丙烷在碱存在下，在一定温度反应一定时间；然后经过有机溶剂萃取，碱溶液洗涤，水洗涤，除去溶剂得到第一混合物；第一混合物与胺试剂反应，然后经过有机溶剂萃取，酸溶液洗涤，碱溶液洗涤，水洗涤，除去溶剂，得到化合物(I)。
化合物(IV)与环氧氯丙烷反应的反应温度为0℃-100℃。在一些实施例中，所述化合物(IV)与环氧氯丙烷反应的反应温度为40℃-60℃。
所述碱为碱金属或碱土金属的碳酸盐、碱金属或碱土金属的碳酸氢盐、碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属或碱土金属的烷氧化物、或碱金属或碱土金属的氢化物中的一种或多种。在一些实施例中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种。在一些实施例中，所述碱为氢氧化钠。在一些实施例中，所述碱为氢氧化钾。在一些实施例中，所述碱为甲醇钠。
环氧氯丙烷与化合物(IV)的摩尔比为1:0.2-1:1。在一些实施例中，环氧氯丙烷与化合物(IV)的摩尔比为1:0.4-1:0.7。在一些实施例中，环氧氯丙烷与化合物(IV)的摩尔比为1:0.45-1:0.65；
化合物(IV)与环氧氯丙烷在碱存在下反应，所述碱与化合物(IV)的摩尔比为1:0.2-1:1。在一些实施例中，化合物(IV)与环氧氯丙烷在碱存在下反应，所述碱与化合物(IV)的摩尔比为1:0.4-1:0.8。
化合物(IV)与环氧氯丙烷反应的反应溶剂为水或水与醇类溶剂的混合溶剂。所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、仲丁醇的一种或几种。在一些实施例中，所述反应溶剂为水。在一些实施例中，所述反应溶剂为水和乙醇。
化合物(IV)与环氧氯丙烷反应的反应时间为5小时-10小时。在一些实施方式中，化合物(IV)与环氧氯丙烷反应的反应时间为6小时-9小时。化合物(IV)与环氧氯丙烷反应的反应时间为7小时-8小时。
所述有机溶剂萃取，可用的有机溶剂有二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯等。在一些实施方式中，用甲苯萃取。
化合物(IV)与环氧氯丙烷反应完毕后得到第一混合物后，为了除去第一混合物中的杂质，需要将第一混合物与胺试剂反应。所述胺试剂为伯胺、仲胺、或氨水。在一些实施方式中，所述胺试剂为异丙胺。
第一混合物与胺试剂反应的反应温度为0℃-80℃，反应时间为5小时-20小时。在一些实施例中，反应温度为20℃-60℃，反应时间为12小时-20小时。在一些实施例中，反应温度为20℃-40℃，反应时间为15小时-20小时。
第一混合物与胺试剂反应完后，可用酸溶液洗涤反应体系，分离目标产物与杂质。所述酸为无机酸或有机酸，如盐酸、硫酸、磷酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸等。在一些实施例中，所述的酸为盐酸。在一些实施例中，所述的酸为琥珀酸。在一些实施例中，所述的酸为酒石酸。
在一些实施例中，制备化合物(I)的方法包括：化合物(IV)与环氧氯丙烷在水中，在氢氧化钠存在下，在40℃-60℃反应6小时-9小时；然后经过甲苯萃取，碱溶液洗涤，水洗涤，除去溶剂得到第一混合物；第一混合物与异丙胺在20℃-35℃反应15小时-20小时，然后经过甲苯萃取，琥珀酸溶液洗涤，氢氧化钠溶液洗涤，水洗涤，除去溶剂，得到化合物(I)。
一种制备化合物(II)的方法包括：化合物(V)与异丙胺在一定温度下反应，然后经过后处理，得到化合物(II)，如下式所示：
化合物(V)与异丙胺反应的反应温度为0℃-100℃。在一些实施例中，化合物(V)与异丙胺反应的反应温度为30℃-50℃。
化合物(V)与异丙胺的摩尔比为1:0.1-1:1.5。在一些实施例中，化合物(V)与异丙胺的摩尔比为1:0.4-1:0.9。所述异丙基胺可以一次性加入反应体系中，也可以分批次加入反应体系中，优选分批次加入。
在化合物(V)与异丙胺反应结束后，将反应混合液进行后处理，包括加入有机溶剂萃取，水洗涤，酸溶液洗涤，碱溶液洗涤，然后再次水洗涤，除去溶剂后得到粗品。
所述有机溶剂萃取中，有机溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯，或甲苯。
所述酸溶液洗涤中，酸为盐酸、硫酸、磷酸、苹果酸、琥珀酸、或酒石酸等无机酸或有机酸。在一些实施例中，酸为盐酸。在一些实施例中，琥珀酸。在一些实施例中，酸为酒石酸。
所述碱溶液洗涤中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种。
得到的粗品可以经过柱层析等纯化操作以获得纯度更高的产物。在一些实施方式中，使用硅胶柱进行柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯和正己烷，乙酸乙酯和正己烷的体积比为1:6-1:1，还可以用乙酸乙酯直接洗脱。
在一些实施方式中，制备化合物(II)的方法包括：化合物(V)与异丙胺在水中在30℃-50℃反应12小时-16小时，然后再次加入异丙胺，反应8小时-12小时；然后用甲苯萃取，水洗涤，琥珀酸溶液洗涤，碱洗涤，水洗涤，除去溶剂后分离，得到产物化合物(II)。
在一些实施方式中，制备化合物(II)的方法包括：化合物(V)与异丙胺在水中在30℃-50℃反应12小时-16小时，然后再次加入异丙胺，反应8小时-12小时；然后用甲苯萃取，水洗涤，琥珀酸溶液洗涤，氢氧化钠溶液洗涤，水洗涤，除去溶剂后得到粗品；将粗品用硅胶柱进行柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酸和正己烷，乙酸乙酯和正己烷的体积比为1:4或1:3或1:2或1:1；除去溶剂后得到产物化合物(II)。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，kg表示千克，g表示克，mL表示毫升。
实施例11,3-二[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇的制备
室温下，在反应器中加入76.1g化合物(IV)即4-(2-甲氧基乙基)苯酚，250.0g水，和30.0g环氧氯丙烷，搅拌。将15.0g氢氧化钠溶解在200.0g水中后滴加至前述混合液中，升温至55℃搅拌反应7.5小时，冷却至室温，加入250mL甲苯萃取。有机层用1.5％(质量分数)氢氧化钠溶液(200mL×3)洗涤，然后水洗涤(200mL×3)，所得有机相减压蒸馏至干，得74.5g油状物。
将210.0g异丙胺和120.0g水混合，控温10℃-20℃，将上述油状物滴加至异丙胺溶液中，然后控温25℃-30℃搅拌17小时；然后将反应液减压旋蒸除去有机溶剂，加入200mL甲苯萃取。有机相用5％(质量分数)琥珀酸溶液洗涤(100mL×4)，再用1.5％(质量分数)氢氧化钠溶液(100mL×3)洗涤，水洗涤(100mL×3)；然后将所得有机相减压蒸干，得到化合物(I)黄褐色油状物25.3g，HPLC检测，纯度：97.95％。
质谱MS(+Na+)＝383，MS(+NH4 +)＝378。
核磁共振氢谱1H NMR(600M,DMSO-d6):2.70-2.73(t,4H,J＝6.88Hz),3.22(s,6H),3.45-3.48(t,5H,J＝6.92Hz),3.95-4.04(m,4H),4.09-4.15(m,1H),6.84-6.87(d,4H,J＝8.54Hz),7.11-7.13(d,4H,J＝8.54Hz)。
实施例21,3-二[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇的制备
室温下，在反应器中加入76.1g化合物(IV)即4-(2-甲氧基乙基)苯酚，250.0g水，和30.0g环氧氯丙烷，搅拌。将12.6g氢氧化钾溶解在200.0g水中后滴加至前述混合液中，在40℃搅拌反应10小时，然后冷却至20℃，加入250mL甲苯萃取。有机层用1.5％(质量分数)氢氧化钠溶液(200mL×3)洗涤，然后水洗涤(200mL×3)，所得有机相减压蒸馏至干，得75.4g油状物。
将210.0g异丙胺和120.0g水混合，控温10℃-20℃，将上述油状物滴加至异丙胺溶液中，然后控温40℃搅拌15小时；然后将反应液减压旋蒸除去有机溶剂，加入200mL甲苯萃取。有机相用5％(质量分数)琥珀酸溶液洗涤(100mL×4)，再用1.5％(质量分数)氢氧化钠溶液(100mL×3)洗涤，水洗涤(100mL×3)；然后将所得有机相减压蒸干，得化合物(I)，25.6g黄褐色油状物，HPLC检测，纯度：98.26％。
实施例31,3-二[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇的制备
室温下，在反应器中加入76.1g化合物(IV)即4-(2-甲氧基乙基)苯酚，150.0g水，100g甲醇，和30.0g环氧氯丙烷，搅拌。将20.5g氢氧化钾溶解在100.0g甲醇中后滴加至前述混合液中，在40℃搅拌反应10小时，然后冷却至20℃，减压蒸馏除去部分溶剂，加入250mL甲苯萃取。有机层用1.5％(质量分数)氢氧化钠溶液(200mL×3)洗涤，然后水洗涤(200mL×3)，所得有机相减压蒸馏至干，得76.7g油状物。
将210.0g异丙胺和120.0g水混合，控温10℃-20℃，将上述油状物滴加至异丙胺溶液中，然后控温40℃搅拌15小时；然后将反应液减压旋蒸除去有机溶剂，加入200mL甲苯萃取。有机相用5％(质量分数)琥珀酸溶液洗涤(100mL×4)，再用1.5％(质量分数)氢氧化钠溶液(100mL×3)洗涤，水洗涤(100mL×3)；然后将所得有机相减压蒸干，得化合物(I)，26.4g黄褐色油状物，HPLC检测，纯度：97.96％。
实施例41,1'‐(1‐异丙氨基)‐二[3‐[4‐(2‐甲氧基乙基)苯氧基]‐2‐丙醇(II)
反应器中加入70.0g化合物(V)和50.0g水，搅拌。将9.0g异丙胺溶解在100.0g水中，滴加至前述混合液中，升温至35℃搅拌14小时。将6.0g异丙胺和50.0g水混合后加至反应体系中，45℃搅拌10小时。然后将反应液在50℃减压蒸馏30分钟，加入甲苯200mL萃取。有机相用水洗涤(50mL×2)，5％(质量分数)琥珀酸水溶液洗涤(50mL×4)，再用5％(质量分数)氢氧化钠溶液洗涤(50mL×2)，水洗涤(50mL×3)。所得有机相减压蒸干，得46.3g油状物。将油状物用硅胶进行柱层析纯化，洗脱剂乙酸乙酯/正己烷体积比为1:3；得到化合物(II)，32.4g无色油状物，HPLC检测，纯度：98.93％。
质谱MS(+H+)＝476。
核磁共振氢谱1H NMR(600M,DMSO-d6):0.89-0.92(dd,6H,J＝4.20,10.50Hz),2.38-2.45(m,2H),2.50(m,2H),2.52-2.63(m,2H),2.68-2.71(t,4H,J＝6.88Hz),2.85-2.94(m,1H),3.21(s,6H),3.44-3.47(t,4H,J＝6.95Hz),3.76-3.80(m,4H),3.88-3.95(m,2H),6.75-6.80(dd,4H,J＝8.61,10.61Hz),7.06-7.09(dd,4H,J＝4.62,8.46Hz)。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (9)

1.一种制备化合物(I)的方法，其包括：化合物(IV)与环氧氯丙烷在碱存在下反应，得到第一混合物；第一混合物与胺试剂反应，酸溶液洗涤，得到化合物(I)，
其中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种；所述胺试剂为伯胺、仲胺、或氨水；所述酸溶液为盐酸、硫酸、磷酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸中的一种或多种酸的水溶液。
2.权利要求1所述的方法，化合物(IV)与环氧氯丙烷反应的反应温度为40℃-60℃。
3.权利要求1所述的方法，化合物(IV)与环氧氯丙烷反应的反应时间为5小时-10小时。
4.权利要求1所述的方法，环氧氯丙烷与化合物(IV)的摩尔比为1:0.4-1:0.7。
5.权利要求2-4任一所述的方法，所述碱为氢氧化钠，碱与化合物(IV)的摩尔比为1:0.4-1:0.8。
6.权利要求1-5任一所述的方法，包括：化合物(IV)与环氧氯丙烷在碱存在下反应，然后经过有机溶剂萃取，碱溶液洗涤，水洗涤，除去溶剂得到第一混合物；第一混合物与胺试剂在20℃-40℃反应15小时-20小时，然后经过有机溶剂萃取，酸溶液洗涤，碱溶液洗涤，水洗涤，除去溶剂，得到化合物(I)。
7.权利要求6所述的方法，包括：化合物(IV)与环氧氯丙烷在水中，在氢氧化钠存在下，在40℃-60℃反应5小时-10小时；然后经过甲苯萃取，碱溶液洗涤，水洗涤，除去溶剂得到第一混合物；第一混合物与异丙胺在25℃-30℃反应15小时-20小时，然后经过甲苯萃取，琥珀酸水溶液洗涤，氢氧化钠水溶液洗涤，水洗涤，除去溶剂，得到化合物(I)。
8.一种制备化合物(II)的方法，其包括：化合物(V)与异丙胺在20℃-40℃反应，然后经过甲苯萃取，水洗涤，酸溶液洗涤，碱溶液洗涤，水洗涤，除去溶剂，得到粗品；粗品用硅胶进行柱层析纯化，用乙酸乙酯、正己烷洗脱，得到化合物(II)：
所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸中的一种或多种；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种。
9.权利要求8所述的方法，乙酸乙酯和正己烷的体积比为1:6-1:1。
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Address before: 523808 No. 1 Industrial North Road, Songshan Industrial Park, Songshan, Guangdong, Dongguan, Hubei

Patentee before: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd.

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