CN103446046A - 一种高纯度枸橼酸托烷司琼注射液 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种高纯度枸橼酸托烷司琼注射液，以高纯度枸橼酸托烷司琼化合物为原料药制备注射液，其中高纯度枸橼酸托烷司琼化合物在制备中在碱水解反应中采用碳酸氢钠,反应更加温和，中间体纯度更高；酰氯化反应中将干燥的三吲哚甲酸加入到四氢呋喃的溶液中，再滴加氯化亚砜，解决了酰氯与空气接触后水解的难题，又很容易减压得到干燥物，且反应时间从18小时缩短到了2小时；加氢还原中用钯炭作催化剂，增强了安全性；酯化反应中，用无水乙醇替换了一类溶媒甲苯，减少了环境污染；在成盐前加入活性炭提前脱色，成盐后不需要加活性炭，避免了活性炭中的金属离子对产品的影响而变色；更好的保证了产品质量；作为成套技术更适宜于工业化应用。

Description

一种高纯度枸橼酸托烷司琼注射液

技术领域

本发明涉及一种高纯度枸橼酸托烷司琼注射液，属于制药技术领域。 

背景技术

托烷司琼是《国家级化学医药新产品开发指南》第三辑中推荐品种，它是高效、高选择性外周神经元及中枢神经系统5-羟色胺第三亚型（5-HT₃）受体拮抗剂，用于控制化疗而引起的恶心、呕吐。其特点为高效、高选择性，作用时间长，它能选择性地阻断引起呕吐反射的外周神经元突触前5-HT₃受体的兴奋，作用于传入中枢神经最后区的迷走神经活动的5-HT₃受体。在治疗剂量时对5-HT₄受体有轻微亲和力，对5-HT₁、5-HT₂受体无亲和力，对其它受体如组氨H_l与H₂受体、烟碱、毒覃碱、P物质与多巴胺受体，肾上腺α₁、α₂、β₁或β₂受体等几无亲和性。 

申请人于2009年申请过《一种枸橼酸托烷司琼原料药及原料药和注射液的制备工艺》ZL200910114940.2，在托烷司琼成盐过程中将托烷司琼溶于乙醇，加入枸橼酸的乙醇溶液，搅匀后，静置至析出所需的固体，过滤出粗品枸橼酸托烷司琼；将其加热溶于蒸馏水，加活性炭回流脱色，过滤后冷却静置，析出白色结晶；过滤，滤饼抽干后再次用蒸馏水重结晶二次，得精制枸橼酸托烷司琼；经临床研究表明，枸橼酸托烷司琼注射液与进口盐酸托烷司琼注射液相比，具有相似的疗效和安全性。 

申请人于2013年申请的ZL201310029259和ZL201310029898中，申请人通过改变结晶条件制备得到了两种晶型，但是其纯度只有98.5%，无法获得更纯的晶体。 

ZL201010117917等文献报道了多种高纯度盐酸托烷司琼的制备方法，其产品纯度达到99.9%，但是枸橼酸性质与盐酸不同，其为弱酸相对难以成盐，并且容易吸湿潮解，因此枸橼酸盐中夹杂的水分等难以除去，参考这些现有技术仍然无法制备得到高纯度的枸橼酸托烷司琼。 

通过近几年的生产，我们发现现有的制备工艺尚有不足。特别是对于制备一种高纯度枸橼酸托烷司琼化合物，各项技术还有待于进一步提高。特别是生产过程中的有机溶剂和中间体、原料等杂质残留较多，导致药物不良反应。 

发明内容

本发明的目的是为了进一步优化高纯度枸橼酸托烷司琼注射液制备过程，尤其是枸橼酸托烷司琼化合物的制备过程，基于所述现有技术ZL200910114940.2，通过技术创新，提高产品质量，增加操作安全性，减少环境污染，更好地满足我国广大人民群众的用药需求，最终得到一种既经济又安全有效的药物。从而提供一种质量更优的高纯度枸橼酸托烷司琼注射液。 

本发明的目的是这样实现的：先制备高纯度枸橼酸托烷司琼化合物原料药，然后以此制备注射液。 

枸橼酸托烷司琼化学名为：1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸枸橼酸盐。 

结构式： 

分子式：C₂₃H₂₈N₂O₉

工艺流程：

（1）高纯度枸橼酸托烷司琼化合物

在1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸枸橼酸盐合成过程中采用全新技术，具体为：

①酰化反应

在反应瓶中加入二氧六环和吡啶，冰水浴冷却下搅拌，滴加三氯乙酰氯，加完搅拌反应完全以后撤去冰浴，在30℃一次性加入吲哚，于室温搅拌反应1.5-2.5小时。将反应液倒入冰水中，析出黄色颗粒状固体，静置后滤出固体，得出化合物，用水充分洗涤干燥后，用于下一步反应；

②碱水解反应

将上述化合物放入反应瓶，加水和碳酸氢钠，于110℃搅拌反应3.5-4.5小时，反应液加活性炭脱色过滤，冷却后用4mol/L盐酸酸化至PH2，静置后过滤，滤饼用水洗涤后抽干，滤饼用4mol/L氢氧化钠水溶液溶解，再次加活性炭脱色过滤后，用4mol/L盐酸酸化至pH2,静置后过滤出固体，滤饼用水充分洗涤后干燥,即得；

③酰氯化反应

  干燥的三吲哚甲酸加入到四氢呋喃的溶液中，滴加氯化亚砜至三吲哚甲酸全部溶解，于室温搅拌反应2小时，减压干燥得深红色粉状化合物，直接溶解于无水四氢呋喃，进行下一步反应；

④加氢还原

托品酮溶于无水乙醇，加少量的钯炭作催化剂在室温、常压下氢化，至氢气不再吸收为止，静置后过滤去除催化剂，回收溶剂后，水泵减压蒸馏，在128～135℃/20mmHg条件下，收集溜份,冷却固化得白色化合物；

⑤酯化反应

托品醇溶于无水四氢呋喃，在冰水冷却搅拌下，滴加酰氯化反应得到的无水四氢呋喃溶液，室温搅拌0.5小时，减压回收溶液后，油状残留物用适量盐酸水溶液提取，加活性炭脱色，过滤，滤液用碳酸钾碱化，析出油状物，用二氯甲烷分三次提取，无水碳酸钾干燥。过滤去除干燥剂，滤液回收溶剂，残留物用乙醇重结晶一次，得类白色固体状粗品化合物1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸；

⑥成盐、精制

将1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸溶于乙醇，加入活性炭脱色，过滤，滤液加入枸橼酸的乙醇溶液，搅匀后，静置至析出所需的固体，过滤出粗品1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸枸橼酸盐；

粗品1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸枸橼酸盐加热溶于蒸馏水，过滤后加入热的枸橼酸饱和水溶液，冷却静置，析出白色结晶；过滤，滤饼抽干后，再重复上述结晶步骤二次，得精制枸橼酸托烷司琼，

制备得到的高纯度枸橼酸托烷司琼以质量计，枸橼酸托烷司琼原料药含量99.9%以上、杂质含量小于0.1%；其中，残留的有机溶剂三氯甲烷、甲苯均小于0.001%以HPGC无法检出，二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、吡啶均小于0.005%，乙醇小于0.04%；水分小于0.05%；

（2）注射液

将高纯度枸橼酸托烷司琼原料药化合物和辅料称量后送至配料工序；经称量按比例配比的原辅料进行配制，含量、PH值、可见异物检测合格后供灌封工序；将合格药液进行灌装封口，合格药液放入灭菌柜进行灭菌，灭菌后依次进行灯检、印字、包装、入库；枸橼酸托烷司琼注射液标示含量控制在90%-110%,杂质小于0.1%。

本发明所述的百分含量，如无特殊说明，均为质量份数；所述投料比例（份），若为固体，则为质量比例，若为液体则为，体积（单位ml）。例如1份托烷司琼中加入1份乙醇，意为每加入1g托烷司琼，则加入1ml乙醇。 

本发明中，产品枸橼酸托烷司琼的纯度是通过本领域通用的HPGC高效气相色谱法测定的。 

枸橼酸托烷司琼的用途为：控制化疗而引起的恶心、呕吐的化学药物。 

创新的技术具有以下优点： 

1、碱水解反应中用碳酸氢钠代替氢氧化钠,反应更加温和，中间体纯度更高。

2、酰氯化反应中将干燥的三吲哚甲酸加入到四氢呋喃的溶液中，再滴加氯化亚砜，很好的解决了酰氯与空气接触后水解的难题，又很容易减压得到干燥物。且反应时间从18小时缩短到了2小时，效率大大提高，时间缩短了16小时。 

3、加氢还原中用钯炭作催化剂，解决了活性雷氏镍空气中易氧化燃烧的危险，增强了安全性。 

4、酯化反应中，根据托烷司琼可溶于无水乙醇的特性，成功的替换了一类溶媒甲苯，药品质量得到明显提高，减少了环境污染。 

5、在成盐前加入活性炭脱色，得高质量的托烷司琼，提前脱色，为成盐反应后得到白色的成品提供了保证，成盐后不需要加活性炭，有效的避免了活性炭中的金属离子对产品的影响而变色，更好的保证了产品质量。 

6、高纯度枸橼酸托烷司琼的制备工艺作为一项成套技术方案来讲，更适宜于工业化应用，技术方案相对ZL200910114940.2更完善，更先进；其中生产过程中，能耗降低了40%，成本降低了30%，纯度提高了1.4个百分点等。 

枸橼酸托烷司琼作为原料生产的注射液具有以上优点： 

1、枸橼酸是天然产物，是人体必需，无污染物质。

枸橼酸又叫柠檬酸，主要从柠檬、柑橘、菠萝等果实中提取或用砂糖、糖蜜、淀粉、等含糖物质发酵而制得的，是天然产物；盐酸、甲磺酸等酸是化学合成的产物；  

枸橼酸是生理学中将脂肪、蛋白质和糖转化为二氧化碳的过程中的重要化合物，其降解产物为CO2和H2O。这些化学反应是几乎所有代谢的核心反应，并且为高等生物提供能量。这一系列反应称作“柠檬酸循环”，又叫 “三羧酸循环”；盐酸、甲磺酸对粘膜、上呼吸道、眼和皮肤有强烈的刺激性，吸入后，可因喉及支气管的痉挛、炎症、水肿，化学性肺炎或肺水肿而致死。且盐酸、甲磺酸对环境有危害，对水体和大气可造成污染。

2、采用全新的工艺，无高温高压反应及三致试剂，增加了操作安全性和环境保护，产品质量优于以往工艺生产的产品，尤其是残留的有毒有机溶剂三氯甲烷、甲苯均小于0.001%以HPGC无法检出。 

3、全新工艺生产的原料，制备的注射液副作用少，无严重不良反应。 

临床表明：用新工艺生产的枸橼酸托烷司琼注液对血液、肝肾功能、电介质、心脏等无明显毒副反应。不良反应数据表明，枸橼酸托烷司琼注射液在腹泻、呕吐、气喘、皮疹、心律不齐、大汗心慌、发热、肌肉酸痛等方面明显少于进口的盐酸托烷司琼注射液(诺华公司生产，商品名：欧必亭)。 

4、新工艺生产的产品，热稳定性好，过度杀灭法灭菌(F0＞12)，无菌保障高，使用更加安全。

以下为本发明与ZL200910114940.2等现有技术对比： 

1、原ZL200910114940.2工艺生产情况，纯度无法达到99.9%

用2009年申请过《一种枸橼酸托烷司琼原料药及原料药和注射液的制备工艺》ZL200910114940.2，在托烷司琼成盐过程中将托烷司琼溶于乙醇，加入枸橼酸的乙醇溶液，搅匀后，静置至析出所需的固体，过滤出粗品枸橼酸托烷司琼；将其加热溶于蒸馏水，加活性炭回流脱色，过滤后冷却静置，析出白色结晶；过滤，滤饼抽干后再次用蒸馏水重结晶二次，得精制枸橼酸托烷司琼；经临床研究表明，枸橼酸托烷司琼注射液与进口盐酸托烷司琼注射液相比，具有相似的疗效和安全性。通过近几年的生产，我们发现该制备工艺尚有不足。首先：产品质量不能达到最佳，通过近几年的生产产品质量与新工艺生产的产品质量的对比，充分说明了新工艺的优势：

表1 ZL200910114940.2工艺生产的产品质量

 

批号	含量(%)	杂质含量(%)
			20100708	98.7	0.82
20100709	98.9	0.83
			20100710	98.7	0.84
20110305	98.2	0.88
			20110306	98.9	0.83
20110307	99.2	0.80
			20110815	99.0	0.77
20110816	98.8	0.79
			20110817	98.8	0.81
20111203	98.6	0.87
			20111204	98.9	0.82
20111205	99.1	0.75
			20111206	99.2	0.74
20120422	98.9	0.83
			20120423	98.9	0.84
20120424	99.3	0.74
			20120909	99.0	0.80
20120910	98.9	0.83
			20120911	98.7	0.86
20120912	98.8	0.85

平均含量：98.8%，平均杂质含量：0.85%

表2本发明工艺生产的产品质量

批号	含量(%)	杂质含量(%)
			20130619	99.92	0.06
20130625	99.96	0.03
			20130703	99.97	0.03
20130708	99.90	0.07
			20130714	99.95	0.03
20130719	99.94	0.04
			20130723	99.97	0.02
20130728	99.93	0.05

平均含量：99.94%，平均杂质含量：0.04%

2、本发明工艺生产的产品纯度达到或超过99.9%的意义：

通过产品质量的大幅提升，临床使用过程中不良反应明显降低，用原工艺生产的原料制备的枸橼酸托烷司琼注射液在二期临床中进行了100例次，用全新工艺生产的原料制备的枸橼酸托烷司琼注射液在产品上市后，通过湖北同济医院、协合医院、湖北中医院三家医院使用患者1000例做了详细统计，不良反应新工艺明显减少，两组间用药后出现不良反应情况见表。

表3  不良反应情况的比较

由于按照ZL201110343022制备的99.9%盐酸托烷司琼原料属于试验产品，其申请人及注射液没有批准文号，不能用于临床试验，只能通过以下方式对比分析：同样含量达到98.5%盐酸托烷司琼的不良反应明显高出98.5%枸橼酸托烷司琼，由此推出本申请99.9枸橼酸托烷司琼的不良反应要低于99.9%盐酸托烷司琼。

98.5%盐酸托烷司琼与98.5%枸橼酸托烷司琼临床试验药物相关不良反应对比表 

具体实施方式

本发明可以通过发明内容中公开的技术具体实施，通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。 

实施例1：

1、酰化反应

在三口烧瓶中加入二氧六环6.5～7.5份和吡啶0.9～1.7份，冰水浴冷却下搅拌，在0.5小时内滴加三氯乙酰氯1.5～2.5份，加完搅拌反应0.5小时以后撤去冰浴，在30℃一次性加入吲哚0.7～1.4份，于室温搅拌反应2小时；将反应液倒入冰水中，析出黄色颗粒状固体，静置后滤出固体，得出化合物，用水充分洗涤干燥后，用于下一步反应；

2、碱水解反应

将上述化合物放入烧瓶，加水12～16份和碳酸氢钠1.5～3份，于110℃搅拌反应4小时，反应液加活性炭0.1～0.2份脱色过滤，冷却后用4mol/L盐酸酸化至PH2，静置后过滤，滤饼用水洗涤后抽干，滤饼用4mol/L氢氧化钠水溶液溶解，再次加活性炭脱色过滤后，用4mol/L盐酸酸化至PH2,静置后过滤出固体，滤饼用水充分洗涤后干燥,即得。

3、酰氯化反应 

  干燥的三吲哚甲酸0.85～1.5份加入到四氢呋喃14～18份的溶液中，滴加氯化亚砜2～3份于室温搅拌反应2小时，减压抽干得深红色粉状化合物，未进一步纯化，直接溶解于无水四氢呋喃0.1～0.2份，进行下一步反应；

4、加氢还原

托品酮0.5～0.8份溶于无水乙醇2.2～3.2份，加少量新鲜的钯炭0.3～0.5份作催化剂在室温、常压下氢化，至氢气不再吸收为止，共需约6小时，静置后过滤去除催化剂，回收溶剂后，水泵减压蒸馏，收集溜份（128～135℃/20mmHg）,冷却固化得白色化合物0.45～0.65份；

5、酯化反应

托品醇0.45～0.65份溶于无水四氢呋喃1.8～2.4份，在冰水冷却搅拌下，一次加入酰氯化反应反应得到的无水四氢呋喃溶液，室温搅拌0.5小时，减压回收溶液后，油状残留物用适量盐酸水溶液提取，加活性炭脱色，过滤，滤液用碳酸钾碱化，析出油状物，用二氯甲烷3～4份分三次提取，无水碳酸钾干燥；过滤去除干燥剂，滤液回收溶剂，残留物用乙醇3.5～4.5份重结晶一次，得类白色固体状粗品化合物托烷司琼；

6、成盐、精制

将托烷司琼0.35～0.48份溶于乙醇2.5～3.5份，加活性炭0.1～0.15份回流过滤脱色后，将枸橼酸0.25～0.37份溶于乙醇2.5～3.5份，再将托烷司琼乙醇溶液和枸橼酸乙醇溶液合并，搅匀后，静置过夜，析出固体，过滤出粗品枸橼酸托烷司琼；

粗品1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸枸橼酸盐加热溶于蒸馏水，过滤后加入热的枸橼酸饱和水溶液，冷却静置，析出白色结晶；过滤，滤饼抽干后，再重复上述结晶步骤二次，得精制枸橼酸托烷司琼。

制备得到的高纯度枸橼酸托烷司琼以质量计，枸橼酸托烷司琼原料药含量99.9%以上、杂质含量小于0.1%；其中，残留的有机溶剂三氯甲烷、甲苯均小于0.001%以HPGC无法检出，二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、吡啶均小于0.005%，乙醇小于0.04%；水分小于0.05%； 

7、注射液的制备工艺为：将高纯度枸橼酸托烷司琼原料药化合物和辅料称量后送至配料工序；加入新鲜的注射用水358份于配料罐中；再加入高纯度枸橼酸托烷司琼原料药化合物1份，搅拌使其溶解，再加入氯化钠 5.37份，使其溶解，随后再加入注射用水238份，搅拌均匀；将溶液经0.22μm微孔滤膜滤至澄明；半成品检验，合格后灌封； 118℃流通蒸汽灭菌25分钟，自动检漏，灯检，全检，包装，入库。枸橼酸托烷司琼注射液标示含量控制在90%-110%,杂质小于0.1%。

实施例2：

1、酰化反应

在三口烧瓶中加入二氧六环6.7～7.2份份和吡啶1～1.6份，冰水浴冷却下搅拌，在0.5小时内滴加三氯乙酰氯1.8～2.1份，加完搅拌反应0.5小时以后撤去冰浴，在30℃一次性加入吲哚0.9～1.1份，于室温搅拌反应2小时。将反应液倒入冰水中，析出黄色颗粒状固体，静置后滤出固体，得出化合物，用水充分洗涤干燥后，用于下一步反应；

2、碱水解反应

将上述化合物放入烧瓶，加水13～15份和碳酸氢钠1.8～2.2份，于110℃搅拌反应4小时，反应液加活性炭0.14～0.17份脱色过滤，冷却后用4mol/L盐酸酸化至PH2，静置后过滤，滤饼用水洗涤后抽干，滤饼用4mol/L氢氧化钠水溶液溶解，再次加活性炭脱色过滤后，用4mol/L盐酸酸化至PH2,静置后过滤出固体，滤饼用水充分洗涤后干燥,即得；

3、酰氯化反应

    干燥的三吲哚甲酸0.9～1.3份加入到四氢呋喃15～17份的溶液中，滴加氯化亚砜2.4～2.8份于室温搅拌反应2小时，减压抽干得深红色粉状化合物，未进一步纯化，直接溶解于无水四氢呋喃0.13～0.16份，进行下一步反应；

4、加氢还原

托品酮0.6～0.7份溶于无水乙醇2.5～3份，加少量的钯炭0.35～0.45份作催化剂在室温、常压下氢化，至氢气不再吸收为止，共需约6小时，静置后过滤去除催化剂，回收溶剂后，水泵减压蒸馏，收集溜份（128～135℃/20mmHg）,冷却固化得白色化合物0.5～0.6份；

5、酯化反应

托品醇0.5～0.6份溶于无水四氢呋喃2～2.3份，在冰水冷却搅拌下，一次酰氯化反应得到的无水四氢呋喃溶液，室温搅拌0.5小时，滤液减压回收溶液后，油状残留物用适量盐酸水溶液提取，加活性炭脱色，过滤，滤液用碳酸钾碱化，析出油状物，用二氯甲烷3.2～3.7份分三次提取，无水碳酸钾干燥。过滤去除干燥剂，滤液回收溶剂，残留物用乙醇3.9～4.4份重结晶一次，得类白色固体状粗品化合物托烷司琼；

6、成盐、精制

将托烷司琼0.38～0.46份溶于乙醇2.8～3.2份，加活性炭0.11～0.14份回流过滤脱色后，将枸橼酸0.28～0.35份份溶于乙醇2.8～3.2份，再将托烷司琼乙醇溶液和枸橼酸乙醇溶液合并，搅匀后，静置过夜，析出固体，过滤出粗品枸橼酸托烷司琼；

粗品1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸枸橼酸盐加热溶于蒸馏水，过滤后加入热的枸橼酸饱和水溶液，冷却静置，析出白色结晶；过滤，滤饼抽干后，再重复上述结晶步骤二次，得精制枸橼酸托烷司琼。

制备得到的高纯度枸橼酸托烷司琼以质量计，枸橼酸托烷司琼原料药含量99.9%以上、杂质含量小于0.1%；其中，残留的有机溶剂三氯甲烷、甲苯均小于0.001%以HPGC无法检出，二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、吡啶均小于0.005%，乙醇小于0.04%；水分小于0.05%； 

7、注射液的制备工艺为：将高纯度枸橼酸托烷司琼原料药化合物和辅料称量后送至配料工序；加入新鲜的注射用水358份于配料罐中；再加入高纯度枸橼酸托烷司琼原料药化合物1份，搅拌使其溶解，再加入氯化钠 5.37份，使其溶解，随后再加入注射用水238份，搅拌均匀；将溶液经0.22μm微孔滤膜滤至澄明；半成品检验，合格后灌封； 118℃流通蒸汽灭菌25分钟，自动检漏，灯检，全检，包装，入库。枸橼酸托烷司琼注射液标示含量控制在90%-110%,杂质小于0.1%。

Claims (4)

1.一种高纯度枸橼酸托烷司琼注射液，以高纯度枸橼酸托烷司琼化合物为原料药，枸橼酸托烷司琼化学名为：1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸枸橼酸盐；

结构式：

分子式：C₂₃H₂₈N₂O₉。

2.根据权利要求1所述的一种高纯度枸橼酸托烷司琼注射液，以高纯度枸橼酸托烷司琼化合物为原料药，枸橼酸托烷司琼化学名为：1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸枸橼酸盐；

结构式：

分子式：C₂₃H₂₈N₂O₉；

其特征是它是由于以下工艺制备：

（1）制备高纯度枸橼酸托烷司琼化合物

①酰化反应

在反应瓶中加入二氧六环和吡啶，冰水浴冷却下搅拌，滴加三氯乙酰氯，加完搅拌反应完全以后撤去冰浴，在30℃一次性加入吲哚，于室温搅拌反应1.5-2.5小时；

将反应液倒入冰水中，析出黄色颗粒状固体，静置后滤出固体，得出化合物，用水充分洗涤干燥后，用于下一步反应；

②碱水解反应

将上述化合物放入反应瓶，加水和碳酸氢钠，于110℃搅拌反应3.5-4.5小时，反应液加活性炭脱色过滤，冷却后用4mol/L盐酸酸化至PH2，静置后过滤，滤饼用水洗涤后抽干，滤饼用4mol/L氢氧化钠水溶液溶解，再次加活性炭脱色过滤后，用4mol/L盐酸酸化至PH2,静置后过滤出固体，滤饼用水充分洗涤后干燥,即得；

③酰氯化反应

  干燥的三吲哚甲酸加入到四氢呋喃的溶液中，滴加氯化亚砜至三吲哚甲酸全部溶解，于室温搅拌反应2小时，减压干燥得深红色粉状化合物，直接溶解于无水四氢呋喃，进行下一步反应；

④加氢还原

托品酮溶于无水乙醇，加少量的钯炭作催化剂在室温、常压下氢化，至氢气不再吸收为止，静置后过滤去除催化剂，回收溶剂后，水泵减压蒸馏，在128～135℃/20mmHg条件下，收集溜份,冷却固化得白色化合物；

⑤酯化反应

托品醇溶于无水四氢呋喃，在冰水冷却搅拌下，滴加酰氯化反应得到的无水四氢呋喃溶液，室温搅拌0.5小时，减压回收溶液后，油状残留物用适量盐酸水溶液提取，加活性炭脱色，过滤，滤液用碳酸钾碱化，析出油状物，用二氯甲烷分三次提取，无水碳酸钾干燥；

过滤去除干燥剂，滤液回收溶剂，残留物用乙醇重结晶一次，得类白色固体状粗品化合物1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸；

⑥成盐、精制

将1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸溶于乙醇，加入活性炭脱色，过滤，滤液加入枸橼酸的乙醇溶液，搅匀后，静置至析出所需的固体，过滤出粗品1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸枸橼酸盐；

粗品1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸枸橼酸盐加热溶于蒸馏水，过滤后加入热的枸橼酸饱和水溶液，冷却静置，析出白色结晶；过滤，滤饼抽干后，再重复上述结晶步骤二次，得精制枸橼酸托烷司琼，

制备得到的高纯度枸橼酸托烷司琼以质量计，枸橼酸托烷司琼原料药含量99.9%以上、杂质含量小于0.1%；其中，残留的有机溶剂三氯甲烷、甲苯均小于0.001%以HPGC无法检出，二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、吡啶均小于0.005%，乙醇小于0.04%；水分小于0.05%；

（2）注射液

将高纯度枸橼酸托烷司琼原料药化合物和辅料称量后送至配料工序；经称量按比例配比的原辅料进行配制，含量、PH值、可见异物检测合格后供灌封工序；将合格药液进行灌装封口，合格药液放入灭菌柜进行灭菌，灭菌后依次进行灯检、印字、包装、入库；枸橼酸托烷司琼注射液标示含量控制在90%-110%,杂质小于0.1%。

3. 根据权利要求1所述的一种高纯度枸橼酸托烷司琼注射液，其特征是它是由于以下工艺制备：

①酰化反应

在三口烧瓶中加入二氧六环6.5～7.5份和吡啶0.9～1.7份，冰水浴冷却下搅拌，在0.5小时内滴加三氯乙酰氯1.5～2.5份，加完搅拌反应0.5小时以后撤去冰浴，在30℃一次性加入吲哚0.7～1.4份，于室温搅拌反应2小时；将反应液倒入冰水中，析出黄色颗粒状固体，静置后滤出固体，得出化合物，用水充分洗涤干燥后，用于下一步反应；

②碱水解反应

将上述化合物放入烧瓶，加水12～16份和碳酸氢钠1.5～3份，于110℃搅拌反应4小时，反应液加活性炭0.1～0.2份脱色过滤，冷却后用4mol/L盐酸酸化至PH2，静置后过滤，滤饼用水洗涤后抽干，滤饼用4mol/L氢氧化钠水溶液溶解，再次加活性炭脱色过滤后，用4mol/L盐酸酸化至PH2,静置后过滤出固体，滤饼用水充分洗涤后干燥,即得；

③酰氯化反应

  干燥的三吲哚甲酸0.85～1.5份加入到四氢呋喃14～18份的溶液中，滴加氯化亚砜2～3份于室温搅拌反应2小时，减压抽干得深红色粉状化合物，未进一步纯化，直接溶解于无水四氢呋喃0.1～0.2份，进行下一步反应；

④加氢还原

托品酮0.5～0.8份溶于无水乙醇2.2～3.2份，加少量新鲜的钯炭0.3～0.5份作催化剂在室温、常压下氢化，至氢气不再吸收为止，共需约6小时，静置后过滤去除催化剂，回收溶剂后，水泵减压蒸馏，收集溜份（128～135℃/20mmHg）,冷却固化得白色化合物0.45～0.65份；

⑤酯化反应

托品醇0.45～0.65份溶于无水四氢呋喃1.8～2.4份，在冰水冷却搅拌下，一次加入酰氯化反应反应得到的无水四氢呋喃溶液，室温搅拌0.5小时，减压回收溶液后，油状残留物用适量盐酸水溶液提取，加活性炭脱色，过滤，滤液用碳酸钾碱化，析出油状物，用二氯甲烷3～4份分三次提取，无水碳酸钾干燥；过滤去除干燥剂，滤液回收溶剂，残留物用乙醇3.5～4.5份重结晶一次，得类白色固体状粗品化合物托烷司琼；

⑥成盐、精制

将托烷司琼0.35～0.48份溶于乙醇2.5～3.5份，加活性炭0.1～0.15份回流过滤脱色后，将枸橼酸0.25～0.37份溶于乙醇2.5～3.5份，再将托烷司琼乙醇溶液和枸橼酸乙醇溶液合并，搅匀后，静置过夜，析出固体，过滤出粗品枸橼酸托烷司琼；

粗品1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸枸橼酸盐加热溶于蒸馏水，过滤后加入热的枸橼酸饱和水溶液，冷却静置，析出白色结晶；过滤，滤饼抽干后，再重复上述结晶步骤二次，得精制枸橼酸托烷司琼，

制备得到的高纯度枸橼酸托烷司琼以质量计，枸橼酸托烷司琼原料药含量99.9%以上、杂质含量小于0.1%；其中，残留的有机溶剂三氯甲烷、甲苯均小于0.001%以HPGC无法检出，二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、吡啶均小于0.005%，乙醇小于0.04%；水分小于0.05%；

⑦注射液的制备工艺为：加入新鲜的注射用水358份于配料罐中；再加入高纯度枸橼酸托烷司琼原料药化合物1份，搅拌使其溶解，再加入氯化钠 5.37份，使其溶解，随后再加入注射用水238份，搅拌均匀；将溶液经0.22μm微孔滤膜滤至澄明；半成品检验，合格后灌封； 118℃流通蒸汽灭菌25分钟，自动检漏，灯检，全检，包装，入库。

4.根据权利要求1所述的一种高纯度枸橼酸托烷司琼注射液，其特征是它是由于以下工艺制备：

①酰化反应

在三口烧瓶中加入二氧六环6.7～7.2份份和吡啶1～1.6份，冰水浴冷却下搅拌，在0.5小时内滴加三氯乙酰氯1.8～2.1份，加完搅拌反应0.5小时以后撤去冰浴，在30℃一次性加入吲哚0.9～1.1份，于室温搅拌反应2小时；

将反应液倒入冰水中，析出黄色颗粒状固体，静置后滤出固体，得出化合物，用水充分洗涤干燥后，用于下一步反应；

②碱水解反应

将上述化合物放入烧瓶，加水13～15份和碳酸氢钠1.8～2.2份，于110℃搅拌反应4小时，反应液加活性炭0.14～0.17份脱色过滤，冷却后用4mol/L盐酸酸化至PH2，静置后过滤，滤饼用水洗涤后抽干，滤饼用4mol/L氢氧化钠水溶液溶解，再次加活性炭脱色过滤后，用4mol/L盐酸酸化至PH2,静置后过滤出固体，滤饼用水充分洗涤后干燥,即得；

③酰氯化反应

    干燥的三吲哚甲酸0.9～1.3份加入到四氢呋喃15～17份的溶液中，滴加氯化亚砜2.4～2.8份于室温搅拌反应2小时，减压抽干得深红色粉状化合物，未进一步纯化，直接溶解于无水四氢呋喃0.13～0.16份，进行下一步反应；

④加氢还原

托品酮0.6～0.7份溶于无水乙醇2.5～3份，加少量的钯炭0.35～0.45份作催化剂在室温、常压下氢化，至氢气不再吸收为止，共需约6小时，静置后过滤去除催化剂，回收溶剂后，水泵减压蒸馏，收集溜份（128～135℃/20mmHg）,冷却固化得白色化合物0.5～0.6份；

⑤酯化反应

托品醇0.5～0.6份溶于无水四氢呋喃2～2.3份，在冰水冷却搅拌下，一次酰氯化反应得到的无水四氢呋喃溶液，室温搅拌0.5小时，滤液减压回收溶液后，油状残留物用适量盐酸水溶液提取，加活性炭脱色，过滤，滤液用碳酸钾碱化，析出油状物，用二氯甲烷3.2～3.7份分三次提取，无水碳酸钾干燥；

过滤去除干燥剂，滤液回收溶剂，残留物用乙醇3.9～4.4份重结晶一次，得类白色固体状粗品化合物托烷司琼；

⑥成盐、精制

将托烷司琼0.38～0.46份溶于乙醇2.8～3.2份，加活性炭0.11～0.14份回流过滤脱色后，将枸橼酸0.28～0.35份份溶于乙醇2.8～3.2份，再将托烷司琼乙醇溶液和枸橼酸乙醇溶液合并，搅匀后，静置过夜，析出固体，过滤出粗品枸橼酸托烷司琼；

粗品1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸枸橼酸盐加热溶于蒸馏水，过滤后加入热的枸橼酸饱和水溶液，冷却静置，析出白色结晶；过滤，滤饼抽干后，再重复上述结晶步骤二次，得精制枸橼酸托烷司琼，

制备得到的高纯度枸橼酸托烷司琼以质量计，枸橼酸托烷司琼原料药含量99.9%以上、杂质含量小于0.1%；其中，残留的有机溶剂三氯甲烷、甲苯均小于0.001%以HPGC无法检出，二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、吡啶均小于0.005%，乙醇小于0.04%；水分小于0.05%；

⑦注射液的制备工艺为：加入新鲜的注射用水358份于配料罐中；再加入高纯度枸橼酸托烷司琼原料药化合物1份，搅拌使其溶解，再加入氯化钠 5.37份，使其溶解，随后再加入注射用水238份，搅拌均匀；将溶液经0.22μm微孔滤膜滤至澄明；半成品检验，合格后灌封； 118℃流通蒸汽灭菌25分钟，自动检漏，灯检，全检，包装，入库。