CN116925119A - 一种4-10硼酸-l-苯丙氨酸中间体的制备方法 - Google Patents
一种4-10硼酸-l-苯丙氨酸中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种用于硼中子捕获疗法的含硼药物技术领域，具体涉及一种4‑10硼酸‑L‑苯丙氨酸中间体的制备方法，所述制备方法由式iii结构化合物为原料，与硼化试剂，格式试剂反应制备得到，其中所述硼化试剂具有式(a)结构：R1和R2各自独立的为烷基，可以相同，也可以不同；或R1和R2可以与相连的氧和硼原子环合形成5或6元环；R为氨基保护基；X为卤素。利用该方法制备得到的4‑10硼酸‑L‑苯丙氨酸无需进行纯化，HPLC含量大于98％，产品总收率大于80％，完全满足现代精细化工合成要求，能够实现4‑10硼酸‑L‑苯丙氨酸的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于硼中子捕获疗法的含硼药物技术领域，具体涉及一种4-10硼酸-L-苯丙氨酸中间体的制备方法。
背景技术
硼中子俘获疗法(boron neutron capture therapy,BNCT)是一种新型的放疗方法，它是将含10B药物通过口服或注射方法引入体内，并使之选择性地聚集在癌细胞中，然后用中子照射病变部位，使10B发生10B(n，ɑ)7Li核反应，利用由此产生的粒子和7Li离子在细胞范围内杀死癌细胞。经过几十年的探索，研究和临床实验，硼中子俘获治疗(BNCT)被认为是一种比较有效的治疗肿瘤的方法，与现行的外科手术，放疗化疗，免疫治疗，基因治疗癌症的方法相比，具有定位准确，疗效显著的特点。4-(10B)二羟基硼基-L型苯丙氨酸(4-(10B)borono-L-phenylalanine,L-10BPA)为目前已知能利用硼中子捕捉疗法(BNCT)治疗癌症的重要硼化物。L-10BPA具有如下结构：
自然界中存在的硼元素包含约19.9％的10硼(10B)以及约80.1％的11硼(11B)，然而，BNCT中需要富集10硼的硼化物。因此，许多研究者仍积极发展能适用于合成L-10BPA的方法，尤其是适用于合成富含10硼的L-10BPA的方法。式4化合物是合成L-10BPA的关键中间体，具有如下结构：
关于该步骤反应，目前现有技术中基本上均是以N-BOC-4-碘-L-苯丙氨酸和硼酸三正丁酯为起始物料，经过硼化反应制备得到式4化合物，然后再经过脱保护反应制备4-10硼酸-L-苯丙氨酸。但报道的工艺中要用到正丁基锂，其活性较高，放大生产时较危险，且反应需在-80℃至-70℃进行，对于设备要求较高；另外，市售硼酸三正丁酯为试剂级，无稳定货源，因此，此路线工业化生产有一定的困难。例如：CN104447822A公开了以下合成路线：
其报道的产率为65.1％，反应温度为-80℃，再由式4化合物制备得到L-10BPA，工艺总收率为62.8％。
在上述现有技术的基础之上，后继专利申请进行了改进，如CN106467556A报道了以硼-10酸和4-碘-L-苯丙氨酸和硼酸三正丁酯为起始物料，硼化、脱保护制备4-10硼酸-L-苯丙氨酸的方法。该路线原料均较易获得，且未使用正丁基锂，反应温度也较温和，对设备无特殊要求；但与路线上述路线相比，硼化和脱保护两步反应总收率偏低，为53.3％，且工艺中用到格式试剂和氢化钠，其活性均较高，工业化生产有一定的困难。其公开的反应路线如下：
因此亟需开发一种反应条件温和、产率高，利于工业化生产的L-10BPA生产方法。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明采用如下技术方案，
一种式iv结构化合物的制备方法：是由式iii结构化合物为原料，与硼化试剂，格式试剂反应制备得到，
其中R为氨基保护基，所述保护基选自Boc、Bn、Cbz或Fmoc；X为Br或I。
其中所述格式试剂为烷基卤化镁，芳香基卤化镁，优选的，所述烷基卤化镁为烷基氯化镁或烷基溴化镁，其中所述烷基选自丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环己基和叔戊基；所述芳香基卤化镁为芳香基氯化镁或芳香基溴化镁，其中所述芳香基选自苯基或含1-3个杂原子的芳杂基，该杂原子取自氧或氮原子，杂原子的位置在芳香基上任一位置；所述芳香基取代或未取代。优选的，所述的芳香基包括至少一个苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基或三氮唑基。更优选的，所述的芳香基为苯基。更为优选的，所述格氏试剂为异丙基氯化镁、叔丁基氯化镁、环己基氯化镁、叔戊基氯化镁或苯基氯化镁。
所述硼化试剂具有式a结构：
其中R1和R2各自独立的为烷基，可以相同，也可以不同；或R1和R2可以与相连的氧和硼原子环合形成5或6元环。
优选的，所述烷基选自甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基。优选的，R1和R2与相连的氧和硼原子环合后的结构为其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立的选自氢或烷基，所述烷基为甲基或乙基。
优选的，R1和R2与相连的氧和硼原子环合后的结构为其中R3、R4、R5、R6各自独立的选自氢或甲基，优选的R3、R4、R5、R6均为甲基。
优选的，本发明中格式试剂的制备可采用本领域常规的格氏试剂的制备方法制备得到。例如，烷基卤化镁的制备为，在惰性气体保护下，卤代烷烃和金属镁在有机溶剂中，于0～80℃进行格氏反应，得到含烷基卤化镁的反应液。优选的，格式反应温度为0-60℃。所述金属镁与卤代烷烃的摩尔比为1:(1～3)；优选为1:(1.2～2)。
优选的，所述格式试剂的制备，所述烷基卤化镁与有机溶剂一的质量体积比为1:3～6，其中，质量的单位是克，体积的单位是毫升。所述有机溶剂一为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、甲苯、苯或石油醚中至少一种。
优选的，所述格式试剂的制备，反应时间为0.5～5h；优选的为1～3h。
可选的，所述格式试剂的制备，所述金属镁包括但不限于镁粉、镁条或镁屑。
优选的，硼化试剂的制备可采用本领域常规的硼化试剂的制备方法制备得到。例如，如下式a结构的化合物的制备方法，在有机溶剂二中，使硼酸、异丁醇及R1(OH)R2(OH)反应以制得所述的式a结构化合物。
其中R1和R2的定义与前文相同。
优选的，一种式iv结构化合物的制备方法：将式iii结构化合物溶于有机溶剂三中，加入格式试剂中进行反应，随后加入硼化试剂制备得到所述的式iv结构化合物，
其中R为保护基，X为Cl，Br或I。
所述格式试剂和硼化试剂的定义与前文定义相同。
优选的，反应体系温度为-30～30℃；优选的，反应体系温度为-20～20℃；更为优选的，反应体系温度为-10～10℃。
优选的，所述有机溶剂三为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、甲苯、苯或石油醚中至少一种。
优选的，所述制备方法在惰性气体存在下进行，所述惰性气体为本领域常规的惰性气体，如氮气、氩气等。
优选的，所述式iii化合物与格式试剂的摩尔比为1:(1～8)，优选为1:(1～6)。
优选的，所述式iii化合物与有机溶剂三的质量体积比为1:(1～10)，优选的为1:(2～6)；其中，质量的单位是克，体积的单位是毫升。
优选的，所述式iii化合物与格式试剂进行格式交换的反应时间为0.5～5h，优选为1～3小时。
所述有机溶剂三为乙醚、四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、甲苯、苯或石油醚中至少一种。
所述有机溶剂有利于反应原料之间充分混合，提高原料的利用率，减少副反应的发生，同时还有利于各步反应制备得到的产物溶解于反应体系中，保证了下一步反应的顺利进行。
优选的，所述式iii化合物与硼化试剂的摩尔比为1：(1～6)，优选为1：(2～5)。
优选的，硼化步骤反应时间为0.1～6h，优选的，反应时间为0.5～3小时。
优选的，反应完毕后，进一步包括加水淬灭的步骤。优选的，所述式iii化合物与加入水的质量体积比为1:(1～10)，优选的为1:(2～6)；其中，质量的单位是克，体积的单位是毫升。
优选的，反应完毕后，进一步包括调节pH的步骤，优选的将pH调节到2-6，更为优选的，将pH调节到3-4。调节pH所用的酸优选为盐酸、硫酸、磷酸等。优选的，将所述酸进行稀释后再应用，稀释至1-20％w/v。
相对于现有技术，本发明提供的4-10硼酸-L-苯丙氨酸中间体的制备方法，能够有效的提高4-10硼酸-L-苯丙氨酸的纯度和收率，且避免了超低温反应，对设备要求低，降低了工艺难度，且对环境友好，是一种绿色环保且适合工业化生产的4-10硼酸-L-苯丙氨酸的工艺。本发明提供的4-10硼酸-L-苯丙氨酸中间体的制备方法具有收率和纯度高，生产成本低的优点，制备得到的4-10硼酸-L-苯丙氨酸关键中间体及4-10硼酸-L-苯丙氨酸均无需进行纯化，HPLC含量大于98％，产品总收率大于80％，完全满足现代精细化工合成要求，且原料易得，操作简单，安全性高，能够实现4-10硼酸-L-苯丙氨酸的工业化生产。
附图说明
图1为实施例11反应液HPLC谱图。
图2为实施例11产物HPLC纯度谱图。
图3为实施例24制备得到的4-10硼酸-L-苯丙氨酸HPLC纯度谱图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体的实施例对本发明的技术方案做进一步说明，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1：频哪醇硼10酸异丁酯的制备
向反应瓶中加入硼酸(1000g，16.2mol)，异丁醇1L，升温至回流，分水至无明显水层后，反应体系中加入频哪醇(2000g,16.9mol)，升温至回流，反应1h后，开始常压浓缩至不滴液，再减压浓缩回收馏分为BPA03频哪醇硼10酸异丁酯。
实施例2：式a结构化合物的制备
实施例2-10的硼酸酯的制备反复，本领域的技术人员可以按照实施例1的方法调整不同的反应底物得到。
实施例11：式4化合物的制备
反应瓶中加入2000mL异丙基氯化镁(1.3mol/L,溶剂四氢呋喃)，搅拌降温至0℃，滴加(S)-N-叔丁氧羰基-4-碘基苯丙氨的四氢呋喃溶液(300g溶解于1000mL,0.76mol)，滴加完毕，保温搅拌2h，频哪醇硼10酸异丁酯(700g,3.5mol)，控温0℃，反应半小时后，加水500mL淬灭反应，反应液送HPLC检测，如图1，对应的数据如表1，减压浓缩后，用10％磷酸水溶液调节体系pH至3-4，过滤，滤饼用500mL水洗涤，干燥后得(S)-N-叔丁氧羰基-4-(10B)二羟基硼基苯丙氨217g，收率92.4％，HPLC纯度99.86％，如图2，对应的数据如表2。
表1
| RT[min] | Area | Area％ | Height | Type | Width[min] |
| 2.957 | 10.475 | 0.06 | 2.33 | BV | 0.12 |
| 3.052 | 22.191 | 0.13 | 3.31 | VB | 0.21 |
| 11.896 | 32.813 | 0.19 | 1.88 | BB | 1.12 |
| 17.137 | 5.328 | 0.03 | 0.53 | BB | 0.34 |
| 20.873 | 14.278 | 0.08 | 1.43 | BB | 0.42 |
| 24.109 | 121.349 | 0.70 | 12.02 | BB | 0.63 |
| 24.920 | 13410.552 | 77.64 | 965.92 | BV | 1.32 |
| 25.938 | 177.963 | 1.03 | 7.96 | VB | 0.83 |
| 27.944 | 7.020 | 0.04 | 0.63 | BB | 0.43 |
| 28.578 | 52.904 | 0.31 | 3.90 | BB | 0.69 |
| 30.364 | 2418.746 | 14.00 | 203.47 | BB | 0.79 |
| 30.779 | 24.080 | 0.14 | 2.75 | BB | 0.31 |
| 32.103 | 162.340 | 0.94 | 12.85 | BB | 0.72 |
| 33.375 | 10.971 | 0.06 | 0.78 | BB | 0.48 |
| 34.296 | 35.377 | 0.20 | 2.78 | BB | 0.45 |
| 36.040 | 202.545 | 1.17 | 14.61 | BV | 0.95 |
| 36.490 | 498.636 | 2.89 | 41.61 | VB | 0.55 |
| 46.448 | 64.840 | 0.38 | 2.92 | BBA | 1.39 |
| Sum | 17272.41 |
表2
| RT[min] | Area | Area％ | Height | Type | Width[min] |
| 4.899 | 4.409 | 0.04 | 0.37 | BB | 0.55 |
| 24.103 | 3.359 | 0.03 | 0.34 | BB | 0.43 |
| 24.897 | 11158.190 | 99.86 | 798.02 | BB | 1.93 |
| 30.359 | 8.218 | 0.07 | 0.76 | BB | 0.48 |
| Sum | 11174.17 |
以下实施例12-17是按照实施例11的方法，换用不同的反应试剂硼酸酯得到(S)-N-叔丁氧羰基-4-(10B)二羟基硼基苯丙氨的收率及HPLC纯度。
以下实施例18-23是按照实施例11的方法，在不同的反应温度下制备得到(S)-N-叔丁氧羰基-4-(10B)二羟基硼基苯丙氨的收率及HPLC纯度。
| 实施例 | 体系反应温度(℃) | 收率(％) | 纯度(％) |
| 18 | -30 | 93.2 | 99.86 |
| 19 | -10 | 94.5 | 99.84 |
| 20 | 5 | 93.4 | 99.81 |
| 21 | 10 | 91.7 | 99.23 |
| 22 | 20 | 89.8 | 99.10 |
| 23 | 30 | 87.9 | 98.87 |
实施例24：4-10硼酸-L-苯丙氨酸的制备
向反应瓶中加入实施例11制备得到的(S)-N-叔丁氧羰基-4-(10B)二羟基硼基苯丙氨(200g，0.65mol)，1000mL丙酮和150mL水以及150mL盐酸，加热至55℃反应2h，降温后，用氢氧化钠溶液调节pH至6.0-7.0，过滤，干燥后得4-10硼酸-L-苯丙氨酸125g，收率92.5％，HPLC纯度99.94％，见图3，对应的数据如下。
| RT[min] | Area | Area％ | Height | Type | Width[min] |
| 4.469 | 4.062 | 0.0231 | 0.62 | BB | 0.40 |
| 5.124 | 17548.473 | 99.9424 | 2145.29 | BBA | 1.96 |
| 9.488 | 4.852 | 0.0276 | 0.31 | BV | 0.72 |
| 14.887 | 1.204 | 0.0069 | 0.15 | BB | 0.22 |
| Sum | 17558.59 |
Claims (10)
1.一种式(iv)结构化合物的制备方法，是由式(iii)结构化合物为原料，与硼化试剂，格式试剂反应制备得到，
其中所述硼化试剂具有式(a)结构：
其中R1和R2各自独立的为烷基，可以相同，也可以不同；或R1和R2可以与相连的氧和硼原子环合形成5或6元环；
R为氨基保护基；
X为卤素。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述保护基选自Boc、Bn、Cbz或Fmoc；X为Br或I；所述格式试剂为烷基卤化镁或芳香基卤化镁。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中所述烷基卤化镁为烷基氯化镁或烷基溴化镁，其中所述烷基选自丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环己基和叔戊基；所述芳香基卤化镁为芳香基氯化镁或芳香基溴化镁，其中所述芳香基选自苯基或含1-3个杂原子的芳杂基，该杂原子取自氧或氮原子，杂原子的位置在芳香基上任一位置；所述芳香基取代或未取代。优选的，所述的芳香基包括至少一个苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基或三氮唑基。更优选的，所述的芳香基为苯基。更为优选的，所述格氏试剂为异丙基氯化镁、叔丁基氯化镁、环己基氯化镁、叔戊基氯化镁或苯基氯化镁。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述烷基选自甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基；或，R1和R2与相连的氧和硼原子环合后的结构为 其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立的选自氢或烷基，所述烷基为甲基或乙基。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中R1和R2与相连的氧和硼原子环合后的结构为其中R3、R4、R5、R6各自独立的选自氢或甲基，优选的R3、R4、R5、R6均为甲基。
6.一种式(iv)结构化合物的制备方法，将式(iii)结构化合物溶于有机溶剂中，加入格式试剂中进行反应，随后加入硼化试剂制备得到所述的式(iv)结构化合物，
其中R，X，格式试剂和硼化试剂的定义与权利要求1-5任一权利要求所述的定义相同。
7.根据权利要求6所述的制备方法，反应体系温度为-30～30℃；优选的，反应体系温度为-20～20℃；更为优选的，反应体系温度为-10～10℃。
8.根据权利要求6所述的制备方法，所述有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、甲苯、苯或石油醚中至少一种。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其中所述式(iii)化合物与格式试剂的摩尔比为1:(1～3)，优选为1:(1～2)；所述式(iii)化合物与有机溶剂的质量体积比为1:(1～10)，优选的为1:(2～6)；所述式(iii)化合物与格式试剂进行格式交换的反应时间为0.5～5h，优选为1～3小时；所述有机溶剂三为乙醚、四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、甲苯、苯或石油醚中至少一种；所述式(iii)化合物与硼化试剂的摩尔比为1：(1～6)，优选为1：(2～5)；硼化步骤反应时间为0.1～6h，优选的，反应时间为0.5～3小时。
10.根据权利要求6所述的制备方法，进一步包括加水淬灭的步骤，其中所述式(iii)化合物与加入水的质量体积比为1:(1～10)，优选的为1:(2～6)；进一步包括调节pH的步骤，优选的将pH调节到2-6，更为优选的，将pH调节到3-4。调节pH所用的酸优选为盐酸、硫酸、磷酸等。优选的，将所述酸进行稀释后再应用，稀释至1-20％w/v。
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