CN111072698B - 一种羟基苯硼酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种羟基苯硼酸的制备方法，属于医药中间体中硼酸合成技术领域。从溴代苯酚出发，经过BOC、三甲基硅基或苄基保护后，接着接着形成格氏试剂后与硼酸酯反应，或者与硼酸酯和正丁基锂一锅法反应，水解得到羟基苯硼酸。本发明中采用廉价易得的保护基，在硼化反应水解时容易脱除，易于实现工业化放大，已经在几十公斤规模上进行了批次生产，工艺稳定性好。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体有机硼酸的制备，具体涉及一种羟基苯硼酸的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
羟基苯硼酸，白色粉末状或晶状固体，包括2-羟基苯硼酸、4-羟基苯硼酸和4-羟基苯硼酸，均主要用于高端创新临床用药的开发。以3-羟基苯硼酸和4-羟基苯硼酸为例，应用情况如下：3-羟基苯硼酸，用于URB-597，目前处于临床一期，靶点为FAAH2，适应症为精神分裂症；以及Zotiraciclib，目前处于临床二期，靶点为CDK1-2,9,JAK2,FLT3,CDK7等，适应症为成角质细胞瘤和间变性星形细胞瘤。4-羟基苯硼酸，用于Honokiol，目前处于临床三期，靶点为ERK1-2，AKT-1，适应症为牙龈疾病；以及AZD-5153，目前处于临床一期，靶点为BRD4，适应症为实体瘤和淋巴瘤。从上可以看出，该硼酸是非常重要的有机硼酸类产品，目前的合成路线主要分为：
2-羟基苯硼酸合成方法中，采用2-溴苯酚与2.2当量正丁基锂去质子同时溴锂交换，然后与硼酸三甲酯反应，酸解后得到2-羟基苯硼酸，收率60％(参考BioorgMedChem,2014,vol.22,#24,6908-6917)。或者采用苯酚与3,4-二氢吡喃或甲氧甲基保护后，直接在丁基锂导向下与硼酸三异丙酯反应后酸解脱保护，得到2-羟基苯硼酸(参考CN103896974,2017,B和CN103804403,2016,B)。
3-羟基苯硼酸合成方法中，采用3-溴苯酚与氢化钠反应，然后超低温下与仲丁基锂溴锂交换后，与硼酸三甲酯反应，酸化处理后得到3-羟基苯硼酸，收率58％(参考US2003/187022,2003,A1)。其它方法还有采用3-硝基苯硼酸，氢化后得到3-氨基苯硼酸，然后再重氮化水解，得到3-羟基苯硼酸，或者采用3-羟基氯苯与四羟基二硼在金属钯和Xphos配体存在下偶联得到。
4-羟基苯硼酸合成方法中，采用4-溴苯酚先与叔丁基二甲基硅保护羟基后，再与镁形成格氏试剂，然后与硼酸三甲酯反应，酸解后得到4-羟基苯硼酸，收率68％(参考CN104710481,2017,B)。或者采用4-溴苯酚与四羟基二硼在金属钯催化下偶联反应得到4-羟基苯硼酸，以及对苯二硼酸选择性氧化得到4-羟基苯硼酸。
从以上方法来看，采用从溴代苯酚为原料的路线中，保护基主要为THP或叔丁基二甲基硅，该两种保护基在反应结束，保护基脱掉后均以容易水中，生化处理存在困难。其它反应路线成本过高，在工业化采用时不具备成本优势和核心竞争力。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一种羟基苯硼酸的制备方法。从羟基溴苯出发，经过BOC、三甲基硅基或苄基保护后，接着形成格氏试剂后与硼酸酯反应，或者与硼酸酯和正丁基锂一锅法反应，水解得到羟基苯硼酸。本发明中采用廉价易得的保护基，在硼化反应水解时容易脱除，易于实现工业化放大，已经在几十公斤规模上进行了批次生产，工艺稳定性好。
本发明所述一种羟基苯硼酸的制备方法，技术方案如下，包括以下步骤：
从溴代苯酚出发，经过BOC、三甲基硅基或苄基保护后，接着形成格氏试剂与硼酸酯反应，或与硼酸酯和正丁基锂一锅法反应，水解或氢解处理后得到羟基苯硼酸。
进一步地，在上述技术方案中，溴代苯酚选自2-溴苯酚、3-溴苯酚或4-溴苯酚。
进一步地，在上述技术方案中，采用BOC保护时，在DMAP催化下进行；采用三甲基硅基保护时，在催化量酸催化下与HMDS(六甲基二硅氮烷)或BSA{N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺}进行，酸采用对甲苯磺酸、三氟乙酸、氯化铵等；采用苄基保护时，采用氯化苄或溴化苄在碱性条件下反应，碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢化钠等，除此之外，也可以采用溴代苯酚与苄醇在Mitsunobu条件下进行，但优选才有氯化苄或溴化苄原料进行保护。
进一步地，在上述技术方案中，羟基保护中间体，在反应结束后，可以通过精馏方式纯化，也可以直接进行下步反应。优选通过精馏或打浆、结晶等方式纯化后，进行接下来反应，尤其对于与金属镁直接形成格氏的反应。
进一步地，在上述技术方案中，与金属镁直接形成格氏试剂后中间体活性低于异丙基格氏试剂-氯化锂交换后中间体，后者低于采用正丁基锂一锅法。
进一步地，在上述技术方案中，硼酸酯选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯或硼酸正丁酯。对于格氏试剂优选采用硼酸三甲酯；对于采用正丁基锂一锅法反应优选采用硼酸三异丙酯。
进一步地，在上述技术方案中，保护后中间体、硼酸酯与正丁基锂当量比为1:1-1.6:1-1.4。
进一步地，在上述技术方案中，第二步硼化反应温度控制在-40℃至-10℃。
进一步地，在上述技术方案中，上保护时反应溶剂优选二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或无溶剂反应。硼化时反应溶剂优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷、环戊基甲醚或叔丁基甲基醚。
进一步地，在上述技术方案中，水解处理为针对BOC和三甲基硅基保护，加入盐酸、硫酸、氢溴酸等调节pH＝1-5，在水解成硼酸的同时，完成脱保护。采用苄基保护时，采用钯碳氢化的方法脱苄基保护。催化剂过滤后可以循环回收再利用至少5次。
进一步地，在上述技术方案中，得到的粗品采用正己烷或正庚烷与一定量甲基叔丁基醚或丙酮形成混合溶剂打浆后即可达到99.0％以上纯度产品。
发明的有益效果
本发明中采用廉价易得的保护基，保护和脱保护容易，硼化反应时，根据保护基的特点，采用合适的格氏试剂或锂试剂进行金属交换反应，在硼化反应水解时，BOC以气体形式脱除，苄基氢化后变成甲苯溶剂，易于实现工业化放大，已经在几十公斤规模上进行了批次生产，工艺稳定性好。
具体实施方式
实施例1
在反应瓶内，加入对溴苯酚(17.3g,0.1mol)、碳酸钾(18.0g,0.13mol)、溴苄(18.8g,0.11mol)和二氧六环140mL，搅拌均匀后，升温至40-45℃反应10小时。检测反应完毕，蒸干溶剂，加入水和乙酸乙酯分层，水层再次乙酸乙酯萃取两次，合并有机层饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，乙醇/庚烷混合溶剂打浆，得到类白色固体24.7g，收率94％。
氮气保护下，将上述固体24.7g(0.094mol)加入四氢呋喃80mL，搅拌下完全溶解后，冷却至-10℃至0℃，开始滴加1.3M异丙基氯化镁-氯化锂/四氢呋喃溶液(94mL,0.122mol)，滴加完毕，继续保温交换反应1小时。反应完毕后，将上述溶液滴加入硼酸三甲酯(14.7g,0.141mol)溶解在四氢呋喃中的溶液(50mL)中，滴加完毕，保温继续搅拌5小时，随后自然升至室温搅拌反应过夜，加入10％盐酸淬灭，调节pH＝3-4，乙酸乙酯萃取两次，饱和食盐水洗。乙酸乙酯层(外标标定溶液中含有产品为19.6g)转入氢化反应釜，加入0.8克10％湿钯碳，升温至30-35℃，充入氢气压力0.3MPa，搅拌反应5小时，反应完毕后，过滤掉钯碳(用于回用)，滤液减压蒸馏，粗品采用丙酮和庚烷打浆后，得到白色固体11.30g，两步收率合计87％，HPLC纯度99.4％。
实施例2
在反应瓶内，加入间溴苯酚(17.3g,0.1mol)、碳酸钾(20.7g,0.15mol)、氯苄(15.2g,0.12mol)和二氧六环130mL，搅拌均匀后，升温至40-45℃反应10小时。检测反应完毕，蒸干溶剂，加入水和乙酸乙酯分层，水层再次乙酸乙酯萃取两次，合并有机层饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，乙醇/庚烷混合溶剂打浆，得到类白色固体24.9g，收率95％。
氮气保护下，将上述固体24.9g(0.095mol)加入四氢呋喃80mL，搅拌下完全溶解后，冷却至-10℃至0℃，开始滴加1.3M异丙基氯化镁-氯化锂/四氢呋喃溶液(94mL,0.122mol)，滴加完毕，继续保温交换反应1小时。反应完毕后，将上述溶液滴加入硼酸三甲酯(14.7g,0.141mol)溶解在四氢呋喃中的溶液(50mL)中，滴加完毕，保温继续搅拌5小时，随后自然升至室温搅拌反应过夜，加入10％盐酸淬灭，调节pH＝3-4，乙酸乙酯萃取两次，饱和食盐水洗。乙酸乙酯层(外标标定溶液中含有产品为19.5g)转入氢化反应釜，加入0.8克10％湿钯碳，升温至30-35℃，充入氢气压力0.3MPa，搅拌反应8小时，反应完毕后，过滤掉钯碳(用于回用)，滤液减压蒸馏，粗品采用丙酮和庚烷打浆后，得到白色固体12.44g，两步收率合计84％，HPLC纯度99.7％。
实施例3
在反应瓶内，加入间溴苯酚(17.3g,0.1mol)、氯化铵(0.3g)和六甲基二硅氮烷110mL，搅拌均匀后升温至回流反应过夜。检测反应完毕，蒸干溶剂，接着在升温至40-50℃减压真空抽40分钟，反应瓶内得到油状液体24.6g，收率100％。
氮气保护下，将上述油状液体加入四氢呋喃150mL，搅拌下完全溶解后，再加入硼酸三异丙酯(24.4g,0.13mol)。随后冷却至-60℃，开始滴加2.5M正丁基锂己烷溶液(44mL,0.11mol)，滴加完毕，保温反应2小时，然后缓缓升温至-10℃。检测反应完毕，控温不超过0℃加入5.0％盐酸淬灭，调节pH＝2-3，搅拌反应2.5小时，检测反应完毕后，乙酸乙酯萃取两次，饱和食盐水洗。有机层减压蒸馏，粗品采用甲基叔丁基醚和庚烷打浆后，得到白色固体10.55g，收率77％，HPLC纯度99.2％。
实施例4
在反应瓶内，加入对溴苯酚(17.3g,0.1mol)、氯化铵(0.3g)和六甲基二硅氮烷110mL，搅拌均匀后升温至回流反应过夜。检测反应完毕，蒸干溶剂，接着在升温至40-50℃减压真空抽40分钟，反应瓶内得到油状液体24.5g，收率100％。
氮气保护下，将上述油状液体加入四氢呋喃150mL，搅拌下完全溶解后，再加入硼酸三异丙酯(24.4g,0.13mol)。随后冷却至-60℃，开始滴加2.5M正丁基锂己烷溶液(44mL,0.11mol)，滴加完毕，保温反应2小时，然后缓缓升温至-10℃。检测反应完毕，控温不超过0℃加入5.0％盐酸淬灭，调节pH＝1-2，搅拌反应2.5小时，检测反应完毕后，乙酸乙酯萃取两次，饱和食盐水洗。有机层减压蒸馏，粗品采用甲基叔丁基醚和庚烷打浆后，得到白色固体10.22g，收率74％，HPLC纯度99.1％。
实施例5
在反应瓶内，加入对溴苯酚(17.3g,0.1mol)、氯化铵(0.3g)和六甲基二硅氮烷110mL，搅拌均匀后升温至回流反应过夜。检测反应完毕，蒸干溶剂，接着在升温至40-50℃减压真空抽40分钟，反应瓶内得到油状液体24.5g，收率100％。
氮气保护下，将上述油状液体24.5g(0.1mol)加入四氢呋喃90mL，搅拌下完全溶解后，冷却至-10℃至0℃，开始滴加1.3M异丙基氯化镁-氯化锂/四氢呋喃溶液(94mL,0.122mol)，滴加完毕，继续保温交换反应1小时。反应完毕后，将上述溶液滴加入硼酸三甲酯(14.7g,0.141mol)溶解在四氢呋喃中的溶液(50mL)中，滴加完毕，保温继续搅拌5小时，随后自然升至室温搅拌反应过夜，加入10％盐酸淬灭，调节pH＝2-3，乙酸乙酯萃取两次，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗。有机层蒸干后，加入丙酮/庚烷混合溶剂打浆后，得到白色固体11.72g，收率85％，HPLC纯度99.3％。
实施例6
在反应瓶内，加入邻溴苯酚(17.3g,0.1mol)和六甲基二硅氮烷110mL，搅拌均匀后，滴入2-3滴三氟乙酸，然后升温至回流反应过夜。检测反应完毕，蒸干溶剂，接着在升温至40-50℃减压真空抽40分钟，反应瓶内得到油状液体24.5g，收率100％。
氮气保护下，将上述油状液体24.5g(0.1mol)加入四氢呋喃90mL，搅拌下完全溶解后，冷却至-10℃至0℃，开始滴加1.3M异丙基氯化镁-氯化锂/四氢呋喃溶液(94mL,0.122mol)，滴加完毕，继续保温交换反应1小时。反应完毕后，将上述溶液滴加入硼酸三甲酯(14.7g,0.141mol)溶解在四氢呋喃中的溶液(50mL)中，滴加完毕，保温继续搅拌5小时，随后自然升至室温搅拌反应过夜，加入10％盐酸淬灭，调节pH＝1-2，乙酸乙酯萃取两次，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗。有机层蒸干后，加入丙酮/庚烷混合溶剂打浆后，得到白色固体11.17g，收率81％，HPLC纯度99.0％。
实施例7
在反应瓶内，加入对溴苯酚(17.3g,0.1mol)、Boc2O(10.8g,0.1mol)和四氢呋喃100mL，搅拌均匀后，分批加入氢化钠固体，加入过程中，控制温度不超过30℃。加入完毕后，升温至30-35℃搅拌反应3小时。检测反应完毕，蒸干溶剂，接着在升温至40-50℃减压真空抽40分钟，反应瓶内得到粘稠状产品27.3g，收率100％。
氮气保护下，将上述粘稠状产品27.3g(0.1mol)加入四氢呋喃120mL，搅拌下完全溶解后，冷却至-10℃至0℃，开始滴加2.2M异丙基氯化镁/四氢呋喃溶液(59mL,0.13mol)，滴加完毕，继续保温交换反应1小时。反应完毕后，将上述溶液滴加入硼酸三甲酯(14.7g,0.141mol)溶解在四氢呋喃中的溶液(50mL)中，滴加完毕，保温继续2小时，加入15％盐酸淬灭，调节pH＝1，搅拌30分钟，再次检测pH＝3-4，乙酸乙酯萃取两次，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗。有机层蒸干后，加入丙酮/庚烷混合溶剂打浆后，得到白色固体10.89g，收率79％，HPLC纯度99.2％。
对比例1
在反应瓶内加入对溴苯酚(17.3g,0.1mol)、对甲苯磺酸0.5g和二氯甲烷110mL，搅拌均匀后，控温-10～0℃下，开始滴加二氢吡喃(0.11mol)，滴加完毕，保温搅拌1小时后，随后升至室温自然反应过夜。加入碳酸钾固体搅拌约1小时。加水分层，水层再次二氯甲烷萃取一次，合并有机层饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，乙醇/庚烷混合溶剂打浆，得到白色固体22.6g，收率88％。
氮气保护下，将上述固体加入150mL四氢呋喃，完全溶清后，置于滴液漏斗内，滴加入金属镁(2.5g，0.103mol)和几粒碘，加热至40-50℃，待反应引发后，将剩余溶液滴加完毕，升温至回流反应1.5小时。TLC确认反应结束，降至室温。滴加入硼酸三甲酯(13.5g,0.15mol)溶解在45mL四氢呋喃的溶液，滴加过程中控温-10℃至0℃控温在-5-10℃，滴加完毕，保温反应2小时。控温不超过0℃，滴加10％盐酸调pH＝1-2,滴加完毕，搅拌2小时，脱保护完毕。加入乙酸乙酯萃取两次，有机层饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗，减压蒸馏，得到的灰白色粗品，加入丙酮/庚烷混合溶剂打浆后得到类白色固体6.3克，HPLC：97.8％，收率52％。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (6)
1.一种羟基苯硼酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：从溴代苯酚出发，经过BOC保护后，接着与异丙基氯化镁交换形成格氏试剂，再与硼酸酯反应，水解处理后得到羟基苯硼酸；采用BOC保护时，在DMAP催化下进行；水解处理为：加入盐酸、硫酸或氢溴酸调节pH＝1-5。
2.根据权利要求1所述羟基苯硼酸的制备方法，其特征在于：溴代苯酚选自2-溴苯酚、3-溴苯酚或4-溴苯酚。
3.根据权利要求1所述羟基苯硼酸的制备方法，其特征在于：羟基BOC保护中间体，在反应结束后，通过精馏、打浆或结晶方式进行纯化。
4.根据权利要求1所述羟基苯硼酸的制备方法，其特征在于：硼酸酯选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯或硼酸正丁酯。
5.根据权利要求4所述羟基苯硼酸的制备方法，其特征在于：格氏试剂法采用硼酸三甲酯。
6.根据权利要求1所述羟基苯硼酸的制备方法，其特征在于：BOC保护时，反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或无溶剂反应；与硼酸酯反应时，反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷、环戊基甲醚或叔丁基甲基醚。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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