CN113354675B - 一种4-羟甲基苯硼酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，具体公开一种4‑羟甲基苯硼酸的制备方法。所述制备方法以对溴苄醇为原料，经羟基保护，格氏反应制备格氏试剂，然后利用制备得到的格氏试剂与硼化试剂进行加成反应，最后通过酸性离子液体进行水解脱保护，制备得到目标产品4‑羟甲基苯硼酸。本发明提供的制备方法能够保证4‑羟甲基苯硼酸在水解条件下稳定存在，减少副反应的发生，使得产品总收率可达到80％以上，HPLC含量大于99.5％，且原料易得，操作简单，安全性高，实现了4‑羟甲基苯硼酸的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种4-羟甲基苯硼酸的制备方法。
背景技术
4-羟甲基苯硼酸是一个重要的液晶中间体、医药中间体、化工原料中间体、高分子中间体和抗氧化剂。近年来随着液晶、医药等行业的高速发展，也大大增加了对4-羟甲基苯硼酸的需求量。
目前，4-羟甲基苯硼酸主要有以下几种合成路线：
第一种是4-溴苯甲醛与乙二醇在酸催化剂条件下进行缩醛化反应得式II所示的4-溴苯甲醛乙二醇缩醛，进一步得到式III所示的4-[2-(1,3-二氧杂)环戊烷基]苯硼酸，水解得式IV所示的4-甲酰基苯硼酸，还原得到4-羟甲基苯硼酸。该路线的缺点在于反应路线过长，缩醛结构不稳定，还原工艺复杂，总收率低，纯度难以达到技术要求。
第二种是4-溴苄醇与二氢吡喃反应得式V所示的4-溴苄醇四氢吡喃醚，在低温下再经丁基锂锂化制备式VI所示的4-锂苄醇四氢吡喃醚，进而制备式VII所示的4-四氢吡喃氧亚甲基苯硼酸，水解脱保护制备4-羟甲基苯硼酸。该路线的缺点在于采用昂贵的丁基锂试剂，并需要特定的低温条件以及特定的设备，工艺难度高，成本高，不易实现工业化生产。
第三种为4-羟甲基溴苯直接用两倍以上当量的丁基锂锂化制备4-羟甲基苯硼酸，但是该工艺难度大，成本高，不适宜工业化生产。
第四种为采用连二硼酸在特定贵金属催化剂的条件下与4-羟甲基氯苯或者4-羟甲基溴苯直接制备4-羟甲基苯硼酸，该路线的缺点在于产生副产品4-甲酰基苯硼酸，且催化剂昂贵不易得，收率低，成本高。
此外，还有以对溴苯酚为原料，硅氧基保护后脱保护制备对羟基苯硼酸的相关文献报道，但是，对羟甲基苯硼酸极易产生各种副反应，生成大量不明杂质，导致收率降低，纯度不达标。因此，研发一种操作简便，制备成本低且产品纯度高的4-羟甲基苯硼酸的新的合成路线具有十分重要的意义。
发明内容
针对现有制备4-羟甲基苯硼酸的工艺存在收率低、纯度低以及制备成本高等问题，本发明提供一种4-羟甲基苯硼酸的制备方法。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种4-羟甲基苯硼酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
将对溴苄醇与羟基保护剂进行反应，得到式I所示的化合物I；
将所述化合物I经格氏反应、加成反应、酸性离子液体水解脱保护，得到所述4-羟甲基苯硼酸；
上述式I中，PG代表羟基保护基。
上述制备方法的反应过程如下：
相对于现有技术，本发明提供的制备方法具有以下优势：
本发明通过设计一种新的合成路线，提供了一种新的4-羟甲基苯硼酸的制备方法，以对溴苄醇为原料，经羟基保护，格氏反应制备格氏试剂，然后利用制备得到的格氏试剂与硼化试剂进行加成反应，最后通过酸性离子液体水解脱保护，制备得到目标产品4-羟甲基苯硼酸。本发明提供的4-羟甲基苯硼酸的制备方法采用酸性离子液体作为水解脱保护试剂，不但使得水解和脱保护一步顺利完成，同时保证4-羟甲基苯硼酸能够在水解条件下稳定存在，减少副反应的发生，使得产品总收率可达到80％以上，HPLC含量大于99.5％，且原料易得，操作简单，安全性高，实现了4-羟甲基苯硼酸的工业化生产。
优选的，所述4-羟甲基苯硼酸的制备方法包括以下步骤：
步骤一、将对溴苄醇和缚酸剂加入第一溶剂中，混合均匀，在惰性气体保护下，滴加羟基保护剂溶液，于0℃～50℃反应1h～10h，得到所述化合物I；
步骤二、将所述化合物I加入第二溶剂中，得到化合物I溶液，在惰性气体保护下，将其滴加至金属镁中，于0℃～80℃反应0.5h～3h，得到格氏试剂的反应液；
步骤三、将硼化试剂加入第二溶剂中，得到硼化试剂溶液，于-70℃～-10℃条件下，将所述格氏试剂的反应液滴加至所述硼化试剂溶液中，滴加完成后反应1.5h-2.5h，然后加入酸性离子液体水溶液，于0℃～30℃反应10min～30min，得到4-羟甲基苯硼酸。
优选的上述反应条件，可使各步骤中反应原料充分反应，提高原料的转化率，并使得产品4-羟甲基苯硼酸在温和的水解脱保护条件下稳定存在，尽量减少副反应的发生，有利于提高产品的收率和纯度。
本发明中酸性离子液体水溶液的加入方式优选为滴加。
本发明中所述惰性气体可为本领域常规的惰性气体，如氮气、氩气等。
优选的，所述酸性离子液体为咪唑类酸性离子液体。
优选的，所述酸性离子液体为1-丁基-3-甲基咪唑氢溴酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑盐酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐、1-丁基-3-甲基咪唑磷酸二氢盐或1-丁基-3-甲基咪唑磷酸氢二盐。
申请人在研究过程中发现，在强酸性或者强碱性条件下进行水解或者脱保护的时候，4-羟甲基苯硼酸容易变质，不能稳定存在，这是由于4-羟甲基苯硼酸对强酸、强碱敏感，从而导致最终产品的收率低，纯度不符合技术要求。申请人偶然发现以酸性离子液体作为水解和脱保护的溶剂或催化剂，4-羟甲基苯硼酸的总收率能达到80％以上，HPLC含量大于99.5％，这可能是有由于酸性离子液体具有优异的热稳定性和较强的催化活性，为反应体系的水解和脱保护提供了极弱酸性近乎中性的水解条件，即能作为催化剂促进水解脱保护的正向进行，减少副反应的发生，同时还能保证产品4-羟甲基苯硼酸的稳定存在，提高产品的收率和纯度。
上述酸性离子液体的制备方法可采用本领域常规的离子液体的制备方法。1-丁基-3甲基咪唑氢溴酸盐可通过1-甲基咪唑与溴丁烷回流反应得到。上述其他酸性离子液体可通过1-丁基-3甲基咪唑氢溴酸盐与相应的盐(如盐酸盐、硫酸氢盐等)在溶剂中通过阳离子交换反应得到。
优选的，所述酸性离子液体水溶液的质量浓度为8％～12％。
优选的，所述羟基保护剂为叔丁基二甲基氯硅烷、苯基二甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷或三甲基氯硅烷。
优选的羟基保护剂，成功实现了以对溴苄醇为原料制备格氏试剂的反应，且使得制备的格氏试剂在后续的硼酸化中羟基保护基团能够稳定存在，从而使得通过本发明设计的合成路线制备得到4-羟甲基苯硼酸的目标得以顺利实现。
优选的，所述缚酸剂为吡啶、三乙胺、咪唑、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的至少一种。
优选的缚酸剂有利于促进反应正向进行，提高反应速率和反应原料的转化率。
优选的，所述硼化试剂为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯或硼酸三丁酯。
优选的硼化试剂使得制备的格氏试剂能够顺利进行加成反应，提高反应速率和反应原料的转化率。
优选的，所述第一溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃或乙醚中的至少一种。
优选的，所述第二溶剂为乙醚、四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚中的至少一种。
优选的溶剂有利于反应原料之间充分混合，提高原料的利用率，减少副反应的发生，并使得各步骤反应底物充分溶解于反应体系中，促进反应顺利进行，提高各步的反应速率。
优选的，步骤一中，所述对溴苄醇、所述羟基保护试剂和所述缚酸剂的摩尔比1:1～1.5:1.1～2.0。
优选的，步骤二中，所述化合物I与所述金属镁的摩尔比为1:1.05～1.2。
优选的，步骤三中，所述化合物I与所述硼化试剂的摩尔比为1:1～1.2。
优选的，步骤三中，所述化合物I与所述酸性离子液体的摩尔比为1:0.1～0.5。
优选的各反应物之间的比例，不仅能够提高原料的利用率，减少副反应的发生，提高4-羟甲基苯硼酸收率和纯度，并且避免原料的浪费，进一步降低生产成本。
优选的，步骤一中，所述羟基保护剂溶液的溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃或乙醚中的至少一种，且溶剂的体积为羟基保护剂质量的2～5倍，其中，体积的单位为毫升，质量的单位为克。
优选的，步骤一中，所述第一溶剂的加入体积为所述对溴苄醇质量的2～5倍，其中体积的单位为毫升，质量的单位为克。
优选的，步骤二中，所述第二溶剂的加入体积为所述化合物I质量的2～5倍，其中体积的单位为毫升，质量的单位为克。
优选的，步骤三中，所述第二溶剂的加入体积为所述化合物I质量的1～3倍，其中体积的单位为毫升，质量的单位为克。
优选的溶剂与底物的加入比例，使得反应原料充分溶解，保证反应顺利顺利进行，除了第一步制备对保护基溴苯产品需要提纯外，其余步骤均无需提纯即可直接进行下一步反应，大大简化了反应步骤，有利于实现连续化生产，提高了生产效率。
通过本发明提供的4-羟甲基苯硼酸的制备方法，所用原料为常用试剂，生产成本低，且操作简单，安全性高，三废少，对环境友好，制备得到的4-羟甲基苯硼酸总收率可达80％～85％，HPLC含量大于99.5％，并能够实现4-羟甲基苯硼酸的工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本发明实施例提供一种4-羟甲基苯硼酸的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、氮气保护下，将对溴苄醇93.5g和咪唑37.4g置于1000mL三口烧瓶中，加入270mL二氯甲烷，充分搅拌，冰水浴5℃条件下，滴加叔丁基二甲基氯硅烷溶液(79.1g叔丁基二甲基氯硅烷溶于180mL二氯甲烷中)，控温在0℃～10℃条件下滴加50min，滴加完毕之后加热至30℃，反应2h后，后处理得到式VIII所示的粗品叔丁基二甲基硅氧亚甲基溴苯144.6g，收率95.1％，纯度99.1％；
步骤二、氮气保护下，将上述叔丁基二甲基硅氧亚甲基溴苯粗品溶于300mL四氢呋喃中，得到叔丁基二甲基硅氧亚甲基溴苯的四氢呋喃溶液，然后将其滴加至置有13.2g金属镁的1000mL三口瓶中，于30℃反应1h，得到式IX所示的叔丁基二甲基硅氧亚甲基苯基溴化镁四氢呋喃的反应液；
步骤三、将硼酸三甲酯60g溶于200mL四氢呋喃中，得到硼酸三甲酯的四氢呋喃溶液，于-40℃条件下，滴加步骤二中制备的叔丁基二甲基硅氧亚甲基苯基溴化镁四氢呋喃的反应液，控温不超过-20℃，滴加60min，滴加完成后反应2h；然后升温至20℃，滴加1-丁基-3-甲基咪唑盐酸盐水溶液400mL(1-丁基-3-甲基咪唑盐酸盐33.9g，其质量浓度为8％)，控温不超过25℃，搅拌20min，后处理得到4-羟甲基苯硼酸62.8g，总收率82.3％，纯度99.6％。
实施例2
本发明实施例提供一种到4-羟甲基苯硼酸的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、氮气保护下，将对溴苄醇93.5g和三乙胺75.9g置于1000mL三口烧瓶中，加入190mL四氢呋喃，充分搅拌，冰水浴5℃条件下，滴加苯基二甲基氯硅烷溶液(93.9g苯基二甲基氯硅烷溶于460mL四氢呋喃中)，控温在10℃～15℃条件下滴加60min，滴加完毕之后加热至40℃，反应4h后，后处理得到式X所示的粗品苯基二甲基硅氧亚甲基溴苯154.3g，收率95.3％，纯度99.2％；
步骤二、氮气保护下，将上述苯基二甲基硅氧亚甲基溴苯粗品溶于770mL乙醚中，得到苯基二甲基硅氧亚甲基溴苯的乙醚溶液，然后将其滴加至置有12.1g金属镁的1000mL三口瓶中，于50℃反应0.5h，得到式XI所示的苯基二甲基硅氧亚甲基苯基溴化镁乙醚的反应液；
步骤三、将硼酸三乙酯70g溶于160mL乙醚中，得到硼酸三乙酯的乙醚反应液，于-70℃条件下，滴加步骤二制备的苯基二甲基硅氧亚甲基苯基溴化镁乙醚的反应液，控温不超过-10℃，滴加30min，滴加完成后反应2.5h；然后升温至30℃，滴加1-丁基-3-甲基咪唑氢溴酸盐水溶液130mL(1-丁基-3-甲基咪唑氢溴酸盐10.5g，其质量浓度为8％)，控温不超过20℃，搅拌30min，后处理得到4-羟甲基苯硼酸64.79g，总收率85％，纯度99.7％。
实施例3
本发明实施例提供一种到4-羟甲基苯硼酸的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、氮气保护下，将对溴苄醇93.5g和碳酸钠95.4g置于1000mL三口烧瓶中，加入370mL乙醚，充分搅拌，冰水浴5℃条件下，滴加三乙基氯硅烷溶液(98.0g三乙基氯硅烷溶于340mL四氢呋喃中)，控温在15℃～25℃条件下滴加50min，滴加完毕之后加热至30℃，反应2h后，后处理得到式XII所示的粗品三乙基硅氧亚甲基溴苯144.7g，收率95.3％，纯度99.2％；
步骤二、氮气保护下，将上述三乙基硅氧亚甲基溴苯粗品溶于430mL二氧六环中，得到三乙基硅氧亚甲基溴苯的二氧六环溶液，然后将其滴加至置有12.7g金属镁的1000mL三口瓶中，于80℃反应0.5h，得到式XIII所示的三乙基硅氧亚甲基溴化镁二氧六环的反应液；
步骤三、将硼酸三异丙酯103g溶于430mL二氧六环中，得到硼酸三异丙酯的二氧六环溶液，于-30℃条件下，滴加步骤二制备的三乙基硅氧亚甲基溴化镁二氧六环的反应液，控温不超过-10℃，滴加70min，滴加完成后反应1.5h；然后升温至0℃，滴加1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐水溶液470mL(1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐56.6g，其质量浓度为12％)，控温不超过30℃，搅拌10min，后处理得到4-羟甲基苯硼酸63.8g，总收率83.7％，纯度99.7％。
实施例4
本发明实施例提供一种到4-羟甲基苯硼酸的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、氮气保护下，将对溴苄醇93.5g和氢氧化钠40g置于1000mL三口烧瓶中，加入460mL甲苯，充分搅拌，冰水浴5℃条件下，滴加三异丙基氯硅烷溶液(144.5g三异丙基氯硅烷溶于289mL甲苯中)，控温在45℃～50℃条件下滴加40min，滴加完毕之后控温在50℃，反应2h后，后处理得到式XIV所示的粗品三异丙基硅氧亚甲基溴苯166.8g，收率95.2％，纯度99.1％；
步骤二、氮气保护下，将上述三异丙基硅氧亚甲基溴苯粗品溶于700mL甲基叔丁基醚中，得到三异丙基硅氧亚甲基溴苯的甲基叔丁基醚溶液，然后将其滴加至置有13.8g金属镁的1000mL三口瓶中，于0℃～10℃反应2h，得到式XV所示的三异丙基硅氧亚甲基溴化镁甲基叔丁基醚的反应液；
步骤三、将硼酸三丁酯130g溶于350mL甲基叔丁基醚中，得到硼酸三丁酯的甲基叔丁基醚溶液，于-10℃条件下，滴加步骤二制备的三异丙基硅氧亚甲基溴化镁甲基叔丁基醚得反应液，控温不超过-20℃，滴加50min，滴加完成后反应2h；然后升温至25℃，滴加1-丁基-3-甲基咪唑磷酸二氢盐水溶液340mL(1-丁基-3-甲基咪唑磷酸二氢盐33.9g，其质量浓度为10％)，控温不超过25℃，搅拌25min，后处理得到4-羟甲基苯硼酸62.04g，总收率81.3％，纯度99.6％。
只要缚酸剂、第一溶剂、羟基保护剂、羟基保护剂溶剂以及酸性离子液体在本发明优选的范围内，均可达到本发明实施例1～4中的相同或相应的技术效果。
为了更好的说明本发明的技术方案，下面还通过对比例和本发明的实施例做进一步的对比。
对比例1
将实施例1中步骤三中的酸性离子液体替换为质量浓度为10％的盐酸水解，具体过程如下：
本对比例提供一种到4-羟甲基苯硼酸的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、氮气保护下，将对溴苄醇93.5g和咪唑37.4g置于1000mL三口烧瓶中，加入270mL二氯甲烷，充分搅拌，冰水浴5℃条件下，滴加叔丁基二甲基氯硅烷溶液(79.1g叔丁基二甲基氯硅烷溶于180mL二氯甲烷中)，控温在0℃～10℃条件下滴加50min，滴加完毕之后加热至30℃，反应2h后，后处理得到粗品叔丁基二甲基硅氧亚甲基溴苯144.6g，收率95.1％，纯度99.1％；
步骤二、氮气保护下，将上述叔丁基二甲基硅氧亚甲基溴苯粗品溶于300mL四氢呋喃中，得到叔丁基二甲基硅氧亚甲基溴苯的四氢呋喃溶液，然后将其滴加至置有13.2g金属镁的1000mL三口瓶中，于30℃反应1h，得到叔丁基二甲基硅氧亚甲基苯基溴化镁四氢呋喃反应液；
步骤三、将硼酸三甲酯60g溶于200mL四氢呋喃中，得到硼酸三甲酯的四氢呋喃溶液，于-40℃条件下，滴加上述叔丁基二甲基硅氧亚甲基苯基溴化镁四氢呋喃反应液，控温不超过-20℃，滴加60min，滴加完成后反应2h；然后升温至20℃，滴加稀盐酸水溶液530mL(其质量浓度为10％)，滴加完成后，控温不超过20℃反应1h，后处理得到4-羟甲基苯硼酸31.7g，总收率25％，纯度60％。
对比例2
将实施例1中步骤三中的酸性离子液体替换为质量浓度为5％的盐酸水解，具体过程如下：
本对比例提供一种到4-羟甲基苯硼酸的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、氮气保护下，将对溴苄醇93.5g和咪唑37.4g置于1000mL三口烧瓶中，加入270mL二氯甲烷，充分搅拌，冰水浴5℃条件下，滴加叔丁基二甲基氯硅烷溶液(79.1g叔丁基二甲基氯硅烷溶于180mL二氯甲烷中)，控温在0℃～10℃条件下滴加50min，滴加完毕之后加热至30℃，反应2h后，后处理得到粗品叔丁基二甲基硅氧亚甲基溴苯144.6g，收率95.1％，纯度99.1％；
步骤二、氮气保护下，将上述叔丁基二甲基硅氧亚甲基溴苯粗品溶于300mL四氢呋喃中，得到叔丁基二甲基硅氧亚甲基溴苯的四氢呋喃溶液，然后将其滴加至置有13.2g金属镁的1000mL三口瓶中，于30℃反应1h，得到叔丁基二甲基硅氧亚甲基苯基溴化镁四氢呋喃反应液；
步骤三、将硼酸三甲酯60g溶于200mL四氢呋喃中，得到硼酸三甲酯的四氢呋喃溶液，于-40℃条件下，滴加上述叔丁基二甲基硅氧亚甲基苯基溴化镁四氢呋喃反应液，控温不超过-20℃，滴加60min，滴加完成后反应2h；然后升温至20℃，滴加稀盐酸水溶液1100mL(其质量浓度为5％)，滴加完成后，控温不超过20℃反应1h，后处理得到4-羟甲基苯硼酸35.1g，总收率30％，纯度65％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种4-羟甲基苯硼酸的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
对溴苄醇与羟基保护剂进行反应，得到式I所示的化合物I；
将所述化合物I经格氏反应、加成反应、酸性离子液体水解脱保护，得到所述4-羟甲基苯硼酸；
所述酸性离子液体为咪唑类酸性离子液体；
所述咪唑类酸性离子液体为1-丁基-3-甲基咪唑氢溴酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑盐酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐、1-丁基-3-甲基咪唑磷酸二氢盐或1-丁基-3-甲基咪唑磷酸氢二盐。
2.如权利要求1所述的4-羟甲基苯硼酸的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
步骤一、将对溴苄醇和缚酸剂加入第一溶剂中，混合均匀，在惰性气体保护下，滴加羟基保护剂溶液，于0℃～50℃反应1h～10h，得到所述化合物I；
步骤二、将所述化合物I加入第二溶剂中，得到化合物I溶液，在惰性气体保护下，将其滴加至金属镁中，于0℃～80℃反应0.5h～3h，得到格氏试剂的反应液；
步骤三、将硼化试剂加入第二溶剂中，得到硼化试剂溶液，于-70℃～-10℃条件下，将所述格氏试剂的反应液滴加至所述硼化试剂溶液中，滴加完成后反应1.5h～2.5h，然后加入酸性离子液体水溶液，于0℃～30℃反应10min～30min，得到4-羟甲基苯硼酸。
3.如权利要求2所述的4-羟甲基苯硼酸的制备方法，其特征在于：所述酸性离子液体水溶液的质量浓度为8％～12％。
4.如权利要求2所述的4-羟甲基苯硼酸的制备方法，其特征在于：所述羟基保护剂为叔丁基二甲基氯硅烷、苯基二甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷或三甲基氯硅烷；和/或
所述缚酸剂为吡啶、三乙胺、咪唑、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的至少一种；和/或
所述硼化试剂为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯或硼酸三丁酯。
5.如权利要求2所述的4-羟甲基苯硼酸的制备方法，其特征在于：所述第一溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃或乙醚中的至少一种；和/或
所述第二溶剂为乙醚、四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚中的至少一种。
6.如权利要求2所述的4-羟甲基苯硼酸的制备方法，其特征在于：步骤一中，所述对溴苄醇、所述羟基保护试剂和所述缚酸剂的摩尔比1:1～1.5:1.1～2.0；和/或
步骤二中，所述化合物I与所述金属镁的摩尔比为1:1.05～1.2；和/或
步骤三中，所述化合物I与所述硼化试剂的摩尔比为1:1～1.2；和/或
步骤三中，所述化合物I与所述酸性离子液体的摩尔比为1:0.1～0.5。
7.如权利要求2所述的4-羟甲基苯硼酸的制备方法，其特征在于：步骤一中，所述羟基保护剂溶液的溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃或乙醚中的至少一种，且溶剂的体积为羟基保护剂质量的2～5倍，其中，体积的单位为毫升，质量的单位为克。
8.如权利要求2所述的4-羟甲基苯硼酸的制备方法，其特征在于：步骤一中，所述第一溶剂的加入体积为所述对溴苄醇质量的2～5倍，其中体积的单位为毫升，质量的单位为克；和/或
步骤二中，所述第二溶剂的加入体积为所述化合物I质量的2～5倍，其中体积的单位为毫升，质量的单位为克；和/或
步骤三中，所述第二溶剂的加入体积为所述化合物I质量的1～3倍，其中体积的单位为毫升，质量的单位为克。
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| GR01 | Patent grant | ||
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