CN116768938A - 一种铁催化剂及瑞美吉泮中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为一种用于制备瑞美吉泮中间体的方法，包括一种催化剂及的制备方法，用于手性不对称还原制备瑞美吉泮中间体，避免使用克服传统贵重金属催化剂，降低了制备成本，可以用于工业化生产；其中在不对称还原氨化制备瑞美吉泮另一中间体，使用了Fe2+/EDTA作为催化剂、右旋樟脑磺酸作为诱导试剂，可以高效的制备出瑞美吉泮关键中间，采用该方案，得到关键中间体，手性纯度高，操作简便，可以实现后期该品种的产业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种铁催化剂及瑞美吉泮中间体的制备方法，包括一步不对称还原法和不对称还原氨化法。
背景技术
瑞美吉泮Rimegepant是由BiohavenPharmaceutica开发的一款口服的CGRP受体拮抗剂，有望通过这一近期热门的通路来治疗偏头痛。研究表明在治疗的8个小时内，患者的头痛症状有所改善。III临床试验的顶线结果表明单次口服剂量的rimegepan有为偏头痛的快速有效疗法。无需重复服药，它就能解决头疼和其他扰人的症状。
偏头痛是医疗实践中最常见的神经系统疾病之一，影响了近16％的美国人口。美国偏头痛患者每年的直接医疗保健费用估计为每人22,364美元，总间接费用估计超过190亿美元。这种全面的社会经济影响值得进一步努力，以拓宽对偏头痛病理生理学的理解并支持新疗法的开发。与2019年10月上市的礼来的5HT1F受体激动剂Lasmiditan(Reyvow)和2019年12月批准上市同靶点的艾伯维Ubrelvy(Ubrogepant)相比，接近50％的医生更倾向于推荐使用Biohaven的Nurtec(瑞美吉泮Rimegepant)。
在瑞美吉泮的原料的合成工艺中，中间体式3化合物和式8化合物是关键中间体，该药物分子中的两个手性中心的构型主要在这两步形成，在原研厂家公布专利中(WO2009126530)，式3化合物的合成方法主要有两种，一种为还原酶催化法，即用到还原酶的方法将式1化合物在酶的条件下不对称还原为式2化合物后上保护得到式3化合物，或者使用金属铹最为催化剂采用不对称氢化的方法进行制备。
其中采用酶法是目前较为流行的进行不对称还原的方式之一，但也存在问题，酶的获取较为困难，酶的活性、催化能力保存困难，大部分酶催化反应酶的应用都是一次性的，重复利用较为困难，造成成本较高；采用铑做为催化剂进行不对称氢化，催化剂制备难度大，需要的氢化、安全性低，处理繁琐，且铑属于贵重金属，价格昂贵，不应该大规模制备，进行工业化生产。
发明内容
为克服以上路线存在的不足之处，本发明开发了铁催化剂，对上述两个关键中间体进行不对称合成，在式3化合物的制备中，采用新开发的铁催化剂(制备过程如图四)，可以很好的催化该反应，测定的式3化合物的光学纯度(ee值)，其次采用Fe2+/EDTA作为还原氨化的试剂，且铁催化剂的制备成本较低，可以更好的进行工业化生产。
本发明的技术方案是一种瑞美吉泮中间体及一种铁催化剂的制备方法，具体步骤如下：
铁催化剂式13化合物的制备包括以下步骤：
(1)L-缬氨醇在甲酸条件下加热至90-100℃，制备出式10化合物；
(2)式10化合物在正丁基的条件下，与二氯磷酸苯酯进行反应制备出式12化合物；
(3)式12化合物在四水合氯化亚铁的条件条件下，制备出铁催化剂式13化合物；
采用铁催化剂制备式3化合物及式8化合物的制备工艺，包括以下步骤：
(1)式1化合物，在铁催化剂式13化合物和叔丁醇钾的条件下，不对称还原为化合；
(2)式2化合物后在碱性条件下，与三异丙基氯硅烷反应，将羟基保护起来制备出式3化合物；
(3)式3化合物在醋酸钯条件下与式4化合物反应制备出式5化合物；
(4)式5化合物在Fe2+/EDTA、右旋樟脑磺酸、氨水和氢气的作用进行不对称的还原氨化作用，制备出式7化合物的磺酸盐；
(5)式7化合物在氨水条件下进行解离制备出式8化合物。
在一优选例中，本发明提供了一种铁催化剂，其特征在于，所述铁催化剂包含式13化合物，所述式13化合物为:
在一优选例中，本发明另外提供了一种式13化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1a)使L-缬氨醇在甲酸条件下加热至90-100℃，制备式10化合物，所述式10化合物为:
1b)使式10化合物在正丁基的条件下，与二氯磷酸苯酯进行反应制备式12化合物，所述式12化合物为:
1c)使式12化合物在四水合氯化亚铁的条件下，制备式13化合物。
在另一优选例中，步骤1a)中，L-缬氨醇和醋酸投料比例質量比为1:2-1:8，加热温度为加热至70-100℃。
在另一优选例中，步骤1b)中，所述的碱包括正丁基锂、二异丙基氨基锂、甲基锂或二异丙基氨基锂；反应温度为-60℃--80℃；苯膦酰二氯与式10化合物的当量比为1:1.1-1.2。
在另一优选例中，步骤1c)中，所述的与式12化合物反应的亚铁化合物包括四水合氯化亚铁、七水合硫酸亚铁、硝酸亚铁、磷酸亚铁，苯膦酰二氯与式10化合物的当量比为1:1.1-1.2。
在一优选例中，本發明另外提供了一种式3化合物和式8化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
2a)使式1化合物在式13化合物和叔丁醇钾的条件下，不对称还原为式2，所述式1化合物为:
所述式2化合物为:
2b)使式2后在碱性条件下，与三异丙基氯硅烷反应，制备式3化合物，所述式3化合物为:
2c)使式3化合物在醋酸钯条件下与式4化合物反应制备出式5化合物，所述式4化合物为:
所述式5化合物为:
2d)使式5化合物在Fe2+/EDTA、右旋樟脑磺酸、碱和氢气条件下作用，制备式7化合物的磺酸盐，所述式7化合物为:
2e)使式7化合物在碱下进行解离制备出式8化合物，所述式8化合物为:
在另一优选例中，步骤2a)和2b)中，式13化合物与化合物1的摩尔百分浓度量比为1％mol-5％mol；叔丁醇钾与化合物1的摩尔量比为：1:0.1-1:1；手性还原后上三异丙基硅基保护基的试剂包括三异丙基氯硅烷、三异丙基硅基三氟甲磺酸酯。
在另一优选例中，步骤2c)中，用于手性成盐的试剂包括右旋樟脑磺酸、L-酒石酸、D-苹果酸或L-扁桃酸。
在另一优选例中，步骤2d)中，用于还原氨化的催化剂包括Fe2+/EDTA、硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼烷；催化剂的用量摩尔百分浓度为5％mol-15％mol；氢气压力为0.5-1MPa。
在另一优选例中，步骤2d)和2e)中，碱条件包括氨水、三乙胺或二异丙基乙胺，所调到pH为6-9。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本发明的上述和其他目的、特征和优点能够更明显易懂，以下特举较佳实施例，并配合附图,详细说明如下。
附图说明
图1为本发明铁催化剂(式13化合物)结构示意图；
图2为本发明瑞美吉泮中间体(式3化合物)结构示意图；
图3为本发明瑞美吉泮中间体(式8化合物)结构示意图；
图4为本发明铁催化剂(式13化合物)的制备步骤示意图；
图5为本发明采用铁催化剂(式13化合物)制备瑞美吉泮中间体(式3及式8化合物)的制备步骤示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围不局限于此。
用于不对称还原铁催化剂式13化合物的制备包括以下步骤：
实施例1：(S)4-异丙基-4,5-二氢恶唑(式10化合物)的制备(如反应式一)：
在1000ml三口瓶中，加入50g L-缬氨醇和250ml甲酸，并加热至90-100℃，在该温度下反应10小时，反应完成后浓缩甲酸至100ml后，体系中加入水1200ml搅拌30分钟后有固体析出，过滤出固体并在真空烘箱中干燥6小时(55-60℃)，得白色固体45.2g。
实施例2：膦配体(式12化合物)的制备(如反应式二)：
在1000ml三口瓶中，在氮气保护下，加入将式10化合物中40g(0.354mol)和四氢呋喃300ml，搅拌溶解后，将体系降温至-70℃，并滴加LDA(二异丙基氨基锂2M)195ml，并保持温度不超过-65℃，滴加完毕后在该温度下反应1小时，后加入苯膦酰二氯75.93g(0.354mol)，并在-70℃下搅拌30分钟后缓慢升至-20℃，加入饱和氯化铵溶液200ml，静置分液，将所得有机相有无水硫酸钠干，直接用于下一步反应。
实施例3：铁催化(式13化合物)的制备(如反应式三)：
将四水合氯化亚铁77.50g(0.389mol)溶解在280ml甲醇中，后将其加入到上步处理出来的反应液中，在室温下搅拌10小时，将反应液浓缩至150ml，加入纯化水300ml，并搅拌1小时，有固体析出，过滤出固体，得绿色固体，将固体放入真空烘箱中干燥6小时(50℃，-0.09Mpa),得淡绿色固体53.2g。
制备瑞美吉泮中间体的合成方法，包括以下步骤：
实施例4：瑞美吉泮中间体式3化合物的制备(如反应式四)：
在1000mL三口瓶中，将60g(0.343mol)式1化合物溶于300ml的四氢呋喃中，加入7.52g(2.5mol％)铁催化剂(式13化合物)、叔丁醇10ml和叔丁醇钾7.6g(0.068mol)保温25±5℃反应5h，薄层色谱(TLC)确认化合物3反应完全后，控温10±5℃往反应中，后加入80ml的饱和氯化铵水溶液，搅拌10分钟后静置分层，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤出无水硫酸钠浓缩至棕色油状物，直接由于下一步反应。
在1000mL三口瓶中，上述棕色液体(约50g，0.291mol)和三乙胺(44.2g，0.437mol)溶解于乙酸乙酯(300mL)，于10℃下，加入三异丙基硅基三氟甲磺酸酯(89.3g，0.291mol)，搅拌30分钟后，加入饱和氯化铵溶液(560mL)，然后分离各层。依次用水(200mL)、饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到浅棕色油，溶解于正己烷(200mL)中。将正庚烷溶液冷却至0℃，保持30分钟，有固体析出过滤出固体，并在30℃下真空干燥，得式3化合物(52g，手性HPLC>98％)。
实施例5:瑞美吉泮中间体式5化合物的制备(如反应式五)：
在500mL茄形瓶中依次加入式3化合物(30g，90mmol)，三叔丁基磷四氟硼酸(2.6g，9.0mmol)，乙酸钯(1g，4.5mmol)，叔丁醇钠(13g，134.8mmol)，甲苯(1800mL)溶解，再加入1-溴-2，3-二氟苯(21.2g，110mmol)。在95℃下加热反应3小时，薄层色谱(TLC)监测原料基本消失，反应液冷却至25℃，加入乙酸乙酯120mL，用饱和氯化铵溶液(75mL×2)洗涤两次，可抽滤去除不容絮状物，分离有机层，并在真空下浓缩。所得深色溶液吸附到硅胶(150g)填充床上，并用二氯甲烷/石油醚(1：1)洗脱(或用甲苯洗脱)，去除大量色素。真空下浓缩，得到黄色油状物32g(产率80％)。
将上述黄色油状物15g溶解于水/正丁醇(1∶4，190mL)溶液中，再加入三乙胺(0.6mL)，在20℃下搅拌12h，有大量白色固体析出。过滤，滤饼用水/异丙醇(4∶1，10mL)溶液洗涤。并在50℃下真空干燥，得到白色固体(36.8g，手性HPLC>98％)。
实施例6：瑞美吉泮中间体式7化合物的制备(如反应式六)：
在2L氢化釜中，加入纯化水300.00g、右旋樟脑磺酸式6化合物(2，13.0.00g，5.6mmol)并搅拌至溶清，并加入式5化合物(32.00g，0.070mol)和Fe2+/EDTA络合催化剂(24.3g,0.07mol)。升温至80-85℃，缓慢向氢化釜中通入0.6MPa氢气并在该温度下保压约10h。反应完毕后，降温至20-25℃抽滤，滤饼即为式7化合物(右旋樟脑磺酸的盐型，湿品重35.7g)，为白色晶状固体，该产品直接进行下一步反应(解离成游离碱)。
实施例7：瑞美吉泮中间体式8化合物的制备(如反应式七)：
在1L三口瓶中，加入前述所得滤饼湿品(式7化合物)、纯化水350.00g，后升温至80℃并搅拌至溶清，用氨水调节反应体系pH＝7-8，搅拌降温至25℃以下，抽滤，滤饼呈白色片状固体，为目标产物式8化合物，烘干后重23.3g，手性HPLC纯度为大于98.0％。
以上所述仅为本发明实施例中的具体实施方式，本发明一种多通道脉冲高压参数可控的冲击波碎石球囊成像系统及其导管的保护范围包括但不局限于此，在本发明实施例所附权利要求书中，本发明所展示出的特定实施例是有可以进行替换和改变，其中的可替换和改变应包含在本发明申请的权利要求书的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种铁催化剂，其特征在于，所述铁催化剂包含式13化合物，所述式13化合物为:
2.一种式13化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1a)使L-缬氨醇在甲酸条件下加热至90-100℃，制备式10化合物，所述式10化合物为:
1b)使式10化合物在正丁基的条件下，与二氯磷酸苯酯进行反应制备式12化合物，所述式12化合物为:
1c)使式12化合物在四水合氯化亚铁的条件下，制备式13化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1a)中，L-缬氨醇和甲酸投料比例(质量与体积比)比为1:2-1:8，加热温度为加热至70-100℃。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1b)中，所述的碱包括正丁基锂、二异丙基氨基锂、甲基锂或二异丙基氨基锂；反应温度为-60℃--80℃；苯膦酰二氯与式10化合物的当量比为1:1.1-1.2。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1c)中，所述的与式12化合物反应的亚铁化合物包括四水合氯化亚铁、七水合硫酸亚铁、硝酸亚铁、磷酸亚铁，苯膦酰二氯与式10化合物的当量比为1:1.1-1.2。
6.一种式3化合物和式8化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
2a)使式1化合物在式13化合物和叔丁醇钾的条件下，不对称还原为式2，所述式1化合物为:
所述式2化合物为:
2b)使式2后在碱性条件下，与三异丙基氯硅烷反应，制备式3化合物，所述式3化合物为:
2c)使式3化合物在醋酸钯条件下与式4化合物反应制备出式5化合物，所述式4化合物为:
所述式5化合物为:
2d)使式5化合物在Fe2+/EDTA、右旋樟脑磺酸、碱和氢气条件下作用，制备式7化合物的磺酸盐，所述式7化合物为:
2e)使式7化合物在碱下进行解离制备出式8化合物，所述式8化合物为:
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤2a)和2b)中，式13化合物与化合物1的摩尔百分浓度量比为5％mol-10％mol；叔丁醇钾与化合物1的摩尔量比为：1:0.1-1:1；手性还原后上三异丙基硅基保护基的试剂包括三异丙基氯硅烷、三异丙基硅基三氟甲磺酸酯。
8.据权利要求6的方法，其特征在于，步骤2c)中，用于手性成盐的试剂包括右旋樟脑磺酸、L-酒石酸、D-苹果酸或L-扁桃酸。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤2d)中，用于还原氨化的催化剂包括Fe2 +/EDTA、硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼烷；催化剂的用量与底物的摩尔比为1:1-1:1.5，氢气压力为0.5-1MPa。
10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤2d)和2e)中，碱条件包括氨水、三乙胺或二异丙基乙胺，所调到pH为6-9。
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