CN116925112A - 一种硼中子俘获疗法关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于硼中子捕获疗法的含硼药物技术领域，具体涉及一种硼中子俘获疗法关键中间体式iv化合物的制备方法，所述方法是以式iii结构化合物为原料，与硼化试剂，强碱反应制备得到，所述硼化试剂具有式(a)结构：其中R为氨基保护基；X为Br或I；R1和R2各自独立的为烷基，可以相同，也可以不同；或R1和R2可以与相连的氧和硼原子环合形成5或6元环。利用本发明提供的制备方法，能够有效的提高4‑10硼酸‑L‑苯丙氨酸的纯度和收率，且避免了超低温反应，对设备要求低，降低了工艺难度，且对环境友好，具有产业化价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于硼中子捕获疗法的含硼药物技术领域，具体涉及一种4-10硼酸-L-苯丙氨酸中间体的制备方法。
背景技术
硼中子俘获疗法(boron neutron capture therapy,BNCT)是一种新型的放疗方法，它是将含10B药物通过口服或注射方法引入体内，并使之选择性地聚集在癌细胞中，然后用中子照射病变部位，使10B发生10B(n，ɑ)7Li核反应，利用由此产生的粒子和7Li离子在细胞范围内杀死癌细胞。经过几十年的探索，研究和临床实验，硼中子俘获治疗(BNCT)被认为是一种比较有效的治疗肿瘤的方法，与现行的外科手术，放疗化疗，免疫治疗，基因治疗癌症的方法相比，具有定位准确，疗效显著的特点。4-(10B)二羟基硼基-L型苯丙氨酸(4-(10B)borono-L-phenylalanine,L-10BPA)为目前已知能利用硼中子捕捉疗法(BNCT)治疗癌症的重要硼化物。L-10BPA具有如下结构：
自然界中存在的硼元素包含约19.9％的10硼(10B)以及约80.1％的11硼(11B)，然而，BNCT中需要富集10硼的硼化物。因此，许多研究者仍积极发展能适用于合成L-10BPA的方法，尤其是适用于合成富含10硼的L-10BPA的方法。式4化合物是合成L-10BPA的关键中间体，具有如下结构：
关于该步骤反应，目前现有技术中基本上均是以N-BOC-4-碘-L-苯丙氨酸和硼酸三正丁酯为起始物料，经过硼化反应制备得到式4化合物，然后再经过脱保护反应制备4-10硼酸-L-苯丙氨酸。但报道的工艺中要用到正丁基锂，其活性较高，放大生产时较危险，且反应需在-80℃至-70℃进行，对于设备要求较高；另外，市售硼酸三正丁酯为试剂级，无稳定货源，因此，此路线工业化生产有一定的困难。
例如：CN104447822A公开了以下合成路线：
其报道的产率为65.1％，反应温度为-80℃，再由式4化合物制备得到L-10BPA，工艺总收率为62.8％。
在上述现有技术的基础之上，后继专利申请进行了改进，如CN106467556A报道了以硼-10酸和4-碘-L-苯丙氨酸和硼酸三正丁酯为起始物料，硼化、脱保护制备4-10硼酸-L-苯丙氨酸的方法。该路线原料均较易获得，且未使用正丁基锂，反应温度也较温和，对设备无特殊要求；但与路线上述路线相比，硼化和脱保护两步反应总收率偏低，为53.3％，且工艺中用到格式试剂和氢化钠，其活性均较高，工业化生产有一定的困难。其公开的反应路线如下：
因此亟需开发一种反应条件温和、产率高，利于工业化生产的L-10BPA生产方法。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明采用如下技术方案，
一种式iv结构化合物的制备方法：是由式iii结构化合物为原料，与硼化试剂，强碱反应制备得到，
其中R为氨基保护基，所述保护基选自Boc、Bn、Cbz或Fmoc；X为Br或I。
所述强碱为正丁基锂、六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)、六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)、二异丙基氨基锂(LDA)、六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)、NaH、NaOMe、NaOEt或tBuONa。
所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为非质子性溶剂，如醚类，二氯甲烷，环己烷，甲苯，苯或石油醚。所述醚类如乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚。
所述硼化试剂具有式a结构：
其中R1和R2各自独立的为烷基，可以相同，也可以不同；或R1和R2可以与相连的氧和硼原子环合形成5或6元环。
优选的，所述烷基选自甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基。优选的，R1和R2与相连的氧和硼原子环合后的结构为其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立的选自氢或烷基，所述烷基为甲基或乙基。
优选的，R1和R2与相连的氧和硼原子环合后的结构为其中R3、R4、R5、R6各自独立的选自氢或甲基，优选的R3、R4、R5、R6均为甲基。
优选的，硼化试剂的制备可采用本领域常规的硼化试剂的制备方法制备得到。例如，如下式a结构的化合物的制备方法，在有机溶剂中，使硼酸、异丁醇及R1(OH)R2(OH)反应以制得所述的式a结构化合物。
其中R1和R2的定义与前文相同。
优选的，一种式iv结构化合物的制备方法：将式iii结构化合物溶于有机溶剂中，加入强碱进行反应，随后加入硼化试剂制备得到所述的式iv结构化合物，
其中R为保护基，X为Cl，Br或I。
所述强碱和硼化试剂的定义与前文定义相同。
优选的，反应体系温度为-40～30℃；优选的，反应体系温度为-20～20℃；更为优选的，反应体系温度为-10～10℃。
优选的，所述溶剂为醚类，二氯甲烷，环己烷，甲苯，苯或石油醚中至少一种。所述醚类如乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚。
所述有机溶剂有利于反应原料之间充分混合，提高原料的利用率，减少副反应的发生，同时还有利于各步反应制备得到的产物溶解于反应体系中，保证了下一步反应的顺利进行。
优选的，所述制备方法在惰性气体存在下进行，所述惰性气体为本领域常规的惰性气体，如氮气、氩气等。
优选的，所述式iii化合物与强碱的摩尔比为1:(1～4)，优选为1:(1.2～2)。
优选的，将所述强碱配制成0.5-3mol/L的有机溶液，优选的，为1-2mol/L，所用有机溶剂为醚类，二氯甲烷，环己烷，甲苯，苯或石油醚中至少一种。所述醚类如乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚。
优选的，所述式iii化合物与有机溶剂的质量体积比为1:(1～20)，优选的为1:(2～10)；其中，质量的单位是克，体积的单位是毫升。
优选的，所述式iii化合物与强碱的反应时间为0.5～5h，优选为1～3小时。
优选的，所述式iii化合物与硼化试剂的摩尔比为1：(1～6)，优选为1：(2～5)。
优选的，硼化步骤反应时间为0.1～6h，优选的，反应时间为0.5～3小时。
优选的，反应完毕后，进一步包括加入稀酸的步骤。优选的，所述式iii化合物与加入稀酸的质量体积比为1:(1～20)，优选的为1:(2～10)；其中，质量的单位是克，体积的单位是毫升。
优选的，将pH调节到2-6，更为优选的，将pH调节到3-4。所述稀酸为盐酸、硫酸或磷酸等。
优选的，所述稀酸浓度为0.2-30％w/v，优选为0.5-15％w/v。
相对于现有技术，本发明提供的4-10硼酸-L-苯丙氨酸中间体的制备方法，能够有效的提高4-10硼酸-L-苯丙氨酸的纯度和收率，且避免了超低温反应，对设备要求低，降低了工艺难度，且对环境友好，是一种绿色环保且适合工业化生产的4-10硼酸-L-苯丙氨酸的工艺。本发明提供的4-10硼酸-L-苯丙氨酸中间体的制备方法具有收率和纯度高，生产成本低的优点，制备得到的4-10硼酸-L-苯丙氨酸无需进行纯化，HPLC含量大于96％，产品总收率大于80％，完全满足现代精细化工合成要求，且原料易得，操作简单，安全性高，能够实现4-10硼酸-L-苯丙氨酸的工业化生产。
附图说明
图1为实施例11反应液HPLC谱图。
图2为实施例11产物HPLC纯度谱图。
图3为实施例17制备得到的4-10硼酸-L-苯丙氨酸HPLC纯度谱图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体的实施例对本发明的技术方案做进一步说明，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1：频哪醇硼10酸异丁酯的制备
向反应瓶中加入硼酸(100g，1.62mol)，异丁醇1L，升温至回流，分水至无明显水层后，反应体系中加入频哪醇(200g,1.69mol)，升温至回流，反应1h后，开始常压浓缩至不滴液，再减压浓缩回收馏分为BPA03频哪醇硼10酸异丁酯。
实施例2：式a结构化合物的制备
实施例2-10的硼酸酯的制备反复，本领域的技术人员可以按照实施例1的方法调整不同的反应底物得到。
实施例11：式4化合物的制备
反应瓶中加入(S)-N-叔丁氧羰基-4-碘基苯丙氨的四氢呋喃溶液(30g溶解于120mL，0.076mol)，保温至-10℃滴加正丁基锂46mL(2mol/L)完毕，保温搅拌3h，频哪醇硼10酸异丁酯(70g，0.35mol)，升温至20℃，反应1小时后反应体系取小样加入10％稀盐酸调节pH至3-4，送HPLC检测，如图1，对应的数据如表1，停止反应，反应体系中加入10％稀盐酸调节pH至3-4，减压浓缩后，过滤，滤饼用100mL水洗涤，干燥后得(S)-N-叔丁氧羰基-4-(10B)二羟基硼基苯丙氨19.9g，收率84.8％，HPLC纯度97.62％，如图2，对应的数据如表2。
表1
| RT/min | Area | ％Area | Height | R | Plate Count | USP Tailing | |
| 1 | 4.862 | 1049 | 0.0059 | 183 | 17815 | 0.99 | |
| 2 | 12.304 | 88822 | 0.4998 | 7592 | 29.30 | 24971 | 1.09 |
| 3 | 17.267 | 2073 | 0.0117 | 477 | 22.78 | 340643 | 0.79 |
| 4 | 18.830 | 6032 | 0.0339 | 315 | 4.66 | 1.45 | |
| 5 | 20.205 | 1442 | 0.0081 | 301 | 4.07 | 424248 | 0.84 |
| 6 | 20.815 | 16457 | 0.0926 | 2099 | 3.61 | 150464 | 1.27 |
| 7 | 21.578 | 2268 | 0.0128 | 381 | 4.05 | 280681 | 1.06 |
| 8 | 23.208 | 20758 | 0.1168 | 2844 | 8.95 | 223514 | 0.94 |
| 9 | 23.893 | 39125 | 0.2202 | 5257 | 3.41 | 246886 | 0.82 |
| 10 | 24.675 | 14007048 | 78.8245 | 1338433 | 3.36 | 143451 | 1.46 |
| 11 | 25.480 | 2012 | 0.0113 | 427 | 3.98 | 604669 | 0.99 |
| 12 | 25.684 | 59334 | 0.3339 | 7347 | 1.14 | 219933 | 1.28 |
| 13 | 27.007 | 1358 | 0.0076 | 207 | 5.91 | 345113 | 1.25 |
| 14 | 27.297 | 3571 | 0.0201 | 489 | 1.28 | 224099 | 1.04 |
表2
| RT[min] | Area | Area％ | Height | Type | Width[min] |
| 4.957 | 8.759 | 0.07 | 0.85 | BB | 0.67 |
| 24.313 | 35.319 | 0.27 | 4.45 | BB | 0.42 |
| 25.121 | 12703.211 | 97.62 | 115078 | BV | 1.18 |
| 25.962 | 85.276 | 0.66 | 4.76 | VB | 0.63 |
| 29.182 | 4.668 | 0.04 | 0.62 | BB | 0.26 |
| 30.642 | 26.172 | 0.20 | 3.05 | BB | 0.40 |
| 34.023 | 145.385 | 1.12 | 14.84 | BB | 0.54 |
| 36.051 | 3.876 | 0.03 | 0.50 | BB | 0.22 |
| Sum | 13012.67 |
以下实施例12-23是按照实施例11的方法，换用不同的强碱，调整强碱的加入温度，在不经纯化的情况下，制备得到(S)-N-叔丁氧羰基-4-(10B)二羟基硼基苯丙氨的收率及HPLC纯度。
| 实施例 | 强碱 | 温度(℃) | 收率(％) | 纯度(％) |
| 12 | LDA | -10 | 85.7 | 96.52 |
| 13 | KHMDS | -30 | 80.3 | 97.20 |
| 14 | NaH | -10 | 78.9 | 96.17 |
| 15 | Na0Me | 0 | 79.9 | 95.78 |
| 16 | tBuONa | 0 | 76.2 | 94.88 |
实施例17：4-10硼酸-L-苯丙氨酸的制备
向反应瓶中加入实施例11制备得到的(S)-N-叔丁氧羰基-4-(10B)二羟基硼基苯丙氨(15g，0.048mol)，100mL丙酮和10mL水以及10mL盐酸，加热至55℃反应2h，降温后，用氢氧化钠溶液调节pH至6.0-7.0，过滤，干燥后得4-10硼酸-L-苯丙氨酸9.1g，收率90.7％，HPLC纯度98.97％。
| RT[min] | Area | Area％ | Height | Type | Width[min] |
| 3.070 | 3.486 | 0.02 | 0.41 | BB | 0.40 |
| 4.377 | 32.200 | 0.18 | 4.06 | BB | 0.43 |
| 4.976 | 17944.941 | 98.97 | 1814.64 | BB | 1.79 |
| 9.137 | 24.536 | 0.14 | 1.63 | BB | 0.98 |
| 14.368 | 102.578 | 0.57 | 3.88 | BB | 1.12 |
| 16.679 | 7.384 | 0.04 | 0.93 | BB | 0.28 |
| 18.769 | 3.376 | 0.02 | 0.57 | BB | 0.28 |
| 20.702 | 4.529 | 0.02 | 0.59 | BB | 0.32 |
| 22.001 | 3.105 | 0.02 | 0.14 | BB | 0.61 |
| 24.942 | 4.955 | 0.03 | 0.39 | BB | 047 |
| Sum | 18131.09 |
Claims (10)
1.一种式(iv)结构化合物的制备方法，是以式(iii)结构化合物为原料，与硼化试剂，强碱反应制备得到，
所述硼化试剂具有式(a)结构：
其中R为氨基保护基，所述保护基选自Boc、Bn、Cbz或Fmoc；X为Br或I；
其中R1和R2各自独立的为烷基，可以相同，也可以不同；或R1和R2可以与相连的氧和硼原子环合形成5或6元环。
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述强碱为正丁基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、NaH、NaOMe、NaOEt或tBuONa。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述烷基选自甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基；优选的，R1和R2与相连的氧和硼原子环合后的结构为其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立的选自氢或烷基，所述烷基为甲基或乙基。
4.根据权利要求3所述的制备方法，R1和R2与相连的氧和硼原子环合后的结构为其中R3、R4、R5、R6各自独立的选自氢或甲基，优选的R3、R4、R5、R6均为甲基。
5.根据权利要求1所述的制备方法，将式(iii)结构化合物溶于有机溶剂中，加入强碱进行反应，随后加入硼化试剂制备得到所述式(iv)结构化合物，
其中R，X，强碱和硼化试剂的定义与权利要求1-4任一权利要求的定义相同；所述溶剂为醚类，二氯甲烷，环己烷，甲苯，苯或石油醚中至少一种，所述醚类如乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚。。
6.根据权利要求1-5任一权利要求所述的制备方法，反应体系温度为-40～30℃；优选的，反应体系温度为-20～20℃；更为优选的，反应体系温度为-10～10℃；所述式(iii)化合物与强碱的摩尔比为1:(1～4)，优选为1:(1.2～2)；将所述强碱配制成0.5-3mol/L的有机溶液，优选的，为1-2mol/L，所用有机溶剂为醚类，二氯甲烷，环己烷，甲苯，苯或石油醚中至少一种，所述醚类如乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚。
7.根据权利要求6所述的制备方法，所述式(iii)化合物与有机溶剂的质量体积比为1:(1～20)；所述式iii化合物与强碱的反应时间为0.5～5h；所述式(iii)化合物与硼化试剂的摩尔比为1：(1～6)；硼化步骤反应时间为0.1～6h。
8.根据权利要求6所述的制备方法，进一步包括加入稀酸的步骤，所述式(iii)化合物与加入稀酸的质量体积比为1:(1～20)。
9.根据权利要求8所述的制备方法，将pH调节到2-6；所述稀酸为盐酸、硫酸或磷酸等。
10.根据权利要求8所述的制备方法，所述稀酸浓度为0.2-30％w/v。
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