Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Method of making the esters of the n-substituted acid of the 9,10-dihydrolysergic
CS216231B2
Czechoslovakia
- Other languages
English - Inventor
Rudolf Rucman
Description
translated from
Předmětem vynálezu je způsob výroby esterů N-substituované kyseliny 9,10-dihydrolysergové obecného vzorce I
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, jsou důležitými - meziprodukty pro synthezu therapeuticky vysoce účinných sloučenin.
Dosud známý - způsob N-alkylace kyselin lysergových nebo jiných sloučenin této základní struktury spočívá v methalaci indolového dusíku draslíkem nebo lithiem v kapalném čpavku při teplotě —50 °C s následným zavedením alkylové skupiny. Podle tohoto způsobu se alkylová skupina zavádí jen do polohy 1. Poněvadž tato- reakce není obzvlášť selektivní, je doprovázena, zejména při nezbytném nadbytku alkylhalogenidu, i substitucí aktivovaného vodíku v centru 8 chirality alkylovým zbytkem, takže se výtěžek N-alkylové sloučeniny snižuje (F. Troxler a A. Hofmann, Helv. chim. Acta, 40, str. 1721, 1957 j. Postup za uvedených reakčních podmínek je nákladný, je zapotřebí bezvodých rozpouštědel a za nepříznivých podmínek může dojít i k výbuchům. Reakční produkt se musí čistit chromatograficky v koloně.
Způsob podle vynálezu k výrobě esterů N-alkylované 9,10-dihydrolysergové kyseliny obecného vzorce I, se vyznačuje tím, že se popřípadě zesterifikované estery kyselin
9,10-dihydrolysergové obecného vzorce II kde
Rj. znamená alkylový zbytek s 1 až 5 - atomy uhlíku, alkenylový zbytek se 2 až 5' atomy uhlíku nebo cykloalkylový zbytek se ' 3 až 5 atomy uhlíku,
R2 znamená vodík nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a
X znamená vodík nebo halogen, s výjimkou sloučenin, kde Rj znamená methylový nebo- ethylový zbytek a R2 a X znamenají vodík, jakož i sloučenin, kde fy znamená methylový zbytek, R2 - znamená methoxyskupinu a X znamená vodík.
kde
R znamená vodík neebo organický zbytek, hydrolyzovatelný v alkalickém prostředí, a
X a R2 mají význam uvedený pod vzorcem I, nechají reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
RiY (III), kde
Rt má význam uvedený pod vzorcem I a
Y znamená halogen nebo sulfát, v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, inertního organického, s vodou nemísitelného rozpouštědla a vodné alkalické fáze.
Při způsobu podle vynálezu se do polohy 1 sloučeniny obecného vzorce II současně zavádí alkylová skupina a skupina v poloze 8 se toutéž alkylovou skupinou, která byla zavedena do polohy I, esterifikuje.
Ve sloučenině obecného vzorce II znamená symbol R vodík nebo organický zbytek, hydrolyzovatelný v alkalickém prostředí. Proto mohou být při způsobu podle vynálezu použity i estery kyseliny 9,10-dihydrolysergové, v nichž symbol R znamená některý organický zbytek, který je vyšší, než zavedená skupina R(. Tento organický zbytek R se při intermediární alkalické hydrolýze nahradí nižší skupinou R(.
Sloučeniny obecných vzorů II а III jsou známy a popsány v literatuře nebo je možno je připravit známými postupy.
Výchozí látky obecného vzorce II se alkylují sloučeninami obecného vzorce III v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu. Tímto katalyzátorem je amoniová nebo fosfoniová sloučenina obecného vzorce
Zz-Q-A, kde
Z znamená stejné nebo různé alkylové, cykloalkylové, arylové, arylalkylové nebo alkylarylové skupiny s 1 až 16 atomy uhlíku, Q znamená kvartérní atom dusíku nebo fosforu a A znamená anion, jako je například chlorid, bromid, jodid, kyselý síran, acetát, tosylát atd. Jako katalyzátoru fázového přenosu je tedy možno použít například tetrabutylamoniumbromidu, tetrabutylamoniumhydrogensulfátu, triethylbenzylamoniumchlorid, trikaprylylmethylamoniumchlorid, tetrabutylfosfoniumbromid atd.
Katalyzátoru fázového přenosu se používá v množství 0,1 až 3 molů na 1 mol kyseliny 9,10-dihydrolysergové. Množství katalyzátoru v tomto rozmezí velice ovlivňuje reakční rychlost. Poněvadž kyselina 9,10-dihydrolysergová a její deriváty jsou velmi citlivými sloučeninami, je žádoucí rychlý průběh reakce. Proto je výhodné, použít katalyzátoru v takovém množství, které se blíží uvedené horní hranici.
Inertním organickým, s vodou se nemísícím rozopuštědlem může být například benzen, toluen, xylen nebo nasycený uhlovodík, jako je pentan, hexan, heptan nebo cyklohexan.
Alkalickou vodnou fází je 20 až 50% vodný roztok hydroxidu alkalického kovu, například roztok hydroxidu sodného.
Způsob podle vynálezu se provádí při teplotě místnosti nebo za mírně zvýšené teploty.
Substituce kyselin 9,10-dihydrolysergových v poloze 8 probíhá rychleji než v poloze 1. Proto je možno na začátku reakce izolovat z reakční směsi ester a N-substituovaný ester. V dalším průběhu reakce se koncentrace esteru snižuje, až na konci reakce ester zcela zmizí a získá se jen N-substituovaný ester. Proto lze při zavádění alkylové, popřípadě alkenylové a cykloalkylové skupiny do alkylesterů, popřípadě alkenylesteru a cykloalkylesteru kyseliny 9,10-dihydrolysergové získat alkylester, alkenylester nebo cykloalkylester kyseliny l-(alkyl nebo alkenyl nebo cykloalkyl) -9,10-dihydrolysergové ve vysokém výtěžku.
Výhodami způsobu podle vynálezu oproti známému způsobu jsou dobrá selektivita, jednoduchý a rychlý průběh reakce, přičemž je reakci možno snadno ovládat, použití běžných rozpouštědel, z nichž není nutno odstraňovat vodu, především však reakční podmínky, které umožňují bezpečnou práci.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu jsou důležitými meziprodukty pro synthezu therapeuticky vysoce účinných sloučenin s N-substituovanou skupinou v poloze 1. Další reakce synthezy probíhají především ve směru redukce esterové skupiny v poloze 8 v primárně alkoholovou skupinu, na kterou se pak váže vhodný zbytek, například zbytek kyseliny 5-bromnikotinové. Proto je současné zavedení skupiny Ri do polohy 1 a esterifikace karboxylové skupiny v poloze 8, která se tím stane dostupnější pro redukci v alkoholovou skupinu,velmi výhodné.
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedení.
S
Příklad 1
Ve 200 ml 45% roztoku hydroxidu sodného se suspenduje 2,7 g (10 mmolů) kyseliny 9,10-dihydrolysergové a 7 g (20 mmolů) tetrabutylamoniumhydrogensulfátu. K suspenzi se přidá roztok 4,2 g (30 mmolů) methyljodidu ve 300 ml benzenu a směs se důkladně míchá 1 hodinu. Vzniklá organická fáze se pak oddělí a vodná fáze se pak ještě dvakrát stejným způsobem extrahuje vždy 150 ml benzenu, v nichž je rozpuštěno 2,1 g [15 mmolů) methyljodidu. Benzenové etxrakty se spojí, promyjí vodou až do neutrální reakce a rozpouštědlo se pak odpaří. Získá se 2,62 g (88 % ' teorie) krystalického methylesteru kyseliny l-methyl-9,10-dihydrolysergové o teplotě tání v rozmezí 116 až 119 °C a o specifické otáčivosti [«jD20 == —61,1° (c = 0,5 v chloroformu).
Příklad 2
K dvoufázové soustavě, sestávající ze 200 ml 50% roztoku ' hydroxidu sodného, 7 g (20 mmi^lů) tetrabutylamoniumhydrogensulfátu, 2,8 g (20 mmolů) methyljodidu a 300 ml benzenu, se za intenzivního míchání přidá 2,84 g (10 mmolů) methylesteru kyseliny 9,10-dihydrolysergové. Směs se míchá 30 minut, načež se vzniklé fáze od sebe oddělí. K vodné fázi se přidá 200 ml benzenu obsahujících 2,1 g (15 mmolů) methyljodidu a směs se míchá dále po 30 minut. Pak se obě fáze oddělí . a vodná fáze se ještě dvakrát etxrahuje vždy 150 ml benzenu. Všechny čtyři benzenové extrakty se promyjí vodou až do neutrální reakce, načež se odpaří. Získá se tím 2,7 g (91 % teorie) čistého krystalického methylesteru kyseliny 1-methyl-9,10-dihydrolysergové. Získaná sloučenina má stejné vlastnosti jako sloučenina, vyrobená postupem popsaným v příkladu 1.
Příklad 3
Ve 200 ml 45% roztoku hydroxidu sodného se suspenduje 2,7 g (10 mmolů) kyseliny 9,10-dihydrolysergové a 6,44 g (20 mmolů) tetrabutylamornumbromidu. K suspenzi se přidá roztok 3,78 · g (30 mmolů) dimethylsulfátu ve 300 ml benzenu a vzniklá směs se důkladně míchá · 1 hodinu. Pak se organická fáze oddělí a vodná fáze se stejným způsobem ještě dvakrát extrahuje vždy 150 ml benzenu a 2,1 g (15 mmolů) methyljodidu. Benzenové etxrakty se spojí, promyjí vodou až do neutrální reakce a odpaří do· sucha za sníženého tlaku. Tím se získá 2,36 g (82,6 % teorie) čistého krystalického methylesteru kyseliny l-methyl-9,10-dihydrolysergové. Získaná sloučenina má stejné vlastnosti jako sloučenina, připravená postupem popsaným v příkladu 1.
Příklad 4
Ve 200 ml 45%· roztoku hydroxidu sodného se suspenduje 2,7 g · (10 mmolů) kyseliny 9,10-dihydrolysergové a 7 g (20 mmolů) tetrabutylamomumhydrogensulfátu a ke vzniklé suspenzi se přidá roztok 4,62 g (30 mmolů) diethylsulfátu ve 300 ml toluenu. Směs se míchá intenzívně po 8 hodin při teplotě místnosti. Pak se organická fáze oddělí a vodná fáze se stejným způsobem extrahuje ještě 4 hodiny 300 ml toluenu a 1,54 g (10 mmolů) · diethylsulfátu. Toluenové etxrakty se spojí, promyjí vodou až do neutrální reakce a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Tím se získá 2,15 g (68,7 % teorie) čistého krystalického ethylesteru kyseliny l-ethyl-9,10-dihydro-lysergové o teplotě tání v rozmezí 80 až 82 °C a specifické otáčivosti [ajo20 — —70,6° (c= 0,5 v chloroformu).
Příklad 5
Ve 200 ml 45% roztoku hydroxidu sodného se suspenduje 2,7 g (10 mmolů) kyseliny 9,10-dihydrolysergové a 7 g (20 mmolů) tetrabutylamoniumhydrogensulfátu. K suspenzi se přidá roztok 4,85 g (40 mmolů) allylbromidu ve 300 ml benzenu a · směs se důkladně míchá 2 hodiny. Pak se vzniklé fáze od sebe oddělí a vodná fáze se stejným způsobem ještě dvakrát etxrahuje vždy 200 ml benzenu a 2,42 g (20 mmoly) allylbromidu. Benzenové etxrakty se spojí, promyjí vodou až do neutrální reakce a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Tím se získá 2,3 g (66 % teorie) allylesteru kyseliny l-allyl-9,10-dihydrolysergové v podobě bezbarvé pryskyřice o specifické otáčivosti [«Jd*20 = —69,9° [c = 0,5 v chloroformu).
Příklad 6
Ve 20 ml · 45% hydroxidu sodného se suspenduje 0,3 g (1 mmol) kyseliny 10a-methoxylumilysergové a · 0,7 g (2 mmoly) tetrabutylamoniumhydrogensulfátu a vzniklá suspenze se třikrát etxrahuje vždy 30 ml benzenu a · 0,42 g (3 mmoly) methyljodidu, přičemž se vždy intenzívně míchá 1 hodinu. Spojené benzenové etxrakty se promyjí vodou a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 0,25 g (77 % · teorie) · methylesteru kyseliny l-methyl-1Oa-methoxy-lumilysergové v podobě bezbarvé pryskyřice o specifické otáčivosti (α)ο20 = +9° (c = 0,5 v chloroformu).
Příklad 7
Směs, sestávající z 4,5 g (13,22 mmolů) methylesteru kyseliny ΙΟα-methoxy-lumilysergové, 8,67 g (26,44 minolu) tetrabutylamomuinhydrogensulfátii, 200 ml 45% roztoku hydroxidu sodného, 300 ml toluenu a
3,33 g (26,44 mmolů) dimethylsulfátu, se intenzívně míchá 20 minut při teplotě 30 °C.
Pak se toluenová fáze oddělí -od vodně fáze a vodná fáze se ještě třikrát extrahuje vždy 200 ml toluenu a 1,66 g (13,22 mmolu) dimethylsulfátu, přičemž se vždy míchá 20 minut při teplotě 30 °C. Po intenzívním . míchání se toluenové extrakty spojí, promyjí vodou a odpaří za sníženého tlaku. Tím se získá 3,8 g methylesteru kyseliny 1-methyl-ΙΟα-methoxylumilysergové v podobě bezbarvé pryskyřice o specifické otáčivosti [,a]D2o — +8,7° (c = 0,5 v chloroformu).
Příklad 8
K suspenzi 4,87 g (14,3 mmolu) tetrabutylamoniumhydrogensulfátu, 250 ml benzenu a 3 g (21,5 mmolu) methyljodidu ve 140 ml 45'% roztoku hydroxidu sodného se za intenzivního míchání při teplotě 35 °C přidá 2,6 g (7,16 mmolu) methylesteru kyseliny 2-brom-9,10-dihydro-lysergové v 65 ml benzenu. Roztok se míchá 30 minut, načež se organická fáze oddělí od vodné fáze. Vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 150 ml benzenu ' a 1,5 g (10,7 mmolu] methyljodidu. Spojené benzenové extrakty se promyjí vodou a odpaří za sníženého tlaku. Suchý zbytek se překrystaluje z methanolu, čímž se získá 2,42 g (90 % teorie) krystalického methylesteru kyseliny 1-methyl-2-brom-9,10-dihydro-lysergové o teplotě tání v rozmezí 167 až 168 °C a o specifické otáčivosti [ajo20 — —94,2° (c = 0,5, v methanolu).
Příkladů
K suspenzi 3,5 g (10 mmolu) tetrabutyl amoniumhydrogensulfátu, 200 ml cyklohexanu a 3,51 g (22,5 mmolu) ethyljodidu - v 80 ml 45%. roztoku hydroxidu sodného se za míchání přidá 1,45 g (5 mmolů) ethylesteru kyseliny 9,10-dihydrolysergové. Suspenze - se intenzívně míchá 18 hodin při teplotě 60 °C. Po oddělení obou fází od sebe se vodná fáze ještě jednou extrahuje 150 ml cyklohexanu a 1,56 g (10 mmoly) ethyljodidu. Cykolhexanové frakce se spojí, promyjí vodou a odpaří. Získá se 1,22 g (80 % teorie) ethylesteru kyseliny l-ethy--9,10-dihydrolysergové o teplotě tání v rozmezí 80 až 83 °C a o specifické otáčivosti [«Jd20 = — —70° (c — 0,5, v chloroformu).
Příklad 10
Ke dvoufázové soustavě, sestávající ze 200 ml 45% roztoku hydroxidu sodného, 7 g (20 mmolů) tetrabutylamoniumhydrogensulfátu, 200 ml toluenu a 2,52 g (20 mmolů) dimethylsulfátu, se za intenzivního míchání přidá roztok 3,16 g (10 mmolů) 2‘-fluorethylesteru kyseliny 9,10-dihydrolysergové ve 100 ml toluenu a reakční směs se pak 2 hodiny míchá. Pak se toluenový extrakt oddělí od vodného roztoku a vodný roztok se pak ještě dvakrát extrahuje vždy 200 ml toluenu - a 0,63 g (5 mmoly) dimethylsulfátu. Spojené toluenové etxrakty se promyjí vodou a odpaří do sucha za sníženého- tlaku. Tím se získá 214 g (71,8 % teorie) - krystalického methylesteru kyseliny 1-methyl-9,10-dihydrolysergové. Získaná sloučenina má vlastnosti stejné jako sloučenina, - připravená způsobem popsaným v příkladu 1.
PŘEDMĚT vynálezu
Claims (3)
Hide Dependent
translated from
Claims (3)
Hide Dependent
translated from
- Způsob výroby esterů N-substituované kyseliny 9,10-dihydrolysergové obecného vzorce I čující se tím, že se popřípadě zesterifikováné kyseliny 9,10-‘dihydrolysergové obec ného vzorce II kde kdeRj znamená alkylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylový zbytek se
- 2 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkylový zbytek se
- 3 až 5 atomy uhlíku,R2 znamená vodík nebo alkoxyskupinu s1 až 3 atomy uhlíku aX znamená vodík nebo halogen, vyznaR znamená vodík nebo organický zbytek, hydrolyzovatelný v alkalickém prostředí aX a R2 mají - význam uvedený pod vzorcemI, nechají reagovat se sloučeninou obecného vzorce IIIR1Y (III), kdeRj má význam uvedený pod vzorcem I aY znamená halogen nebo síran, v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, inertního organického, .s vodou se nemísicího rozpouštědla, a alkalické vodné fáze.