DE1643587C3

DE1643587C3 - Verfahren zur Herstellung von 13 Alkylgon 5(10>en 3 beta ölen

Info

Publication number: DE1643587C3
Application number: DE19671643587
Authority: DE
Inventors: Herchel Wayne Smith; Donald Peter Philadelphia Strike; Daniel Myron King Of Prussia Teller
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1966-09-26
Filing date: 1967-09-12
Publication date: 1973-10-04
Also published as: FR1560277A; DE1643587B2; DE1643587A1

Description

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 13-AlkyIgon-5(10)-en-3/?-olen der allgemeinen Formel

HO

worin R¹ eine n-Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und X eine Hydroxymethylen-, Acyloxymethylen-, Alkoxymethylen-, Carbonyl-, ketalisierte Carbonyl- oder Alkyl- oder Alkinylhydroxymethylengruppe ist.

Die Gruppe R¹ ist vorzugsweise eine Methyl-, Äthyloder n-Propylgruppe. Wenn X eine Acyloxymelhylengruppe ist, stammt sie vorzugsweise von einer carbocyclischen Acylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen. Beispiele von geeigneten Gruppen sind Acetoxymethylen- und Propionyloxymethylengruppen. Wenn X eine Alkoxymethylengruppe ist, ist sie vorzugsweise eine solche mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen. Wenn X eine Alkyl- oder Alkinylhydroxymethylengruppe ist, hat der Alkyl- oder Alkinylleil der Gruppe vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatome. Beispiele von geeigneten Alkylgruppen sind Methyl-, Äthyl- und n-Propylgruppen und von Alkinylgruppen sind es Ätliinyl- und Propinylgruppen. Ein Beispiel einer geeigneten koalisierten Carbonylgruppe ist die Ätliylendioxymcthylengruppe.

In dieser Beschreibung wird die Bezeichnung »Alkoxy« für solche Gruppen verwendet, die aus einem Alkohol nach Entfernen des alkoholischen Wasserstoffs entstehen.

Das erlindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 13-Alkyl-5,10-epoxygonan-3/i-ol mit einer Lösung aus Alkalimetalljodid, Alkalimetallacetat als Puffer, Eisessig und Wasser in Gegenwart von Zinkstaub, insbesondere bei Raumtemperatur, zur Reaktion bringt. Wenn die Deuxylierungsreaklion abgelaufen ist, wird das sich ergebende 13/?-A!kylgon-5(10)-en-3/?-ol nach bekannten chemischen Verfahren, beispielsweise durch Extraktion. Konzentrieren und Umkristallisieren abgetrennt.

Die Ausgangsmaterialien für das Deoxylierungs-

verfahren können durch Reduktion des entsprechenden

13/?-Aikyl-5,10-epoxygonan-3-ons hergestellt werden.

Diese Reduktion der 3-Ketogruppe kann unter

milden Reduk onsbedingungen bewirkt werden. Die

Reaktion kann geeigneterweise in eine- Alkanu!

durch den Kontakt mit einem Alkalimetallborhydrid

bei ungefähr - 70 bis 50°C während einer Zeitdauer

von ungefähr einer bis ungefähr drei Stunden durch

geführt werden. Vorzugsweise wird diese Reaktuii

mit Natriumborhydrid in Methanol bei 70 C im

Verlauf von ungefähr 2 Stunden durchgeführt. Nao-

beendigter Reduktion wird das sich erhaltene Gemisch

welches das 13/i-Alkyl-5\,10\-epoxygonan-3\-ol um<·

13/i-Alkvl-5ff,10/f-epoxygonan-3/i-ol umfaßt, nach St;m-

dardverfahren, beispielsweise durch Ansäuern, Lm-

engen, Aufnehmen mit Wasser, Extraktion mit einen:

mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungv

mittel, alkalisches Waschen, Trocknen und Einengen

gewonnen. Wenn gewünscht, kann das 3/i-ol in dem Produkt der Reduktionsstufe \or der durchgeführten Dco\\ lierung von dem 3\-ol-Isomeren, das vorhanden scm kann, abgetrennt werden. Es ist besonders günstig,da-> 5/i,10/i-Epoxy-3/?-oI von dem 5.\,10\-Epoxy-3\-ol abzutrennen, weil diese die vorherrschenden Produkte der Reduktionsstufe sind.

Die oben angegebene Abtrennung wird vorzugsweise durch Chromatographie oder fraktioniertes Umkristallisieren bewirkt. Vorzugsweise wird diese Abtrennung durch Eluieren des Geinischs über eine Siliciumdioxyd- oder Aluminiumoxydkolonne mit einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Benzol. Toluol. Xylol und Benzoläthergemischen, bewirkt. Andere geeignete chiomatographische Medien und Elutionsmittel zur Durchführung i^^her Abtrennung sind einem Fachmann auf dem Steroidgebiet ohne weiteres bekannt. Auf diese Weise wird das gewünschte Isomere 13/f-Aikyl-5/iUO/?-epoxygonan-3/f-ol in wirksamer Weise abgetrennt. Die weitere Reinigung kann durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. aus Aceton/Hexan, bewirkt werden.

Das Ausgangsmatjrial für das Reduktionsverfahren kann durch Oxydation des entsprechenden 13/?-Alkylgon-5(10)-en-3-ons hergestellt werden.

Die Oxydationsreaktion wird vorzugsweise durch Mischen des geeigneten 13/?-Alkylgon-5(10)-en-3-on mit einer Persäure ausgeführt. Beispiele geeigneter Persäuren sind Perphthylsäure, Perbenzoesäure und ni-Chlorperbenzoesäure. Die Oxydation wird geeignelerweise in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel während einer Zeitdauer von ungefähr 5 Minuten bis ungeähr 1 Stunde bei einer Temperatur von ungefähr 10°C bis ungefähr 30⁰C durchgeführt. Vorzugsweise wird diese Reaktion mit m-Chlorperbenzoesäure in Benzol bei einer Temperatur von ungefähr Zimmertemperatur während einer Zeitdauer

\on ungefähr 10 Minuten durchgeführt. Nach beendeter Oxydationsrcaktion wird das sich ersehende Gemisch, das 13-Alkyl-5,\, 10.\-epoxygonan-3-on und 13-Alky]-5//, 10/?-epoxygonan-3-on enthält, durch übliche Mittel, wie Neutralisieren mit einem Alkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat, und durch anschlieCendes Konzentrieren durch Verdampfen erhalten.

Die als Ausgangsmaterialien für das Reduktionsverfahren verwendeten 13/?-Polycarbonalkylgon-5(IO)-en-3-one werden nach dem Verfahren hergestellt, das in den deutschen Patentanmeldungen S 75 831 und S 82 099 beschrieben i.st. Beispielsweise kann das l3tf-Äthylgon-5(_10)-en-3-on-17//-oI durch Birchreduklion des 13/?-Äthyl-3-methoxygona-1,3,5( 10)-trien-17-ons oder -ols unter Bildung des entsprechenden Cona-2,5(10)-diens hergestellt werden, das dann unter milden sauren Bedingungen zu dem entsprechenden Gon-5(10)-en 17/i-oI hydrolysiert, das dann seinerseits unter Bildung des gewünschten Ausgangsmaterials verestert werden kann. 13/U7\-Diäthy~lgon-5(10)-en-17/i-ol kann in gleicher Weise durch milde saure Hydrolyse des entsprechenden Gona-2,5(10)-diens erhalten werden.

Unter dem hier verwendeten reaktionsinerten organischen Lösungsmittel ist ein organisches Lösungsmittel zu verstehen, das die Reaktionspartner löst, ohne jedoch deren Reaktion 711 stören oder an ihr teilzunehmen. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Äther ind gesättigte Alkane. /. B. Hexan. Andere, in gleicher Weise geeignete Lösungsmittel können leicht a\ solche durch den Sleroidchemiker bestimmt werden. Die oben verwendeten Reaktionszeiten und Temperaturen sind nicht entscheidend und stellen vereinfachte und geeignete Reaktionszeiten und Temperaturen nach dem Grundsatz dar, die Reaktion in einem Minimum von Zeil ohne unnötige Schwierigkeit durchzuführen. Daher können auch merklich tiefere Reaktionstemperaturen angewandt werden, jedoch v.ird dann die Reaktionszeil beträchtlich verlängert. Es kennen auch höhere Temperaturen als die angegebenen verwendet werden, ohne daß sich die Reaktionszeit entsprechend verringert. Die verwendete Lösungsmittelmenge ist in den vorerwähnten Reaktionen nicht entscheidend, es ist lediglich notwendig, eine ausreichende Menge Lösungsmittel zur Schaffung eines Reaktionsmediums für die besonderen Reaktionspartner zu verwenden.

Es wird vorgezogen, daß in dem obigen Verfahren das Ausgangsmaterial oder das Produkt, wie dies der Fall sein kann, die 5/i,10/?-Verbindung ist.

Die 13/?-AIkylgon-5(10)-en-3/i-ol-Produkte des Verfahrens sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von hormonwirksamen 10/i-MethyI-13/i-alkyigon-4-en-onen.

Jn dem bei einer Gesamtsynthese erhaltenen Produkt, die keine geeignete Trennungsstufe beinhallet, sind die oben hergestellten Verbindungen äquimolekulare Gemische der 13/?,14λ,9λ,8ß-Verbindung und ihres Enantiomeren, der 13ft,14/?,9/9,8A-Verbindung, d. h., daß sie Racemale sind. Die Racematc werden als dl-13ß-Verbindungen bezeichnet, wobei die Horeau-Reichstein-Konvention zu Grunde gelegt wird, wie sie bei Fieser und Fieser, Steroide (1959), auf S. 336 angegeben wird, so daß das Enantiomere der 13/9-Konfiguralion als die d-Form und sein Antipode, das Enantiomere der 13a-Konfiguraiion, als die 1-13/?- Form bezeichnet wird, so daß das Racemai die dI-13/i-Verbindung darstellt.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert, in welchen Temperaturen in C. Infraroiabsorptionszahlen (IR) als Werte in cm~^: und IJltraviolettabsorptions7ahlen (¹JV) als Lage der Maxima in ηιμ angegeben werden, wobei die Zahlen in Klammern die Molekularextinktionskoeffizienten hei diesen Wellenlängen angeben. Die Angaben der kernmagnetischen Resonanz (KMR) beziehen sich auf die Stellungen der Maxima in Teilen pro Million.

Beispiel I

dI-13-Äthyl-17/i-hydroxygon-5( IO)-en-3-on, Acetat (40.2g) in Benzol (75OmI) wurden mit 80%iger m-Chlorperbenzoesäure(36 g) in Benzol (11) behandelt und bei Zimmertemperatur 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde dann mit 5ⁿ/„igem Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, wodurch man ein Öl (42.9 g) erhielt, das ein Gemisch von dl-13-Äthyl-17/}-hydroxy-5\,10\-epoxygon-3-onacetat und dl-13-Äthyl-I7/*-hydroxy-5/f,10//-er-iv\ygon-3-on-acelat war.

Das oben angegebene Epoxydgemisch (42,9 g) in Methanol (2 I) wurde gerührt, auf -70' abgekühlt, mit Natriumborhydrid (21,5 g) behandelt und hei — 70 2 Stunden in einem festen Kohlendioxyd/Acetonbad gerührt. Das überschüssige Natriumborhydrid wurde dann durch vorsichtige Zugabe von Essigsäure (75 ml) während 2 Stunden zum Zerfall gebrach., wobei Portionen von jeweils 1 ml nach 5 Minuten zugegeben wurden, um e ie überschüssige Schaumbildung zu vermeiden. Nach Entfernen des Kühlungsbades wurde das Gemisch gerührt, auf Zimmertemperatur erwärmt, auf 500 ml eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform ..xtrahiert. Nach Waschen mit 5%igem Kaliumbicarbonat und Wasser wurde der Extrakt getrocknet und unter Bildung eines öligen Feststoffs (44.6 g) verdampft, der an neutralem Aliiminiumoxyd chmmatographiert und mit Benzol unter Bildung eines Produkts (16,5 g) eluicrt wurde. Dann wurde zweimal aus Aceton/Hexan umkristallisiert: man erhielt weiße Kristalle von dl-13-ÄthyI- 5fi, 10/^-epoxygon-3/i-17/y-diol-17-acetat, Schmelzpunkt 126 bis 128 ; IR: 3450. 1735 und 1245: KMR: 0.95 (triplet). 2,04, 3,30, 3.48, 3.48, 375 (multiplct). 4.70 (triplet). (Gefunden C 72,43, H 9,14%: die Bruttoformel C_äI H₁₁₂O, erfordert C 72,38, H 9,26%.)

Durch fortgesetztes Linieren mit 1 :4 Äther, Benzol erhält man ein Produkt (15,9 g), das zweimal aus Aceton/Hexan unter Bildung eines weißen Feststoffs, nämlich von dl-13-Äthyl-5\-10-v-epoxygon-3-\.I7/i-diol-17-acetat, umkristallisiert wurde; Schmelzpunkt 155 bis 158'; IR: 3420, 1735 und 1240; KMR: 0,95 (triplet), 2.04, 2,90 (mulliplet) 3,59 (ein Protonenmultiplet),4,67(triplct);(Gefunden: C72,34, H 8,87%; dieBruttoformelC,,H_:,₂0.₁erfordert:C72,38, H9,26%).

Erfindungsgemäß wurde sodann Natriumiodid (24 g) und wasserfreies Natriumacetat (7,8 g) in Eisessig (185 ml) und Wasser (15 ml) gerührt, in einem Eisbad gekühlt und mit Zinksüuib (24 g) behandelt. Zu diesem gerührten Gemisch wurde dl-13-Äthyl-5/?,IO/f-epoxygon-3//,17/?-diol-l7-acetat (15,1 g) in Portionen während 15 Minuten mit Eissigsäure (150 ml) und Wasser (10 ml) zugegeben. Dann wurde das Eisbad entfernt, das Gemisch bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt, filtriert und auf 100 ml eingeengt Die erhaltene Äthersuspension wurde mit Wasser. 10"/„!L'cm Nniri-

Limhisiillit und Wasser gewaschen, dann getrocknet und verdampft. Das Rohprodukt in Benzol wurde über eine kurze Aluminiuinoxvd-(Neutral-Aci. 3)-Kolonnc geleitet, \erdainpft und aus Äther/Hexan umkristallisiert. Man erhält ein Produkt (9,9 g), das zweimal aus Äther/Hexan umkristallisiert wurde: man erhält weilte Kristalle von dl-13-Äthylgon-5( 10)-en- -V.17/i-<Jiol-17-aceiat. Schmelzpunkt I fs bis 120: IR: 3320. 1740 und 1250: KMR: 0.93 (triplet). 2.03. 2.10. 2.37 (ein Proionenmulliplct). 4.72 (triplet): (Gefunden: C 75.59, H 9,45" „: die Bnittoformcl Γ,,ΙΓ,,Ο, erfordert C 75.86. H 9.70"/,,).

H e i s ρ i e 1 2

öl- i3.17\-Diälhyl- 17^-hydroxygon-5(10)-cn-3-o.i (25.Og) in Benzol (6,25 ml) wurde mit 80^ll/_niger m-Chlorperbenzoesäure (20,0 g) in Benzol (625 ml) behandelt und bei Zimmertemperatur 20 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde mil 5°/₀.gem wäßrigen Natriumhydroxyd. wäßrigem, gesättigtem Natriumhicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₁) tint! unter Vakuum verdampft: man erhält einen farblosen Feststoff (28.0 g). Schmelzpunkt 90 bis 105 . ein Gemisch von dl-13-17 \- Diäthyl-17/i-hydroxy-5\,10\-cpoxygon-3-on und dl-13,17\-Diäthyl-17/i-hydroty-5/ϊ. 1O/i-epolxygon-3-on.

Zu einer gerührten Lösung des oben angegebenen Epoxyds (28,0 g) in Methanol (1,25 I) bei — 7(T wirde Natriumborhydrid (28,0 g) zugegeben und das Rühren bei 70 1 Stunde fortgesetzt. Das überschüssige Nalriumborhydrid wurde durch vorsichtige Zugabe von überschüssigem Eisessig zum Zerfall gebracht. Dann wurde Wasser zugegeben und der erhaltene Niederschlag filtriert: man erhält einen farblosen Feststoff (24.0 g). Schmelzpunkt ! 10 bis 125 \ der aus Acetonitril (etwa 200 ml) umkristallisiert wurde unter Bildung von Kristallen von dl-13,17\-Diäihvl-5\.10\-epoxygoii-3\.17//-diol (U.Og). Schmelzpunkt 150 bis ISO . Die Mutterlaugen wurden unter Bildung eine·; Glases. dl-13.17\-Diälhyl-5/f.lO/J-cpoxygon- 3/i.i 7/i-diol (10.5 g). \erdampft.

ίο Erlindungsgcmäß wurde zu einer gerührten Lösung von Natriumjodid (16,0 g) und wasserfreiem Natriumacetat (5.2 g) in Eisessig (125 ml) und Wasser (16 ml) in einem Eisbad Zinkstaub (16,0 g) zugegeben. Dem gerührten Gemisch wurde dann während 5 Minuten

is dl-13.17\-Diäthyl-5/?,lO0-epoxygon-3/7,17/i-dioI (10.0g) in Eisessig (100 ml) zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührl. Dann wurde Benzol dem Gemisch zugegeben, das filtriert wurde, und das riltrai wurde mit Salzlösung, 5%igem wäßrigem Natriumhydroxyd, Wasser, verdünntem, wäßrigem Natriumbisulfil und Wasser gewaschen und dann im Vakuum urter Bildung eines gelben Glases (9,0g) eingeengt: das Glas wurde aus Äther/Hexan umkristallisiert unter Bildung des nicht umgesetzten Ausgangsmaterials (2,1 g). Die Mutterlaugen wurden verdampft und der Rückstand au; Methanol umkristallisiert unter Bildung eines farblosen Feststoffs von dl-13.17\-Diäthylgon-5(lO)-en-3/U7/i-diol (3.9 2):

Schmelzpunkt 100 bis 107°; IR: 3220; KMR: 4,02. halbe Bandenbreite 12. (Gefunden: C 76,16, H 10,49¹V₀; die Bruttoformel C₁H₃₄O₂
C 76.20, 10,89 H¹Y₀)"

3/4 CH.,OH erfordert:

Claims

. Patentanspruch:

\ erfahren zur Herstellung von 13-Alkylgon-5(10)-en-3/i-olen der allgemeinen Formel

η :

HO

worin R¹ eine n-Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und X eine Hydroxymethylen-, Acylüxymethylen-, Alkoxynicthylen-. Carbonyl-, ketalisierte Carbonyl- oder Alkyl- oder Alkinylhydroxymethylengruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß ein entsprechendes 13-Alkyl-5,10-epoxygonan-3/?-ol mit einer Lösung aus Alkalimetalljodid, Alkalimetallacetat als Puffer, Eisessig und Wasser in Gegenwart von Zinkstaub, insbesondere etwa bei Raumtemperatur, zur Reaktion gebracht wird.