DE1595901C - 2-Azetidinone und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
2-Azetidinone und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung sind 2-Azetidinone, nämlich
l-Hydroxymethyl-SjS-dipropyl-I-azetidinon,
l-Propionyloxymethyl-S^-dipropyl-
l-Propionyloxymethyl-S^-dipropyl-
2-azetidinon,
l-Benzoyloxymethyl-SjS-dipropyl—2-azetidinon,
l-(p-Chlorbenzoyl)-oxymethyl-3,3-dipropyl-
l-(p-Chlorbenzoyl)-oxymethyl-3,3-dipropyl-
2-azetidinon,
l-Hydroxymethyl-S-phenyW-äthyl-
l-Hydroxymethyl-S-phenyW-äthyl-
2-azetidinon,
l-Propionyloxymethyl-S-phenyW-äthyl-
l-Propionyloxymethyl-S-phenyW-äthyl-
2-azetidinon und
l-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-oxymethyl-
l-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-oxymethyl-
3-phenyl-3-äthyl-2-azetidinon.
Sie können durch die allgemeine Formel
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben auch anti-konvulsive Wirkung. Zur Feststellung dieser
Wirkung wurden sie in zunehmenden Dosen Gruppen von 5 bzw. 10 Mäusen in das Bauchfell injiziert. 30, 90
und 180 Minuten nach der Behandlung wurden die Tiere Elektroschocks ausgesetzt. Unter Berücksichtigung
des Prozentsatzes der durch jede Dosis einer Verbindung geschützten Tiere wurde die 50% der
Tiere schützende Dosis (PD50) aus der stärksten
beobachteten Wirkung berechnet, und zwar unabhängig von der seit der Verabreichung verstrichenen
Zeit. Die gleichen Versuche wurden mit Natrium-5-phenyl-5-äthylbarbiturat durchgeführt.
In der folgenden Tabelle sind die erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt:
In der folgenden Tabelle sind die erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt:
R'
GO
'2\
IN-CH7OR"
^ 4/
CH,
wiedergegeben werden, in der die Substituenten in 1- und 3-Stellung die vorstehend angegebene Bedeutung
haben.
Diese Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man ein 2-Azetidinon der allgemeinen Formel
R'
CO
NH
CH7
| Verbindung | ED50 | LD50 | LD50/bD5O |
| des Beispiels | mg/kg | mg/kg | 3,2 |
| la) | 100 | 319 | 3,3 |
| Ib) | 150 | 500 | <3,3 |
| 2 | 150 | 500, | 3,31^ |
| ,3 | 500 | 1650 | >2,0 |
| 4 | 500 | >1000 | 3,3 |
| 5 | 150 | 500 | 3,4 |
| 6 | 500 | 1720 | |
| Natrium-5-phe- | |||
| nyl-5-äthyl- | 2,8 | ||
| barbiturat | 70 | 200 | |
| Verbindung des Beispiels | PD50 mg/kg |
LD5„/PD50 |
| la) | 25 · | 15,9 |
| , Ib) | 50 | 10,0 |
| 4 | 100 | 10,0 |
| . ■ 5 | 60 | 8,3-· |
| Natrium-5-phenyl- | ||
| 5-äthylbarbiturat | 25 | 8,0 |
in einem Gemisch aus Wasser und einem niedermolekularen Alkanol bei einem pH-Wert von über etwa
8 mit mehr als der äquimolaren Menge Trioxymethylen unter Rückfluß erhitzt und gegebenenfalls
das erhaltene Hydroxymethyl-2-azetidinon mit dem entsprechenden Säurechlorid oder -anhydrid acyliert.
Die so erhaltenen Verbindungen haben eine stark beruhigende Wirkung, wie mittels der Unterdrückung
des Aufrichte-Reflexes nach der in Il Farmaco, Sei. Ed., 14, 101 (1959) beschriebenen Methode festgestellt
wurde. Die zur Unterdrückung des Aufrichte-Reflexes bei 50% der behandelten Mäuse wirksame Dosis
ist zusammen mit der akuten Toxizität und dem therapeutischen. Index in der folgenden Tabelle im Vergleich
zu den entsprechenden Werten für Natrium-5-phenyl-3-äthylbäfbiturat
aufgeführt:
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
a) l-Hydroxymethyl-3,3-dipropyl-2-azetidinoii
a) l-Hydroxymethyl-3,3-dipropyl-2-azetidinoii
. Eine Lösung aus 90 g 3,3-Dipropyl-2-azetidinon, 36 g Trioxymethylen, 10 cm3 wäßrigem 10%igem
Natriumhydroxid und 800 cm3 Äthanol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen
zur Trockne wird der Rückstand in Diäthyläther gelöst, filtriert, mit Wasser gewaschen und zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wird bei 120 bis 1300C
und 0,8 Torr destilliert. Ausbeute 82 g (76%).
b) l-Propionyloxymethyl-3,3-dipropyl-2-azetidinon
Zu einer Lösung aus 185 g des erhaltenen 1-Hydroxymethyl-3,3-dipropyl-2-azetidinons,
1800 cm3 Diäthyläther und 360 g Triäthylamin wird nach und nach unter Kühlung von außen eine Lösung von 106 g
Propionylchlorid in 2000 ml Diäthyläther gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch
2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, filtriert, das Filtrat mit verdünnter Salzsäure gewaschen und
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird bei 110 bis 1150C und 0,5 Torr destilliert. Ausbeute
210 g (87%).
Bei spiel 2
l-Hydroxymethyl-3-phenyl-3-äthyl-2-azetidinon
l-Hydroxymethyl-3-phenyl-3-äthyl-2-azetidinon
Eine Lösung aus 50 g 3-Phenyl-3-äthyl-2-azetidinon, 24 g Trioxymethylen, 7 cm3 wäßrigem 10%igem NaOH
und 600 cm3 Äthanol wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft,
der Rückstand in Diäthyläther gelöst, filtriert und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende öl wird
bei 160 bis 17O0C und 0,8 Torr destilliert. Ausbeute
42 g (72%).
3 4 «
Beispiele 3 bis
Nach dem im Beispiel 1 b) beschriebenen Verfahren werden folgende 2-Azetidinone hergestellt:
R CO
C N—CH2 (
/ \ / R' CH2
| Beispiel | R | R' | R" | Siedepunkt bei 0C und Torr | Ausbeute in% |
| 3 4 5 6 |
QH, QH7 QH5 QH5 |
QH7 QH, QH5 QH5 |
COC6H5 COC6H4Cl-4 COC2H5 COQH2(OCH3)J-3,4,5 |
155 bis 160/0,5 Zersetzung beim Destillieren 135 bis 140/0,5 Zersetzung beim Destillieren ■ |
73 54 74 76 |
Claims (8)
1. l-HydroxymethyW^-dipropyl^-azetidinon.
2. l-Propionyloxymethyl-S^-dipropyl- 25
2-azetidinon.
3. l-BenzoyloxymethyW^-dipropyl-2-azetidinon.
4. l-(p-Chlorbenzoyl)-oxymethyl-3,3-dipropyl-2-azetidinon. 30
5. l-Hydroxymethyl-S-phenyl-S-äthyl-2-azetidinon.
-
6. 1 - Propionyloxymethyl - 3 - phenyl - 3 - äthyl-2-azetidinon.
7. l-(3,4,5)-Trimethoxybenzoyl)-oxymethyl- 35 3-phenyl-3-äthyl-2-azetidinon.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein 2-Azetidinon der allgemeinen Formel R CO
NH
R'
CH,
in der die Substituenten R und R' die aus Anspruch 1 bis 7 ersichtliche Bedeutung haben, in
einem Gemisch aus Wasser und einem niedermolekularen Alkanol bei einem pH-Wert von über
etwa 8 mit mehr als der äquimolaren Menge Trioxymethylen unter Rückfluß erhitzt und gegebenenfalls
das erhaltene N-Hydroxymethyl-2-azetidinon mit dem entsprechenden Säurechlorid
oder -anhydrid acyliert.
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