NO125850B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO125850B
NO125850B NO2368/70A NO236870A NO125850B NO 125850 B NO125850 B NO 125850B NO 2368/70 A NO2368/70 A NO 2368/70A NO 236870 A NO236870 A NO 236870A NO 125850 B NO125850 B NO 125850B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mixture
solvent
lower alkyl
hours
temperature
Prior art date
Application number
NO2368/70A
Other languages
English (en)
Inventor
G Winters
G Nathansohn
V Aresi
Original Assignee
Lepetit Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lepetit Spa filed Critical Lepetit Spa
Publication of NO125850B publication Critical patent/NO125850B/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av anti-inflammatorisk aktive triazaspyrodecanditioner.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til-fremstilling av nye triazaspyrodecanditioner med formelen:
hvor R er lavere alkyl og cykloalkyl, R 1 og R 2er hydrogen og lavere alkyl.
Disse forbindelser har meget høy antiinflammatorisk aktivitet og lav toksisitet.
De nye forbindelser fremstilles ifølge oppfinnelsen ved å omsette i alt vesentlig ekvimolare mengder av et N-substituert 4-piperidon med formelen:
hvor R har samme betydning som ovenfor, med et alkalimetallcyanid, ammoniumklorid og karbondieulfid ved en temperatur mellom romtempera-
tur og blandingens koketemperatur i et tidsrom varierende fra 2 - 24 timer. Skjønt reaksjonen kan-utføres i fravær av oppløsningsmidler,
så er det vanligvis foretrukket å anvende et inert oppløsningsmiddel.
Man har spesielt funnet lavere alkanoler brukbare, f.eks, etanol alene eller fortynnet med vann. Når intet oppløsningsmiddel anvendes, så
kan reaksjonsblandingen etter avkjøling omkrystalliseres fra et passende oppløsningsmiddel. I andre tilfeller hvor man har anvendt et oppløsningsmiddel, kan produktet utfelles ved avkjøling, hvis nød-
vendig etter konsentrasjon av blandingen til et redusert volum. Eventuelt kan man fjerne hele oppløsningsmidlet og opparbeide den resi-
duale masse ved omkrystallisasjon. Denne fremgangsmåte gir triaza-
1 2
spyrodecanditioner hvor substituentene R og R i ovennevnte formel er hydrogen. Når det er ønskelig med forbindelser hvor R 1 og R 2 er lavere alkylgrupper, så kan disse innføres ved vanlig kjente fremgangsmåter. En av disse fremgangsmåter som kun angis som et eksempel, er en behandling med diazometan i et passende oppløsningsmiddel, såsom metanol, dietyleter og blandinger av disse.
Ved en bedømmelse av forbindelsenes biologiske egenskaper
ble en egnet mengde av en eller flere av forbindelsene tilført dyr hvor man hadde frembragt en eksperimentell inflammasjon.
I den kjente carrageenin-ødem-prøve, fremført ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av CA. Winter et al. Proe. Soc. Exp. Biol.-Med. 111, 544 (1962), ble således forbindelsen 8-cykloheksy 1-1,3,8-triazaspyro[4,5]decan-2,4-dition per os administrert separate grupper av rotter i doser på 40' og 20 mg/kg. Den midlere reduksjon av de eksperimentelt induserte ødem var henholdsvis 30 og 21 %. Man fant at LD^Q for samme forbindelse i mus var 200 mg/kg per os. Ved hjelp av samme fremgangsmåte ble forbindelsen 8-mety1-1,3»8-triazaspyro[4,5]decan-2,4-dition, som har en LD^Q på 500 mg/kg, tilført rotter i doser på 100 og 50 mg/kg. Den tilsvarende reduksjon var henholdsvis 40.3 og 21 %.
I et annet forsøk hvor man anvendte granuloma pellets prøven, slik den er beskrevet av R. Meier et al. Experientia 6,494 (1950), ble således.forbindelsen 8-isopropyl-l,3,8-triazaspyro[4,5]decan-2,4-dition, administrert rotter i doser på 200 og 100 mg/kg. Inhiberingen av nevnte granuloma var henholdsvis 34 og 23 %. Man fant at LDj-q i dette tilfelle var 1000 mg/kg per os hos mus. Forbindelsen viste dessuten en bemerkelsesverdig aktivitet når den ble prøvet under disse betingelser på adrenalectomiserte rotter. I dette tilfelle fant man en inhibering på 17 % ved en dose på 200 mg/kg.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1 8- metyl- l, 3, 8- triazaspyro[ 4, 5] decan- 2, 4- dition
En oppløsning av 113 g l-metyl-4-piperidon i 500 ml vandig etanol ble tilsatt 55 g ammoniumklorid, 50 g natriumcyanid og 77 g karbondisulfid, og blandingen ble holdt på 50° - 60°C i 15 timer under røring. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert i vakuum inntil blandingen hadde fått omtrent halvparten av sitt opprinnelige volum, hvor-etter blandingen ble avkjølt. Man fikk dannet et krystallinsk bunn-fall som ble oppsamlet og tørket. Utbytte: 66 g, sm.p. 280°C. Eksempel 2 1, 3>8- trimetyl- 1, 3, 8- triazaspyro[ 4, 5] decan- 2, 4- dition
En oppløsning av forbindelsen fra det forannevnte eksempel ('21.5 g) i 200 ml metanol ble ved romtemperatur kontaktet 16.4 g diazometan og 300 ml dietyleter i 2 timer. Oppløsningsmidlene ble avdestillert i vakuum, og residuet ble oppløst i kloroform og kromato-grafert gjennom en kolonne av silisiumdioksydgel, idet man anvendte en blanding av metanol og kloroform for elueringen. Utbytte: 13 g (53 %), sm.p. 102° - 104°C. Eksempel 3 8- isopropyl- l, 3, 8- triazaspyro[ 4, 5] decan- 2, 4- dition
En oppløsning av 141 g l-isopropyl-4-piperidon i 500 ml vandig metanol ble tilsatt 55 g ammoniumklorid, 50 g natriumcyanid og 77 g karbondisulfid, og blandingen holdt på 60° - 65°C i 10 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet inntil oppløsningen hadde fått ca.
1/3 av sitt opprinnelige volum, og ved avkjøling fikk man utfelt produktet som så ble oppsamlet og tørket. Utbytte: 58 g, sm.p. 288° - 290°C.
Eksempel 4 8- cykloheksy1- 1, 3, 8- triazaspyro[ 4, 5] decan- 2, 4- dition
En oppløsning av 18.1 g l-cykloheksyl-4-piperidon, 5.5 g ammoniumklorid, 5 g natriumcyanid og 7.7 g karbondisulfid i 100 ml vandig etanol ble holdt på ca. 70°C i 12 timer. Produktet ble utfelt ved avkjøling, ble så oppsamlet og tørket. Utbytte: 14 g, sm.p. 249°-251°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av anti-inflammatorisk aktive triazaspyrodekanditioner med den generelle formel:
    hvor R er lavere alkyl og cykloalkyl, og R og R er hydrogen og lavere alkyl, karakterisert ved at man i et tidsrom på 2 - 24 timer ved en temperatur mellom romtemperatur og koketemperatur, omsetter en blanding av i alt vesentlig ekvimolare mengder av et l-substituert-4-piperidon med formelen: hvor R har den ovenfor angitte betydning, et alkalimetallcyanid, ammoniumklorid og karbondisulfid, eventuelt i nærvær av et oppløs-ningsmiddel.
NO2368/70A 1969-07-18 1970-06-18 NO125850B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1980169 1969-07-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO125850B true NO125850B (no) 1972-11-13

Family

ID=11161321

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2368/70A NO125850B (no) 1969-07-18 1970-06-18

Country Status (15)

Country Link
JP (1) JPS4932541B1 (no)
AT (1) AT297729B (no)
BE (1) BE751650A (no)
BR (1) BR6914929D0 (no)
CH (1) CH511244A (no)
DE (1) DE2031359C3 (no)
ES (1) ES380780A1 (no)
FI (1) FI50244C (no)
FR (1) FR2059529B1 (no)
GB (1) GB1265134A (no)
IL (1) IL34702A (no)
NL (1) NL142682B (no)
NO (1) NO125850B (no)
SE (1) SE358394B (no)
ZA (1) ZA703809B (no)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3542729A (en) * 1968-03-19 1970-11-24 Sankyo Co Stabilization of synthetic polymers

Also Published As

Publication number Publication date
FR2059529B1 (no) 1973-12-21
CH511244A (fr) 1971-08-15
ES380780A1 (es) 1972-09-16
NL7010481A (no) 1971-01-20
SE358394B (no) 1973-07-30
AT297729B (de) 1972-04-10
NL142682B (nl) 1974-07-15
IL34702A0 (en) 1970-08-19
DE2031359B2 (de) 1975-02-20
DE2031359A1 (de) 1971-02-04
JPS4932541B1 (no) 1974-08-31
BE751650A (fr) 1970-11-16
ZA703809B (en) 1971-01-27
FI50244B (no) 1975-09-30
FI50244C (fi) 1976-01-12
FR2059529A1 (no) 1971-06-04
IL34702A (en) 1972-12-29
DE2031359C3 (de) 1975-10-02
GB1265134A (no) 1972-03-01
BR6914929D0 (pt) 1973-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH648553A5 (de) Neue 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin-derivate und verfahren zur herstellung derselben.
US3418324A (en) Heterocyclic secondary amines
US3137705A (en) Hydroxylamino compounds
US3108117A (en) 3-benzyl-1, 2-diloweralkyl-3-pyrrolidinols
FREED et al. Syntheses of 1, 4-Diazabicyclo [4.4. 0] decanes, 1, 4-Diazabicyclo [4.3. 0] nonanes and 1, 8-Diazabicyclo [4.3. 0] nonanes
Tani The Reaction of N-Alkoxypyridinium Derivatives.(2)
Leonard et al. Small charged rings. XI. Synthesis and reactions of 1, 1, 2, 2-tetrasubstituted azetidinium salts
NO125850B (no)
SU1222197A3 (ru) Способ получени бициклических соединений или стереоизомеров этих соединений или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами
US2265207A (en) D-lysergic acid - d - l-bjtdroxybutyl
NO118975B (no)
Ayral-Kaloustian et al. Pyrolysis of the tosylhydrazone sodium salts of two bicyclic lactones
US4028351A (en) Method for the preparation of derivatives of spiro (4,5)-decane and derivatives thus obtained
Taguchi et al. Thermal Behavior of dl-trans-and dl-cis-2-Iodo-N, N-dimethylcyclohexylamines1
US2897205A (en) 1-etherified oxyalkyl imidazole-4,5-dicarboxamides, intermediates and process
US2970159A (en) Hydrazine derivatives
Marion et al. The Synthesis of l-Roemerine1
US2649456A (en) Alpha, alpha-diphenyl-gamma-(nu-methyl-2-piperidyl)-butyramides and acid addition and quaternary ammonium derivatives thereof
US4174451A (en) 2-Furyl-(3,4-dimethyl-2-pyridyl)-carbinol
US3138614A (en) Salts of 1, 1-dimethyl-3-pyrrolidyl phenyl-2-thienylglycolate
Yamada Studies on Thioamides. IV. Extension of the Cyclodesulfurization Reaction to Synthesize 1-Substituted and 1, 3-Disubstituted-3, 4-dihydro-9H-pyrido [3, 4-b] indole Derivatives
US3712897A (en) Triazaspirodecanedithiones
US2916498A (en) J-aryl-j-alkyl-z-pyrrolidones
US2816896A (en) Process for the production of 2, 3, 5, 6 tetrahydro-1-imidaz (1, 2-a) imidazole
EP0071682B1 (en) New anthranilic acid esters having anti-inflammatory activity and their preparation