NO125850B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av anti-inflammatorisk aktive triazaspyrodecanditioner.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til-fremstilling av nye triazaspyrodecanditioner med formelen:

hvor R er lavere alkyl og cykloalkyl, R 1 og R 2er hydrogen og lavere alkyl.

Disse forbindelser har meget høy antiinflammatorisk aktivitet og lav toksisitet.

De nye forbindelser fremstilles ifølge oppfinnelsen ved å omsette i alt vesentlig ekvimolare mengder av et N-substituert 4-piperidon med formelen:

hvor R har samme betydning som ovenfor, med et alkalimetallcyanid, ammoniumklorid og karbondieulfid ved en temperatur mellom romtempera-

tur og blandingens koketemperatur i et tidsrom varierende fra 2 - 24 timer. Skjønt reaksjonen kan-utføres i fravær av oppløsningsmidler,

så er det vanligvis foretrukket å anvende et inert oppløsningsmiddel.

Man har spesielt funnet lavere alkanoler brukbare, f.eks, etanol alene eller fortynnet med vann. Når intet oppløsningsmiddel anvendes, så

kan reaksjonsblandingen etter avkjøling omkrystalliseres fra et passende oppløsningsmiddel. I andre tilfeller hvor man har anvendt et oppløsningsmiddel, kan produktet utfelles ved avkjøling, hvis nød-

vendig etter konsentrasjon av blandingen til et redusert volum. Eventuelt kan man fjerne hele oppløsningsmidlet og opparbeide den resi-

duale masse ved omkrystallisasjon. Denne fremgangsmåte gir triaza-

1 2

spyrodecanditioner hvor substituentene R og R i ovennevnte formel er hydrogen. Når det er ønskelig med forbindelser hvor R 1 og R 2 er lavere alkylgrupper, så kan disse innføres ved vanlig kjente fremgangsmåter. En av disse fremgangsmåter som kun angis som et eksempel, er en behandling med diazometan i et passende oppløsningsmiddel, såsom metanol, dietyleter og blandinger av disse.

Ved en bedømmelse av forbindelsenes biologiske egenskaper

ble en egnet mengde av en eller flere av forbindelsene tilført dyr hvor man hadde frembragt en eksperimentell inflammasjon.

I den kjente carrageenin-ødem-prøve, fremført ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av CA. Winter et al. Proe. Soc. Exp. Biol.-Med. 111, 544 (1962), ble således forbindelsen 8-cykloheksy 1-1,3,8-triazaspyro[4,5]decan-2,4-dition per os administrert separate grupper av rotter i doser på 40' og 20 mg/kg. Den midlere reduksjon av de eksperimentelt induserte ødem var henholdsvis 30 og 21 %. Man fant at LD^Q for samme forbindelse i mus var 200 mg/kg per os. Ved hjelp av samme fremgangsmåte ble forbindelsen 8-mety1-1,3»8-triazaspyro[4,5]decan-2,4-dition, som har en LD^Q på 500 mg/kg, tilført rotter i doser på 100 og 50 mg/kg. Den tilsvarende reduksjon var henholdsvis 40.3 og 21 %.

I et annet forsøk hvor man anvendte granuloma pellets prøven, slik den er beskrevet av R. Meier et al. Experientia 6,494 (1950), ble således.forbindelsen 8-isopropyl-l,3,8-triazaspyro[4,5]decan-2,4-dition, administrert rotter i doser på 200 og 100 mg/kg. Inhiberingen av nevnte granuloma var henholdsvis 34 og 23 %. Man fant at LDj-q i dette tilfelle var 1000 mg/kg per os hos mus. Forbindelsen viste dessuten en bemerkelsesverdig aktivitet når den ble prøvet under disse betingelser på adrenalectomiserte rotter. I dette tilfelle fant man en inhibering på 17 % ved en dose på 200 mg/kg.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1 8- metyl- l, 3, 8- triazaspyro[ 4, 5] decan- 2, 4- dition

En oppløsning av 113 g l-metyl-4-piperidon i 500 ml vandig etanol ble tilsatt 55 g ammoniumklorid, 50 g natriumcyanid og 77 g karbondisulfid, og blandingen ble holdt på 50° - 60°C i 15 timer under røring. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert i vakuum inntil blandingen hadde fått omtrent halvparten av sitt opprinnelige volum, hvor-etter blandingen ble avkjølt. Man fikk dannet et krystallinsk bunn-fall som ble oppsamlet og tørket. Utbytte: 66 g, sm.p. 280°C. Eksempel 2 1, 3>8- trimetyl- 1, 3, 8- triazaspyro[ 4, 5] decan- 2, 4- dition

En oppløsning av forbindelsen fra det forannevnte eksempel ('21.5 g) i 200 ml metanol ble ved romtemperatur kontaktet 16.4 g diazometan og 300 ml dietyleter i 2 timer. Oppløsningsmidlene ble avdestillert i vakuum, og residuet ble oppløst i kloroform og kromato-grafert gjennom en kolonne av silisiumdioksydgel, idet man anvendte en blanding av metanol og kloroform for elueringen. Utbytte: 13 g (53 %), sm.p. 102° - 104°C. Eksempel 3 8- isopropyl- l, 3, 8- triazaspyro[ 4, 5] decan- 2, 4- dition

En oppløsning av 141 g l-isopropyl-4-piperidon i 500 ml vandig metanol ble tilsatt 55 g ammoniumklorid, 50 g natriumcyanid og 77 g karbondisulfid, og blandingen holdt på 60° - 65°C i 10 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet inntil oppløsningen hadde fått ca.

1/3 av sitt opprinnelige volum, og ved avkjøling fikk man utfelt produktet som så ble oppsamlet og tørket. Utbytte: 58 g, sm.p. 288° - 290°C.

Eksempel 4 8- cykloheksy1- 1, 3, 8- triazaspyro[ 4, 5] decan- 2, 4- dition

En oppløsning av 18.1 g l-cykloheksyl-4-piperidon, 5.5 g ammoniumklorid, 5 g natriumcyanid og 7.7 g karbondisulfid i 100 ml vandig etanol ble holdt på ca. 70°C i 12 timer. Produktet ble utfelt ved avkjøling, ble så oppsamlet og tørket. Utbytte: 14 g, sm.p. 249°-251°C.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av anti-inflammatorisk aktive triazaspyrodekanditioner med den generelle formel:

   hvor R er lavere alkyl og cykloalkyl, og R og R er hydrogen og lavere alkyl, karakterisert ved at man i et tidsrom på 2 - 24 timer ved en temperatur mellom romtemperatur og koketemperatur, omsetter en blanding av i alt vesentlig ekvimolare mengder av et l-substituert-4-piperidon med formelen: hvor R har den ovenfor angitte betydning, et alkalimetallcyanid, ammoniumklorid og karbondisulfid, eventuelt i nærvær av et oppløs-ningsmiddel.