DE2031359A1 - Tnazaspirodecandithione und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Tnazaspirodecandithione und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2031359A1 DE19702031359 DE2031359A DE2031359A1 DE 2031359 A1 DE2031359 A1 DE 2031359A1 DE 19702031359 DE19702031359 DE 19702031359 DE 2031359 A DE2031359 A DE 2031359A DE 2031359 A1 DE2031359 A1 DE 2031359A1
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Giangiacomo. Winters Giogio Milan Aresi Vanna Monza Milan Nathansohn, (Italien) P C07d 49 30
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Gruppo Lepetit SpA, Mailand (Italien)
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

RECHTSANWÄLTE
DR. JUR, DIPL-CHEM. WALTER BEIl Λ/ , , lft,A
IL Juni 1970
DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFF
DR. JUR. HANS CHR. BEIL
623FRANKFURTAMA)VA!N-HOCHST
ADELONSTItASSEM
Unsere Nr. 16 398
G-ruppo lepetit S.p.A. Mailand / Italien
Iriazaspirodecandithione und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind neuartige Triazaspirodecandithione und ein Verfahren zu ihrer Herstellung, Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel
CS-N-R2
R-N
' x -es
in der R niedere Alkyl-, Aryl- oder Cyoloalkylreste und
12
R und R Wasserstoff oder niedere Alkylreste bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen bei geringer Toxizität ausgezeichnete entzündungswidrige Wirksamkeit.
009886/2222
Zu ihrer Herstellung werden im wesentlichen äquimolare Men gen eines ^-substituierten 4-Piperidons der allgemeinen Formel
/~v
R-
in der R die obige Bedeutung hat, ©ines AXkalimetallcyanidSj, von Ammoniumcfalorid und Sulmefelkohlenstoff "bei einer Tem-- " peratmr zwischen Raxuntemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches 2-24 Stunden miteinander umgesetzt. Obgleich die Umsetzung gegebenenfalls in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden kanns bevorzugt man gewöhnlich die Verwendung eines inerten Lösungsmittels. ITiedere Alkanole, wie Äthanol allein oder verdünnt mit Wasser, haben sich als besonders brauchbar erwiesen. Wenn kein Lösungsmittel verwendet wird, wird das Reaktionsgemisch nach dem Kühlen aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wurde, kann das Produkt beim Kühlen ausfallen, falls notwendig nach der Einengung des Gemisches auf ein kleineres Volumen. Es kann auch notwendig sein, das gesamte Lösungsmittel zu entfernen und den Rückstand durch Umkristallisation aufzuarbeiten. Mit diesem Verfahren erhält man Iriazaspirodecandithione der obigen allgemeinen Formel, in der die Substituenten
1 2
R und R Wasserstoff sind. Wenn Verbindungen erwünscht
1 2
sind, in denen R und R niedere Alkylgruppen darstellen, werden die Alkylgruppen in üblicher Weise eingeführt, z.B. durch Behandlung mit Diazomethan in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Diäthyläther und deren Gemischen. Typische Verbindungen, die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden können und von denen einige in den Beispielen beschrieben sind, sind:
009886/2222
8-Kethyl-1,3,8-triazaspiro [4,5} decan-2,4-dithion' 1,3,8-Trimethyl-1,3,8-ΐΓϊαζΒ8ρΐΓθ^4,5]αβθΒη-2,4 3-Isopropyl-1,3»8-triazaspiro [4, 5J decan-2,4-dithiosi 8-Cyclohexyl-1,3,8-triazaspiro£4,5^ deoan-2,4-dithion 8-Butyl-1,3,8-triazaspiro [4,Üdecan-2,4-dithion 8-Phenyl-1,3,8-triazaepiro L4,5] decan-2,4-dithion 1^-Dimethyl-e-isopropyl-i,3,8-triazaspiro[4,5j decan-2,4- "
dithion 1,3-Dimethyl-8-cyclohexyl-i,3»8-triazaspiro[4, s] decan-2,4-
dithion 1,3-Diäthyl-8-isopropyl-1,3,8-triazaspiro [4»5] decan-2,4-
dithion 1 ^-Diäthyl-e-cyclohexyl-i ,3,8-triazaspiro£4,53 decan-2,4-
dithion
1,3-Dimethyl-e-phenyl-i,3,8-triazaspiroC4,5l decan-2,4-dithion 1,3-Diäthyl-8-phenyI-1,3»8-triazaspiro[4, 5^ decan-2,4-dithion
Zur Ermittlung der biologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden diese an tiere verabreicht, bei denen man experimentell einen Entzündungszustand hervorgerufen hatte.
So wurde z.B. im Carrageenin-Ödem Test nach CA. Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 111, S. 544 (1962) 8-Cyclohexyl-i,318-triazaspiro£4,5jdecan-2,4-dithion oral in Dosen von 40 und 20 mg/kg an getrennte Gruppen von Ratten verabreicht* Die durchschnittliche Verringerung des experimentell hervorgerufenen Ödems betrug 30 # bzw. 21 56· Die orale £Dcn der gleichen Verbindung betrug bei Hausen 200 mg/kg. Nach diesem Verfahren wurde mit 8-Methyl-1,3,8-triazaspiro£4,5^decan-2,4-dithion, dessen ΙΦ50 500 mg/kg beträgt, bei Verabreichung an Ratten in Dosen von 100 bzw. 50 mg/kg eine Verringerung des Ödems um 40,3 1° bzw. 21 56 erzielt.
009886/2222
Im Granulomteet nach R. Meier et al., Experientia, Bd. 6, S. 404 (195O)^wurde 8-Ieopropyl-i , 3,8-triaza0piro[4,5]]decan-2,4-dithion in Dosen von 200 und 100 mg/kg an Ratten verabreicht. Die Hemmung des Gisruloms betrug 34 bzw* 23 $, Die orale LD^q bei Mäusen lag in diesem Pail bei 1000 mg/kg. Die Verbindung zeigt auch eine bemerkenswerte Wirksamkeit, wenn sie unter diesen Bedingungen an Ratten verabreicht wird, denen die Nebenniere entfernt wurde. In diesem Falle wurde bei einer Dosis von 200 mg/kg eine Hemmung von 17 $ gefunden *
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
8-Methyl-1,3,8-triazaspiro [4ȣ] decan-2,4-dithion
Zu einer Lösung von 113 g 1-Methyl-4-piperidon in 500 ml wässrigem Äthanol wurden 55 g Ammoniumchlorid, 50 g Ifatriumcyanid und 77 g Schwefelkohlenstoff gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 15 Stunden auf 50-60° C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum auf etwa die Hälfte seines Volumens abdestilliert und das Gemisch gekühlt. Bs schied sich eine kristalline Fällung aus, die gesammelt und getrocknet wurde. Ausbeute 66 g; F = 280° C.
Beispiel 2
1,3,8-Trimethyl-1,3,8-triazaspiro£4,5j <3ecan-2,4-dithion
Eine Lösung von 21,5 g der Verbindung des vorstehenden Beispiels in 200 ml Methanol v/urde bei Raumtemperatur 2 Stunden mit 16,4 g Diazomethan und 300 ml Diäthylät'her in Berührung gebracht. Die Lösungsmittel v/urden im Vakuum abdestilliert,und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und unter Verwendung einer Mischung aus Kethanol und Chloroform
009886/2222 b»
als Lösungsmittel für die Elution über eine Säule aus Kieselsäuregel chromatographiert. Ausbeute 13 g (53 $>) f f 102-104° 0.
Beispiel 3
8-Isopropyl-1,318-triazaspiro[4,53 decan-2,4-dithion
Zu einer Lösung von I4I g i-Isopropyl-4-piperidon in 500 ml wässrigem Methanol wurden 55 g Ammoniumchlorid, 50 g iTatrium cyanid und 77 g Schwefelkohlenstoff gegeben. Das Gemisch wurde 10 Stunden auf 60-65° 0 erhitzt. lach dem Abdampfen des Lösungsmittels bis auf etwa ein Drittel des Volumens und dem Kühlen fiel das Produkt aus. Es wurde gesammelt und getrocknet. Ausbeute 58 g{ E = 288-290° 0.
Beispiel 4
8-Cyclohexyl-i,3,8-triazaspriro £4»5^ decan-2,4-dithion
Eine Lösung von 18,1 g i-Cyclohexyl-4-piperidon, 5,5 g Ammoniumchlorid, 5 g Hatriumcyanid und 7,7 g SchwefellEohlenstoff in 100 ml wässrigem Äthanol wurde 12 Stunden auf etwa 70° C erhitzt. Beim Kühlen fiel das Produkt aus. Es wurde gesammelt und getrocknet. Ausbeute 14 g| P = 249-251° C.
009886/22 22

Claims (5)

  1. Patentansprüche
    ί 1) Triazaspirodecandithione äer allgemeinen Formel
    R-
    in der R niedere Alkyl-, Aryl- oder öycloalkyIreste und
    1 2
    R und R Wasserstoff oder niedere Alkylreste bedeuten.
  2. 2. 8-Methyl-1,3 , 8-triazaspiro[4,5j decan-2,4-dithion.
  3. 3. 8-Isopropyl-1,3»8-triazaspiro[4,5]decan-2,4-dithion.
  4. 4. 8-Cyclohexyl-i,3»8-triazaspiro[4, 5j -decan-2,4-dithion.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch bis 4» dadurch gekennzeichnet, daß man eine. Mischung
    aus im wesentlichen äquimolekularen Mengen eines N-substituierten 4-Piperidons der allgemeinen Formel
    in der R die obige Bedeutung hat, eines Alkalimetallcyanide, von Ajmnoniumchlorid und Schwefelkohlenstoff gegebenenfalls in Gegenwart eines lösungsmittels 2-24 Stun_
    009886/2222
    den bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt.,
    Pur
    Gruppo lepetit S.p.A.
    Mailand / Italien
    Rechtsanwalt
    009886/2222
DE2031359A 1969-07-18 1970-06-25 1,3,8-Triazaspiro eckige Klammer auf 4,5 eckige Klammer zu decan-2,4-dithione und Verfahren zu deren Herstellung Expired DE2031359C3 (de)

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ES (1) ES380780A1 (de)
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US3542729A (en) * 1968-03-19 1970-11-24 Sankyo Co Stabilization of synthetic polymers

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CH511244A (fr) 1971-08-15
ES380780A1 (es) 1972-09-16
NL7010481A (de) 1971-01-20
SE358394B (de) 1973-07-30
AT297729B (de) 1972-04-10
NL142682B (nl) 1974-07-15
IL34702A0 (en) 1970-08-19
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