DE2031359B2 - 1,3,8-Triazaspiro eckige Klammer auf 4,5 eckige Klammer zu decan-2,4-dithione und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
1,3,8-Triazaspiro eckige Klammer auf 4,5 eckige Klammer zu decan-2,4-dithione und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
in der R einen niederen Alkyl- oder den Cyclohexylrest
und R1 und R2 Wasserstoffatome oder Methylreste bedeuten, wobei, wenn R den Cyclohexylrest
bedeutet, R1 und R2 Wasserstoffatome sind.
2. 8 - Methyl - 1,3,8 - triazaspirof4,5]decan-2,4-dithion.
3. 8 - Isopropyl - 1,3,8 - triazaspiro[4,5]decan-2,4-dithion.
4. 8 - Cyclohexyl -1,3,8 - triazaspiro[4,5]decan-2,4-dithion.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise ein Gemisch aus im wesentlichen äquimolaren Mengen eines
N-substituierten 4- Piperidons der allgemeinen Formel
R —N
(H)
in der R die obige Bedeutung hat, eines Alkalimetallcyanids, von Ammoniumchlorid und Schwefelkohlenstoff,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, 2 bis 24 Stunden bei einer Temperatur
zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt und
gegebenenfalls anschließend das dabei entstehende Produkt mit Diazomethan in Gegenwart eines
Lösungsmittels behandelt.
Die Erfindung betrifft l,3,8-Triazaspiro[4,5]decan-2,4-dithione
der allgemeinen Formel
in der R einen niederen Alkyl- oder den Cyclohexylrest und R1 und R2 Wasserstoffatome oder Methylreste
bedeuten, wobei, wenn R den Cyclohexylrest bedeutet, R1 und R2 Wasserstoffatome sind, sowie ein Verfahren
zu deren Herstellung.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise im
wesentlichen äquimolare Mengen eines N-substiluierten
4-Piperidons der allgemeinen Formel
R —N
in der R die obige Bedeutung hat, eines Λ1Valimetallcyanids,
von Ammoniumchlorid und Sd;,. elkohlenstoff, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels,
bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches
2 bis 24 Stunden umgesetzt und gegebenenfalls an-
schließend das dabei entstehende Produkt mit Diazomethan in Gegenwart eines Lösungsmittels behandelt.
Obgleich die Umsetzung des Piperidons mit den übrigen Reaktionsteilnehmern gegebenenfalls in Abwesenheit
eines Lösungsmittels durchgeführt werden
kann, bevorzugt man gewöhnlich die Verwendung eines inerten Lösungsmittels. Niedere Alkanole. wie
Äthanol allein oder verdünnt mit Wasser, haben sich als besonders brauchbar erwiesen. Wenn kein Lösungsmittel
verwendet wird, wird das Reaktionsgemisch
nach dem Kühlen aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. Wenn ein Lösungsmittel verwendet
wurde, kann das Produkt beim Kühlen ausfallen, falls notwendig nach der Einengung des Gemisches
auf ein kleineres Volumen. Es kann auch notwendig sein, das gesamte Lösungsmittel zu entfernen und den
Rückstand durch Umkristallisation aufzuarbeiten. Mit diesem Verfahren erhält man 1.3.8-Triazaspiro[4,5]decan-2,4-diihione
der allgemeinen Formel I, in der die Substituenten R1 und R2 Wasserstoffatome
sind. Wenn Verbindungen erwünscht sind, in denen R1 und R2 den Methylrest bedeuten, werden die
Methylgruppen in üblicher Weise durch Behandlung mit Diazomethan in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Methanol, Diäthyläther und deren Gemischen.
eingeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen bei geringer Toxizität ausgezeichnete
entzündungswidrige Wirksamkeit.
Zur Ermittlung der biologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden diese an
Tiere verabreicht, bei denen man experimentell einen Entzündungszustand hervorgerufen hatte.
So wurde z. B. im Carrageenin-Ödem-Test nach C A. Winter und Mitarbeitern, Proc. Soc. Exp.
Biol. Med.. Bd. 111. S. 544 (1962). 8-Cyclohexyll,3,8-triazaspiro[4,5]decan-2.4-dithion
oral in Dosen von 40 und 20 mg/kg an getrennte Gruppen von Ratten verabreicht. Die durchschnittliche Verringerung
des experimentell hervorgerufenen Ödems betrug 30% bzw. 21%. Die orale LD50 der gleichen Verbindung
betrug bei Mäusen 200 mg kg. Nach diesem Verfahren wurde mit 8-Methyl-1.3.8-triazaspiro[4,5]-decan-2,4-dithion,
dessen LD50 500 mg/kg beträgt, bei Verabreichung an Ratten in Dosen von 100 bzw.
50 mg/kg eine Verringerung des Ödems um 40,3% bzw. 2 Γ/ο erzielt.
Im Granulomtest nach R. M e i e r et al., Experientia,
Bd. 6, S. 404 (1950), wurde die Wirkung einer Reihe von erfindungsgemäßen Verbindungen als Antiphlogistica
im Vergleich zu dem aus Brevet Special de Medicament Nr. 6097 M als Antiphlogistikum bekannten
l-BenzolsuIfonyl-5,5-diphenylhydantoin ermittelt.
Die Ergebnisse werden in nachstehender Tabelle wiedergegeben:
Granulomtest (Rattea)
8-Methyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan-2,4-dithion
1,3,8-Trimethyll,3,8-triazaspiro[4,5>
decan-2,4-dithion
decan-2,4-dithion
8-IsopropyM,3,8-triazaspiro[4,5]decan-2,4-diithion
8-Cyclohexyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-2,4-dithion
1 -Benzylsulfonyl-S^-diphenyl-hydantoin
LD50,
mg/kg
oral
Mäuse
500
150
1000
200 1700
Dosis, p.o.
mg/kg
100 30
200 100
40
50 150
Hemmung
IO
23
21 IS
34 23
20
24
0 3,3
kohlenstoff gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 15 Stunden auf 50 bis 600C erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde dann im Vakuum auf etwa die Hälfte seines Volumens abdestilliert und das Gemisch gekühlt.
Es schied sich eine kristalline Fällung aus, die abfiltriert und getrocknet wurde; Ausbeute 66 g;
F. 280° C.
l,3,8-Trimethyl-lA8-tria2aspiro[4,5]decan-2,4-dithion
Eine Lösung von 21,5 g der Verbindung des vorstehenden Beispiels in 200 ml Methanol wurde bei
Raumtemperatur 2 Stunden mit 16,4 g Diazomethan und 300 ml Diäthyläther in Berührung gebracht. Die
Lösungsmittel wurden im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und unter
Verwendung einer Mischung aus Methanoi und Chloroform als Lösungsmittel für die Elution über eine
Säule aus Kieselsäuregel chromatographiert; Ausbeute 13 g (53%); F. 102 bis 1040C.
Wie aus den Testergebnissen ersichtlich ist, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei niedrigeren
Dosen eine wesentlich größere Wirksamkeit als die Vergleichsverbindung.
8-Isopropyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan-2,4-dithion zeigt auch eine bemerkenswerte Wirksamkeit, wenn
sie unter diesen Bedingungen an Ratten verabreicht wird, denen die Nebenniere entfernt wurde. In diesem
Falle wurde bei einer Dosis von 200 mg 'kg eine Hemmung von 17% gefunden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
40 Beispiel 1
8-Methyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan-2,4-dithion
Zu einer Lösung von 113 g l-Methyl-4-piperidon
in 500 ml wäßrigem Äthanol wurden 55 g Ammoniumchlorid, 50 g Natriumcyanid und 77 g Schwefel-Beispiel
3
8-Isopropyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan-2,4-dithion
8-Isopropyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan-2,4-dithion
Zu einer Lösung von 141 g l-Isopropyl-4-piperidon
in 500 ml wäßrigem Methanol wurden 55 g Ammoniumchlorid, 50 g Natriumcyanid und 77 g Schwefelkohlenstoff
gegeben. Das Gemisch wurde 10 Stunden auf 60 bis 650C erhitzt. Nach dem Abdampfen des
Lösungsmittels bis auf etwa ein Drittei des Volumens und dem Kühlen fiel das Produkt aus. Es wurde
abfiltriert und getrocknet; Ausbeute 58 g; F. 288 bis 2900C.
Beispiel 4
8-Cyclohexyl-1,3,8-triazaspiroL4,5]decan-2,4-dithion
8-Cyclohexyl-1,3,8-triazaspiroL4,5]decan-2,4-dithion
Eine Lösung von 18,1 g Cyclohexyl-4-piperidon,
5,5 g Ammoniumchlorid, 5 g Natriumcyanid und 7,7 g Schwefelkohlenstoff in 100 ml wäßrigem Äthanol
wurde 12 Stunden auf etwa 70° C erhitzt. Beim Kühlen fiel das Produkt aus. Es wurde abfiltriert und
getrocknet; Ausbeute 14 g; F. 249 bis 2510C.
Claims (1)
1. p
allgemeinen Formel
R-N
CS-N—R2
N—CS
R1
N—CS
R1
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