DE1161272B - Verfahren zur Herstellung von Isoindolinderivaten. - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C07d

Deutsche Kl.: 12p-2

Nummer: 1161272

Aktenzeichen: G 29572IV d /12 ρ

Anmeldetag: 29. April 1960

Auslegetag: 16. Januar 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Isoindolinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Es wurde gefunden, daß Isoindolinderivate der allgemeinen Formel Verfahren zur Herstellung von
Isoindolinderivaten

Hai —
H₂N-O₂S

R₂

C ^

N-CO

I

in der Hai ein Halogenatom, R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R₂ eine Alkoxygruppe oder Alkylamino-, Dialkylamino-, Dialkylamino-alkylaminogruppe oder einen Pyrrolidino- oder Piperidinorest bedeuten, ausgezeichnete diuretische und saluretische Wirksamkeit besitzen und blutdrucksenkend wirken. Die Isoindolinderivate der allgemeinen Formel I werden erhalten, indem man in an sich bekannter Weise l-Oxo-3-aryl-3-hydroxy-isoindoline der allgemeinen Formel

OH

HaI-

H₂N-O₂S R₁-N-CO

II

direkt oder nach der Behandlung mit anorganischen Säurechloriden oder -bromiden unter Umwandlung in l-Oxo-3-aryl-3-halogen-isoindoline der allgemeinen Formel

Hai—<

H₂N-O₂S

III

R₁-N

in der Y ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart wasserabspaltender oder säurebindender Mittel, mit Verbindungen der allgemeinen Formel

R₂H

IV

umsetzt.

Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich leicht mit Alkoholen oder Aminen der allgemeinen Formel IV umsetzen, wobei als Reaktions-Anmelder:

J. R. Geigy A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. F. Zumstein, Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Dr. Wilfried Graf, Binningen,

Dr. Erich Schmid,

Dr. Willy Stoll, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 30. April 1959 (Nr. 72 772)

medium ein Überschuß an Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder ein inertes organisches Lösungsmittel dienen kann. Als wasserabspaltendes Mittel hat sich bei der Umsetzung mit Alkoholen Chlorwasserstoffbewährt, dieser Zusatz ist aber, besonders beider Einhaltung von Reaktionstemperaturen oberhalb 8O⁰C, nicht immer notwendig.

Die Umwandlung der Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II in Halogenderivate der allgemeinen Formel III erfolgt vorzugsweise mit HiHe von Thionylchlorid, jedoch kommen auch andere anorganische Säurehalogenide, wie Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, in Frage. Sowohl diese Umwandlung als auch die anschließende Umsetzung mit Alkoholen oder Aminen der allgemeinen Formel IV können bereits bei Zimmertemperatur durchgeführt werden und verlaufen exotherm. Ein Überschuß an umzusetzendem Amin oder einer anderen Base, wie Pyridin, Trimethylamin oder Kaliumcarbonat, kann gegebenenfalls als säurebindendes Mittel dienen. Bei Reaktionen mit Alkoholen der allgemeinen Formel IV ist die Anwesenheit eines säurebindenden Mittels ebenfalls nicht unerläßlich, gegebenenfalls kann man weniger reaktionsfähige Alkohole vorher mit säurebindenden Mitteln zu Metallverbindungen umsetzen.

Als Beispiele von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II seien die nachstehenden Verbindungen genannt: 1 -Oxo-3-(3'-sulfamyl-4'-chlor-phenyl)-3-hy-

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droxy-isoindolin (Schmp. 215^:C unter Zersetzung);

droxy-isoindolin (Schmp. 232 bis 234^CC unter Zersetzung); 1 -Oxo-2-äthyl-3-(3'-sulfamyl-4'-chlorphenyl)-3-hydroxy-isoindolin (Schmp. 216,5 bis 219^:C unter Zersetzung); l-Oxo-2-n-butyl-3-(3'-sulfamyl-4'-chlorphenyl)-3-hydroxy-isoindolin (Schmp. 221,5 bis 224°C unter Zersetzung); l-Oxo-3-(3'-sulfamyl-4'-bromphenyl)-3-hydroxy-isoindolin; 1 -Oxo-2-n-butyl-3-(3'-sulfamyl-4'-bromphenyl)-3-hydroxy-isoindolin; 1 -Oxo-3-(3'-sulfamyl-4'-fluorphenyl)-3-hydroxyisoindolin; 1 - Oxo - 2 - äthyl - 3 - (3'- sulf amyl - 4'- fluorphenyl)-3-hydroxy-isoindolin.

Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV kommen Alkohole, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, sek.-Butanol, η-Amylalkohol, Isoamylalkohol, n-Hexanol, n-Heptanol, n-Octanol, n-Decanol und n-Dodecanol; primäre und sekundäre Amine, wie Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, Isoamylamin, n-Hexylamin, n-Heptylamin, n-Octylamin, Dodecylamin, bzw. Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin, Di-n-butylamin, N-Methyl-n-butylamin, Pyrrolidin, Piperidin sowie Dialkylamino-alkylamine, wie Ν,Ν-Dimethyl-äthylendiamin, Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin, y-Dimethylaminopropylamin, in Betracht.

Die diuretische Wirkung der verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen wurde nach oraler Verabreichung in Mengen von 5 mg/kg Körpergewicht an nicht narkotisierten Hunden während sieben Versuchsperioden von je 30 Minuten bestimmt. Es zeigte sich dabei, daß sie erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, z. B. das l-Oxo-3-(3'-sulfamyl-4'-chlorphenyl)-3-methoxy-isoindolin eine deutlich höhere diuretische Wirkung bei gleicher Toxizität besitzen als bekannte diuretisch wirksame Sulfonamidabkämmlinge, z. B. das 2-Acetylamino-1,3,4-thiadiazol-5-sulfonamid. Das Mengenverhältnis der ausgeschiedenen Ionen ist sehr günstig, indem die ausgeschiedene Menge an Kaliumionen gering ist im Vergleich zu derjenigen an Natriumionen. Der starken Natriumionenausscheidung entspricht anderseits eine starke Ausscheidung von Chlorionen sowie von Wasser.

Besonders bevorzugt werden unter den erfindungsgemäß erhaltenen Isoindolinderivaten diejenigen, in deren allgemeinen Formel I Hai ein Chloratom, Rj ein Wasserstoffatom und R₂ die Methoxy- oder die Äthoxygruppe bedeuten.

Die nachstehenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Isoindolinderivaten näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile.

Beispiel 1

34 Teile l-Oxo-3-(3'-sulfamyl-4'-chlorphenyl)-3-hydroxy-isoindolin werden mit einer Lösung von 2 Teilen Chlorwasserstoff in 170 Teilen Methanol 30 Minuten unter Rückfluß gekocht, und das Reaktionsgemisch wird anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene rohe l-Oxo-3-(3'-sulfamyl-4'-chlorphenyD-3-methoxy-isoindolin wird aus Methanol und dann aus Benzol umkristallisiert. Schmelzpunkt 200 bis 202⁰C. Ausbeute 3O₀/⁰.

Ebenso wird mit Chlorwasserstoff enthaltendem Äthanol das l-Oxo-3-(3'-sulfamyl-4'-chlorphenyl)-3-äthoxy-isoindolinhydrat vom Schmelzpunkt 120 bis 124°C (aus Alkohol) hergestellt. Ausbeute 25%.

Beim Kochen des Ausgangsstoffes mit n-Butanol bildet sich auch in Abwesenheit von Chlorwasserstoff das 1 -Oxo-3-(3'-sulfamyl-4'-chlorphenyl)-3-n-butoxyisoindolin (Schmp. 183 bis 185^:C). Ausbeute 70%. 5

Beispiel 2

37 Teile l-Oxo-2-äthyl-3-(3'-sulfamyI-4'-chlorphenyl)-3-hydroxy-isoindolin werden bei 20^: C in 160 Volumteilen Thionylchlorid aufgeschlämmt. Innerhalb 20 Minuten geht alles in Lösung. Man dampft hierauf den Überschuß des Thionylchlorids im Vakuum ab und erhält 44 Teile l-O\o-2-äthyl-3-(3'-sulfamyl-4'-chlorphenyl)-3-chlor-isoindolin als gelbliches, hygroskopisches Pulver.

Dieses wird bei 0 bis 10 C portionsweise in eine Mischung von je 90 Volumteilen Äthanol und Äther eingetragen. Aus der anfänglich klaren Lösung kristallisiert nach kurzer Zeit das 1 -Oxo-2-äthyl-3-(3'-sulfamyl-4'-chlorphenyl)-3-äthoxy-isoindolin vom Schmelzpunkt 214 bis 217-C. Ausbeute 50%.

Mit n-Hexanol wird die entsprechende 3-Hexyloxy-Verbindung erhalten (gelblich, amorph). Ausbeute 30%·

In entsprechender Weise erhält man aus 1-Oxo-3-(3'-sulf amyl - 4'- chlorphenyl) - 3 - hydroxy - isoindolin das 1 - Oxo - 21- (3'- sulf amyl - 4'- chlorphenyl) - 3 - äthoxyisoindolin vom Schmelzpunkt 129 bis 132 "C (unter Zersetzung). Die Einwirkungszeit des Thionylchlorids wird hier wegen der Schwerlöslichkeit des Ausgangsstoffes zweckmäßigerweise auf 10 bis 30 Sekunden verlängert. Ausbeute 45%.

Beispiel 3

34 Teile l-Oxo-3-(3'-sulfamyl-4'-chlorphenyl)-3-hydroxy-isoindolin werden in 250 Teilen Thionylchlorid auf geschlämmt und 20 Stunden bei 20 bis 25⁰C gerührt. Hierauf wird das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert und die zurückbleibende, rohe 3-Chlor-Verbindung allmählich in ein eisgekühltes Gemisch von 60 Volumteilen Piperidin und 40 Volumteilen Benzol eingetragen. Die entstandene Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Zur Entfernung des Piperidinhydrochlorids wird der Rückstand mit Eiswasser gewaschen, filtriert und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält das l-Oxo-3-(3'-sulfamyl - 4' - chlorphenyl) - 3 - piperidino - isoindolin vom Schmelzpunkt 236^: C (Zersetzung; aus Dioxan).

Ausbeute 35%·

In gleicher Weise, aber unter Verwendung von n-Propylamin an Stelle von Piperidin, erhält man das 1 - Oxo - 3 - (3'- sulf amyl - 4'- chlorphenyl) - 3 - η - propylamino-isoindolin vom Schmelzpunkt 231 bis 233° C (Zersetzung; aus Dioxan-Benzol-Gemisch). Ausbeute 40%.

Beispiel 4

Das im Beispiel 2 beschriebene l-Oxo-2-äthyl-3-(3'-sulfamyl-4'-chlorphenyl)-3-chlor-isoindolin wird bei 0 bis 1O⁰C in ein Gemisch von 120 Teilen n-Butylamin und 90 Volumteilen Benzol eingetragen. Es entsteht eine hellgelbe Lösung, welche hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, über Schwefelsäure getrocknet und aus Dioxan umkristallisiert. Man erhält das 1-Oxo-2-äthyl-3-(3'-sulfamyl-4'-chlorphenyl)-3-n-butylaminoisoindolin vom Schmelzpunkt 148 "C. Ausbeute 52%.

Bei der Verwendung von Diäthylamin an Stelle von n-Butylamin erhält man in sonst gleicher Weise das l-Oxo-2-äthyl-3-(3'-sulfamyl-4'-chlorphenyl)-3-diäthylamino-isoindolin vom Schmelzpunkt 197 ⁰C (Ausbeute 45 %) und bei der Verwendung von N,N-diäthyläthylendiamin das l-Oxo-2-äthyl-3-(3'-sulfamyl-4'-chlorphenyl) - 3 -(/?- diäthylamino - äthylamino) - isoindolin vom Schmelzpunkt 209⁰C (Zersetzung). Ausbeute 20%.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Isoindolinderivaten der allgemeinen Formel

   Hai

   H₂N-OoS

   R₁-N-CO

   in der Hai ein Halogenatom, R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R₂ eine Alkoxygruppe oder Alkylamino-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkylaminogruppe oder einen Pyrrolidino- oder Piperidinorest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 1 - Oxo - 3 - aryl - 3 - hydroxy - isoindoline der allgemeinen Formel

   HaI-

   OH
   C-

   H₂N-O₂S R₁-N-CO

   direkt oder nach der Behandlung mit anorganischen Säurechloriden oder -bromiden unter Umwandlung in l-Oxo-3-aryl-3-halogen-isoindoline der allgemeinen Formel

   H₈N — O₂S

   R₁-N-CO

   in der Y ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart wasserabspaltender oder säurebindender Mittel, mit Verbindungen der allgemeinen Formel R₂H umsetzt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   J. H 0 u b e n, Die Methoden der organischen Chemie, Bd. 3, 3. Auflage (1943), S. 133/134;
   B. HeIwig, Moderne Arzneimittel, 1956, S. 349.

   Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind zwei Seiten Versuchsbericht ausgelegt worden.

   309 779/247 1.64 @ Bundesdruckerei Berlin