DE1203779B

DE1203779B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Thioxanthenen

Info

Publication number: DE1203779B
Application number: DE1956W0020128
Authority: DE
Inventors: Dr Jean Schmutz
Original assignee: Wander AG
Current assignee: Wander AG
Priority date: 1956-11-06
Filing date: 1956-11-19
Publication date: 1965-10-28
Also published as: GB911633A; GB811624A; CH354442A; GB835867A; CH358419A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07d

Deutsche Kl-: 12 ρ-1/01

Nummer: 1203 779

Aktenzeichen: W 20128IV d/12 ρ Anmeldetag: 19. November 1956 Auslegetag: 28. Oktober 1965

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Thioxanthenen der allgemeinen Formel

in der Ri ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 eine y-Cycloamino-n-propylgruppe oder einen gegebenenfalls am Stickstoffatom durch einen niedrigen Alkylrest substituierten Piperidyl-(3)-methyl- oder Piperidyl-(2)-äthylrest bedeutet.

Es wurde gefunden, daß diese neuen Verbindungen eine Antiparkinsonwirkung aufweisen.

Gegenüber dem als Antiparkinsonmittel bekannten 3-(N-Piperidyl)-1 -phenyl-1 -cyclohexyl-1 -propanolhydrochlorid wurden die Verfahrensprodukte mittels desTremorintestesnach Everett (G. M.Everett, Nature 177 [1956], S. 1238) geprüft. Hierbei wurden Mäusen i. p. 20 mg Tremorin [1,4-Dipyrrolidinobutin-(2)] pro Kilogramm verabreicht, und dann Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Thioxanthenen

Anmelder:

Dr. A. Wander A.-G., Bern

Vertreter:

Dr. phil. Dr. rer. pol. K. Köhler, Patentanwalt, München 2, Amalienstr. 15 Als Erfinder benannt: Dr. Jean Schmutz, Muri, Bern (Schweiz) Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 6. November 1956 (39 277)

wurde diejenige Menge DE50 der Testsubstanz in mg/kg festgestellt, die nötig ist, um bei 50% der Mäuse die typischen Tremorinwirkungen (Tremor, Spastizität, Hyperaktivität und Salivation) aufzuheben. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Tremorin-Antagonismus DE50 mg/kg per os

Testsubstanz

remor	Spastizität	Hyperaktivität	Salivation
100	160	160	28
30	40	40	27
8,5	13	10,5	6
20	40	40	7,5
30	50	50	20
12	23	20	5

3-(N-Piperidyl)-l-phenyl-l-eyclohexyl-l-propanol-hydrochlorid ,.

9-(y-Piperidino-propyl)-thioxanthen-hydrochlorid

(Beispiel 2)

9-[N-Methyl-piperidyl-(3')-methyl]-thioxanthen-hydrochlorid (Beispiel 3)

9-[N-Äthyl-piperidyl-(3')-methyI]-thioxanthen-hydrochlorid (Beispiel 7)

9-[N-Propyl-piperidyl-(3')-rnethyl]-thioxanthen-hydrochlorid (Beispiel 8)

9-[N-Methyl-piperidyl-(2')-äthyl]-thioxanthen-hydrochlorid (Beispiel 9)

Aus den erhaltenen Werten geht hervor, daß die Verfahrensprodukte in erheblich geringerer Menge wirksam sind als das bekannte Antiparkinsonmittel.

Diese Wirkung der neuen Verbindungen ist auch insofern überraschend, als die in den USA.-Patentschriften 2 368 006 und 2 676 971 beschriebenen basisch substituierten Thioxanthene eine spasmolytisehe Wirkung besitzen und das aus der deutschen Patentschrift 815 346 bekannte (Diäthylamino-2'-propyl-l')-10-thioxanthen parasympathicolytisch wirkt.

509 719/382

Die Herstellung der neuen basisch substituierten Thioxanthene erfolgt dadurch, daß man ein Thioxanthen der allgemeinen Formel

CH₂

in der Ri die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit einer Alkalimetall übertragenden Verbindung behandelt, die erhaltene Thioxanthen-9-alkali-Verbindung mit einem y-Cycloamino-n-propyl-, einem Piperidyl-(3)-methyl- oder Piperidyl-(2)-äthylhalogenid oder einem entsprechenden Arylsulfonsäureester umsetzt oder die erhaltene Thioxanthen-9-alkaliverbindung in an sich bekannter Weise mit einem Trimethylendihalogenid umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt anschließend mit einem entsprechenden sekundären cyclischen Amin behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Thioxanthene in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze überführt.

Als Alkalimetall übertragende Verbindung eignet sich beispielsweise eine Arylnatriumverbindung oder Natriumamid oder eine Alkyllithiumverbindung. Vorzugsweise verwendet man Phenyl- oder Tolylnatrium.

Die erhaltenen basisch substituierten Thioxanthene können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, p-Aminosalicylsäure, Salicylsäure, in die entsprechenden Salze übergeführt werden.

Beispiel 1
9-(f)-Pyrrolidino-propyl)-thioxanthen

Zu einer benzolischen Lösung von Phenylnatrium, die dadurch erhalten worden ist, daß man zu einer Mischung von 4,9 g feinpulverisiertem Natrium in 50 ecm absolutem Benzol unter Rühren eine Lösung von 12 g Chlorbenzol in 50 ecm absoluten Benzol zutropft, die Temperatur des Gemisches, sobald die exotherme Reaktion einsetzt, durch Kühlung zwischen 30 und 35 ⁰C hält und das Gemisch weitere 2 bis 3 Stunden rührt, wird eine Lösung von 19,8 g Thioxanthen in 120 ecm absolutem Benzol zugetropft. Die schwach exotherme Reaktion ist nach etwa 1 bis 1¹^ Stunden beendet.

Zu dem erhaltenen 9-Thioxanthyl-natrium wird unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 14,8 g -'-Chlor-pyrrolidino-propan in 30 bis 40 ecm absolutem Benzol zugetropft, das Gemisch anschließend I¹Za Stunden bei 25 ⁰C weitergerührt und dann 1 Stunde auf 40⁰C erwärmt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird hierauf vorsichtig mit wenig Wasser zersetzt, die Benzolphase abgetrennt, diese mit 250 ecm verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt, der erhaltene salzsaure Extrakt anschließend mit verdünnter Natronlauge alkalisieit und die wäßrigalkalische Lösung mit verdünntem Äther ausgeschüttelt. Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man 20.9 g 9-(y-Pyrrolidino-propyl)-thioxanthen in Form einer schwachgelblichen viskosen Flüssigkeit vom Kp.0,07 170 bis 173 ⁰C.

Durch Neutralisation der erhaltenen Base mit einer äquimolekularen. Menge von Weinsäure in verdünntem Aceton wird das saure Tartrat des 9-(?-Pyrrolidino-propyl)-thioxanthens erhalten. Nach der Umkristallisation aus einem Gemisch von Wasser—Aceton (1 : 5) oder Alkohol—Äther (1 : 2) wird die Substanz in Form farbloser prismatischer Nädelchen vom F. 175 bis 176°C mit einer Ausbeute von 67% der Theorie erhalten.

Beispiel 2
9-(y-Piperidino-propyl)-thioxanthen

Verwendet man im Beispiel 1 16,2 g y-Chlorpiperidino-propan an Stelle von 14,8 g y-Chlorpyrrolidino-propan und arbeitet im übrigen, wie dort angegeben, dann erhält man 25,1 g (81% der Theorie) 9-(y-Piperidino-propyl)-thioxanthen vom Kp.o,o8 174 bis 176°C.

Aus der erhaltenen Base erhält man durch Neutralisation mit einer äquimolekularen Menge Weinsäure in Aceton das saure Tartrat des 9-(y-Piperidino-propyl)-thioxanthens. Nach der Umkristallisation aus einem Gemisch von Wasser—Aceton (1 : 6) wird die Substanz in Form farbloser Kristalle vom F. 147 bis 148° C mit einer Ausbeute von 75% der Theorie erhalten.

Beispiel 3
9-[N-Methyl-piperidyl-(3')-methyl]-thioxanthen

Verwendet man bei dem Verfahren des Beispiels 1 14,8 g N-Methyl-3-chlormethyl-piperidin an Stelle von 14,8 g y-Chlor-pyrrolidino-propan, dann erhält man 23 g (66,5% der Theorie) 9-[N-Methyl-piperidyl-(3')-methyl]-thioxanthen vom Kp.007 171 bis 175°C.

Durch Behandlung der erhaltenen Base mit alkoholischer Salzsäure erhält man aus Alkohol— Äther das 9-[N-Methyl-piperidyl-(3')-methyl]-thioxanthen-hydrochlorid. Nach der Umkristallisation aus einem Gemisch von absolutem Alkohol—Äther (1:2) wird die Substanz in Form farbloser Blättchen vom F. 211 bis 213⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 85% der Theorie.

Beispiel 4
9-(}'-Pyrrolidino-propyl)-2-methyl-thioxanthen

Ersetzt man in dem Beispiel 1 das Thioxanthen durch eine äquivalente Menge an 2-Methyl-thioxanthen. dann erhält man 23,9 g (74% der Theorie) 9-(y-Pyrrolidino-propyl)-2-methyl-thioxanthen vom Kp.0,07 175 bis 180⁰C. Aus der erhaltenen Base erhält man gemäß Beispiel 1 das saure Tartrat des 9 - (y - Pyrrolidino - propyl) - 2 - methyl - thioxanthens. Nach der Umkristallisation aus einem Gemisch von Alkohol—Äther (1:2) erhält man die Substanz in Form farbloser Kristalle vom F. 155 bis 156°C mit einer Ausbeute von 68% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 2-Methyl-thioxanthen.

Beispiel 5
9-(y-Piperidino-propyl)-2-methyl-thioxanthen

Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode wird bei Verwendung der äquivalenten Mengen an 2-Methyl-thioxanthen an Stelle von Thioxanthen

sowie von y-Chlor-piperidino-propan an Stelle von y-Chlor-pyrroIidino-propan das iHy-Piperidino-propyl)-2-methyl-thioxanthen vom Kp.0,07 180 bis 185°C in einer Ausbeute von 26 g (78% der Theorie) erhalten.

Aus der erhaltenen Base erhält man durch Behandlung mit alkoholischer Salzsäure das entsprechende Hydrochlorid. Nach der UmkristaHisation aus einem Gemisch von absolutem Alkohol—Äther (1 : 3) wird das Hydrochlorid in Form farbloser prismatischer Kristalle vom F. 217 bis 22O⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 71% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 2-Methyl-thioxanthen.

B e i s ρ i e 1 6

9-(y-Piperidino-propyl)-2-methoxy-thioxanthen

Gemäß Beispiel 1 erhält man bei Ersatz des Thioxanthene und des y-Chlor-pyrrolidino-propans durch die äquivalenten Mengen an 2-Methoxy-thioxanthen und y-Chlor-piperidino-propan das 9-{y-PiperidinopropyI)-2-methoxy-thioxanthen vom Kp.0,07 198 bis 205⁰C. Durch Behandlung der erhaltenen Base mit alkoholischer Salzsäure erhält man das entsprechende Hydrochlorid. Nach der UmkristaHisation aus einem Gemisch von absolutem Alkohol—Äther (1 : 4) wird das Hydrochlorid in Form farbloser prismatischer Kristalle vom F. 178 bis 180⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 65% der Theorie.

Beispiel 7 9-[N-Äthyl-piperidyl-(3')-methyl]-thioxanthen

Zu einer gemäß Beispiel 1 hergestellten benzolischen Lösung von 9-Thioxanthyl-natrium wird unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 13,5 g N-Äthyl-3-chIormethyl-piperidin in 30 bis 40 ecm absolutem Benzol zugetropft. Dann wird das Gemisch IV2 Stunden bei 25 ⁰C weitergerührt und anschließend 1 Stunde auf 40⁰C erwärmt. Die erhaltene Reaktionsmischung zersetzt man hierauf vorsichtig mit wenig Wasser, trennt die Benzolphase ab und schüttelt diese mit 150 ecm verdünnter Salzsäure aus. Die erhaltene salzsaure, wäßrige Lösung wird anschließend mit verdünnter Natronlauge alkalisiert und mit Äther ausgeschüttelt. Man erhält 22,1 g 9 - [N - Äthyl - piperidyl - (3') - methyl] - thioxanthen in Form einer schwachgelblichen viskosen Flüssigkeit vom Κρ,ο,α? 175 bis 178°C. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 197 bis 199⁰C (aus Isopropanol—Äther).

Beispiel 8

Nach der im Beispiel 7 beschriebenen Methode erhält man bei Verwendung von 13,9 g N-Propyl-3-chIormethyl-piperidin an Stelle von 13,5 g N-Äthyl-3-chlormethyl-piperidin 22,0 g 9-[N-Propyl-piperidyl-(3')-methyl]-thioxanthen vom Kp.0,07 178 bis 181⁰C. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 203 bis 206⁰C (aus Isopropanol—Äther).

Beispiel 9 9-[N-Methyl-piperidyl-(2')-äthyl]-thioxanthen

Nach der im Beispiel 7 beschriebenen Methode erhält man bei Verwendung von 13,5 g N-Methyl-2-chloräthyl-piperidin an Stelle des N-Äthyl-3-chlormethyl-piperidins 21,7 g 9-[N-Methyl-piperidyl-(2^/)-äthyl]-thioxanthen vom Kp.0,07 176 bis 179°C. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 173 bis 176 ⁰C (aus Aceton—Äther).

Beispiel 10 9-[N-Methyl-piperidyI-(3')-methyl]-thioxanthen

In 250 ecm flüssigem Ammoniak löst man nach Zugabe einiger Ferrinitratkristalle unter Rühren portionsweise 3,8 g Kaliumamid. Zu dieser Lösung wird unter Kühlen und Rühren 14,8 g Thioxanthen gegeben, die erhaltene Mischung mit 13,8 g festem N-MethyW-chlormethyl-piperidin-hydrochlorid versetzt und das Reaktionsgemisch anschließend unter Kühlen % Stunden bei —34° C gerührt. Hierauf wird das erhaltene Gemisch mit 300 ecm absolutem Äther versetzt und das Ammoniak langsam abdestilliert. Die zurückgebliebene ätherische Suspension wird dann 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das erhaltene Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 14,5 g (61% der Theorie) 9-[N-Methyl-piperidyl-(3')-methyl]-thioxanthen in Form eines gelben Öles vom Kp.0,07 172 bis 176°C. Aus der erhaltenen Base erhält man nach der im Beispiel 3 beschriebenen Methode das entsprechende Hydrochlorid vom F. 213 bis 214°C.

Beispiel 11 9-[N-Methyl-piperidyl-(3^/)-methyl]-thioxanthen

Zu einer Lösung von 19,8 g Thioxanthen in 150 ecm absolutem Benzol gibt man unter Rühren und Einleiten von trockenem Stickstoff 40 ecm einer 2,5 n-Lösung von Butyllithium in absolutem Benzol. Die rotgefärbte Lösung wird bei 20⁰C weitergerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 13,4 g N-Methyl-3-chlormethyl-piperidin und 50 ecm absolutem Benzol versetzt. Anschließend wird die Mischung bis zum Verschwinden der roten Farbe weitergerührt und hierauf 30 Minuten auf Rückfluß erhitzt. Durch Aufarbeitung des erhaltenen Reaktionsgemisches gemäß Beispiel 1 erhält man 20,5 g (66% der Theorie) 9-[N-Methyl-piperidyl-(3')-methyl]-thioxanthen in Form eines gelblichen Öles vom Kp.0,07172 bis 175°C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 213 bis 214° C und ist identisch mit dem im Beispiel 3 erhaltenen Hydrochlorid.

Beispiel 12 9-[N-MethyI-piperidyl-(3')-methyl]-thioxanthen

Nach der im Beispiel 11 beschriebenen Methode erhält man bei Verwendung der äquivalenten Menge des N - Methyl - piperidyl - (3) - methyl - ρ - toluolsulfosäureesters an Stelle von N-MethyI-3-chlor-methylpiperidin das 9-[N-Methyl-piperidyl-(3')-methyl]-thioxanthen in einer Ausbeute von 69% der Theorie.

Beispiel 13 9-(y-Piperidino-propyI)-thioxanthen

Zu einer gemäß Beispiel 1 hergestellten benzolischen Lösung von 9-Thioxanthyl-natrium wird unter f>5 Rühren und Kühlen eine Lösung aus 23,6 g Trimethylenchlorbromid und 70 ecm absolutem Benzol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden weitergerührt, anschließend kurz auf 50 bis 70⁰C

erhitzt und dann über Nacht stehengelassen. Hierauf fügt man dem Reaktionsgemisch etwas Wasser zu, trennt die Benzolphase ab, wäscht diese mit Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft die Lösung unter Vakuum bei höchstens 70⁰C ein. Der erhaltene Rückstand wird in 150 ecm absolutem Dioxan aufgenommen, und die erhaltene Lösung wird mit 50 g Piperidin 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der erhaltene Rückstand mit Wasser versetzt und mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht. Hierauf wird die wäßrige Lösung mit Benzol extrahiert, die benzolische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der salzsaure Auszug wird dann mit konzentrierter Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und das hierbei abgeschiedene öl mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird dann mit Wasser und Sodalösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand zurückbleibende 9-(y-Piperidino-propyl)-thioxanthen siedet beim Kp.0,0? 180 bis 190⁰C (Ausbeute 51 % der Theorie) und ist identisch mit dem Verfahrensprodukt des Beispiels 2. Durch Behandlung der erhaltenen freien Base mit alkoholischer Salzsäure erhält man das entsprechende Hydrochlorid vom F. 190bisl96°C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Thioxanthenen der allgemeinen Formel

H R₂

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in der Ri ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- ' oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und R2 eine y-Cycloaminon-propylgruppe oder einen gegebenenfalls am Stickstoffatom durch einen niedrigen Alkylrest substituierten Piperidyl-(3)-methyl- oder Piperidyl-(2)-äthylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Thioxanthen der allgemeinen Formel

in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit einer Alkalimetall übertragenden Verbindung behandelt, die erhaltene Thioxanthen-9-alkaliverbindung mit einem y-Cycloamino-n-propyl-, einem PiperidyI-(3)-methyl- oder Piperidyl-(2)-äthyl-halogenid oder einem entsprechenden Acylsulfonsäureester umsetzt oder die erhaltene Thioxanthen-9-alkaliverbindung in an sich bekannter Weise mit einem Trimethylendihalogenid umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt anschließend mit einem entsprechenden sekundären cyclischen Amin behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Thioxanthene in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Deutsche Patentschrift Nr. 815 346;
USA.-Patentschrift Nr. 2 368 006.

50» 719/382 10.65 © Bundesdruckerei Berlin