DE1695832B2 - 1,3-Diphenylpyrazolin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

1,3-Diphenylpyrazolin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1695832B2
DE1695832B2 DE1695832A DE1695832A DE1695832B2 DE 1695832 B2 DE1695832 B2 DE 1695832B2 DE 1695832 A DE1695832 A DE 1695832A DE 1695832 A DE1695832 A DE 1695832A DE 1695832 B2 DE1695832 B2 DE 1695832B2
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Nicole Maisons Laffitte Paillole
Andre Henri Maisonslaffitte Passedouet
Jacqueline Laffitte Pigeot
Michel Lyon Roussos
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Melle-Bezons Sa Saint-Leger-Lesmelle Deux-Sevres (frankreich)
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Melle-Bezons Sa Saint-Leger-Lesmelle Deux-Sevres (frankreich)
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

in welcher Z die Gruppe
oder
-(CH2-CH1-N(CH,),
— CO — CH2- N(C,H5I2
bedeutet.
Z.Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein I.3-Diphenvlpvrazolin der Formel
ΓΤ
/-NH,
ei -%/
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Cl-Z
wobei Z die angegebene Bedeutung hat. kondensiert.
Gegenstand der Erfindung sind 1.3-Diphenylpyr- »zolin-Derivate der allgemeinen Formel
— NH — Z
in welcher Z die Gruppe
-CH2 -CH2 N(C2H5I2
bedeutet.
— CO - CH2 - N(C2H5I2
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Cl-Z
wobei Z die angegebene Bedeutung hat, kondensiert.
Die erfindungsgemäßen Stoffe besitzen insbesondere sedative, tranquilisierende, krampflösendc, blutdrucksenkende, entzündungshemmende und fiebersenkende Wirkung.
Sie zeigen eine nachweisbare Affinität zu den verschiedcnen Nervengeweben, und zwar zu dem Zentralnervensystem oder zu anderen Geweben bis einschließlich den Nervenspitzen.
Im folgenden werden Beispiele des erfindungsgemäßen Verfahrens beschrieben.
B e i s ρ i e 1 1
l-(m-Chlorpheny!)-3-(p-diäthylaminoäthylaminophenyl)-l:-pyrazolin
Das auskristallisierte Reaktionsprodukt wird abgetrennt, mit kaltem Methanol und dann mit Wasser gewaschen.
Ein Gemisch aus 27,1 g l-(m-Chlorphenyl)-3-(paminophenyl)-l2-pyrazolin. 270 ml n-Butanol und 18,3 g 2-Diäthylamino-l-chloräthan wird 3 Stunden auf 10O0C erhitzt und sodann auf O0C abgekühlt. Das auskristallisiertc Produkt wird abgetrennt. Das rohe Produkt wird mit 200 ml Benzol in Gegenwart von wäßriger verdünnter Sodalösung extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und konzentriert, so daß eine Ausfällung mit Chlorwasserstoff in Aceton möglich ist. Man erhält das Chlorhydrat der angestrebten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 2070C. Der Chlorgehalt betraut 17,7% (theoretisch 17,45%).
B c i s ρ i e 1 2
Herstellung von l-(m-Chlorphenyl)-3-(p-diäthylaminoacetamidophenyl)-l2-pyrazolin-chlorhydrat
In einen 1-1-K.olbcn werden 27,1g (1/10 Mol) l-(m-Chlorphenyl)-3-(p-aminophenyl)- l2-pyrazolin.
500 ml Benzol. 13 g wasserfreies Triäthylatnin und 20 c des Chlorids von Diäthylaminoacetalchlorhydrat gegeben. Letztere Verbindung wurde zuvor durch Einwirkung von Thionylchli · id auf Diäthylamino-Essigsäure hergestellt. Es wild unter gutem Rühren 2 Stunden lang am Rückfluß bei 65 bis 70° C gekocht.
Darauf wird zum Sieden erhitzt, um das Triäthyl-
in überschüssigem Benzol abzutreiben. Der erhaltene Rückstand wird mit einer überschüssigen 5%igen Sodalösung behandelt, um das rohe Chlorhydrat zu zersetzen und die entsprechende Base freizusetzen.
Es wird gewaschen und dekantiert, worauf die Base mit Benzol extrahiert wird. Der Benzolextrakt wird
sodann einem trockenen Chlorwasserstoffstrom unterworfen, um das angestrebte Chlorhydrat zu bilden, welches kristallisiert. Das mit einer Ausbeute von 50% erhaltene Produkt hat einen Schmelzpunkt von 215 bis 216° C. Sein Chlorgehalt oeträgt 16,73% (Theorie: 16,88%).
Test für die entzündungshemmende Wirkung
(Kaolinödem; akute Entzündung)
Die Versuche wurden an Gruppen von 10 Mäusen to vorgenommen. In eine der Hinterpfoten wird hierbei 0,1 ml einer lO%igen Kaolinsuspension injiziert. Die andere Pfote dient zum Vergleich.
Eine erste Gruppe von Mäusen, die als Vergleichsgruppe diente, erhielt keine Behandlung.
Zwei Stunden später erhielten die anderen Gruppen von Mäusen eine peritoneale Injektion von Phenylbutazon oder von der Verbindung des Beispiels 2. wobei das Volumen des injizierten Produkts von einer Gruppe zur andti in variierte.
Nach 24 Stunden wurden dieTieic getötet, und die Hinterpfoten wurden gewogen, um die prozentuale Entzündung zu bestimmen.
Der ED50-Wert bei der Maus des Phenylbutazons beträgt hierbei 80 mg/kg und derjenige der Verbindung des Beispiels 2 160 mg,/!^. Der DL50-Wcrt des Phenylbutazons beträgt 590 mg/kg, derjenige des Beispiels 2 2000.
Die Aktivität dieser beiden Verbindungen kann
daher durch Berechnung des Verhältnisses ' 5"
ermittelt werden.
Dabei ergibt sich folgende1.,
Phenylbutazon
DL5n
Verbindung des Beispiels 2 ^ 50
SO
590
I«)
20(K)
DL511
= 0,13 = 0,08
Ähnliche Schlußfolgerungen werden bei einem Test des C'arraghcnin-Granuloms (nicht akut) erhalten.
Test bei einem Carraghenin-Granulom
(nicht akute Entzündung)
Es werden Ratten mit einem Gewicht von ungefähr 150 g verwendet. Fine erste Gruppe von Ratten dient als Verglcichsticre.
Den anderen Gruppen werden per oral entweder Phenylbutazon oder die Verbindung des Beispiels 2 in variierenden Dosierungen verabreicht.
Eine Stunde nach der Verabreichung des entzündungshemmenden Mittels wird sämtlichen Ratten in einem ebenen Teil einer der Vorderpfoten 0,1 ml einer Lösung von 1% Carraghcnin durch Injektion verabreicht. Nach 5 Stunden werden die Tiere getötet, und die Vorderpfoten werden gewogen, um die prozentuale Entzündung zu bestimmen.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengestellt.
Produkt
Verbindung Beispiel 2
% Gewichts
Dosis verringerung
/kg/ lag) des Oranu-
icr os loms
imgl _]_%)
50 4
100 12
200 24
3°
Prodtikt Posts
(mg/kg/Tng)
per os
(mg) 		% Gewichts
verringerung
des Granit
lorns
(%)
Phenylbutazon 50
100
200		 0
7,5
19.5
Es wird somit ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung gemäß Beispiel 2 pharmakologisch günstiger ist als das Phenylbutazon.
Test der Wirkung auf das Zentralnervensystem
Ferner wurde die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das Zentralnervensystem untersucht Hierbei wurde das Verhalten der Maus bei der Verbindung des Beispiels 2 auf folgende We;se untersucht.
Einer Gruppe von 10 Mäusen wird die Substanz in einer Dosis von 0.100 g kg peritoneal injiziert.
Man stellt eine Verringerung der spontanen Tätigkeit und der Umweltreaktionen sowie eine Verminderung der Muskelkraft fest. Ferner stellt man fest, daß die Maus nicht in der Lage ist, sich am Metallstab wieder aufzurichten (Tranquilizer-Test).
Messung der mittleren Schlafdauer
Einer Gruppe von 10 Mäusen wurde eine Dosis von 0,060 g'kg Tlriopental injiziert. Die Hälfte dieser Gruppe wird ferner mit 0,100 g/kg des untersuchten Stoffes behandelt.
Mittlere Schlafdauer
Thiopental allein 4 Min. 33 Sek.
Thiopental + untersuchter Stoff 21 Min.;18 Sek.
Ferner wird eine Abschwächung der Wirkungen (Schreie. Erregung, struppiges Fell, Sialorrhöe) des in einer Dosis von 0,030 g/kg verabreichten Amphctamins festgestellt.
Außerdem findet eine beträchtliche Abschwächung der Wirkungen des in einer Dosis von 0.030 g kg verabreichten Tremorins und des in einer Dosis von 0.175 g/kg verabreichten Ematitins (Tränen. Sialorrhöe. Schwitzen. Diurese, Zittern, Durchfall) statt.
Somit ergibt sich eine sedativ-antidepressivc und tranquilisierende Wirkung.
Eine andere Gruppe von 10 Mäusen erhält Phcnobarbital in einer Dosis von 0,150 g/kg. 5 Mäusen dieser Gruppe wird außerdem noch 0,100 g/kg des zu untersuchenden Stoffes verabreicht. Man mißt die mittlere Schlafdauer der nur mit Phenobarbital behandelten Mäuse und die der Mäuse, die mit Phenobarbital und mit dem zu untersuchenden Stoff behandelt wurden.
Mittlere Schlafdauer
Phenobarbital allein 3 Std./10 Min.
Phenobarbital + untersuchter Stoff 4 Min.
Es zeigt sich eine zu dem Barbitursäurederivat antagonistische Wirkung, die sich in der Verkürzung der Schlafzeit äußert.
Die erfindungsgemäßen Substanzen können als Wirkstoffe für sedative, tranquilisierende, neurotonische,krampflösende, blutdrucksenkende, entzündungshemmende und fiebersenkende Arzneimittel verwendet werden. Die täglichen Dosen betragen 0,01 bis 5 g.

Claims (1)

I 695 832 Patentansprüche:
1. I,3-Diphenylpyrazoltn-Derivate der allgemeinen Formel
Diese Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise ein 1,3-Diphenylpynizolin der Formel
DE1695832A 1967-02-17 1968-02-16 B1,3-biphenylpyrazolin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1695832C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR95347A FR7138M (de) 1967-02-17 1967-02-17

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Publication Number Publication Date
DE1695832A1 DE1695832A1 (de) 1972-04-06
DE1695832B2 true DE1695832B2 (de) 1974-12-05
DE1695832C3 DE1695832C3 (de) 1975-07-17

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ID=8625461

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Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1695832A Expired DE1695832C3 (de) 1967-02-17 1968-02-16 B1,3-biphenylpyrazolin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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US (1) US3652584A (de)
DE (1) DE1695832C3 (de)
ES (1) ES350105A1 (de)
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GB (1) GB1169153A (de)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4115381A (en) * 1971-05-03 1978-09-19 Ciba-Geigy Corporation Azo dyestuffs having a carboxyl group and an iminosulfonamido, iminosulfonylalkyl or iminosulfonylaryl group in the coupling component
US4179435A (en) * 1971-05-03 1979-12-18 Ciba-Geigy Corporation Azo dyestuffs having a carboxyl group and a substituted sulfonylimino group in the coupling component

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DE1695832A1 (de) 1972-04-06
ES350105A1 (es) 1969-04-16
US3652584A (en) 1972-03-28
DE1695832C3 (de) 1975-07-17
GB1169153A (en) 1969-10-29
FR7138M (de) 1969-07-28

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