Verfahren zur Herstellung organischer Verbindungen Es ist durch unsere Untersuchungen be kannt, dass sich aus Rauwolfia serpentina. Beiitli. ein Alkaloid mit sedativer Wirkung in reiner Form gewinnen lässt, das Resei-pin benannt wurde [Experientia, Vol. VIII, Seite 338 (1952) ]. Reserpin zeigt auch eine aus geprägte blutdrucksenkende #'G# irkung und besitzt als hypotensives Mittel grosse thera- peutiselie Bedeutung.
Es lässt sich aus Pflan zenmaterial der Rauwolfiaarten isolieren, wie z. B. nach dem am Schluss des Beispiels angegebenen Verfahren. Über die Isonst.it,Z- tion des Reserpins ist bis jetzt nichts bekannt geworden.
Es wurde nun gefunden, dass man uner- warteterweise durch Behandlung von R.eser- pin mit stärkeren alkalisch verseifenden Mit teln zii einer neuen Carbonsä,ure, die den Namen Reserpsäure tragen soll, gelangen kann.
Mit sehwäelier verseifenden alkalischen Mitteln erhält man jedoch die Monoester, die durch eine freie Hy droxylgruppe ausgezeieli- net sind.
Die Reserpsäure besitzt, wie sich ans unsern Untersuchungen ergeben hat, neben der freien. Hydroxylgruppe eine freie Carboxylgruppe und kann durch folgende Formel repräsentiert werden
EMI0001.0038
worin Res den in der Reserpsäure an die freie Hydroxyl- und Ca:rboxylgruppe gebun denen, zweiwertigen organischen Rest be deutet.
Reserpsäure ist durch folgende physika lische Daten gekennzeichnet: F. 239-2450. Ultraviolett-Spektrum (in Äthanol) : Maxima bei A = 224 m (E <I>=</I> 31000); 270 m,u, (E <I>=</I> 5040); 249 mu <I>(a =</I> 6520).
Minima. bei a = 250 m@,c (E = 3440); 280 m,u (a = 4210). Infrarot-Spektrum (in Nujol) : Absorptionsbanden bei 3520-34h0 (Schulter), 3240 (breite Bande), 2900, .28510 (breite Bande), 1625, l605-1585 (breite Bande), 1570, 1505, 1465, 1395, 1378, 13<B>6</B>5, l317, 1280, 1242, 1221 (flach), 120l, 1l63, 1140, 1l08, 1078, 1028, 973, 950, 905, 804, 750, 720 cm-'.
Die Analyse ergibt. folgende Werte in Prozenten: C = 65,66; H = 7,33; N = 6,98, die Bruttoformel ist C22H2805N2.
Reserpsäure und deren Salze sind neu und können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln mit reserpinähnlicher Wir kung dienen.
Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung der Reserpsäure oder deren Salzen, welches dadurch gekenn zeichnet ist, dass man einen Reserpsäureest.er mit freier Hydroxylgruppe oder ein Salz davon mit einem verseifenden alkalischen Mittel zur Reserpsäure verseift.
Die Verseifung kann man mit verschie densten alkalischen Mitteln, beispielsweise mit der Lösung eines Alkalihydroxyds, wie Kaliumhydroxyd, in einem Alkohol, wie 2iIe- thanol, unter verschiedenen Bedingungen er reichen, z. B. in Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser, bei tieferen oder höheren Tempe raturen oder während kürzerer oder längerer Zeitdauer.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die Reserpsäure in freier Form oder als Salz. Da die Reserpsäure neben der Ca.rboxylgruppe eine basische Gruppe aufweist, kann sie so wohl Salze mit Basen als auch mit Säuren bilden. So ist es möglich, von Reserpsäure z. B. durch Umsetzung mit Metallhydroxyden Metallsalze, z. B. Alkalimetallsa.lze, zu ge winnen. Anderseits lä.sst sich Reserpsäure bei spielsweise durch Behandeln mit a.norgani- sehen oder organischen Säuren, wie Halogen-.
wasserstoffsauren, Schwefelsäure, Phosphor säure, Salpetersäure, Oxyäthansulfonsä:ure, Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure, in ihre Salze mit Säuren über führen. Aus den Salzen kann Reserpsäure in freier Form gewonnen werden. So gewinnt man z. B. aus Resei-psäurehydrochlorid durch Umsetzung mit Silbercarbonat freie Reserp- säure.
Bei der oben beschriebenen Umsetzung können die Ausgangsstoffe auch in Form der genannten Salze verwendet werden.
Im nachfolgenden Beispiel besteht zwi schen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubik zentimeter. Die Temperaturen sind in Cel siusgraden angegeben.
<I>Beispiel</I> Eine Mischung von 23,7 Gewichtsteilen Methylreserpat, einer Spur Natriumhydro- sulfit und 1,392 Volumteilen n-methanoli- seher Kaliuxnhydroxydlösung wird unter Stickstoffatmosphäre 1,5 Stunden am Rück fluss erhitzt. Die erhaltene Lösung stellt man mit Salzsäure<B>(1:1)</B> auf einen pH-Wert von 5-6 ein und filtriert vom entstandenen Ka- liumchlorid ab.
Man dampft das Filtrat im Vakuum unter Stickstoffatmosphäre auf dem Wasserbad bei einer Temperatur von 45 bis 50 zu einer halbfetten Paste ein, nimmt diese dann in 750 Volumteilen einer 6 :1-lli- schung von Chloroform-llethanol auf, fil triert und dampft unter Stickstoff das Fil trat auf dem Wasserbad bei 50 zur Trockne ein. Der Rückstand wird nochmals in 750 Volumteilen der vorgenannten Chloroform- 141ethanol-lVlischung aufgenommen, die festen Anteile abfiltriert. und das Filtrat erneut ein gedampft.
Der braune schmierige Rückstand wird durch Zufügen von 5-10 Volumteilen Methanol und sehwachem Erwärmen kristalli siert. Durch Zufügen von 250 Volumteilen Äther erhält man noch einen Anteil Kristalle. Man filtriert die Kristalle ab und wäscht sie mit i3lethanol. 0,5 Gewichtsteile dieser Kristalle werden in 10 Volumteilen Methanol aufgeschwemmt und filtriert.
Die zurück bleibenden weissen Kristalle sind freie Reserp- säure vom Sehmelzpuukt 239=e5 . Beim Eindampfen des Filtrats werden schwach gelbe Kristalle von Reserpiiisäure-hy dro- chlorid erhalten. Dieses schmilzt bei 255 bis 258 und entspricht der empirischen Formel C22 H2805 N2 * HCl.
Das im vorliegenden Beispiel als Aus gangsstoff verwendete Methylreserpat kann wie folgt hergestellt werden Man kocht 1 Gewichtsteil Reserpin wäh rend 2 Stunden mit 20 Volumteilen abs. Me thanol, 0,5 Gewichtsteilen Kalilauge und einer Spur -.LN-atiiumbisulfit in Stickstoff atmosphäre. Dabei bildet sieh eine gelbbraune Lösung, die mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-ZVert 2 eingestellt wird.
Man filtriert vom ausgefallenen Kaliumehlorid ab, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein, mischt den Rückstand mit Wasser und trennt nach kurzer Zeit. die auskristallisierte Trimethoxy benzoesäure durch Filtrieren ab. Das Filtrat wird mit Na.triumcarbonat alka lisch gestellt, mit Essigsäureäthylester extra hiert, dann im Vakuum eingeengt und mit. Salzsäure stark angesäuert, wobei O,ss Ge- wichtsteile Reserpsäurehydroehlorid auskri stallisieren.
Der Essigesterextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, dann unter ver mindertem Druck eingedampft. Der spontan kristallisierte Rückstand besteht aus 0,38 Ge wichtsteilen Methy lreserpat, das nach Um kristallisieren ans Äther bei 210,5-211,5 (Zers.) schmilzt. Es kommt ihm die Brutto formel C.,3113005N2 zu und seine Analyse er gibt die folgenden Werte in Prozenten: C = 66,68;H = 7,31;N = 7,06; 0 = 18,92 (als Differenz) ; [a] D = -101 3 (in Chloroform).
Der Ester ist unlöslich in Wasser und löslich in Methanol, Äthanol und Chloroform. Sein Ultraviolett-Spektrum in Äthanol zeigt Maxima bei 226.mic (a = 33 830), 270 mu (a = 5090) und 298 mu <I>(a =</I> 6080) und Mi nima bei 252-25.1 mu <I>(a</I> = 1110) und 282 mu <I>(a =</I> 1070).
Im Infrarotteil des Spektrums zeigt. die in einem Kohlenwasser stoff (Nujol) aufgesehlä.mmte Verbindung charakteristische Absorptionsbanden bei den folgenden in reziproken Zentimetern angege benen Frequenzen: 3510, 3365, 2850-2950 (breite Bande), 1721, 1632, 1578, 1500, 1165, 1380, 1362, 1355, 13-10, 1332, 1312, 1298, 1268, 1215,<B>1</B>225, 1202, 1155, 1088, 1068, 1055, 1010, 1030, 1020, 1008, 970, 910, 912, 890, 860, 8-18, 835, 785, 770 753, 720, 710, 655 und 625.
Das v etiv endete Reserpin lässt sich nach folgenden Methoden isolieren: 7000 Gewichtsteile gepulverter Wurzel rinde von Ranwolfia Serpentina- Benth. wer den mit 35 000 Volumteilen Methanol perco- liert. Nach dem Eindampfen des methanoli- schen Extraktes erhält man 1050 Volumteile eines stark gefärbten Pulvers. Dieses wird wiederholt mit.
Wasser, dann fünfmal mit 1500 Volumteilen 10 o/oiger wässriger Essig säure behandelt und der ölige nicht. gelöste Anteil durch Zentrifugieren abgetrennt. Die erhaltene braune essigsaure Lösung wird hierauf entweder bei tiefer Temperatur ein gedickt oder mit der Hälfte ihres Volumens Wasser verdünnt und besitzt dann einen pI;- Wert von ungefähr 3,9. Diese Lösung extra hiert man in 3-1 Malen mit im ganzen 3100 bis 1000 Volumteilen Chloroform.
Dann wäscht man die Chloroformextrakte einmal mit Kaliumearbonatlösung, zweimal mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Die 70 bis 80 Gewichtsteile des so :erhaltenen grün braun gefärbten Pulvers werden in Benzol gelöst, auf eine Säule von 1000 bis 1200 Gewichtsteilen neutralem Aluminiumoxyd (Wirksamkeit 2-3 nach Brockmann) gegos sen und mit Benzol entwickelt. Zuerst erhält man eine kleine Menge eines gelben öls, dann 0,9 Gewichtsteile eines physiologisch unwirk samen kristallinen Materials vom F. 238 bis 239 und dann folgen die sedativ wirksamen Komponenten.
Sobald der Hauptanteil der aktiven Komponenten eluiert ist, wäscht man die Kolonne mit einer Mischung von 2 Vo- lumteilen Benzol und 1 Volumteil Aceton, wodurch der Rest des sedativen Wirkstoffes und ein physiologisch unwirksamer Anteil, der bei 111-113 schmilzt, herausgelöst wer den.
Man dampft. die Fraktionen, welche die sedativen Wirkstoffe enthalten, zur Trockne ein, kristallisiert den Rückstand aus heissem Aceton und einer Mischung von Chloroform- Äther um und erhält so 6,5-7 Gewichtsteile Reserpin als beinahe farblose Kristalle (F. 262-263 ) (Zersetzung) ; [a] D = -117 (Chloroform).