Verfahren zur Herstellung organischer Verbindungen Es ist durch unsere Untersuchungen be kannt, dass sich aus Rauwolfia serpentina. Beiitli. ein Alkaloid mit sedativer Wirkung in reiner Form gewinnen lässt, das Resei-pin benannt wurde [Experientia, Vol. VIII, Seite 338 (1952) ]. Reserpin zeigt auch eine aus geprägte blutdrucksenkende #'G# irkung und besitzt als hypotensives Mittel grosse thera- peutiselie Bedeutung.
Es lässt sich aus Pflan zenmaterial der Rauwolfiaarten isolieren, wie z. B. nach dem am Schluss des Beispiels angegebenen Verfahren. Über die Isonst.it,Z- tion des Reserpins ist bis jetzt nichts bekannt geworden.
Es wurde nun gefunden, dass man uner- warteterweise durch Behandlung von R.eser- pin mit stärkeren alkalisch verseifenden Mit teln zii einer neuen Carbonsä,ure, die den Namen Reserpsäure tragen soll, gelangen kann.
Mit sehwäelier verseifenden alkalischen Mitteln erhält man jedoch die Monoester, die durch eine freie Hy droxylgruppe ausgezeieli- net sind.
Die Reserpsäure besitzt, wie sich ans unsern Untersuchungen ergeben hat, neben der freien. Hydroxylgruppe eine freie Carboxylgruppe und kann durch folgende Formel repräsentiert werden
EMI0001.0038
worin Res den in der Reserpsäure an die freie Hydroxyl- und Ca:rboxylgruppe gebun denen, zweiwertigen organischen Rest be deutet.
Reserpsäure ist durch folgende physika lische Daten gekennzeichnet: F. 239-2450. Ultraviolett-Spektrum (in Äthanol) : Maxima bei A = 224 m (E <I>=</I> 31000); 270 m,u, (E <I>=</I> 5040); 249 mu <I>(a =</I> 6520).
Minima. bei a = 250 m@,c (E = 3440); 280 m,u (a = 4210). Infrarot-Spektrum (in Nujol) : Absorptionsbanden bei 3520-34h0 (Schulter), 3240 (breite Bande), 2900, .28510 (breite Bande), 1625, l605-1585 (breite Bande), 1570, 1505, 1465, 1395, 1378, 13<B>6</B>5, l317, 1280, 1242, 1221 (flach), 120l, 1l63, 1140, 1l08, 1078, 1028, 973, 950, 905, 804, 750, 720 cm-'.
Die Analyse ergibt. folgende Werte in Prozenten: C = 65,66; H = 7,33; N = 6,98, die Bruttoformel ist C22H2805N2.
Reserpsäure und deren Salze sind neu und können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln mit reserpinähnlicher Wir kung dienen.
Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung der Reserpsäure oder deren Salzen, welches dadurch gekenn zeichnet ist, dass man einen Reserpsäureest.er mit freier Hydroxylgruppe oder ein Salz davon mit einem verseifenden alkalischen Mittel zur Reserpsäure verseift.
Die Verseifung kann man mit verschie densten alkalischen Mitteln, beispielsweise mit der Lösung eines Alkalihydroxyds, wie Kaliumhydroxyd, in einem Alkohol, wie 2iIe- thanol, unter verschiedenen Bedingungen er reichen, z. B. in Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser, bei tieferen oder höheren Tempe raturen oder während kürzerer oder längerer Zeitdauer.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die Reserpsäure in freier Form oder als Salz. Da die Reserpsäure neben der Ca.rboxylgruppe eine basische Gruppe aufweist, kann sie so wohl Salze mit Basen als auch mit Säuren bilden. So ist es möglich, von Reserpsäure z. B. durch Umsetzung mit Metallhydroxyden Metallsalze, z. B. Alkalimetallsa.lze, zu ge winnen. Anderseits lä.sst sich Reserpsäure bei spielsweise durch Behandeln mit a.norgani- sehen oder organischen Säuren, wie Halogen-.
wasserstoffsauren, Schwefelsäure, Phosphor säure, Salpetersäure, Oxyäthansulfonsä:ure, Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure, in ihre Salze mit Säuren über führen. Aus den Salzen kann Reserpsäure in freier Form gewonnen werden. So gewinnt man z. B. aus Resei-psäurehydrochlorid durch Umsetzung mit Silbercarbonat freie Reserp- säure.
Bei der oben beschriebenen Umsetzung können die Ausgangsstoffe auch in Form der genannten Salze verwendet werden.
Im nachfolgenden Beispiel besteht zwi schen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubik zentimeter. Die Temperaturen sind in Cel siusgraden angegeben.
<I>Beispiel</I> Eine Mischung von 23,7 Gewichtsteilen Methylreserpat, einer Spur Natriumhydro- sulfit und 1,392 Volumteilen n-methanoli- seher Kaliuxnhydroxydlösung wird unter Stickstoffatmosphäre 1,5 Stunden am Rück fluss erhitzt. Die erhaltene Lösung stellt man mit Salzsäure<B>(1:1)</B> auf einen pH-Wert von 5-6 ein und filtriert vom entstandenen Ka- liumchlorid ab.
Man dampft das Filtrat im Vakuum unter Stickstoffatmosphäre auf dem Wasserbad bei einer Temperatur von 45 bis 50 zu einer halbfetten Paste ein, nimmt diese dann in 750 Volumteilen einer 6 :1-lli- schung von Chloroform-llethanol auf, fil triert und dampft unter Stickstoff das Fil trat auf dem Wasserbad bei 50 zur Trockne ein. Der Rückstand wird nochmals in 750 Volumteilen der vorgenannten Chloroform- 141ethanol-lVlischung aufgenommen, die festen Anteile abfiltriert. und das Filtrat erneut ein gedampft.
Der braune schmierige Rückstand wird durch Zufügen von 5-10 Volumteilen Methanol und sehwachem Erwärmen kristalli siert. Durch Zufügen von 250 Volumteilen Äther erhält man noch einen Anteil Kristalle. Man filtriert die Kristalle ab und wäscht sie mit i3lethanol. 0,5 Gewichtsteile dieser Kristalle werden in 10 Volumteilen Methanol aufgeschwemmt und filtriert.
Die zurück bleibenden weissen Kristalle sind freie Reserp- säure vom Sehmelzpuukt 239=e5 . Beim Eindampfen des Filtrats werden schwach gelbe Kristalle von Reserpiiisäure-hy dro- chlorid erhalten. Dieses schmilzt bei 255 bis 258 und entspricht der empirischen Formel C22 H2805 N2 * HCl.
Das im vorliegenden Beispiel als Aus gangsstoff verwendete Methylreserpat kann wie folgt hergestellt werden Man kocht 1 Gewichtsteil Reserpin wäh rend 2 Stunden mit 20 Volumteilen abs. Me thanol, 0,5 Gewichtsteilen Kalilauge und einer Spur -.LN-atiiumbisulfit in Stickstoff atmosphäre. Dabei bildet sieh eine gelbbraune Lösung, die mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-ZVert 2 eingestellt wird.
Man filtriert vom ausgefallenen Kaliumehlorid ab, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein, mischt den Rückstand mit Wasser und trennt nach kurzer Zeit. die auskristallisierte Trimethoxy benzoesäure durch Filtrieren ab. Das Filtrat wird mit Na.triumcarbonat alka lisch gestellt, mit Essigsäureäthylester extra hiert, dann im Vakuum eingeengt und mit. Salzsäure stark angesäuert, wobei O,ss Ge- wichtsteile Reserpsäurehydroehlorid auskri stallisieren.
Der Essigesterextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, dann unter ver mindertem Druck eingedampft. Der spontan kristallisierte Rückstand besteht aus 0,38 Ge wichtsteilen Methy lreserpat, das nach Um kristallisieren ans Äther bei 210,5-211,5 (Zers.) schmilzt. Es kommt ihm die Brutto formel C.,3113005N2 zu und seine Analyse er gibt die folgenden Werte in Prozenten: C = 66,68;H = 7,31;N = 7,06; 0 = 18,92 (als Differenz) ; [a] D = -101 3 (in Chloroform).
Der Ester ist unlöslich in Wasser und löslich in Methanol, Äthanol und Chloroform. Sein Ultraviolett-Spektrum in Äthanol zeigt Maxima bei 226.mic (a = 33 830), 270 mu (a = 5090) und 298 mu <I>(a =</I> 6080) und Mi nima bei 252-25.1 mu <I>(a</I> = 1110) und 282 mu <I>(a =</I> 1070).
Im Infrarotteil des Spektrums zeigt. die in einem Kohlenwasser stoff (Nujol) aufgesehlä.mmte Verbindung charakteristische Absorptionsbanden bei den folgenden in reziproken Zentimetern angege benen Frequenzen: 3510, 3365, 2850-2950 (breite Bande), 1721, 1632, 1578, 1500, 1165, 1380, 1362, 1355, 13-10, 1332, 1312, 1298, 1268, 1215,<B>1</B>225, 1202, 1155, 1088, 1068, 1055, 1010, 1030, 1020, 1008, 970, 910, 912, 890, 860, 8-18, 835, 785, 770 753, 720, 710, 655 und 625.
Das v etiv endete Reserpin lässt sich nach folgenden Methoden isolieren: 7000 Gewichtsteile gepulverter Wurzel rinde von Ranwolfia Serpentina- Benth. wer den mit 35 000 Volumteilen Methanol perco- liert. Nach dem Eindampfen des methanoli- schen Extraktes erhält man 1050 Volumteile eines stark gefärbten Pulvers. Dieses wird wiederholt mit.
Wasser, dann fünfmal mit 1500 Volumteilen 10 o/oiger wässriger Essig säure behandelt und der ölige nicht. gelöste Anteil durch Zentrifugieren abgetrennt. Die erhaltene braune essigsaure Lösung wird hierauf entweder bei tiefer Temperatur ein gedickt oder mit der Hälfte ihres Volumens Wasser verdünnt und besitzt dann einen pI;- Wert von ungefähr 3,9. Diese Lösung extra hiert man in 3-1 Malen mit im ganzen 3100 bis 1000 Volumteilen Chloroform.
Dann wäscht man die Chloroformextrakte einmal mit Kaliumearbonatlösung, zweimal mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Die 70 bis 80 Gewichtsteile des so :erhaltenen grün braun gefärbten Pulvers werden in Benzol gelöst, auf eine Säule von 1000 bis 1200 Gewichtsteilen neutralem Aluminiumoxyd (Wirksamkeit 2-3 nach Brockmann) gegos sen und mit Benzol entwickelt. Zuerst erhält man eine kleine Menge eines gelben öls, dann 0,9 Gewichtsteile eines physiologisch unwirk samen kristallinen Materials vom F. 238 bis 239 und dann folgen die sedativ wirksamen Komponenten.
Sobald der Hauptanteil der aktiven Komponenten eluiert ist, wäscht man die Kolonne mit einer Mischung von 2 Vo- lumteilen Benzol und 1 Volumteil Aceton, wodurch der Rest des sedativen Wirkstoffes und ein physiologisch unwirksamer Anteil, der bei 111-113 schmilzt, herausgelöst wer den.
Man dampft. die Fraktionen, welche die sedativen Wirkstoffe enthalten, zur Trockne ein, kristallisiert den Rückstand aus heissem Aceton und einer Mischung von Chloroform- Äther um und erhält so 6,5-7 Gewichtsteile Reserpin als beinahe farblose Kristalle (F. 262-263 ) (Zersetzung) ; [a] D = -117 (Chloroform).
Process for the production of organic compounds It is known from our investigations that Rauwolfia serpentina. Beiitli. an alkaloid with sedative effect can be obtained in pure form, which was named Resei-pin [Experientia, Vol. VIII, page 338 (1952)]. Reserpine also has a pronounced antihypertensive effect and is of great therapeutic importance as a hypotensive agent.
It can be isolated from plant material of the Rauwolfiaarten, such as. B. according to the procedure given at the end of the example. Nothing has been known about the Isonst.it, Zation des Reserpins.
It has now been found that, unexpectedly, by treating R. eserpin with stronger alkaline saponifying agents, a new carboxylic acid, which is said to be called reserpic acid, can be obtained.
With sehwäelier saponifying alkaline agents, however, the monoesters are obtained, which are distinguished by a free hydroxyl group.
As our investigations have shown, reserpic acid possesses beside the free. Hydroxyl group is a free carboxyl group and can be represented by the following formula
EMI0001.0038
where Res denotes the divalent organic radical bound to the free hydroxyl and carboxyl group in the reserp acid.
Reserps acid is characterized by the following physical data: F. 239-2450. Ultraviolet spectrum (in ethanol): maxima at A = 224 m (E <I> = </I> 31000); 270 m, u, (E <I> = </I> 5040); 249 mu <I> (a = </I> 6520).
Minima. at a = 250 m @, c (E = 3440); 280 m, u (a = 4210). Infrared spectrum (in Nujol): absorption bands at 3520-34h0 (shoulder), 3240 (broad band), 2900, .28510 (broad band), 1625, 1605-1585 (broad band), 1570, 1505, 1465, 1395, 1378, 13 <B> 6 </B> 5, l317, 1280, 1242, 1221 (flat), 120l, 1l63, 1140, 1l08, 1078, 1028, 973, 950, 905, 804, 750, 720 cm- ' .
The analysis shows. the following values in percent: C = 65.66; H = 7.33; N = 6.98, the gross formula is C22H2805N2.
Reserpic acid and its salts are new and can serve as intermediate products in the manufacture of remedies with a reserpine-like effect.
The invention now relates to a process for the preparation of reserp acid or its salts, which is characterized in that a reserp acid ester with a free hydroxyl group or a salt thereof is saponified with a saponifying alkaline agent to form reserp acid.
The saponification can be done with various alkaline agents, for example with a solution of an alkali metal hydroxide, such as potassium hydroxide, in an alcohol such as 2iIe- ethanol, under different conditions he rich, eg. B. in the presence or absence of water, temperatures at lower or higher temperatures or for a shorter or longer period of time.
Depending on the method of operation, the reserp acid is obtained in free form or as a salt. Since the reserp acid has a basic group in addition to the carboxyl group, it can form salts with bases as well as with acids. So it is possible to use reserp acid z. B. by reaction with metal hydroxides metal salts, e.g. B. Alkalimetallsa.lze to win ge. On the other hand, reserp acid can be seen, for example, by treatment with a.norgani- or organic acids such as halogen.
Hydrogen acids, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, oxyethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, acetic acid, tartaric acid, citric acid, in their salts with acids. Reserpic acid can be obtained in free form from the salts. So you win z. B. from Resei-psäurehydrochlorid by reaction with silver carbonate free reserp- acid.
In the reaction described above, the starting materials can also be used in the form of the salts mentioned.
In the example below, the relationship between part by weight and part by volume is the same as that between grams and cubic centimeters. The temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example </I> A mixture of 23.7 parts by weight of methyl reserpate, a trace of sodium hydrosulfite and 1.392 parts by volume of n-methanolic potassium hydroxide solution is refluxed under a nitrogen atmosphere for 1.5 hours. The solution obtained is adjusted to a pH of 5-6 with hydrochloric acid (1: 1) and the resulting potassium chloride is filtered off.
The filtrate is evaporated in vacuo under a nitrogen atmosphere on a water bath at a temperature of 45 to 50 to form a semi-fat paste, this is then taken up in 750 parts by volume of a 6: 1 solution of chloroform / ethanol, filtered and evaporated under nitrogen the fil entered dryness on the water bath at 50. The residue is taken up again in 750 parts by volume of the above-mentioned chloroform-141ethanol mixture, and the solid components are filtered off. and the filtrate is evaporated again.
The brown, greasy residue is crystallized by adding 5-10 parts by volume of methanol and warming slowly. By adding 250 parts by volume of ether one gets a part of crystals. The crystals are filtered off and washed with i3lethanol. 0.5 parts by weight of these crystals are suspended in 10 parts by volume of methanol and filtered.
The white crystals that remain are free reserpic acid from the clay puck 239 = e5. When the filtrate is evaporated, pale yellow crystals of reserpiiic acid hydrochloride are obtained. This melts at 255 to 258 and corresponds to the empirical formula C22 H2805 N2 * HCl.
The methyl reserpate used as starting material in the present example can be prepared as follows: 1 part by weight of reserpine is boiled for 2 hours with 20 parts by volume of abs. Methanol, 0.5 part by weight of potassium hydroxide solution and a trace of -LN-atiiumbisulfit in a nitrogen atmosphere. A yellow-brown solution is formed, which is adjusted to pH 2 with concentrated hydrochloric acid.
The precipitated potassium chloride is filtered off, the solvent is evaporated under reduced pressure, the residue is mixed with water and separated after a short time. the crystallized trimethoxy benzoic acid by filtration. The filtrate is made alkaline with Na.triumcarbonat, extra hiert with ethyl acetate, then concentrated in vacuo and with. Hydrochloric acid strongly acidified, with 0.5 parts by weight of reserpic acid hydrochloride crystallizing out.
The ethyl acetate extract is dried over sodium sulfate, then evaporated under reduced pressure. The spontaneously crystallized residue consists of 0.38 parts by weight of methyl reserpat which, after recrystallizing on the ether, melts at 210.5-211.5 (decomp.). He has the gross formula C., 3113005N2 and his analysis gives the following values in percentages: C = 66.68; H = 7.31; N = 7.06; 0 = 18.92 (as the difference); [a] D = -101 3 (in chloroform).
The ester is insoluble in water and soluble in methanol, ethanol and chloroform. Its ultraviolet spectrum in ethanol shows maxima at 226.mic (a = 33 830), 270 mu (a = 5090) and 298 mu <I> (a = </I> 6080) and minima at 252-25.1 mu < I> (a </I> = 1110) and 282 mu <I> (a = </I> 1070).
In the infrared part of the spectrum shows. the compound suspended in a hydrocarbon (Nujol) characteristic absorption bands at the following frequencies given in reciprocal centimeters: 3510, 3365, 2850-2950 (broad band), 1721, 1632, 1578, 1500, 1165, 1380, 1362, 1355, 13-10, 1332, 1312, 1298, 1268, 1215, <B> 1 </B> 225, 1202, 1155, 1088, 1068, 1055, 1010, 1030, 1020, 1008, 970, 910, 912, 890, 860, 8-18, 835, 785, 770 753, 720, 710, 655 and 625.
The v etively ended reserpine can be isolated by the following methods: 7000 parts by weight of powdered root bark of Ranwolfia serpentina-benth. who are percolated with 35,000 parts by volume of methanol. After evaporating the methanolic extract, 1050 parts by volume of a strongly colored powder are obtained. This is repeated with.
Water, then treated five times with 1500 parts by volume of 10% aqueous acetic acid and the oily one not. dissolved fraction separated by centrifugation. The brown acetic acid solution obtained is then either thickened at low temperature or diluted with half its volume of water and then has a pI value of approximately 3.9. This solution is extracted 3-1 times with a total of 3100 to 1000 parts by volume of chloroform.
The chloroform extracts are then washed once with potassium carbonate solution, twice with water, dried with sodium sulfate and evaporated to dryness in a vacuum. The 70 to 80 parts by weight of the green-brown colored powder obtained in this way are dissolved in benzene, poured onto a column of 1000 to 1200 parts by weight of neutral aluminum oxide (activity 2-3 according to Brockmann) and developed with benzene. First a small amount of a yellow oil is obtained, then 0.9 parts by weight of a physiologically ineffective crystalline material from F. 238 to 239 and then the sedative components follow.
As soon as the main part of the active components has eluted, the column is washed with a mixture of 2 parts by volume of benzene and 1 part by volume of acetone, whereby the rest of the sedative active ingredient and a physiologically ineffective part, which melts at 111-113, are dissolved out.
One steams. the fractions which contain the sedative active ingredients are reduced to dryness, the residue recrystallizes from hot acetone and a mixture of chloroform-ether and thus receives 6.5-7 parts by weight of reserpine as almost colorless crystals (F. 262-263) (decomposition ); [a] D = -117 (chloroform).