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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Oxepanderivaten der allgemeinen Formeln
EMI1.1
und
EMI1.2
In diesen Formeln haben die einzelnen Reste folgende Bedeutungen : R : bedeutet-XY, wobei X Wasserstoff oder Hydroxyl ist, mit der Massgabe, dass, wenn X Was- serstoff ist, Y Wasserstoff, Methyl, Hydroxyl, nieder-Alkoxy (wobei der Alkoxyrest gerad- kettig oder verzweigt ist und 1 bis 8 Kohlenstoffatomen enthält), Cycloalkoxy (wobei der
Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält), Phenoxy, substituiertes Phenoxy (mit
Nitrogruppen, Halogenatomen oder niederen Alkylresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen als
Substituenten), Heterocycloalkyloxy (mit Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel als Hetero- atom, wobei der Cycloalkylrest mit 4 bis 5 Kohlenstoffatome- enthält),
-OCOR'mit R'als geradkettiger oder verzweigter niederer Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cyclo- alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, substituiertes Phenyl (mit Nitrogruppen, Ha- logenatomen oder niederen Alkylresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen, niederen Alkoxyresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Arylresten, wie Phenyl oder durch
Nitrogruppen, Halogenatome oder niedere Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substi- tuiertes Phenyl, und Aryloxyresten, wie Phenoxy oder durch Nitrogruppen, Halogenatome oder niedere Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenoxy, als Substi- tuenten, mit der Massgabe, dass ein Phenylring nicht mehr als 3 Substituenten enthält,
Nitrat oder Phosphat, Thiol, Alkylthio (wobei der Alkylrest 1 bis 8 Kohlenstoffatome ent- hält), Arylthio,
wie Phenylthio oder substituiertes Phenylthio (wobei als Substituenten des Phenylrestes die vorstehend angegebenen Substituenten in Frage kommen), Halogen,
Amino, Alkylamino (wobei der Alkylrest 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält), Dialkylamino (wobei der Alkylrest 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält), Arylamino, wie Phenylamino oder substituiertes Phenylamino (wobei als Substituent die vorstehend definierten Substituenten in Frage kommen), -NH-CO-Q mit Q als Wasserstoff, nieder-Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoff- atomen, Phenyl oder substituiertes Phenyl (mit Nitrogruppen, Halogenatomen oder niederen
Alkylresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen als Substituenten) oder-OCONHR mit R als Was- serstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und, wenn X Hydroxyl ist,
Y Cyano, geradkettiges oder verzweigtes nieder-Alkyl,
nieder-Alkenyl oder nieder-Alkinyl
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(wobei die Alkylreste 1 bis 8 Kohlenstoffatome und die Alkenyl- und Alkinylreste 2 bis
8 Kohlenstoffatome enthalten), Propadienyl, Benzyl, substituiertes Benzyl (mit Nitrogrup- pen, Halogenatomen oder niederen Alkylresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen als Substi- tuenten), Phenyl oder substituiertes Phenyl (wobei als Substituenten des Phenylrestes die vorstehend angegebenen Substituenten in Frage kommen) bedeutet. Unter den Gegen- stand der Erfindung fällt auch die Herstellung von quaternären Ammoniumsalzen und Sal- zen mit Säuren, insbesondere von pharmakologisch verträglichen Salzen mit Säuren, wie
Hydrochloride oder Hydrobromide.
Ferner kann R : folgende Bedeutungen haben : Alkoxyimino (wobei der Alkoxyrest 1 bis 8 Koh- lenstoffatome enthält), Aryloxyimino, wie Phenyloxyimino oder substituiertes Phenyloxy- imino (wobei als Substituenten am Phenylrest die vorstehend angegebenen Substituenten in Frage kommen), Acyloxyimino (wobei sich der Acylrest von einer niederen Alkansäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einer aromatischen Carbonsäure, wie Benzoesäure oder einer substituierten Benzoesäure, die als Substituenten beispielsweise Nitrogruppen, Ha- logenatome oder niedere Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen aufweist, ableitet), Äthylendioxy, Äthylendithio, Äthylenthiooxy, Dialkoxy, wie Dimethoxy, Diäthoxy und Di- butoxy, Thiazolidinyl, Methylenyl oder Alkylidenyl (wobei der Alkylrest 2 bis 8 Kohlen- stoffatome enthält).
Ra bedeutet -CHXY, wobei X Wasserstoff oder Hydroxyl ist, mit der Massgabe, dass, wenn X
Wasserstoff ist, Y Wasserstoff, Methyl, Hydroxyl, nieder-Alkoxy (wobei der Alkoxyrest ge- radkettig oder verzweigt ist und 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält), Cycloalkoxy (wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält), Phenoxy, substituiertes Phenoxy (mit
Nitrogruppen, Halogenatomen oder niederen Alkylresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen als
Substituenten), Heterocycloalkyloxy (mit Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefelatomen als He- teroatom, wobei der Cycloalkylrest 4 bis 5 Kohlenstoffatome enthält),-OCOR'mit R'als geradkettiges oder verzweigtes nieder-Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit
3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Phenyl oder substituiertes Phenyl (wobei als Substituenten am
Phenylrest die vorstehend angegebenen Substituenten in Frage kommen), Nitrat oder Phos- phat, Thiol, Alkylthio (wobei der Alkylrest 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält), Arylthio, wie Phenylthio oder substituiertes Phenylthio (wobei als Substituenten am Phenylrest die vorstehend angegebenen Substituenten in Frage kommen), Halogen, Amino, Alkylamino (wo- bei der Alkylrest 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält), Dialkylamino (wobei der Alkylrest
1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält), Arylamino, wie Phenylamino oder substituiertes Phenyl- amino (wobei als Substituenten am Phenylrest die vorstehend definierten Reste in Frage kommen), -NH-CO-Q mit Q als Wasserstoff, nieder-Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
Phenyl oder substituiertes Phenyl (mit Nitrogruppen,
Halogenatomen oder niederen Alkyl- resten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen als Substituenten),-OCONHR mit R als Wasserstoff oder Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und deren quaternären Ammoniumsalze und pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren bedeutet und, wenn X Hydroxyl ist, Y
Cyano, geradkettiges oder verzweigtes nieder-Alkyl, nieder-Alkenyl oder nieder-Alkinyl (wobei die Alkylreste 1 bis 8 Kohlenstoffatome und die Alkenyl- und Alkinylreste 2 bis
8 Kohlenstoffatome enthalten), Propadienyl, Benzyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl (wo- bei als Substituenten am Phenylrest die vorstehend angegebenen Substituenten in Frage kommen), bedeutet.
Ferner kann RUS-CHEZ bedeuten, wobei Z folgende Bedeutungen hat : Alkoxyimino (wobei der Alkoxyrest 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält), Aryloxyimino, wie Phenyloxyimino oder substituiertes Phenyloxyimino (wobei als Substituenten am Phenylrest die vorstehend an- gegebenen Substituenten in Frage kommen), Acyloxyimino (wobei sich der Acylrest von einer niederen Alkansäure oder einer aromatischen Carbonsäure ableitet), Äthylendioxy, Äthylendithio, Äthylenthiooxy, Dialkoxy, wie Dimethoxy, Diäthoxy und Dibutoxy, Thiazol- idinyl, Methylenyl oder Alkylidenyl (wobei der Alkylrest 2 bis 8 Kohlenstoffatome ent- hält).
Ferner kann R3 folgende Bedeutungen haben : Carboxy,-COOR' (wobei R'die vorstehend
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angegebene Bedeutung hat), COR", wobei R"Amino, Alkylamino oder Dialkylamino (wobei der Alkylrest 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält) oder Arylamino, wie Benzamino oder sub- stituiertes Benzamino (wobei als Substituent am Phenylrest die vorstehend angegebenen
Substituenten in Frage kommen), Hydrazino, Alkylhydrazino oder Dialkylhydrazino (wobei der Alkylrest 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält), Arylhydrazino, wie Phenylhydrazino oder substituiertes Phenylhydrazino (wobei als Substituenten am Phenylring die vorstehend an- gegebenen Substituenten in Frage kommen), Arylsulfonylhydrazino, wie Phenylsulfonyl- hydrazino,
oder substituiertes Phenylsulfonylhydrazino (wobei als Substituenten die vor- stehend angegebenen Substituenten in Frage kommen), Cyano oder Ammonium-, Alkalime- tall-oder Erdalkalimetallsalze, wenn R3 Carboxy ist.
R4 bedeutet Wasserstoff, Methyl oder Methylenyl.
Rs bedeutet Wasserstoff, Hydroxyl oder-OCOR"', wobei R"'nieder-Alkyl mit 1 bis 8 Kohlen- stoffatomen bedeutet.
R7 bedeutet Wasserstoff, nieder-Alkoxy (wobei der Alkoxyrest 1 bis 8 Kohlenstoffatome ent- hält), oder-OCOR"'mit R'"als nieder-Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Rs bedeutet-COOH,-CHOH, Cyano,-COOR'mit der vorstehend angegebenen Bedeutung für R'oder-CONH :. n bedeutet eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 5.
Ausgenommen sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ih), in der n den Wert 0 hat, a und c ungesättigt und b und f gesättigt sind, R :.-XY mit X und Y als Wasserstoff und Hy- droxyl, Rg-CHOH und R Wasserstoff bedeutet. Ferner sind ausgenommen Verbindungen der allge- meinen Formel (Ih), in der n den Wert 0 hat, a und b ungesättigt und c und f gesättigt sind, R-XY mit X und Y als Wasserstoff und Hydroxyl, R-CHOH, R Methyl und Rs Wasserstoff bedeu- tet, wenn das Kohlenstoffatom in der 3-Stellung die R-Konfiguration aufweist und die Orientierung an der Doppelbindung a die E-Konfiguration hat.
Wie sich aus den vorstehenden Formeln ergibt, können die von der 2-und 6-Stellung des
Oxepanringes ausgehenden Seitenketten entweder gesättigt oder ungesättigt sein. Die Stellen, wo an den Seitenketten Doppelbindungen auftreten können, sind durch die Buchstaben a, b, c und f gekennzeichnet. Wenn bei b eine Doppelbindung vorhanden ist, kann bei c und f keine Doppelbindung vorhanden sein. Wenn a ungesättigt ist, kann die Konfiguration um die Doppelbindung entweder E oder Z sein. Sofern nichts anderes angegeben ist, gilt für die nachstehende Beschreibung, dass, wenn das Ausgangsmaterial in einem Beispiel die 6 E-Konfiguration aufweist, das Produkt ebenfalls diese 6 E-Konfiguration hat. Wenn das Ausgangsmaterial die 6 Z-Konfiguration aufweist, weist das Produkt ebenfalls die 6 Z-Konfiguration auf.
Das Kohlenstoffatom in der 3-Stellung kann entweder die R- oder S-Konfiguration aufweisen.
In der AT-PS Nr. 348668 ist ein Verfahren zur Gewinnung bestimmter Verbindungen aus der Zoapatlpflanze beschrieben. Die Zoapatlpflanze ist ein in Mexiko wild wachsender, etwa 2 m hoher Busch. Botanisch wird sie gemäss Cervantes als Montana tomentosa, Familie Compositae, Stamm Heliantheae, bezeichnet. Eine andere Art dieser Spezies ist Montanoa floribunda. Die Pflanze wird ausführlich in Las Plantas Medicinales de Mexico, 3. Auflage, Ediciones Botas (1944), beschrieben.
Die Pflanze wird seit Jahrhunderten in Form eines "Tees" oder in Form von andern rohen, wässerigen Zubereitungen hauptsächlich als Mittel zur Einleitung von Wehen beim Menschen verwendet. Die Verwendung dieser Pflanze als uteroevakuierendes Mittel ist zwar in der Literatur belegt, es wurden jedoch noch keine ausführlichen chemischen und pharmakologischen Untersuchungen darüber durchgeführt. Unter dem Ausdruck uteroevakuierend ist die Eigenschaft zu verstehen, dass der Uterus eines Warmblüters zu Kontraktionen oder zur Ausstossung seines Inhalts veranlasst wird.
Derartige Mittel werden im allgemeinen zur Einleitung der Menstruation, zur Austreibung einer Hydatidenmole, zur Austreibung oder Resorption eines Fötus, zur Einleitung eines Abortes oder von Wehen, wenn sich diese verzögern, und in Situationen verwendet, bei denen der Inhalt des Uterus, wie Fötus oder Placenta, entleert werden soll.
Gemäss dem in der AT-PS Nr. 348668 beschriebenen Reinigungsverfahren werden zwei bestimmte Verbindungen isoliert. Es handelt sich um 2S, 3R-6E- (2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2- (4, 8-dimethyl-
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- 5-oxo-7-nonenyl) -oxepan-3-ol und um 2S, 3R-6E- (2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2- (5-oxo-4, 7, 8-trime- thyl-6E-nonenyl)-oxepan-3-ol. Diese Verbindungen werden als Ausgangsprodukte zur Herstellung der neuen Verbindungen gemäss der Erfindung verwendet. Für diese Ausgangsverbindungen wird kein Schutz beansprucht.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ih), (III-B) und (IVb) werden erfindungsgemäss unter Verwendung von natürlich vorkommenden Verbindungen als Ausgangsprodukte hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formeln
EMI4.1
in der Rt, Ra, R t und R 5 die vorstehende Bedeutung haben, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI4.2
in der R, Rs und R7 die vorstehende Bedeutung haben, unter Ausnahme folgender Bedeutungen : R7 ist -OCOR'II, wobei R'" nieder-Alkyl bedeutet, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI4.3
in der R" Re, R7 und R, die vorstehende Bedeutung haben, mit einem entsprechenden Reduktionsmittel, wie NaBH umsetzt.
Der ursprüngliche Extrakt, aus dem die gereinigten Materialien erhalten werden, wird durch eine Reihe von Extraktions- und Reinigungsstufen aus der Zoapatlpflanze erhalten. Diese Verfahren sind ausführlich in der AT-PS Nr. 348668 beschrieben. Das bei diesem Reinigungsverfahren erhaltene Material ist ein Gemisch mit einem Gehalt an mindestens drei Komponenten, wie sich gaschromatographisch feststellen lässt. Die Gegenwart von uteroevakuierenden Bestandteilen im Gemisch wird mit Hilfe von Nachweisverfahren, bei denen Uteruskontraktionen und die Unterbrechung der Trächtigkeit bei weiblichen Tieren festgestellt werden, ermittelt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weisen wertvolle uteroevakuierende Eigenschaften auf. Sie bewirken bei einer Verabfolgung in Dosen von etwa 0,25 bis etwa 100 mg/kg Uteruskontraktionen. Die Verbindungen bewirken ferner in Dosen von etwa 2,5 bis 400 mg/kg einen Abbruch von Schwangerschaft und Trächtigkeit. Die tatsächlich angewendeten Dosen hängen jeweils von der Tierspezies ab, an die die einzelnen Verbindungen verabfolgt werden sollen. Die neuen Verbindungen können nach üblicher pharmakologischer Praxis in Form von Präparaten ver-
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abfolgt werden. Beispiele für entsprechende Präparate sind Lösungen, Suspensionen und feste Prä- parate in pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen.
Diese Präparate können nach üblicher pharmakologischer Praxis oral oder intravenös oder auf einem andern üblichen Weg verabfolgt werden.
Neben ihrer uteroevakuierenden Wirkung zeigen viele Verbindungen der allgemeinen For- mel (IIIc) eine wertvolle dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem. Dabei lässt sich eine
Wirkung bei Dosen von 3,7 mg/kg beobachten.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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5 l Diäthyläther gelöst. Die erhaltene Lösung wird filtriert und mit 500 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Der Äther wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält 44,6 g eines hellgelben Öles. Dieses Öl wird in 400 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird auf eine mit 2,5 kg neutraler Kieselsäure in Chloroform gepackte Säule der Abmessungen 10. 2 x 122 cm aufgesetzt. Die Säule wird mit Chloroform und Gemischen aus Chloroform und Isopropanol eluiert. Die entsprechenden Fraktionen werden gewonnen und bei Temperaturen unter 400C unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Die Elution wird folgendermassen durchgeführt :
EMI5.4
<tb>
<tb> Fraktion <SEP> Volumen/Fraktion <SEP> Elutionsmittel
<tb> (ml)
<tb> 1-7 <SEP> 650 <SEP> CHCL, <SEP>
<tb> 8 <SEP> - <SEP> 30 <SEP> 500 <SEP> Isopropanol <SEP> : <SEP> CHCIa <SEP> (l <SEP> : <SEP> 41. <SEP> 7) <SEP>
<tb> 31 <SEP> - <SEP> 60 <SEP> 500 <SEP> Isopropanol <SEP> : <SEP> CHCIa <SEP> (l <SEP> : <SEP> 33, <SEP> 3) <SEP>
<tb> 61 <SEP> - <SEP> 105 <SEP> 500 <SEP> Isopropanol <SEP> : <SEP> CHCl3 <SEP> (1 <SEP> : <SEP> 28, <SEP> 6) <SEP>
<tb>
Die Zusammensetzung der Fraktion wird dünnschichtchromatographisch (Kieselgel, Isopropanol/Chloroform = 1 : 12, 5) und gaschromatographisch an einer 3%-Säule (Methylsilicon : Phenylsilicon = 1 : 1) unter Anwendung eines programmierten Laufes (150 bis 250 C) überwacht. Die Fraktionen 78 bis 84 werden vereinigt.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 5, 1 g öligen Rückstand, der mindestens drei Bestandteile enthält, wie die Gaschromatographie ergibt.
Ein Teil dieses Rückstandes (3,2 g) wird sodann in 50 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird auf eine mit 2 kg-PVA (Vinylacetat-Copolymerisat, das in organischen Lösungsmitteln quillt) in Benzol gepackte Säule der Abmessungen 10, 2 x 89 cm aufgesetzt. Die Säule wird mit Benzol eluiert.
Die Zusammensetzung der Fraktionen wird dünnschichtchromatographisch und gaschromatographisch untersucht.
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EMI6.1
<tb>
<tb> Fraktion <SEP> Volumen/Fraktion
<tb> (ml)
<tb> 1 <SEP> - <SEP> 7 <SEP> 1000
<tb> 8 <SEP> - <SEP> 45 <SEP> 300 <SEP>
<tb>
Die Fraktionen 23 bis 33 enthalten 1, 73 g (54%) des aufgesetzten Materials.
Die Fraktion 31 ergibt nach dem Eindampfen 0, 326 g 2S,3R-6E-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl- -2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan-3-ol mit folgenden spektralen Eigenschaften : I. R. * (unverd. ) p : 2, 91 und 5, 88 ;
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EMI6.3
M. R. **69 ;
Chemische Ionisierung : M+ + H = 339 ;
Molekulargewicht = 338 * I. R. : Infrarotspektrum ** N.M.R.: Kernresonanzspektrum
Beispiel 2 : 2S,3R-3-Acetoxy-6-(2-acetoxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)- - oxepan
Eine Lösung von 500 mg 2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan-3-ol in 6 ml wasserfreiem Pyridin wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff und unter Rühren mit 3 ml Essigsäureanhydrid behandelt.
Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, mit 1 ml Methanol behandelt und wieder unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel gepackten Säule chromatographiert, wobei als Elutionsmittel ein Gemisch aus Essigsäureäthyl-
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EMI6.5
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3R-3-Acetoxy-6- (2-acetoxyäthyliden) -2-methyl-2- (4, 8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl) -oxepanC=CH-CH"-OAc].
Verwendet man im vorstehenden Verfahren Propionsäureanhydrid und Benzoesäureanhydrid an Stelle von Essigsäureanhydrid, so erhält man die entsprechenden Propionsäure- und Benzoesäureester.
Beispiel 3 : 2S, 3R-3-Acetoxy-6- (2-acetoxyäthyliden)-2-methyl-2-(4, 8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonen- yod-oxetan
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borhydrid (100 mg) versetzt. Das Gemisch wird 2 h gerührt und sodann mit 20 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und 100 ml Diäthyläther behandelt. Die organische Phase wird getrocknet und
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eingedampft. Man erhält einen braunen öligen Rückstand, der an einer Kieselgel-Säule unter Ver- wendung eines Gemisches aus Diäthyläther und Petroläther (l : 1) als Elutionsmittel chromatogra- phiert wird. Die Hauptfraktion ergibt 356 mg 2S,3R-3-Acetoxy-6-(2-Acetoxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-$-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-oxepan
2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan-3-ol mit folgenden Eigenschaften : I. R.
(unverd.) p : 2, 86 und 5, 78 ;
EMI7.1
2H, =CH-C ! !. OAc) ; 3, 45 (m, 1H, ! ! COH), 2, 03 (s, 6H, CH-C=0).
Beispiel 4 : 2S, 3R-6- (2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2- (4, 8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-oxepan- - 3-ol
700 mg droxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan-3-ol werden in 20 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Sodann werden unter Rühren langsam 115 mg Natriumborhydrid zugegeben. Das Gemisch wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 10 ml Wasser und anschliessende Zugabe von 5%iger Salzsäure (etwa 3 bis 5 ml), bis die Lösung neutral reagiert, abgebrochen. Die wässerige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert und durch Phasentrennpapier filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 660 mg Rückstand, der an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Isopropanol und Chloroform (1 : 9) als Laufmittel chromatographiert wird.
Die Hauptbande ergibt nach Elution mit einem Gemisch aus Isopropanol und Chloroform (l : l) 424 mg 2S, 3R-6- (2-Hy- droxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-oxepan-3-ol mit folgenden Eigenschaften : I. R. (unverd. ) p : 2, 95 und 6, 0 ;
EMI7.2
Beispiel 5 : 2S,3R,6R-6-(2-Oxoäthyl)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-3,6-oxydooxepan
Eine Lösung von 1, 0 g 2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)- -oxepan-3-ol in 250 ml Methylenchlorid wird 17 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur mit 2, 2 g Mangandioxyd gerührt. Das Mangandioxyd wird abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt.
Der Rückstand wird an Kieselgelplatten unter Verwendung eines Gemisches aus Essigsäure- äthylester und Chloroform (4 : 1) als Laufmittel chromatographiert. Die weniger polare UV-absorbierende Bande wird mit einer Mischung aus Essigsäureäthylester und Chloroform (4 : 1) eluiert.
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EMI7.4
EMI7.5
EMI7.6
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dooxepan
Eine Lösung von 200 mg 2S,3R,6R-6-(2-Oxoäthyl)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-3,6- - oxydooxepan in 10 ml Äthanol wird 18 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit 55 mg Natriumborhydrid behandelt. Der nach dem Entfernen des Äthanols unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird mit 5 ml Wasser verdünnt und mit 5%iger Salzsäure neutralisiert. Die wässerige Lösung wird 2mal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.
Der Rückstand wird an Kieselgelplatten unter Verwendung eines Gemisches aus Isopropanol und Chloroform (1 : 9) als Laufmittel eluiert.
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oxepan mit folgenden Eigenschaften : I. R. (unverd. ) jl : 2, 90 (OH) ;
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M. R. (CDC1,) 6 : 0, 881, 75 (bs, 3H, CH. -C=C), 1, 62 (bs, 3H, CH2 -C=C).
Herstellung des Ausgangsmaterials (Rohextrakt)
10 kg getrocknete oder frische Blätter der Zoapatlpflanze und 114 1 Wasser werden in einen mit einem Dampfmantel versehenen Stahlbehälter aus korrosionsbeständigem Stahl gegeben. Das Gemisch wird unter periodischem Rühren 2 1/2 h auf 98 bis 1000C erwärmt. Das heisse Gemisch wird durch Gaze filtriert. Man erhält einen klaren dunklen Tee (etwa 95 1). Der feste Rückstand im Behälter wird mit 15, 1 1 heissem Wasser gewaschen und filtriert. Das Filtrat wird mit dem vorstehend erhaltenen Tee vereinigt. Die vereinigten wässerigen Extrakte werden mit 114 l Essigsäureäthylester extrahiert. Das Gemisch wird heftig gerührt und sodann zum Absetzen gebracht.
Die obere schaumige Schicht wird abgehebert, um die Emulsion zu brechen. Es wird so viel Essigsäureäthylester wie möglich abgetrennt. Sodann wird das Gemisch mit weiteren 76 1 Essigsäure- äthylester versetzt und das vorstehende Verfahren wird wiederholt. Die vereinigten Essigsäure-
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dendem Hexan (Gesamtvolumen 8 1) extrahiert. Der mit Hexan gewaschene Rückstand wird in 2 1 Aceton gelöst. Nach Zusatz von 10 g Aktivkohle (Nuchar) wird das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird die Aktivkohle abfiltriert. Das Filtrat wird bei 30 C unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 69 g rohen Extrakt. Dieser rohe Extrakt wird in dem Beispiel 1 als Ausgangsmaterial verwendet.
Zum Nachweis von Uteruskontraktionen an weiblichen Tieren wird das nachstehend beschriebene Standardverfahren angewendet :
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Kaninchen an sechs aufeinanderfolgenden Tagen subkutan mit 5 pg/Tag 17 ss -Östradiol und anschliessend an sieben aufeinanderfolgenden Tagen subkutan mit 1, 0 mg/Tag Progesteron behandelt.
72 h nach der letzten Progesterondosis werden Uterus und Eileiter der Kaninchen gemäss dem Ver-
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Uterus wird mit einem Rohr perfundiert, das 1, 0 cm vom Eileiterende in die Uterusöffnung hineinragt. Der Uterus wird an der uterotubalen Verbindungsstelle abgebunden. Eine weitere Kanüle wird durch einen kleinen Vaginaschnitt 1, 0 cm in den Uterus eingeführt, um die Perfusionsflüssigkeit zu sammeln. Das zu untersuchende Material wird intravenös durch die Jugularvene in einem Träger, der Polyäthylenglykol 200, Polyäthylenglykol 400, Äthanol und Phosphatpuffer ent-
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hält, verabfolgt. Die Kanüle ist mit einem P23-Dc Stathan-Übertragungsgerät verbunden, das wieder mit einem Grass-Modell 5-MehrfachsGhreiber gekoppelt ist. Die Uteruskontraktionen werden gemessen.
Das nachstehend erläuterte allgemeine Verfahren wird zum Nachweis des Abbruchs der Trächtigkeit nach eingetretener Implantation verwendet.
Verfahren II : Geschlechtsreife, weibliche Meerschweinchen vom Hartley-Stamm werden monogam mit männlichen Tieren gehalten, bis ein Vaginalpfropf (Kopulationspfropf) im Käfig gefunden wird.
Dieser Zeitpunkt wird als erster Tag der Trächtigkeit angesehen. Gruppen von 5 bis 6 weiblichen Tieren erhalten die zu untersuchenden Materialien auf intraperitonealem Weg in einem Träger mit einem Gehalt an einer Emulsion aus Sesamöl und Wasser am 22. Tag der Trächtigkeit. Die Meerschweinchen werden am 25. bzw. 45. Tag der Trächtigkeit getötet und auf Anzeichen von Resorption oder Abort untersucht.
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