DE2751396A1 - Oxepanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als uteroevakuierende wirkstoffe - Google Patents
Oxepanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als uteroevakuierende wirkstoffeInfo
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Description
u.Z.: M 399 Case: ORTH 294
ORTHO PHARMACEUTICAL CORPORATION Raritan, N.J., V.St.A.
"Oxepanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre
Verwendung als uteroevakuierende Wirkstoffe"
Die Erfindung betrifft Oxepanderivate der allgemeinen Formeln
I bis IV
CB
809821/0894
CH
II
rT>
III
und
CH
Γ7
in der die einzelnen Reste folgende Bedeutungen haben: Ry, und R5 bedeuten jeweils -XY, wobei X Wasserstoff oder
^ dass,
Hydroxyl bedeutet, mit der Massgabe,/wenn X Wasserstoff ist,
Y Wasserstoff, Methyl, Hydroxyl, nieder-Alkoxy, Cycloalkoxy, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, Trialkylsilyloxy, Heterocycloalkyloxy,
-QCOR1 mit R1 als nieder-Alkyl, Cycloalkyl,
Phenyl oder substituiertes Phenyl, Sulfat, Nitrat oder Phosphat, Thiel, Alkylthio, Arylthio, Halogen, Amino, Alkylamino,
Dialkylamino, Arylamino und deren quaternäre Ammonium-
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salze und Salze mit Säuren, Acylamino oder -OCONHR mit R
als Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeutet undjwenn X Hydroxyl
ist, Y Cyano, nieder-Alkyl, nieder-Alkenyl, nieder-Alkinyl,
Propadienyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, mit der Massgabe, dass,
wenn d oder e ungesättigt ist, R^ und Ro entweder X oder Y
sind, oder R^ und/oder Rp bedeuten Oxo, Thioxo, Hydroxyimino,
Alkoxyimino, Aryloxyimino, Acyloxyimino, Hydrazono,
Alkylhydrazono, Arylhydrazono, Arylsulfonylhydrazono, Carbamoylhydrazono,
Äthylendioxy, Äthylendithio, Äthylenthiooxy,
Dialkoxy, Thiazolidinyl, Methylenyl, Alkylidenyl, Alkylimino oder Arylimino;
R, bedeutet -CHXY, wobei X Wasserstoff oder Hydroxyl darstellt,
mit der Massgabe, dasSj wenn X Wasserstoff
ist, Y Wasserstoff, Methyl, Hydroxyl, nieder-Alkoxy, Cycloalkoxy, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, Trialkylsilyloxy,.
Heterocycloalkyloxy, -OCOR' mit R1 als nieder-Alkyl, Cycloalkyl,
Phenyl oder substituiertes Phenyl, Sulfat, Nitrat oder Phosphat, Thiol, Alkylthio, Arylthio, Halogen, Amino,
Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino und deren quaternäre Ammoniumsalze und Salze mit Säuren, Acylamino oder -OCOInHR
mit R als Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeutet und, wenn X Hydroxyl ist, Y Cyano, nieder-Alkyl, nieder-Alkenyl, nieder-Alkinyl,
Propadienyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, oder R, bedeutet -CHZ,
wobei Z Oxo, Thioxo, Hydroxyimino, Alkoxyimino, Aryloxyiraino,
Acylor.viraino, Hydrazono, Alkylhydrazono, Di alkyl hydrazono,
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- tr -
Arylhydrazono, Arylsulfonylhydraζono, Carbamoylhydrazono,
Athylendioxy, Äthylendithio, Äthylenthio oxy,Dialkoxy, Thiazolidinyl,
Methylenyl, Alkylidenyl, Alkylimino oder Arylimino
darstellt,oder R^ bedeutet Carboxy, -COOR1 mit R1 als
nieder-Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl,
oder -COR" mit R" Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Halogen, Hydrazino, Alkylhydrazino, Dialkylhydrazino, Arylhydrazino,
Arylsulfonylhydrazino oder Cyano, sowie die
entsprechenden Ammonium-, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, wenn R^ Carboxy bedeutet;
R. bedeutet Wasserstoff, Methyl oder Methylenyl;
Rj- bedeutet Wasserstoff, Hydroxyl, Hydroperoxy oder -OCOR
mit R11' als nieder-Alkyl;
R, bedeutet Methylenyl, wenn g ungesättigt ist^und -CHXY, ·
wenn g gesättigt ist, wobei X Wasserstoff oder Hydroxyl bedeutet, mit der Massgabe, dass wenn X Wasserstoff ist,
Y Wasserstoff, Methyl, Hydroxyl, nieder-Alkoxy, Cycloalkoxy, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, Trialkylsilyloxy, Heterocycloalkyloxy
mit Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel als Heteroatom, -OCOR1 mit R1 als nieder-Alkyl, Cycloalkyl,
Phenyl oder substituiertes Phenyl, Sulfat, Nitrat oder Phosphat, Thiol, Alkylthio, Arylthio, Halogen, Amino, Alkylamino,
Dialkylamino. Arylamino und deren quaternäre Ammoniumsalze und Salze mit Säuren, Acylamino oder -OCOIIHR mit R
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als Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeutet und, wenn X
Hydroxyl ist, Y Cyano, nieder-Alkyl, nieder-Alkenyl, nieder-Alkinyl,
Propadienyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, oder IL- bedeutet -CHZ,
wobei Z Oxo, Thioxo, Hydroxyimino, Alkoxyimino, Aryloxyimino,
Acyloxyimino, Hydrazono, Alkylhydrazono, Arylhydrazono, Arylsulfonylhydrazono,
Carbamoylhydrazono, Äthylendioxy, Dialkoxy, Äthylendithio, Äthylenthiooxy, Thiazolidinyl, Methylenyl,
Alkylidenyl, Alkylimino oder Arylimino, oder R6 bedeutet
Carboxy, -COOR1 mit R1 als nieder-Alkyl oder Cycloalkyl,
Phenyl oder substituiertes Phenyl, oder -COR" mir R" als Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Halogen, Hydrazino,
Alkylhydrazino, Dialkylhydrazino, Arylhydrazino, Arylsulfonylhydrazino
oder Cyano, sowie die entsprechenden Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, wenn R6 Carboxy
bedeutet;
R bedeutet Wasserstoff, Hydroxyl, nieder-Alkoxy oder -OCOR11'
mit H"1 als nieder-Alkyl;
bedeutet -COOH und deren Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, -CH2OH, -CHO, Cyano, -COOR1 mit R1
als nieder-Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, -COCl oder CONH2; und
η bedeutet eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 5» nit
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1.0
nieder-Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3
bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder substituiertes Phenyl (wobei als Substituenten am Phenylrest die vorstehend angegebenen
Substituenten in Frage kommen), Sulfat, Nitrat oder Phosphat, Thiol, Alkylthio (wobei der Alkylrest 1 bis 8 Kohlenstoff
atome enthält), Arylthio, wie Phenylthio oder substituiertes
Phenylthio (wobei als Substituenten am Phenylrest die vorstehend angegebenen Substituenten in Frage kommen), Halogen,
Amino, Alkylamino (wobei der Alkylrest 1 bis 8 Kohlenstoffatome
enthält), Dialkylamino (wobei der Alkylrest 1 bis 8 Kohlenstoffatome
enthält), Arylamino, wie Phenylamino oder substituiertes Phenylamino (wobei als Substituenten am Phenylrest die vorstehend
definierten Reste in Frage kommen), -NH-CO-Q mit Q als Wasserstoff, nieder-Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl
oder substituiertes Phenyl (mit Nitrogruppen, Halogenatomen oder niederen Alkylresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen als
Substituenten), -OCONHR mit R als Wasserstoff oder Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und deren quaternäre Ammoniumsalze
und pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren bedeuten
und, wenn X Hydroxyl ist, Y Cyano, geradkettiges oder verzweigtes nieder-Alkyl, nieder-Alkenyl oder nieder-Alkinyl
(wobei die Alkylreste 1 bis 8 Kohlenstoffatome und die Alkenyl-
und Alkinylreste 2 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, Propadi-
oder
enyl, Benzyl, Phenyl /substituiertes Phenyl (wobei als Substituenten
am Phenylrest die vorstehend angegebenen Substituenten in Frage kommen), bedeuten.
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Ferner kann R, -CHZ bedeuten, wobei Z folgende Bedeutungen hat:
Oxo, Thioxo, Hydroxyiraino, Alkoxyimino (wobei der Alkoxyrest
1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält), Aryloxyimino, wie Phenyloxyimino
oder substituiertes Phenyloxyimino (wobei als Substituenten am Phenylrest die vorstehend angegebenen Substituenten in Frage
kommen), Acyloxyimino (.wobei sich der Acylrest von einer niederen
Alkansäure oder einer aromatischen Carbonsäure ableitet), Hydrazono, Alkylhydrazono oder Dialkylhydrazono (wobei der Alkylrest
1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält), Arylhydrazono, wie Phenylhydrazono
oder substituiertes Phenylhydrazono (wobei als Substituenten am Phenylrest die vorstehend angegebenen Substituenten
in Frage kommen), Arylsulfonylhydrazono, wie Phenylsulfonylhydrazono
oder substituiertes Phenylsulfonylhydrazono (wobei als
Substituenten am Phenylrest die vorstehend angegebenen Substituenten in Frage kommen),Carbamoylhydrazono, Äthylendioxy, Äthylendithio,
Äthylenthiooxy, Dialkoxy, wie Dimethoxy, Diäthoxy und Dibutoxy, Thiazolidinyl, Methylenyl, Alkylidenyl (wobei der Alkylrest
2 bis 8 Kohlenstoffatome enthält), Alkylimino (wobei der Alkylrest 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält), oder Arylimino,
wie Phenylimino und substituiertes Phenylimino (wobei als Substituenten am Phenylrest die vorstehend angegebenen Substituenten
in Frage kommen).
Ferner kann R, folgende Bedeutungen haben: Carboxy, -COOR1 (wobei
R1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat), COR", wobei R"
Amino, Alkylamino oder Dialkylamino (wobei der Alkylrest 1 bis 8
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L .
Kohlenstoffatome enthält) oder Arylamino, wie Benzamino oder
substituiertes Benzamino (wobei als Substituent am Phenylrest die vorstehend angegebenen Substituenten in Frage kommen), Halogen,
Hydrazino, Alkylhydrazino oder Dialkylhydrazino (wobei der Alkylrest 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält), Arylhydraζino, wie
Phenylhydrazino oder substituiertes Phenylhydrazino (wobei als Substituenten am Phenylrest die vorstehend angegebenen Substituenten
in Frage kommen), Arylsulfonylhydrazino, wie Phenylsulfonylhydrazino,
oder substituiertes Phenylsulfonylhydrazino
(wobei als Substituenten die vorstehend angegebenen Substituenten in Frage kommen), Cyano oder Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze,
wenn R^ Carboxy ist.
R^ bedeutet Wasserstoff, Methyl oder Methylenyl.
R,- bedeutet Wasserstoff, Hydroxyl, Hydroperoxy oder -OCOR1'1,
wobei R''' nieder-Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Rg bedeutet Methylenyl, wenn g ungesättigt ist. Wenn g gesättigt
ist, bedeutet R^ -CHXY, wobei X Wasserstoff oder Hydroxyl ist,
mit der Massgabe, dass, wenn X Wasserstoff ist, Y Wasserstoff, Methyl, Hydroxyl, nieder-Alkoxy (wobei der Alkoxyrest geradkettig
oder verzweigt sein kann und 1 bis 8 Kohlenstoffatome
enthält), Cycloalkoxy (wu'uei der Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoff
atome enthält), Phenoxy, substituiertes Phenoxy (mit Nitrogruppen, Halogenatomen oder niederen Alkylresten mit 1 bis 5
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te
Kohlenstoffatomen als Substituenten), Trialkylsilyloxy (wobei
der Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält), Heterocycloalkyloxy
(mit Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel als Heteroatome, wobei der Cycloalkylrest 4 bis 5 Kohlenstoffatome enthält),
-OCOR1, wobei R1 geradkettiges oder verzweigtes nieder-Alkyl
mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, substituiertes Phenyl (wobei als
Substituenten am Phenylrest die vorstehend für R- und Rq = -XY
angegebenen Substituenten in Frage kommen),Sulfat, Nitrat oder
Phosphat, Thiol, Alkylthio (wobei der Alkylrest 1 bis 8 Kohlenstoff
atome enthält), Arylthio, wie Phenyl thio oder substituiertes Phenylthio (wobei als Substituenten am Phenylrest die vorstehend
angegebenen Substituenten in Frage kommen], Halogen, Amino, Alkylamino (wobei der Alkylrest 1 bis 8 Kohlenstoffatome
enthält), Dialkylamino (wobei der Alkylrest 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält), Arylamino, wie Phenylamino oder substituiertes
Phenylamino (wobei als Substituenten am Phenylrest die vorstehend angegebenen Substituenten in Frage kommen), und
deren quaternäre Ammoniumsalze und Salze mit Säuren, -NH-CO-Q mit Q als Wasserstoff, nieder-Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
oder
Phenyl oder substituiertes Phenyl /-OCONHR mit R als Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und,
wenn X Hydroxyl ist, Y Cyano, geradkettiges oder verzweigtes nieder-Alkyl, nieder-Alkenyl oder nieder-Alkinyl (wobei der
Alkylrest 1 bis 8 Kohlenstoffatome und der Alkenyl- oder Alkinylrest
2 bis 8 Kohlenstoffatome enthält), Propadienyl, Benzyl,
substituiertes Benzyl (wobei als Substituenten am Benzylrest
10981170894
die vorstehend angegebenen Substituenten in Frage kommen),
Phenyl und substituiertes Phenyl (wobei als Substituenten am Phenylrest die vorstehend angegebenen Substituenten in Frage
kommen), bedeutet.
Ferner kann R^ -CHZ bedeuten, wobei Z folgende Bedeutungen
aufweist: Oxo, Thioxo, Hydroxyimino, Alkoxyimino (wobei der Alkoxyrest 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält), Aryloxyimino,
wie Phenyloxyimino oder substituiertes Phenyloxyimino (wobei
als Substituenten am Phenylrest die vorstehend angegebenen Substituenten in Frage kommen), Acyloxyimino (wobei sich der
Acylrest von einer niederen Alkansäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einer aromatischen Carbonsäure, wie Benzoesäure oder
einer substituierten Benzoesäure, ableitet), Hydrazono, Alkylhydrazono
(wobei der Alkylrest Λ bis 8 Kohlenstoffatome enthält),
Arylhydrazono, wie Phenylhydrazono oder substituiertes Phenylhydrazono
(wobei als Substituenten am Phenylrest die vorstehend angegebenen Substituenten in Frage kommen), Arylsulfonylhydrazono,
wie Phenylsulfonylhydrazono oder substituiertes Phenylsulfonylhydrazono
(wobei als Substituenten am Phenylrest die vorstehend angegebenen Substituenten in Frage kommen), CarbamoylhydrazonOjÄthylendioxy,
Dialkoxy, wie Dimethoxy, Diäthoxy oder Dibutoxy, Äthylendithio, Äthylenthiooxy, Thiazolidinyl,
Methylenyl, Alkylidenyl (wobei der Alkylrest 2 bis 8 Kohlenstoff atome enthält), Alkylimino (wobei der Alkylrest 1 bis 8
Kohlenstoffatome enthält), oder Arylimino, wie Phenylimino und substituiertes Phenylimino (wobei als Subetituenten am
Phenylrest die vorstehend angegebenen Substituenten in Frage
kommen). Ferner kann It- folgende Bedeutungen haben: Carboxy,
-COOR1 mit der vorstehend angegebenen Bedeutung für R1, -COR"
mit R" als Amino, Alkylamino oder Dialkylamino (wobei der Alkyl
rest 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält), Arylamino, wie Benzamino
oder substituiertes Benzamino (wobei als Substituenten am Phenylrest die vorstehend angegebenen Substituenten in Frage
kommen), Halogen, Hydrazino, Alkylhydrazino oder Dialkylhydrazino (wobei der Alkylrest 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält),
Arylhydrazino, wie Fhenylhydrazino oder substituiertes Phenylhydrazino
(wobei als Substituenten am Phenylrest die vorstehend angegebenen Substituenten in Frage kommen), Aryl sulfonylhydrazino,
wie Phenylsulfonylhydrazino und substituiertes Phenylsulfonylhydrazino,
Cyano und Ammonium-, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, wenn Rg Carboxy bedeutet.
bedeutet Wasserstoff, Hydroxyl, nieder-Alkoxy (wobei der Alkoxyrest 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält), oder -OCOR111
mit R1'' als nieder-Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Ro bedeutet -COOH und entsprechende Ammonium-, Alkalimetall- und
Erdalkalimetallsalze, -CH2OH, -CHO, Cyano, -COOR' mit der vorstehend
angegebenen Bedeutung für R', -COCl oder -CONH2.
η bedeutet eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 5·
Ausgenommen sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 0 hat, a und c ungesättigt und b, d, e und f ge-
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sättigt sind, R^ Oxo, Rp -XY mit X und Y als Wasserstoff und
Hydroxyl, R^ -CHpOH und R^ Wasserstoff bedeutet. Ferner sind
ausgenommen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η den
Wert 0 hat, a und b ungesättigt und c, d, e und f gesättigt sind, R^, Oxo, Rp -XY mit X und Y als Wasserstoff und Hydroxyl, R-,
-CH2OH, R^ Methyl und R1- Wasserstoff bedeutet, wenn das Kohlenstoffatom
in der 3-Stellung die R-Konfiguration aufweist und die Orientierung an der Doppelbindung die Ε-Konfiguration hat.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis IV.
CH-(CH1J-R zn
CH-(CH2 Jn-
II
(CH_) -2 η
III
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und
IV
Dabei haben die einzelnen Reste die folgenden Bedeutungen:
R^ und Rp bedeuten jeweils -XY. Dabei ist X Wasserstoff oder
Hydroxyl, mit der Massgabe, dass, wenn X Wasserstoff ist, Y Wasserstoff, Methyl, Hydroxyl, nieder-Alkoxy, Cycloalkoxy, Heterocycloalkoxy,
Phenoxy, substituiertes Phenoxy, -OCOR1 mit R1
als nieder-Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl,
Halogen, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino bedeutet und, wenn X Hydroxyl ist, Y nieder-Alkyl, nieder Alkenyl, nieder-Alkinyl,
Benzyl, substituiertes Benzyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn d oder e ungesättigt sind,
R1 und Rg entweder X oder Y bedeuten und R1 und/oder R2 Oxo,
Hydroxyimino oder Dialkoxy darstellen.
R, bedeutet -CHXY. Dabei ist X Wasserstoff oder. Hydroxyl, mit
der Massgabe, dass, wenn X Wasserstoff ist, Y Wasserstoff, Methyl, Hydroxyl, nieder-Alkoxy, Cycloalkoxy, Heterocycloalkoxy, Phenoxy,
substituiertes Phenoxy, -OCOR1 mit R* als nieder-Alkyl,
Cycloalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, Halogen, Amino,
809821/089«
Alkylamino oder Dialkylamino bedeutet und, wenn X Hydroxyl ist, Y nieder-Alkyl, nieder-Alkenyl, nieder-Alkinyl, Benzyl, substituiertes
Benzyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet. Ferner kann R^ -CHZ mit Z als Oxo, Hydroxyimino oder Dialkoxy bedeuten.
Schliesslich kann R, Carboxy, -COOR', wobei R1 die
vorstehende Bedeutung hat, oder Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, wenn R, Carboxy ist, bedeuten.
R^ bedeutet Wasserstoff, Methyl oder Methylenyl.
Rt- bedeutet Wasserstoff, Hydroxyl, Hydroperoxy oder -OCOR111
mit R''' als nieder-Alkyl.
Rc bedeutet Methylenyl, wenn g ungesättigt ist. Wenn g gesättigt
ist, bedeutet Rg -CHXY. Dabei ist X Wasserstoff oder Hydroxyl,
mit der Massgabe, dass, wenn X Wasserstoff ist, Y Wasserstoff, Methyl, Hydroxyl, nieder-Alkoxy, Cycloalkoxy, Phenoxy, substituiertes
Phenoxy, -OCOR', wobei R1 die vorstehende Bedeutung hat, Halogen, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino bedeutet und,
wenn X Hydroxyl ist, Y nieder-Alkyl, nieder-Alkenyl, nieder-Alkinyl,
Benzyl, substituiertes Benzyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet. Ferner kann Rg -CHZ mit Z als Oxo,
Hydroxyimino oder Dialkoxy bedeuten. Eine weitere Bedeutung für Rg ist Carboxy, -COOR', wobei R' die vorstehende Bedeutung
hat, sowie die Ammonium-, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, wenn Rg Carboxy bedeutet.
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bedeutet Wasserstoff, Hydroxyl, nieder-Alkoxy oder -OCOR11'
mit R111 als nieder-Alkyl.
Hg bedeutet -COOR1, wobei R1 die vorstehende Bedeutung hat,
oder -COOH sowie die entsprechenden Ammonium-, Alkalimetalloder Erdalkalimetallsalze.
η bedeutet eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 5» mit der
Massgabe, dass C^ nicht die R-Konfiguration und die Doppelbindung
bei a nicht die Ε-Konfiguration aufweist, wenn η = 0, a und c ungesättigt und b, d, e und f gesättigt sind, R^ Oxo,
R2 -XY mit X und Y als Wasserstoff und Hydroxyl, R, -CH2OH
und R^, Wasserstoff bedeuten und wenn η = 0, a und b ungesättigt,
c, d, e und f gesättigt sind und R^ Oxo, R2 -XY mit X und Y als
Wasserstoff und Hydroxyl, R5 -CH2OH, R4 Methyl und R^ Wasserstoff
bedeuten.
Wie sich aus den vorstehenden Formeln ergibt, können die von der 2- und 6-Stellung des Oxepanrings ausgehenden Seitenketten
entweder gesättigt oder ungesättigt sein. Ferner kann auch die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in der 3- und 4~
Stellung des Rings gesättigt oder ungesättigt sein. Die Stellen,wo
am Ring und an den Seitenketten Doppelbindungen auftreten können,
sind durch die Buchstaben a, b, c, d, e, f und g gekennzeichnet. Wenn bei b eine Doppelbindung vorhanden ist, kann bei c, d und
f keine Doppelbindung vorhanden sein. Wenn a ungesättigt ist,
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kann die Konfiguration um die Doppelbindung entweder E oder Z
sein. Sofern nichts anderes angegeben ist, gilt für die nachstehende Beschreibung, dass, wenn das Ausgangsmaterial in einem
Beispiel die 6 E-Konfiguration aufweist, das Produkt ebenfalls
dies 6 Ξ-Konfiguration hat. Wenn das Ausgangsmaterial die 6 Z-Konfiguration
aufweist, weist das Produkt ebenfalls die 6 Z-Konfiguration auf. Das Kohlenstoffatom in der 3-Stellung kann
entweder die R- oder S-Konfiguration aufweisen.
Unter den Gegenstand der Erfindung fallen auch Verbindungen, die an beiden Seitenketten einen Epoxidring aufweisen, wie in der
allgemeinen Formel II dargestellt ist. Obgleich in der allgemeinen Formel II mehrere Epoxidringe dargestellt sind, sind in
der Seitenkette an der 2-Stellung des Oxepanrings nie mehr als
eine Epoxidbrücke vorhanden. Unter den Gegenstand der Erfindung fallen auch Verbindungen mit einer Sauerstoffbrücke
zwischen den Kohlenstoffatomen 3 und 6 (vgl. allgemeine Formel III).
In der DT-OS 25 15 670.1 ist ein Verfahren zur Gewinnung be stimmter Verbindungen aus der Zoapatlepflanze beschrieben.
Die Zoapatlepflanze ist ein in Mexiko wild wachsender, etwa 2 Meter hoher Busch. Botanisch wird sie gemäss Cervantes als
Montanoa tomentosa, Familie Compositae, Stamm Heliantheae, bezeichnet. Eine andere Art dieser Spezies ist Montanoa floribunda.
Die Pflanze wiri ausführlich in Las Plantas Medicinales
809821/0894
-V-
de Mexico, 3· Auflage, Ediciones Botas (19^)ι beschrieben.
Die Pflanze wird seit Jahrhunderten in Form eines "Tees" oder in Form von anderen rohen, wässrigen Zubereitungen hauptsächlich
als Mittel zur Einleitung von Wehen beim Menschen verwendet. Die Verwendung dieser Pflanze als uteroevakuierendes Mittel ist
zwar in der Literatur belegt, es wurden jedoch noch keine ausführlichen chemischen und pharmakologisehen Untersuchungen
darüber durchgeführt. Unter dem Ausdruck uteroevakuierend
ist die Eigenschaft zu verstehen, dass der Uterus eines Warmblüters zu Kontraktionen oder zur Ausstossung seines Inhalts
veranlasst wird. Derartige Mittel werden im allgemeinen zur Einleitung der Menstruation, zur Austreibung einer Hydatidenmole,
zur Austreibung oder Resorption eines Fötus, zur Einleitung eines Abortes oder von Wehen, wenn sich diese verzögern, und
in Situationen, bei denen der Inhalt des Uterus, wie Fötus oder Placenta, entleert werden soll.
Gemäss dem in der DT-OS 25 15 670.1 beschriebenen Reinigungsverfahren
werden zwei bestimmte Verbindungen isoliert. Es handelt sich um 2S,3R-6E-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan-3-ol
und um 2S,3R-6E~(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(5-oxo-4,7,8-trimethyl-6E-nonenyl)-oxepan-3-ol.
Diese Verbindungen werden als Ausgangsprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung verwendet. Für diese·
Ausgangsverbindungen wird kein Schutz beansprucht.
109821/019*
Das nachstehende Reaktionsschema erläutert die allgemeinen Verfahren zur Herstellung der monocyclischen und bicyclischen
Verbindungen der Erfindung aus den natürlich auftretenden Substanzen. Die Ausgangsverbindungen werden mit 1 und 25 bezeichnet,
während die übrigen Nummern sich auf die nachstehenden Beispiele beziehen. Die Buchstaben geben die speziellen Reagentien
an, die bei den jeweiligen Umsetzungen verwendet werden. Lässt sich gemäss einem bestimmten Beispiel eine
Verbindung mit der Ε-Konfiguration in der 6-Stellung herstellen,
so ist es selbstverständlich, dass sich das gleiche Verfahren auch zur Herstellung von Verbindungen mit der Z-Konfiguration
in der 6-Stellung eignet. Wie sich aus dem Reaktionsschema ergibt, können die gebildeten Zwischenprodukte als Ausgangsprodukte
für weitere Verbindungen verwendet werden. Sowohl die Endprodukte als auch die Zwischenprodukte besitzen wertvolle
pharmakologische Wirkungen.
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3/
Io
B C D E F G H I J K L M N
K2CO3 MnO2
NaDH4 PtO2, NaHCO3, O2
10%Pd/C, H2 Jones Reagent
NaDII(OAc)3 CH Li
AgNO., NaOH, NH OH ■*
MnO , NaCN, HOAc, MeOH η jr
Die Verbindungen der Erfindung werden unter Verwendung von natürlich vorkommenden Verbindungen als Ausgangsprodukte
hergestellt. Die für eine bestimmte Serie hergestellten Verbindungen werden im allgemeinen als Ausgangsprodukte für alle
weiteren Verbindungen dieser Serie verwendet.
Verbindungen, in denen η = 1 werden hergestellt, indem man
eine entsprechend substituierte Verbindung mit einer Acylhalogenidgruppe in der 6-Stellung in einem geeigneten Lösungsmittel
mit Diazomethan umsetzt.Beispiele für entsprechende Lösungsmittel
sind Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan. Das erhaltene Diazoketon wird sodann zur homologen Säure umgelagert.
Die Länge der Seitenkette kann weiter erhöht werden, indem man die auf diese Weise erhaltene Säure zum Säurehaiοgenid umsetzt
und das Säurehalogenid auf die vorstehend beschriebene Weise mit Diazomethan zur Reaktion bringt. Auf diese Weise kann die
Kettenlänge der Seitenkette die gewünschte Länge erreichen. ·
Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Epoxidring
an irgend einer der Seitenketten werden hergestellt, indem man die ungesättigte Verbindung mit einer Persäure, wie m-Chlorperoxybenzoesäure,
mit Vanadylacetylacetonat/tert.-Butylhydroperoxid
oder mit Wasserstoffperoxid/Natriumhydroxid umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden hergestellt, indem man eine entsprechend substituierte Verbindung der allge-
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meinen Formel I mit einer Doppelbindung mit einem Oxidationsmittel,
wie Jones-Reagenz in einem entsprechenden Lösungsmittel umsetzt. Beispiele für entsprechende Lösungsmittel sind Aceton
und 2-Butanon.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III mit einer Säuerst
offbrücke zwischen den Kohlenstoffatomen in der 3- und 6-Stellung
werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I1 in der Hg oder R, Hydroxyl oder Oxo bedeutet,
a ungesättigt ist und η den Wert 0 hat, mit einem entsprechenden Reagenz, wie p-Toluolsulfonsäure, Mangandioxid und
Platinoxid/Natriumhydrogencarbonat, umsetzt. Diese Reaktionen
werden in einem entsprechenden Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, durchgeführt. Die Reaktionen werden im allgemeinen
bei Raumtemperatur durchgeführt, wenngleich gelegentlich auch höhere Temperaturen angewendet werden können.
Der ursprüngliche Extrakt, aus dem die gereinigten Materialien erhalten werden, wird durch eine Reihe von Extraktions- und
Reinigungsstufen aus der Zoapatlepflanze erhalten. Diese Verfahren sind ausführlich in der DT-OS 25 15 670.1 beschrieben.
Das bei diesem Reinigungsverfahren erhaltene Material ist ein Gemisch mit einem Gehalt an mindestens 3 Komponenten, wie sich
gaschromatographisch feststellen läset. Die Gegenwart von uteroevakuierenden
Beetandteilen im Gemisch wird mit Hilfe von Nachweisverfahren, bei denen Uteruskontraktionen und die Unterbrechung
der Trächtigkeit bei weiblichen Tieren festgestellt
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SG
werden, ermittelt. Die Verbindungen der Erfindung weisen wertvolle
uteroevakuierende Eigenschaften auf. Sie bewirken bei
einer Verabfolgung in Dosen von etwa 0,25 mg/kg bis etwa 100 mg/
kg Uteruskontraktionen. Die Verbindungen bewirken ferner in Dosen von etwa 2,5 mg/kg bis 400 mg/kg einen Abbruch von Schwangerschaft
und Trächtigkeit. Die tatsächlich angewendeten Dosen hängen jeweils von der Tierspezies ab, an die die einzelnen Verbindungen
verabfolgt werden sollen. Die Verbindungen der Erfindung können nach üblicher pharnakologischer Praxis in Form
von Präparaten verabfolgt werden. Beispiele für entsprechende Präparate sind Lösungen, Suspensionen und feste Präparate in
pharmakologisch verträglichen Trügerstoffen. Diese Präparate
können nach üblicher pharmakologischer Praxis oral oder intravenös
oder auf einem anderen üblichen Weg verabfolgt v/erden.
Neben ihrer uteroevakuierenden Wirkung zeigen viele Verbindungen
der Erfindung eine wertvolle dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem. Dabei lässt sich eine Wirkung bei Dosen von 3»7 ing/
kg beobachten.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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- 25 -ST
Beispiel 1
2S,3R-6E-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl~5-oxo-7~nonenyl)-oxepan-3-ol
H3C
,CH2OH
CH.
CH-
Der durch Extraktion von 50 S Blättern der Zoapatlepflanze erhaltene
rohe Extrakt wird in 5 Liter Diäthyläther gelöst. Die erhaltene Lösung wird filtriert und mit 500 ml gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Der Äther wird über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält 44,6 g eines hellgelben ϋΐε. Dieses
öl wird in 400 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird auf eine mit 2,5 kg neutraler Kieselsäure in Chloroform gepackte Säule
der Abmessungen 10,2 χ 122 cm aufgesetzt. Die Säule wird mit Chloroform und Gemischen aus Chloroform und Isopropanol eluiert.
Die entsprechenden Fraktionen werden gewonnen und bei Temperaturen unter 400C unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Die Elution wird folgendermassen durchgeführt:
Elutionsmittel
| Volumen/ | |
| Fraktion | Fraktion (ml) |
| 1-7 | 650 |
| 8-30 | 500 |
| 31-60 | 500 |
| 61-105 | 500 |
CHCl-
Isopropanol:CHCl5 (1:41,7) Isopropanol:CHCl5 (1:33,3)
Isopropanol:CHCl3 (1:28,6)
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- 2fr -
59
Die Zusammensetzung der Fraktionen wird dünnschichtchromatographisch
(Kieselgel, Isopropanol/Chloroform = 1:12,5) und gaschromatographisch an einer 3% OV17-Säule (Methylsilicon:Phenyl silicon
=1:1) unter Anwendung eines programmierten Laufs (150 bis 2500C) überwacht. Die Fraktionen 78 bis 84 werden
vereinigt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 5,1 g öligen Rückstand, der mindestens
3 Bestandteile enthält, wie die Gaschromatographie ergibt.
Ein Teil dieses Rückstands (3,2 g) werden sodann in 50 ml Benzol
gelöst. Die Lösung wird auf eine mit 2 kg OR-PVA Merck-O-Gel 2000
(Vinylacetat-Copolymerisat, das in organischen Lösungsmitteln quilltjder E.M. Merck Inc.) in Benzol gepackte Säule der Abmessungen
10,2 χ 89 cm aufgesetzt. Die Säule wird mit Benzol eluiert. Die Zusammensetzung der Fraktionen wird dünnschichtchromatographisch
und gaschromatographisch untersucht.
Volumen/ Fraktion Fraktion (ml)
1-7 1000
8-45 300
Die Fraktionen 23 bis 33 enthalten 1,73 g (54 Prozent) des
aufgesetzten Materials.
Die Fraktion 31 ergibt nach dem Eindampfen 0,326 g 2S,3R-6E-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-
oxepan-3-ol mit folgenden spektralen Eigenschaften:
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Z.R.* tunverd.) :μ2.91 und 5,88;
δ: 5,41 (m, 2,^C-CH-CH2OH und
OCH-CH2-C-); 4,20 (d, 2, C-CH-CH2OH) ;
4,15 (β, 2, C-O-CH2-C-); 3,58 /bVeit t, 1,
6, C-C-(CH3J2JT"; 1,15 (s, 3,
171, 143, 141, 137, 125, 113, 97, 95, 81, 69;
Chemische Ionisierung: M+ + H ■ 339»
Molekulargewicht « 338
* I.R.: InfrarotSpektrum
** N.M.R.: KernresonanzSpektrum
2S. 3R-3-AcetO3cy-6-(2-acetoxyäthyliden)-2-methyl-2-(4.8-dimethyl-3-oxo-7-nonenyl)-oxepan
Eine Lösung von 500 mg 2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan-3-ol in 6 ml wasserfreiem
Pyridin wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff und unter
Rühren mit 3 ml Essigsäureanhydrid behandelt. Nach 18-stündigem
Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch unter vermindertem
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- 3er-
Druck zur Trockne eingedampft, mit 1 ml Methanol behandelt und
wieder unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der
Rückstand wird an einer mit SilicAR gepackten Säule chromatographiert,
wobei als Elutionsmittel ein Gemisch aus Essigsäureäthylester und Cyclohexan (1:20) verwendet wird. Die
weniger polare Fraktion wird eluiert. Man erhält 200 mg 2S,3R-3-Acetoxy-6-(2-acetoxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan
mit folgenden Eigenschaften:
I.R.(unverd.)/i, 5,75, 5r83 und 6,2;
NMR TMSl3(S:1i06 {d' J=7Hz' 3H,-CH-CH3); l,14(sf 3H,
-0-C-CH3); 1,60 und- 1,70/Jeweils s,3H, HC=C-(CH3) 7;
2,03 (s, 6H, -OCO-CH3) ; 3,11 (d, J=8Hz, 2H,
4,08 (s, 2H, CH-O-C), 4,60 (d, J»8Hz, 2H, C-CH-CH,-OAc); 4,80 (in, IH, CH-OAc); 5,1-5,5 (m, 2H,
(CH3J-C-CH, C-CH-CH-OAc).
Verwendet man im vorstehenden Verfahren Propionsäureanhydrid
und Benzoesaureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid, so erhält man die entsprechenden Propionsäure- und Benzoesäureester.
2S,3R-6-(2-Acetoxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan-3-ol
2,6 g 2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan-3-ol
werden in 200 ml Benzol und 20 ml
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Pyridin gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoff auf 00C abgekühlt
und 15 Minuten mit einem Überschuss an Acetylchlorid
(15 ml) behandelt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, worauf
300 ml Diäthyläther zugesetzt werden. Die organische Phase wird
3 mal mit je 200 ml gesättigter Kupfer(lI)-sulfat-Lösung
gewaschen, über MgSO^ getrocknet und unter vermindertem Druck
zu einem braunen Ol eingedampft.
Dieses Ol wird an einer SilicAR-Säule unter Verwendung eines
Gemisches aus Diäthyläther und Petroläther (2:3) als Elutionsmittel
chromatographiert. Aus der weniger polaren Fraktion erhält man 1,3 g 2St3R-3-Acetoxy-6-(2-acetoxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan
und aus der stärker polaren Fraktion 1,1 g 2S,3R-6-(2-Acetoxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan-3-ol
mit folgenden Eigenschaften:
I.R. (υπνβτα.)μ2,86 (br), 5,76 (s), 5,83 (s),
8,0 μ (S) ;
N.M.R. 0001S δ: 5.3 £m, 2H, (CH3J2C-CH, C=CH-CH2OAc7,
THS
4.6 (d, J · 7Hz, 2H, C=CH-CH,OAc), 4,05
(bs, 2H, OCHC=C), 3,5 (m, IH, HOCH-ςθ),
3,1 ^Ed, J- 7H2, 2H, (CH3) C»CCH2CO_7.
809Θ21/0ΘΟΑ
Verwendet man im vorstehenden Verfahren Benzoylchiorid, Propionylchlorid
oder Pentanoylchlorid anstelle von Acetylchlorid, erhält man die entsprechenden Benzoesäure-, Propionsäure- und
Pentansäureester.
Beispiel 4-2S-6-(2-Acetoxyäthyliden)-2-methyl-2-(4-,8-dimethyl-5-oxo-
7-nonenyl)-oxepan-3-on
Eine Lösung von 350 mg 2S,3R-6-(2-Acetoxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan-3-ol
in 2 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 338 mg Pyridiniumchlorochromat in 1,5 ml Methylenchlorid gegeben. Das
Gemisch wird 2 Stunden gerührt und mit 100 ml Diäthyläther behandelt. Das erhaltene Gemisch wird durch eine Schicht CeIite
(Kieselgur-Filterhilfsmittel) filtriert. Nach dem Abdampfen des
Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen öligen Rückstand, der an präparativen Dünnschichtplatten unter
Verwendung eines Gemisches aus Essigsäureäthylester und Chloroform (2:5) als Laufmittel gereinigt wird. Man erhält 0,195 g
2S-6-(2-Acetoxyäthyliden)-2-methyl-2-(4-,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan-3-on
mit folgenden Eigenschaften:
IJ*. (unverdünnt) μ: 5,74 (OCOCH3) und 5,85 (C=O); NMR (CDCl3-TMS)
6t 1,06 (d, J = 7Hz, 3H, CH3-CH), 1,23 (s, 3H, CH3-C-), 2,03
(S, 3H, OCOCH3), 3,09 (d, J= 7Hz, 2H, CH2CO-), 4;03 (s, 2H,
0-CH2-), 4,56 (d, J « 7Hz, 2H, CH2-OAc).
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Beispiel 5
2S,3R-3-Acetoxy-6-(2-acetQxyäthyliden)--2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-oxepan
Ein Gemisch aus 400mg 2S,3R-3-Acetoxy-6-(2-acetoxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan
und 10 ml Methanol wird bei O0C unter Stickstoff mit überschüssigem
Natriumborhydrid (100 mg) versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und sodann mit 20 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung
und 100 ml Diäthyläther behandelt. Die organische Phase wird
getrocknet und eingedampft. Man erhält einen braunen öligen Rückstand, der an einer SilicAR-Säule unter Verwendung eines
Gemisches aus Diäthyläther und Petroläther (1:1) als Elutionsmittel
chromatographiert wird. Die Hauptfraktion ergibt 356 mg
2S,3R-3-Acetoxy-6-(2-acetoxyäthyliden)-2-methyl-2-(4-,8-dimethyl
5-hydroxy-7-nonenyl)-oxepan mit folgenden Eigenschaften:
I.R.forward.) μ'· 2,86 and 5,78;
N.M.R.™ δ:5,3 (m, 2H, «CH-CH-OAC; CH=C(CH,),, 4,7
(m, 3H, OCH^, HC-OAc, 4,1 (bs, 2H, -CH-CH2OAc),
3,45 (m, IH, H30H), 2,03 (s, 6H, CH3-C=O) .
Beispiel 6
2St3R-3-Acetoxy-6-(2-hydroxyäthyliden)-2-pethyl-
2-
(418-dimethyl-$-oxo-7-nonenyl)-oxepan
Eine Lösung von 300 mg 2S$3R-3-Acetoxy-6-(2-acetoxyäthyliden)-2-methyl-2-(^$8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan in 8 ml Methanol
80902170004
Gd
wird bei O0C 4 Stunden mit 160 mg Kaliumcarbonat in 8 ml Wasser
behandelt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 160 ml Wasser verdünnt und mit 240 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische
Phase wird getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man etwa 260 mg öligen Rückstand.
Dieser Rückstand wird an Kieselgelplatten unter Verwendung eines Gemisches aus Essigsäureäthylester und Hexan (1:1) als Laufmittel
chromatographiert. Die Hauptbande wird mit Essigsäureäthylester eluiert. Man erhält 144 mg 2S,3R-3-Acetoxy-6-(2-hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan
mit folgenden Eigenschaften:
I.R. (unverd.)ji: 2,9, 5*75 und 5,85;
1,11 (s, 3H, -O-C-CH ), 1.61 und 1,73 /Jeweils s,
jeweils 3H, (CH3)2-C=CH7, 2,01 (s, 3H, -0-CO-CH3),
3,09 (d, J - 7Hz, 2H, -CH3-CO), 4,06 (s, 2H,
5C-CH2-O-C^), 4,13 (d, J = 8Hz, 2Hr -CH-CH2-OH),
4,61-4,83 (m, IH, CH-OAc), 5,23-5,50 /rä, 2H,
(CH3) - C=CHund =CH-CH
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Beispiel 7
2S, 3R-3-Acetoxy-6- ( 2-oxoäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan
A. Eine Lösung von 400 mg 2S,3R-3-Acetoxy-6-(2-hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan
in 100 ml Methylenchlorid wird 17 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff
mit 1,2 g Mangandioxid behandelt. Sodann wird das Mangandioxid abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Nach dem
Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 400 mg öl.
Dieses öl wird an Kieselgelplatten unter Verwendung eines Gemisches
aus Essigsäureäthylester und Hexan (2:3) als Laufmittel,
chromatographiert. Die Hauptbande ergibt nach Elution mit Essigsäureäthylester 230 mg 2S>3R-3-Acetoxy-6-(2-oxoäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan
mit folgenden Eigenschaften:
I.R.(unvertu) ^,: 5,75, 5,80 und 5,97;
COCl
N.M.R. TMS 3 5. lj06 (df J = 7Hz, 3H,
N.M.R. TMS 3 5. lj06 (df J = 7Hz, 3H,
CH-CH3); 1,11 (s, 3H, C-O-C-CH3); 1,60
(S, 3H, CH3-C=CH); 1,71 (s, 3H, CH-C=CH);
2,06 (s, 3HZCO-CH3); 3,09 (d, J = 7Hz, 2H,
CH2-CO); 4,25 (s, 2H, -C-CH2-O-C); 4,74 (m, IH,
CH-OAc); 5,11-5,45 /m, IH, (CH3)J-O=CH_7;
5,81 (d, J - 8Hz, IH, =CH-CHO); 9,95 /d,
J » 8Hz, IH, (CHO)/; UV (EtOH); 238 mn.
(ε=10288)
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- 32--
Beispiel 8
2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-oxepan-5-ol
700 mg 2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan-3-ol
werden in 20 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Sodann werden unter Rühren langsam 115 mgNatriumborhydrid
zugegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 10 ml Wasser
und anschliessende Zugabe von 5Prozentiger Salzsäure (etwa 3
bis 5 nil), bis die Lösung neutral reagiert, abgebrochen. Die
wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert und durch Phasentrennpapier filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck erhält man 660 mg Rückstand, der an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Isopropanol
und Chloroform (1:9) als Laufmittel chromatographiert wird. Die Hauptbande ergibt nach Elution mit einem Gemisch aus Isopropanol
und Chloroform (1:1) 424- mg 2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-oxepan-3-ol
mit folgenden Eigenschaften:
I.R. (unverd.)/i: 2,95 und 6,0;
N.M.R. ™S^ 5:0,91 (d, J=SHz, 3H, -CH-CH3); 1,14
(S, 3H, -0-C-CH3); 1,65 undl,71 /jew.s, 6H, HC=C-(CH3) 2J;
3,33-3,63 (mr 2H, -CH-OH); 4,15 (d, J=6Hz,
4H, C=CH-CH2-OH, -CH^-O-R); 5,13-5,56 /Riltiplett,
2H, C=CH-CH2OH; (CH3J2-C=CH-?.
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>5
Gl
2S,3R-
diinethyl-3-oxo-7-nopyl)--oxepan-3~ol (Isomere A und B)
H,C
H2-CH2-OH
CH3
Ein Gemisch aus 821 mg 2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-Qxo-7-nonenyl)-oxepan-3-ol,
100 mg Platinoxid, 1,5 mg Natriumnitrit in 1 Tropfen Wasser und 100 ml wasserfreiem
Äthanol wird 1,3 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite (Kieselgur-Pilterhilfsmittel)
filtriert. Der nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck erhaltene Rückstand wird an einer SilicAR-Säule
unter Verwendung eines Gemisches aus Essigsäureäthylester und Cyclohexan (2:3) als Elutionsmittel chromatographiert. Die weniger
polare Eluatfraktion ergibt 283 mg des Isomeren A, nämlich 2S,3R-61-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonyl)-oxepan-3-ol
mit folgenden Eigenschaften:
I.R. (unverd.) μι 2,90 undr .5,87;
N.M.R.
' J " 5Hz' 6H' ^JiJ
1,10 (d, J - 5Hz, 3H, CH3-CH-C), 1,15 (s, 3H,
O CH3-C-O); 2,4 (t, 2H, -CHj-C-); 3,4-3,8 (m,
C 0
5H, -CH OH, -CH--OR,>CHOH)
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QQ
Durch weitere Elution mit einem Gemisch aus Essigsäureäthylester und Cyclohexan (1:1) erhält man 263 mg des Isomeren B, nämlich
2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonyl)-oxepan-3-ol
mit folgenden Eigenschaften:
I.R. (unverd.) μ: 2,90 und 5,37;
N*M'R*TMS 0;9/d, J = 5Hz, 6H, (CH ) -CH_/, 1,05
(d, J = 5Hz, 3H, CH3-C-H) ; 1,07 (s, 3H, CH-C-O),
2,42 (t, 2H, CH^-C=O); 3,3 (d, J = 7Hz, IH,
> CHOH) ; 3,5 .
-CH2OH)
(bs, 2H, -CH2-O-R); 3,7 (d, J = 5Hz, 2H,
Beispiel 10
2S,3R-6E-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(5~oxo-4-,
718-trime thyl-6E-nonenyl )-oxepan-3-ol
CH2OH
Der durch Extraktion von 50 g Zoapatleblättern erhaltene rohe Extrakt wird in 5 Liter Diäthyläther gelöst. Die erhaltene Lösung
wird filtriert und mit 500 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen. Der Diäthyläther wird über wasserfreiem Natrium-
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sulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält 44,6 g eines hellgelben Öls. Dieses öl wird sodann in
400 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird auf eine mit 2,5 g neutraler Kieselsäure in Chloroform gepackte Säule der Abmessungen
10,2 χ 122 cm aufgesetzt. Die Säule wird mit Chloroform und Gemischen aus Chloroform und Isopropanol eluiert. Die aufgefangenen
Fraktionen werden unter vermindertem Druck bei Temperaturen unter 40°C zur Trockne eingedampft. Die Elution wird
folgendermassen vorgenommen:
Volumen/
Fraktion Fraktion (ml) EJlutionsmittel
Fraktion Fraktion (ml) EJlutionsmittel
1-7 650 CHCl,
8-30 500 Isopropanol/CHCl^ (1:41,7)
31-60 500 Isopropanol/CHC15 (1:33,3)
61-105 500 Isopropanol/CHCl, (1:28,6)
Die Zusammensetzung der Fraktionen wird dünnschichtchromatographisch
(Kieselgel, Isopropanol/Chloroform » 1:12,5) und gaschromatographisch
an einer 3% OV17-Säule (Methylsilicon/Rienylsilicon
»1:1) unter Anwendung eines programmierten Laufs (150 bis 25OeC) überwacht. Die Fraktionen Nr. 78 bis 84 werden vereinigt.
Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 5,1 g eines öligen Rückstands, der mindestens
3 Komponenten enthält, wie die Gaschromatographie ergibt.
Ein Teil dieses Rückstands (3,2 g) wird sodann in 50 ml Benzol
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gelöst. Die Lösung wird auf eine mit 2 kg OR-PVA Merck-0-Gel 2000
(Vinylacetat-Copolymerisat, das in organischen Lösungsmitteln quillt der E.M. Merck, Inc.) in Benzol gepackte Säule der Abmessungen
10,2 χ 89 cm aufgesetzt. Die Säule wird mit Benzol eluiert. Die Zusammensetzung der Fraktionen wird dünnschichtchromatographisch
und gaschromatographisch überwacht.
| Fraktion | Volumen/ Fraktion (ml) |
| 1-7 | 1000 |
| 8-45 | 300 |
| 46-47 | 1000 |
Die Fraktionen 23 bis 33 enthalten 1,73 g (5^ Prozent) des aufgesetzten
Materials.
Die Fraktionen 24 und 25 ergeben nach dem Eindampfen 0,251 g
2S,3R-6E-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(5-oxo-4,7,8-trimethyl-6E-nonenyl)-oxepan-3-ol
in Form eines Öls mit folgenden Eigenschaften:
I.R. (unverd.)ju: 2,90, 5,96 und 6,21;
CDCl -» Π
5;48 (m, 1, C=CH-CH2OH); 4,19 (d, 2,
C=CH-CH OH); 4,13 (s, 2, C-O-CH0-C=); 3,56 /Freit t, 1,' -CH(0H)_7; 2,10 (d, 3,
H3C-C=C); 1,13 (s, 3, C-O-(J-CH ); 1,07 /d,
6, C=C-CH(CH3)2_7;
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Massenspektrum £m/e7: 334 ^M-187, 225, 140, 111,
95, 81, 69;
u.V. - λ max (EtOH): λ, 239 nm /e"«85007
Chemische Ionisierung: .. M+ + H » 353; M.W. » 352
Beispiel 11
2S.3R .6R-6-Äthenyl^-methyl^- (4,8-dimethyl-5-oxo-
7-nonenyl)-3 «6-oxidooxepan
2S, 3R-6-(2-Bjdroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4 ,S-dimethyl
7-nonenyl)-oxepan-3-ol wird in 40 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird mit 181 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Die erhaltene
Suspension wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann
wird die Benzollösung dekantiert. Der Rückstand wird 3 mal mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Benzolphasen werden bei 350C unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene rötlich-braune Rückstand (605 mg) wird an einer SilicAR-Säule
unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Die nicht-polare Hauptfraktion ergibt 235 mg 2S,3R,6R-6-Äthenyl-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-3,6-oxidooxepan mit folgenden Eigenschaften:
7-nonenyl)-oxepan-3-ol wird in 40 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird mit 181 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Die erhaltene
Suspension wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann
wird die Benzollösung dekantiert. Der Rückstand wird 3 mal mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Benzolphasen werden bei 350C unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene rötlich-braune Rückstand (605 mg) wird an einer SilicAR-Säule
unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Die nicht-polare Hauptfraktion ergibt 235 mg 2S,3R,6R-6-Äthenyl-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-3,6-oxidooxepan mit folgenden Eigenschaften:
IR (unverd.) 5,85>i; NMR (CDCl5) £1,04, 1,31, 1,63
und 1,76 (CH,); AB q zentriert bei 3,51; 5,0^-6,2 (Vinyl H).
808821/08Θ4
Beispiel 12 2S,3R,6S-6-Äthyl-2-methyl-2-(4-,8-dimethyl-5-
oxononyl)-3,6-oxidooxepan
235 mg 2S,3R,6R-6-Äthenyl-2-methyl-2-(4-,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-3,6-oxidooxepan
werden in 200 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und sodann mit 200 mg 10% Palladium/Kohlenstoff versetzt.
Die erhaltene Suspension wird 1' Stunde bei 1,76 kg/cm hydriert.
Nach dem Filtrieren von Palladium/Kohlenstoff wird das Filtrat zur Trockne eingedampft. Man erhält 237 mg 2S,3R,6S-6-Äthyl-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxononyl)-3,6-oxidooxepan
mit folgenden Eigenschaften:
IR (unverd.)5,85 }X\ NMR (CDC1,) 0,8-1,35 (CH5);
AB q zentriert bei 3,5> kein Vinyl H.
Beispiel 13
2S,3R,6R-6-(2-0xoäthyl)-2-methyl-2-(4-.8-di
methyl-5-oxo-7-nonenyl)-3«e-oxidooxepan
Eine Lösung von 1,0 g 2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan-3-ol
in 250 ml Methylenchlorid wird 17 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur mit
2,2 g Mangandioxid gerührt. Das Mangandioxid wird abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter
vermindertem Druck entfernt.
Der Rückstand wird an Kieselgelplatten unter Verwendung eines Gemisches aus Essigsäureäthylester und Chloroform (4:1) als
Laufmittel chromatographiert. Die weniger polare UV-absorbierende
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Bande wird mit einer Mischung aus Essigsäureäthylester und Chloroform (4:1) eluiert. Man erhält 850 mg 2S,3R,6R-6-(2-0xo
äthyl)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-3,6-oxidooxepan
mit folgenden Eigenschaften:
IB (unverd.^: 3,63 (CHO), 5,80 ( ^OO, H-OO);
NMR (CDCl3)O: lr06 (d,J » 7Hz, 3H# (CH-CH),
1,30 (s, 3H, -0-COCH3), 1,63 und 1,75 /""jeweils s,
jeweils 3H, OC- (CH3) 2_7, 2,60 (d,J » 2Hz, 2H,
-CH2-CHO), 3,13 (d,J - 8Hz, 2H, -CH-CO); 3,29
und 3,73 Cjew. d, .J - 11Hz, 2H, ^2
3.81 (breit s, IH, H-C-O-C), 5,25 /m, IH,
HC-C-(CH )2_7» 9/78 ("t. J * 2Hz, IH, -CH2-CHO)
2S,3R.6R-6-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-5«6-oxidooxepan
Eine Suspension von 69»8 mg Natriumborhydrid in 15 ml Benzol
wird mit 92 mg Essigsäure behandelt und 1 Stunde unter Stickstoff unter Rückfluss erwärmt. Die erhaltene klare Lösung von Natriumtriacetoxyborhydrid
wird mit einer Lösung von 158 mg 2S,3R,6R-6-(2-0xoäthyl)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-3,6-
/ unter Stickstoff
oxidooxepan in 5 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden /
unter Rückfluss erwärmt. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird mit
Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem
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Entfernen des Lösungsmittels von der getrockneten organischen Phase erhält man einen Rückstand, der an Kieselgelplatten unter
Verwendung eines Gemisches aus Essigsäureäthylester und Chloroform (4:1) als Laufmittel chromatographiert wird. Die Hauptbande
wird mit Essigsäureäthylester eluiert und ergibt 121 mg 2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-3,6-oxidooxepan
mit folgenden Eigenschaften:
IR (unverd.) μ: 2,85 (OH), 5.82 (C=O); NMR (CDCl3)Aj
1,06 (d,J - 6Hz, 3H, Cg rCH)-r J-/27 (s, 3H, 2-CH3),
1,60 und 1,73 /Jew. s, jew» 3H, (CH3J2-C=C), 3,09
(d,J - 7Hz, 2H, CH2-CO), 3,17 und 3,75 ( jew. d,
J » 11Hz, jew. IH, 7-CH2), 3,75 (t, 3H, CH3-OH und
3-H), 5,06-5,43 ( breit m, IH, HOC= (CH3) 2
2S,5R,6R-2-I1ethyl-6-carboxymethyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-3,6-oxidooxepan
Eine Suspension von 5OO mg vorreduziertem Platinoxid in 75 ml
Wasser wird mit 1,58 g Natriumhydrogencarbonat, 600 mg 2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan-3-ol
in 48 ml Aceton und 117 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird unter Lichtausschluss heftig bei Raumtemperatur
unter Sauerstoff gerührt (24 Stunden unter Atmosphärendruck in einer Hydrierapparatur). Das Platinmetall wird durch Filtrieren
an einer Celite-Schicht (Kieselgur-Filterhilfsmittel) entfernt
809821/0894
und mit lOprozentigem Aceton in Wasser gewaschen. Filtrat und
Waschflüssigkeiten werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in etwa 125 ml
Wasser gelöst und 2 mal mit je 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert.
Die wässrige Säure wird mit verdünnter Salzsäure auf den pH-Wert 3 angesäuert und rasch 2 mal mit je 100 ml Essigsäureäthylester
extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck
eingedampft. Man erhält 0,681 g öligen Rückstand, der an Kieselgelplatten unter Verwendung eines Gemisches aus Isopropanol,
Chloroform und Essigsäure (36:363:1) als Elutionsmittel chromatographiert
wird. Die am wenigsten polare Bande wird mit einer Mischung aus Isopropanol und Chloroform (1:6) eluiert. Man erhält
170 mg 2S,3R-6R-2-Methyl-(6-carboxymethyl)-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-3»6-oxidooxepan
mit folgenden Eigenschaften:
IR (unverd.)^: 2,8-3,3 (breit,, OH), 5,8 (Schulter)
5,85 (C-O undV COOH); NMRJCDCI^) δ: 1,03 (d, J»
7Hz, 3H, CH3-CH), 1,27 (β, 3H, CH3-C^O), 1,60 und
1,70 (dew. », iew» 3H, (CH3J2-C-C), 2,5"» f«. 2H
>C-CH2-COOH), 3,10 (d, J- 7Hz, 2H, CH-CHj-CO),
3,40 un<i 3,73 ( jew. d, J - 11Hz, 2H, ^C-O-CH3-Cζ) , 3,85 (breite, IH, H-cJo-C), 5,23 (m, IH, CH»<) , 6,83 (breit S, IH, COOH).
>C-CH2-COOH), 3,10 (d, J- 7Hz, 2H, CH-CHj-CO),
3,40 un<i 3,73 ( jew. d, J - 11Hz, 2H, ^C-O-CH3-Cζ) , 3,85 (breite, IH, H-cJo-C), 5,23 (m, IH, CH»<) , 6,83 (breit S, IH, COOH).
80 9821/0094
2S,5R,6R-6-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-3-hydroxy-7-nonenyl)-3i6-oxidooxepan
Eine Lösung von 200 mg 2S,3R,6R-6-(0xoäthyl)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-3,6-oxidooxepan
in 10 ml Äthanol wird 18 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit 55 mg Natriumborhydrid
behandelt. Der nach dem Entfernen des Äthanols unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird mit 5 ml Wasser
verdünnt und mit 5prozentiger Salzsäure neutralisiert. Die wässrige Lösung wird 2 mal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgelplatten unter Verwendung eines Gemisches aus Isopropanol und
Chloroform (1:9) als Laufmittel eluiert. Die Hauptbande wird
mit einem Gemisch aus Isopropanol und Chloroform (1:1) eluiert. Man erhält 152 mg 2S,3R,6R-6-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-3,6-oxidooxepan
mit folgenden Eigenschaften:
IR (unverd.)^: 2,90 (OH); NMR (CDCl ) 6: 0,88 (d, J ■
6H2, 3H, CH3-CH-CH-C-OH), 1,32 (s, 3H, -0-C-CH3),
l,63und 1,72 /Jew·" S, jew; 3H, (CH3J2-C=CHj, 3,08-3,70
(gesamt 6H, H-c£o) .davon 3;18und 3,60 (Jew. d, J -
12Hz, jew. IH, ^C-O-CH -C^), 3,60 (t, J = 6Hz, 3H,
H-C-O-C und CH2-CH2-OH) klar sichtbar und 3,20-
3,40 (breit m, IH, H-C-OH) diffus. . 5,12 /m, IH,
(ch3)2-c=ch7.
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275139b
2S.3R ,6R-6-(2-Oxoäthyl)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl )-3 «6-oxidooxepan
A) Man verfährt wie in Beispiel 13» verwendet aber anstelle von
2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan-3-ol
eine äquivalente Menge an 2S,3R-6-(2-Bydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4t8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-oxepan-3-ol.
Man erhält in einer Ausbeute von 81 Prozent d.Th. 2S,3R,6R-6-(2-Qxoäthyl)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-3»6-oxidooxepan
mit folgenden Eigenschaften:
LA. (unverdünnt) ^: 2,86 (OH), 3,64 (CHO) und λ 5,81 (C=O);
NMR (CDClj-TMS) i: 0,90 (d, J · 6H2, 3H, CH,-CH), 1,33 (s, 3H,
CH1-C-), 1,65 und; l,73^eide s, 3H ie*. (CHj)2CaCH], 2,60
(d, J- 2Ha, 2H, CHa-CHO), 3,29 und 3,74 (Jew. d, J » llHz,
Jew» IH, O-CHa-C), 9,80 (t, J - 2Hz, IH, CHO).
B) Eine Lösung von 340 mg 2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-oxepan-3-ol
in 20 ml tert.-Butanol wird »it 3WO mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon
behandelt. Das Gemisch wird 124 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und
chromatographischer Beinigung erhält man 2S,3R»6R-6-(2-0xoäthyl)-2-aethyl-2-(4
f8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-3,6-oxidooxepan.
101821/0894
Beispiel 18
2S,3R,6R-2-Methyl-6-carbox;ymethyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-5,6-oxidooxepan
Eine Suspension von 400 mg vorreduziertem Platinoxid in 28 ml
Wasser wird unter Rühren mit 650 mg Natriumhydrogencarbonat und
260 mg 2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-oxepan-3-ol
in 12 ml Aceton und 20 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden unter Sauerstoff
bei Raumtemperatur heftig gerührt. Das Platinmetall wird unter Filtration durch eine Celite-Schicht (Kieselgur-Filterhilfsmittel)
und mit 10 Prozent Aceton/Wasser gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten werden vereinigt und unter
vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Wasser gelöst und 2 mal mit je 175 nil Essigsäureäthylester
extrahiert. Die wässrige Phase wird mit
3 verdünnter Salzsäure auf den pH-Wert/angesäuert und rasch
2 mal mit Je 150 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die
Essigsäureäthylesterphase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält
0,240 g eines öligen Rückstands, der an Kieselgelplatten unter Verwendung eines Gemisches aus Isopropanol und Chloroform
(1:8) mit einem Tropfen Essigsäure als Laufmittel chromatographiert wird. Die Hauptbande wird mit einem Gemisch aus
Isopropanol und Chloroform (1:1) eluiert. Man erhält 192 mg 2S,3R-6R-2-Methyl-6-carboxymethyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-3»6-oxidooxepan
mit folgenden Eigenschaften:
109821/0894
IR (unverd.)fi: 2,89 (OH), 5,8 (C«0 und CCX)H) ; NMR
(CDCl3)O: 0,88 (d, J * 7Ha, 3H, CH-CH-CH-OH), 1,31
(S, 3H, CH3-C-O), 1,63 und. I1Tl /jew. 8, ,jew. 3h,
(CH3)2-C»CH)7, 2,60 (8, 2H, CH -CO-H), 3,39 und
3,76 (jew. d, J » 11Hz, 2H, -C-CH2-O-C), 3,85 (m,
IH, H-C-O-C) 4,91, 5,16 ^m,IH,(CH3) -C-CH) und
6,03 (breit s, IH, COOH)7.
Beispiel 19
2S,3R»6R-2-Methyl-6-carbmethoxymethyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-3 »6-oxidooxepan
1 g N-Methylnitrosoharnstoff wird innerhalb von 3 Minuten langsam
zu einem gründlich geschüttelten, kalten (0 bis 5°C) Gemisch aus
3 ml 40prozentiger wässriger Kaliumhydroxidlösung und 10 ml Diäthyläther
gegeben. Nachdem der gesamte Feststoff aufgelöst ist, (etwa 15 Minuten) wird die ätherische Diazomethanlösung dekantiert,
über Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet und zu einer Lösung von 77 mg 2S, 3R,eR^-Methyl-e-carboxymethyl^- (4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-3»6-oxidooxepan
in 5 ml Diethylether gegeben.
Nach dem Abdampfen des überschüssigen Diazomethane wird die Ätherlösung
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Entfernen des Diäthyläthers unter einem Stickstoffstrom erhält man 74 mg
2S, 3R, 6R-2-Methyl-6-carbmethoxymethyl-2-(4, e-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-3,6-oxidooxepan
mit folgenden Eigenschaften:
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JO
IR (unverd.)Jü: 2,85 (OH), 5.75 (COOMe); NMR (CDCl ) 6j
0,85 (d, J - 7Hz, 3H, CH3-CH), 1,30 (s, 3H, CH3-
-C^O-), 1,63 und 1,73 /jew. s, Jew., 3H, (CH3)2C=CH7.
2,58 (s, 2H, ^C-CH2-COOCH3), 3,65 (s, 3H, CH3OCO-),
3,40und 3,77 (jew.- d, J = 11Hz, jew. IH,
-jC-CH -O-Cr), ^3.23 (m, 2H, HC-C-OH und HC-O-C) ,
5,15 (m, IH ^C
2S,5R-e-/"2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-äthyliden7-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-Ponenyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oxepan
Eine Lösung von 600 mg 2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan-3-ol
in 5 öl Benzol wird unter Rühren 1,2 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit
7,8 ml Dihydropyran und 3 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat behandelt.
Die Benzollösung wird mit einer 10prozentigen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem
Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man
871 mg Rohprodukt, das an einer SilicAR-Säule unter Verwendung
eines Gemisches aus Essigsäureäthylester und Hexan (1:20) als Elutionsmittel chromatographiert wird. Die Hauptfraktion ergibt
395 mg 2S,3R-6-/~2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-äthyliden7-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oxepan
mit folgenden Eigenschaften:
809821/0894
NMR^j*1' δ 1,05 (d, J « 7Hz, 3H, CH-CTi); 1,10 (s, 3H,
0-C-CH»); 1,23 (s, 3H, nicht .zugeordnet); 2,60 (s, 2H,
nicht zugeordnet); 3,11 (d, J - 7Hz, CH2-CO); 4,05 (s, 2H,
CHa-O-1R)I 4,58 (a, OCH-CHi-OTHP) j 5,10-5,20 [m, 2H,
a"C"CH und 0"CH-CHa-OTHP].
28.3R-6-/~2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-äthyliden7-2-methyl-2-(4 t8-dimeth.Yl-3-tetrahydropyran»2-yloxy-7-nonenyl )-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oxepan
Ein Gemisch aus 450 mg 2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4t8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-oxepan-3-ol und 10 ml
Methylenchlorid wird innerhalb von 1,2 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit 2125 ml Dihydropyran und 5»0 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Die organische Phase wird 3 mal mit je 15 ml
lOprozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem
Brück erhalt man einen braunen öligen Rückstand, der an Kieselgelplatten unter Verwendung eines Gemisches aus Essigsäureäthylester und Cyclohexan (1:4) als Laufmittel chromatographiert wird.
Die Hauptbande wird mit einem Gemisch aus Essigsäureäthylester und Cyclohexan (1:1 eluiert. Man erhält 329 mg 2S,3R-6-/"2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-äthyliden7-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-tetrahjdropyran-2-yloxy-7-noii*nyl)-3-(t«trahydropyran-2-yloxy)-oxepan
• 0I821/0M4
mit folgenden Eigenschaften:
IR(unverd.): 9,3^ (C-O); NMR (CDCl3, δ ): 4,03
(m, 2H, CH2-O-R), 4,56 (m, 2H, C=CH-CH2-OTHP), 5,1 bis 5,5
/"m, 2H, (CH3)2-C=CH und C=CH-CH2-OTHP).
Beispiel 22
2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(5-hydroxy-
4,5,8-trimethyl-7-nonenyl)-oxepan-3-ol
407 mg 2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan-3-ol
werden in 8 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoff auf -78°C gekühlt und langsam
mit überschüssigem Methyllithium (3 ml, 1,6 in in Diäthyläther)
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei -78°C stehengelassen und sodann unter Entfernung des Kühlbades langsam auf
Raumtemperatur erwärmt. Anschliessend wird das Gemisch mit 100 ml Diäthyläther und 50 ml gesättigter NH^, Cl-Lö sung behandelt. Die
organische Phase wird mit 50 ml Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 410 mg 2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(5-hydroxy-4,5,8-trimethyl-7-nonenyl)-oxepan-3-ol
mit folgenden Eigenschaften:
IR (Netz)^: 2,87; NMR jjjgjj^ S : 5,3 (m, 2H, -HC-C^ ,
HC=C), 3,8 (m, 5H, H^-OH, OCHgC, -C
109821/0194
Beispiel 23
2S. 3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4.8-dimethyl-5-
äthinyl-5-hydroxy-7-nonenyl)*oxepan-3-ol
Eine Lösung von 600 mg 2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan-3-ol
in 10 ml wasserfreiem Dioxan wird bei Raumtemperatur zu einem gerührten Gemisch aus
2,6 g Lithiumacetylid-Äthylendiamin-Romplex in 30 ml wasserfreiem
Dioxan gegeben. Durch dieses Gemisch wird 24 Stunden unter Rühren ein Acetylenstrom geleitet. Anschliessend wird das
Reaktionsgemisch mit 50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und
200 ml Diäthyläther behandelt. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene
braune ölige Rücketand wird an Kieselgelplatten unter Verwendung eines Gemisches aus Essigsäureäthylester und Cyclohexan (1:1)
als Laufmittel chromatographiert. Die am stärksten polare Bande wird mit einem Gemisch aus Isopropanol und Chloroform (1:1) eluiert.
Man erhält 246 mg 2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-äthinyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-oxepan-3-ol
mit folgenden
Eigenschaften:
IR (unverd.)^i: 2,93, 3,0, 4,23 j
NMR SI1S d . 1,0 und 1,03 /Rn. ^ar d, J - 7Hz,
3H, CH3-CH-CCOH)-C=CH/, 1,17 (s, 3H, CH3-C-O-C) ,
1,55, 1,77 £>w. s, jew.. 3H, (CH3)a<><7' 2,40
(β, IH, CaCH), 2,63 (β, ^3H, OH ausgetauscht mit
D2O), 3,53 (t, IH, Hi-OH), 4,08 (S, 2H, C-O-CHj-C)
4,17 (d, J · 6H2, 2H, OCH^CH2OH), 5,4 ^m, 2H,
C-CH-CH OH und (CH3)
809821/0804
-96-
Beispiel 24
2S,5R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-me thyl-2-(4-,8-dime thyl-
8-hydroperoxy-3-oxo-6-nonenyl)-oxepan-5-ol
Eine Lösung von 0,980 g 2S,3R-6E-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan-3-ol
in 70 ml Methanol mit einem Gehalt an Rose Bengal-gesättigtem Anionenaustauscherharz
(AG1x8, 2,5 g) wird 92 Stunden mit einer 300 W Wolframlampe bestrahlt,
wobei Sauerstoff durchgeblasen wird. Während der gesamten Bestrahlungsdauer wird die Suspension heftig gerührt und
mit einem Kühlfinger gekühlt. Das Harz wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten werden vereinigt
und unter vermindertem Druck unter 400C eingedampft. Der
Rückstand wird an Kieselgelplatten unter Verwendung eines Gemisches aus Isopropanol und Chloroform (1:9) als Laufmittel
chromatographiert. Die am stärksten polare, UV-absorbierende Bande
wird mit einem Gemisch aus Isopropanol und Chloroform (1:1) eluiert.
Man erhält 213 mg 2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-8-hydroperoxy-5-oxo-6-nonenyl)-oxepan-3-ol
mit folgenden Eigenschaften:
I.R. (unverdünnt) : 2,92 (OH), 5,94, 6,02 (konjugiert (C=O),
6,14 (C=C), 11,8 (-O-OH); UV (EtOHJ: 222 mn (ε5140) ; NMR
(CDCl3, 6): 1,08 (d, J = 6Hz, %3H, CH3-CH), 1,15 (s, 3H,
CHj-C-O-C), 1,36 (s, -v6H (CH3) 2-C-O-OH] , 3,50 (m, MH, H-C-OH),
4,06 (s, ^2H, -0-CH1-C=C), 4,26 (d, J « 6H2, ME, C=CH-CH2-OH),
*5,4 (m, C=CH-CH2-OH), 6,20 (d, J = 16Hz, CH=CH-C=O), 6,83
(d» J » 16Hz, CH=CH-C=O).
809821/0894
- 5Ί -
2S.3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4.8-
dimethyl-8-hydroxy-5-oxo-e-nonenyl)-oxepan-3-ol
Eine Lösung von 354 mg 2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(418-dimethyl-8-hydroperoxy-5-oxo-6-nonenyl)-oxepan-3-ol
in 30 ml Methanol wird über Nacht mit Triphenylphosphin gerührt. Der nach
dem Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird an Kieselgelplatten unter Verwendung eines
Gemisches aus Isopropanol und Chloroform (1:9) als Laufmittel
chromatographyert. Die Hauptbande wird mit Isopropanol eluiert.
Man erhält 173 mg 2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-8-hydroxy-5-oxo-6-nonenyl)-oxepan-3-ol
mit folgenden Eigenschaften:
NMR (CDCl,,5)ι 1,07 (d, J - 7 Ha. ~3H, CHs-CH), 1,08 (s, 3H,
CH3-C-O-C), 1,35 (s, 6H, (CHj)2-C-OH], 2,50 (breit s, OH), 3,63
(m, IH, H-C-OH), 4,05 (3, 2H, -OCH2-C-C), 4,1 (d, J - 7 Hz,
*2H, C-CH-CH2OH), 5,36 (m, IH, C-CH-CH2OH), 6,26 (d, J- 16 Hz,
IH, CH-CH-C-O), und- 6,85 (d, J » 16 Hz,^1H, C&-CH-C-O); IR_
IR(unverdi) U 2,95 (OH), 3,25 (C-C), 5,95, 6,03 (C=C-C=O), 6,15
(C-C) j UV (EtOH): 224 nm (ε-9420).
109121/080*
- 52 -
Jfe
Beispiel 26
2S,3R,6R-2-Methyl-6-carboxymethyl-2-(4-,8-dimethyl-5-
äthinyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-5i6-oxidooxepan
Man verfährt wie in Beispiel 18, verwendet aber anstelle von 2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-oxepan-3-ol
eine äquivalente Menge an 2S, 3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-äthinyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-oxepan-3-ol.
Man erhält einen Rückstand der an Kieselgelplatten unter Verwendung eines Gemisches aus Isopropanol und Chloroform
(1:12) als Laufmittel chromatographiert wird. Die Hauptbande wird mit einem Gemisch aus Isopropanol und Chloroform (2:1) eluiert.
Man erhält 252 mg 2S,3R,6R-2-Methyl-6-carboxymethyl-2-(4,8-dimethyl-5-äthinyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-3,6-oxidooxepan
mit folgenden Eigenschaften:
NMR (CDCl^-D2O) S : 0,98 und 1,03 /"Doublettenpaar,
J = 6Hz, 3H, CH5-CH-C(0H)CsCH7, 1,33 (s, 3H, CH5-C-O-C), 1,65 und
1,77 /"jeweils s, jeweils 3H, (CH^)2-C=CH/, 2,38 (s, 1H, -C-CH),
2,60 (s, 2H, CH2-CO2H), 3,37 und 3,75 (Jeweils d, J - 11Hz, 2H,
-C-CH2-O-C),
3,88 (m, 1H, H-C-O-C), 5,12-5,48 (in, 1H, (CH^-C^CH);
IR (unverd.hi: 2,89 (OH), 5,80 (COOH).
2S,3R,6R-6-(2-0xoäthyl)-2-methyl-2-(4.8-dimethyl-5-oxononyl)-3,6-oxidooxepan
Eine Lösung von 611 mg 2S,3R,6R-6-(2-oxoäthyl)-2-methyl-2-(4,8-
Eine Lösung von 611 mg 2S,3R,6R-6-(2-oxoäthyl)-2-methyl-2-(4,8-
809821/OÖÖi
dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-3,6-oxidooxepan in 3OO ml Essigsäureäthylester
wird in Gegenwart von AOO mg 10% Palladium/Kohlenstoff 1 Stunde bei Atmosphärendruck hydriert. Das Gemisch wird durch
eine Celiteschicht (Kieselgur-Pilterhilfsmittel) filtriert. Nach
dem Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen öligen Rückstand, der an Kieselgelplatten unter Verwendung
eines Gemisches aus Essigsäureäthylester und Hexan (1:3) als Laufmittel chromatographiert wird. Die Hauptbande wird
mit dem vorgenannten Lösungsmittelsystem eluiert. Man erhält 540
mg 2S,3R-6R-6-(2-Oxoäthyl)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxononyl)-3,6-oxidooxepan
mit folgenden Eigenschaften:
NMR (CDCl5)O : 0,8 (d, J « 6Hz, 6H, (CHj)2-CH), 1,06
(d, J « 7Hz, 3H, CH-CH5), 1,30 (s, 3H, 0-C-CH5), 2,58 (d,
J » 2Hz, 2H, CH2-CHO), 3,29 und 3,73 (jeweils d, J - 11Hz,
2H, -^C-CH0-O-C), 3,82 (m, 1H, H-C-O-C), 9,80 (t, J - 2Hz, 1H,
CHO); IR (unverd.)/! 3,63 (C-H von CHO), 5,80 (HC-O), 5,82 (^C=O).
2S, 3R.6R-2-Methyl-6-carboxymeth.yl-2-(4t8-dimethyl-5-
oxononyl)-3 «6-oxidooxepan
Eine Lösung von 1,328 g Silbernitrat in 18 ml Wasser wird unter Stickstoff mit 11 ml einer lOprozentigen Natriumhydroxidlösung
behandelt. Sodann werden tropfenweise unter Rühren 12,8 ml einer 15prozentigen Ammoniaklösung zugegeben, bis der Niederschlag
verschwindet. Diese Reagenzlosung wird mit 300 ml 2S,3R,6R-6-
809821/08Θ4
(2-oxoäthyl)-2-methyl-2-(4,8-diemthyl-5-oxononyl)-3,6-oxidooxepan
in 10 ml Methanol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 5 Stunden auf 85°C erwärmt. Sodann wird das Gemisch mit 160 ml
Eiswasser und 80 ml Essigsäureäthylester behandelt und mit 5prozentiger
Salzsäure auf den pH-Wert 3 bis 4 angesäuert. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck
eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird an Kieselgelplatten unter Verwendung eines Gemisches aus Isopropanol und
Chloroform (1:11) mit wenigen Tropfen Essigsäure als Laufmittel chromatographiert. Die Hauptbande wird mit einem Gemisch aus
Isopropanol und Chloroform (1:1) eluiert. Man erhält 167 mg 2S,3R-6R-2-Methyl-6-carboxymethyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxononyl)-3,6-oxidooxepan
mit folgenden Eigenschaften:
NMR (CDCl3)S: 0788 (d, J = 6Hz, 6H, (CH1J2-CH-),
1,06 (d, J = 7Hz, 3H, CH-CH3), 1,30 (s, 3H, 0-C-CH3), 2,62
(s, 2H, CH2-CO2H), 3,36 und 3,78 (jew. d, J = HHz, 2H,
-C-CH2-O-C), 3,85 (m, IH, H-C-O-C), 4,67-5,05 (breit s, IH,
COOH, ausgetauscht mit D2O) ; IR(unverd.) y: 5,75 (HO-C=O) , 5,83 J
Beispiel 29
2S,3R-3-Acetoxy-6-(2-acetoxyäthyliden)-2-methyl-2-
5-acetoxy-4,8-dimethyl-7-nonenyl)-oxepan
Eine Lösung von 474 mg 2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-oxepan-3-ol
in 6,0 ml Pyridin
809821 /089/.
- 59 -
wird 18 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit 4,5 ml
Essigsäureanhydrid behandelt. Das Pyridin wird unter vermindertem
Druck entfernt. Zur Zersetzung von überschüssigem Essigsäureanhydrid wird Methanol zugegeben. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck erhält man 600 mg Rückstand, der an Kieselgelplatten unter Verwendung eines Gemisches aus
Essigsäureäthylester und Cyclohexan als Laufmittel chromatographiert
wird. Die Hauptbande wird mit Essigsäureäthylester eluiert. Man erhält 390 mg 2S,3R-3-Acetoxy-6-(2-acetoxyäthyliden)-2-methyl-2-(5-acetoxy-4-,8-dimethyl-7-nonenyl)-oxepan
mit folgenden Eigenschaften:
I.R. (unverdünnt) : 5>75>*' <<>°) '
NMR (CDCl3,6): 0,89 (d, J = 7Hz, 3H, CH-CH3),
1,15 (s, 3H, -0-C-CH3), 1,60 und 1,66 (jew. s, jew. 3H, (CHs)2-C=C); 2,03 (S, 9H, 0-CO-CH3); 4,08 (s, 2H, -CH2-O-C); 4,56
(d, J = 7Hz, 2H, CH2-OAc); 4,67-5,0 (m, 2H, CH-OAc); 5,0-5,5
(m, 2H, C=CH-CH2OAc und (CH3)2-C=CH).
Beispiel 30
2S,3R,6R-2-Methyl-6-carboxymethyl-2-(4,8-dimethyl-8-
hydroxy-5-oxo-6-nonenyl)-3,6-oxidooxepan
Man verfährt wie in Beispiel 18, verwendet aber anstelle von 2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-oxepan-3-ol
660 mg 2S,3R-6E-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan-3-ol.
Der er-
809821/089A
haltene Rückstand wird an Kieselgelplatten unter Verwendung eines Gemisches aus Isopropanol, Chloroform und Essigsäure (36:
363:1) als Laufmittel eluiert. Die am stärksten polare Bande wird mit Isopropanol eluiert. Man erhält 238 mg 2S,3R-6R-2-Methyl-6-carboxymethyL-2-(4,8-dimethyl-8-hydroxy-5-oxo-6-nonenyl)-3,6-oxidooxepan
mit folgenden Eigenschaften:
IR (CCIu) u: 2.8-3,3 breit (OH), 5,65 (Schulter) 5,82 (CO &
COOH); NiMB (CDCl1)S: 1,08 (d, J = 7Hz, 3H, CH3-CH), 1,30 (s,
3H, CH3-C-O-C), 1,36 [s, 6H, (CH3)2-C-OH], 2,58 (s, 2H, ^C-CH2-COOH),
3,40und 3,73 fcjew;· d, J = HHz, 2H, ^C-O-CH2 -C-), 3,85
(breit s, IH, HC-O-C), 6,25 (d, J = 16Hz, IH, CH=CH-C=O),
6,83 (d, J = 16Hz, IH, CH=CH-C=O) und 5,1 ( breit s f iH," COOH)
Beispiel 3I
2S,5R,6S-6-Carboxy-2-me thyl-2-(5-oxo-4,7,8-
trimethy.L-6K-nonen.yl· )-3 ,6-oxidooxepan
Ein Gemisch aus 234,8 mg (0,66mMol) 2S,3R,6E-(2-Hydroxyäthyliden-2-methyl-2-(5-oxo-4,7,8-trimethyl-6E-6-nonenyl)-oxepan-3-ol
und 20 ml Aceton wird bei O0C unter Stickstoff iangsam mit
3 mMol Jones-Reagenz versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten
bei 00C stehen gelassen und anschließend mit 5 ml Methanol,
30 ml Diäthyläther und 15 ml V/asser behandelt. Die organische Phase wird dreimal mit je 20 ml lOprozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung
extrahiert. Die vereinigte wässrige Phase wird bei 00C mit lOprozentiger Salzsäure auf den pH-Wert 2 bis 3 angesäuert.
Sodann wird das Gemisch zweimal mit je 125 ml Methylen-
609821/0894
chlorid extrahiert. Die Extrakte werden über MgSO^ getrocknet
und eingedampft. Man erhält 150 mg (68 Prozent der Th.)
2S,3R,6S-6-Carboxy-2-methyl-2-(5-oxo-4,7»8-trimethyl-6E-nonenyl)-3,6-oxidooxepan
mit folgenden Eigenschaften:
IR (αηνβτα.)μ: 2,78-4,00(br), 5,78 (s), 5,9^ (s), 6,17 (s);
HMR^13i: 8,6 (br, 1Ht -CO2H), 6,02 (br, 1H, (CHj)2-C=CH),
3,8 (m, 3H, C-CH2-O-C, 0-C-CH-O), 2,06 (d, J = 1Hz, 3H, CH3-C=CH-).
Beispiel 32
2S13R.6S-6-Carboxy-2-methyl-2-(4 <8-dimethyl-5~oxo~
7-nonenyl)-3 T6-oxidooxepan
Man verfährt wie in Beispiel 31» verwendet aber anstelle von
2S,3R,6E-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(5-oxo-4,7,8-trimethyl-6E-nonenyl)-oxepan-3-ol
eine äquivalente Menge an 2S,3R, 6E-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan-3-ol.
Man erhält 2S,3R,6S-6-Carboxy-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-3,6-oxidooxepan
mit folgenden Eigenschaften:
IR (unverd.Ju: 2,78-4,00(br), 5,78 (s), 5,86 (s);
NMR™ip3 : 8,8 (br, 1H, CO2H), 5,3' (br, 1H, (CHj)2-C=CH),
3,8 (m, 3H, C-CHg-OC, 0-C-CH-O), 3,1 (bd, J= 7Hz, 2H, C=C
CO), 1,75 (bs, 3H, CH5-C-C), 1,62 (bs, 3H, CH5-C=C).
809821/0894
- 5β -
Beispiel 33
2S,3R,6S-6-Carboxy-2-me thyl-2-(5-hydroxy-4,8-dimethyl-7-nonenyl)-3,6-oxidooxepan
Man verfährt wie in Beispiel 8, verwendet aber anstelle von 2S,3R,6E-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dime thyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan-3-ol
eine äquivalente Menge an 2S,3R,6S-6-Carboxy-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-3,6-oxidooxepan.
Man erhält 2S,3R-6S-6-Carboxy-2-methyl-2-(5-hydroxy-4,8-dimethyl-7-nonenyl)-3,6-oxidooxepan
mit folgenden Eigenschaften:
IR (unverd.)^: 2,78-4,00 (br), 5,78 (s);
NMfl^g13^: 5,3 (br, 1H, (CH^-C^H), 3,8 (m, 4H, C-CH2-O-C und
-0-C-CH-O, -HOCH-), 1,75 (bs, 3H, CH5-C=C), 1,62 (bs, 3H,
CH3-C=C).
Beispiel 34
2S,3R,6R-2-Methyl-6-carboxymethyl-2-(5-hydroxy-4<5<8-
trimethyl-7-nonenyl)-3,6-oxidooxepan
Eine Suspension von 0,50 g vorreduziertem Platinoxid in 50 ml
Wasser wird unter Rühren mit 0,95 g Natriumhydrogencarbonat und 0,40 g 2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(5-hydroxy-4,5,8-trimethyl-7-nonenyl)-oxepan-3-ol
in 20 ml Aceton und 30 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 22 Stunden bei Raumtemperatur
unter Sauerstoff gerührt. Das Platinmetall wird durch Filtration durch eine Celite-Schicht (Kieselgur-Filterhilfsmittel) entfernt.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, Der Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst und 2 mal mit je
809821/089;
200 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit verdünnter wässriger Salzsäure auf den pH-Wert 3 angesäuert
und rasch 2 mal mit je 200 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen,
über Na2SO^ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der erhaltene ölige Rückstand wird an präparativen Dünnschichtplatten unter Verwendung eines Gemisches aus Isopropanol und
Chloroform (1:9) als Laufmittel gereinigt. Man erhält 0,236 g 2S,3R,6R-2-Methyl-6-carboxymethyl-2-(5-hydroxy-4,5-8-trimethyl-7-nonenyl)-3,6-oxidooxepan
mit folgenden Eigenschaften:
IR "tunverd.Ju: 2,90 (OH), 5,80 (C=O); NMR (CDCl5-TMS) S :
1,63 und 1,73 /"beide s, 3H jeweils, (CIU)2-C=01^7, 2,60 (s, 2H,
CH2-COOH), 3,36 und 3,73 (,jeweils d, J = 11Hz, jeweils 1H,
7-CH2).
Beispiel 35
2S» 3R,6R-2-Methyl-6-carboxymethyl-2-/'~5--oxo-4,7,8-
trime thyl-6E-noneny 1*7-3 «β-oxidooxepan
Man verfährt wie in Beispiel 3^, verwendet aber anstelle von
2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(5-hydroxy-4,5,8-trimethyl-7-nonenyl)-oxepan-3-ol
eine äquivalente Menge an 2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-^~5-oxo-4,7,8-trimethyl-6E-nonenyl7-oxepan-3-ol.
Man erhält in einer Ausbeute von 64 Prozent d.Th. 2S,3R,6R-2-Methyl-6-carboxymethyl-2-/"5-oxo-4,7,8-trimethyl-6E-nonenyl7~3,6-oxidooxepan.
809821/08Θ4
IR (unverdünnt) μ: 5.81 (COOH), 5,90 ( C=O) , 6,15 (C=C);
NMR (CDCl3-TMS) <S: 1,30 (s, 3H, 2-CH3)/ 2,07 (s, 3H, CH3C=C ),
2,60 (s, 2H, CH2-COOH), 3;35und 3,75 (Jew. d, J = 12Hz, jeweils
IH, 7-CH2).
Beispiel 36
2S, 3R, 6R-6- ( 2-Hydroxyäthyl )-2-methyl-2- (4, 8-dimethyl-5-
hydroxy-nonyl)-3,6-oxidooxepan
Eine Lösung von 234 mg 2S,3R,6R-6-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-3,6-oxidooxepan
in 150 ml Essigsäureäthylester wird in Gegenwart von 200 mg 5% Palladium/
Kohlenstoff 2 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Anschliessend wird das Gemisch durch eine Celite-Schicht (Kieselgur-Filterhilfsmittel)
filtriert, toach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen öligen
Rückstand. Dieses Rohprodukt wird an präparativen Dünnschichtplatten gereinigt. Man erhält 0,105 g 2S,3R,6R-6-(2-Hydroxyäthyl-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxynonyl)-3,6-oxidooxepan
vom F. 88 bis 900C mit folgenden Eigenschaften:
IR (unverdünnt) μ: 2,90 (OH); NMR (CDCl3-TMS) S: 0,88 [d, J =
6Hz, 9H, (CH,)2-CH und, CH3-CH], -1,30 (s, 3H, CH3-C-), 3,19
3,78 (jew. d, J « llHz,oew. Ih, CH2-O).
809821/0894
Beispiel 37
2S<3R.6R-6-(2-0xoäthyl)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-
hydroxynonyl)-3.6-oxidooxepan
Man verfährt wie in Beispiel 36, verwendet aber anstelle von 2S,3R,6R-6-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-3,6-oxidooxepan
eine äquivalente Menge an 2S,3R,6R-6-(2-Oxoäthyl)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-3,6-oxidooxepan.
Man erhält in einer Ausbeute von 5^ Prozent d.Th. 2S,3R,6R-6-(2-Oxoäthyl)-2-methyl-2-(4,8-dime thyl-5-hydroxynonyl)-3,6-oxidooxepan
mit folgenden Eigenschaften:
IR (unverdünnt) y: 2,86 (OH), 3,64 (CHO)und 5,80 (C=O); NMR
(CDCl,-TMS) 6: 0,90 Id, J · 6Hz, 9H, (CH,)2-CHund CH3-CH],
1,33 (s, 3H, CHi-C-), 2,60 (d, J - 2Hz, 2H, CH2-CHO), 3;29
und 3,74 (jew. d, J - 11Hz, jew. IH, 0-CH2-), 9,78 (t, J =
2Hz, IH, CHO).
2S«3R«6R-2-Methyl-6-carboxymethyl-2-(4 t8-dimethyl-
3-hydroxT-nonyl)-5,6-oxidooxepan
Man verfährt wie in Beispiel 36, verwendet aber anstelle von 2S,3R,6R-6-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-3,6-oxidooxepan
eine äquivalente Menge an 2S,3R,6R-2-Methyl-6-carboxymethyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-3,6-oxidooxepan.
Man erhält in einer Ausbeute von 35 Prozent d.Th. 2S,3R,6R-2-Methyl-6-carboxymethyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxynonyl)-3,6-oxidooxepan
von F. 93 bis 0A0C mit folgenden Eigen-
809821/0894
schäften:
IR (unverdünnt) y: 2,90 (OH), 5,80 (COOH); NMR (CDCl3-TMS) 6:
0,88 [d, J - 6HZ, 9H, (CHj)2CH und. CH3-CH], 1;33 (s, 3H, CH3-C-),
2,60 (s, 2H, CH2-COOH), 3,39und 3,78 (beide d, J = 11Hz, jeweils
IH, 0-CH2-).
Beispiel 39
2S,3R,6R-6-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-
oxo-nonyl)-3i6-oxidooxepan
Eine Suspension von 125 mg Natriumborhydrid in 25 ml Benzol wird mit 165 mg Essigsäure behandelt und 1 Stunde unter Stickstoff
unter Rückfluss erwärmt. Dieses Reagenz wird mit 286 mg 2S,3R,6R-6-(2-Oxoäthyl)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxononyl)-3,6-oxidooxepan
in 10 ml Benzol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 5 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluss erwärmt. Sodann
wird das Gemisch mit 30 ml Wasser versetzt und 2 mal mit je I50
ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet. Das nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck erhaltene gelbe öl wird an präparativen Dünnschichtplatten unter Verwendung eines Gemisches aus Essigsäureäthylester
und Chloroform (2:5) gereinigt. Man erhält 0,197 g 2S,3R, 6R-6-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxononyl)-3,6-oxidooxepan
mit folgenden Eigenschaften:
809821/0894
9?
0,88 Id, J * 6Hz, 6H, (CHj)2-CH], 1,06 (d, J » 7Hz, 3H, CH3-CH),
1,30 (s, 3H, CH3-C), 3,19 und 3,78 ( jew. d, J = 11Hz, jew. · IH,
O-CH2-).
2S,3R-3-Acetoxy-6-(2-hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-
(4, 8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl )-oxepan
Eine Lösung von 940 mg 2S,3R-3-Acetoxy-6-(2-acetoxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-oxepan
in 36 ml Methanol wird 5 Stunden unter Stickstoff bei O0C mit 489 mg
Kaliumcarbonat in 25 al Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit
500 ml Wasser behandelt und 2 mal mit je 500 ml Diäthyläther
extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene
ölige Rückstand wird an präparativen Dünnschichtplatten gereinigt. Man erhält 0,553 g 2S,3R-3-Acetoxy-6-(2-hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-oxepan.
2S.3R-3-Acetoxy-6-(2-oxoäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-oxepan
Ein Gemisch aus 553 mg 2S,3R-3-Acetoxy-6-(2-hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-oxepan,
1 g Mangandioxid und 100 ml Methylenchlorid wird 89 Stunden unter Stickstoff gerührt. Das Mangandioxid wird abfiltriert und mit
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Methylenchlorid, gewaschen. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck erhält man ein öl, das an präparativen Dünnschichtplatten unter Verwendung eines Gemisches
aus Essigsäureäthylester und Hexan (3:2) als Laufmittel gereinigt
wird. Man erhält 0,296 g 2S,3R-3-Acetoxy-6-(2-oxoäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-oxepan
mit folgenden Eigenschaften:
I.R. (unverdünnt) ^x: 2,85 (OH), 5,75 (C=O), 5,98 (C=C);
NMR (CDCl -TMSy : 0,39 (d,J= 7Hz, 3H, CH-CH3), Ι,ΐβ (s,
3H, CH C-O), 1,63 und 1,73 [jew. s,Jew. 3h, (CH3)2 C=C],
3,23 (m, IH, CH-OH), 4,23 (m, 2H, CH3-O-C), 4,92 (m, IH,
CJOAC), 5:15 (m, IH, C=CH), 5,73 (d, J=8hz, IH, C=CH-CHO)
9,98 (d, J= 8Hz, C=CH-CHO).
Beispiel 42
2S, 3R-3-Acetoxy-2-methyl-6-carbmethox.^ymethylen-2-
(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-oxepan
Ein Gemisch aus 396 mg 2S,3R-3-Acetoxy-6-(2-oxoäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-oxepan,
229,3 mg Natriumcyanid, 96 mg Essigsäure, 1,81 g Mangandioxid und 100 ml
Methanol wird 19 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxid wird abfiltriert und mit Methylenchlorid
gewaschen. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen öligen Rückstand. Dieses
Rohprodukt wird mit 400 ml Wasser verdünnt und 2 mal mit Je
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ja
500 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Hiase wird getrocknet. Das nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter
vermindertem Druck erhaltene öl wird an präparativen Dünnschichtplatten unter Verwendung eines Gemisches aus Essigsäureäthylester und Hexan (3*2) als Laufmittel gereinigt. Man
erhält 0,145 g 2S, 3R-3^06^x7-2-11^1171-6-08^1116^0x711^11716^2-(4,8-dimeth7l-5-hydrox7-7-nonen7l)-oxepan mit folgenden Eigenschaften:
I.R. (unverdünnt) μ: 2,92 (OH), 5,78 (COOCH3) und 5,80 (OCOCH3);
MMR (CDCl3-TIiS) 6: 0,90 (d, J - 6Hz, 3H, CH3-CH) , 1,15 (s,
3H, CH1-C-), 1,63 und 1,73 [beides, 3H Jew. (CH3J2-C=C], 2,03
(s, 3H, OCOCH3), 3,68 (s, 3H, COOCH3), 5,65 (bs, IH, «CHCOOCHj).
Herstellung des Ausgangsmaterials (Rohextrakt) 10 kg getrocknete oder frische Blätter der Zoapatlepflanze und
114 Liter Wasser werden in einen mit einem Dampfmantel versehenen Stahlbehälter aus korrosionsbeständigem Stahl gegeben. Das Gemisch
wird unter periodischem Rühren 2 1/2 Stunden auf 98 bis 1000C
erwärmt. Das heisse Gemisch wird durch Gaze filtriert. Man erhält einen klaren dunklen Tee (etwa 95 Liter). Der feste Rückstand im Behälter wird mit 15*1 Liter heissem Wasser gewaschen
und filtriert. Das FiItrat wird mit dem vorstehend erhaltenen
Tee vereinigt. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden mit 114 Liter SssigsSureäthylester extrahiert. Das Gemisch wird
heftig gerührt und sodann zum Absetzen gebracht. Die obere
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ivo
schaumige Schicht wird abgehebert, um die Emulsion zu brechen. Es wird so viel Essigsäureäthylester wie möglich abgetrennt.
Sodann wird das Gemisch mit weiteren 76 Liter Essigsäureäthylester
versetzt und das vorstehende Verfahren wird wiederholt. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden bei 500C
unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 3 Anteilen heissem (75 bis 800C) Benzol (insgesamt 10 Liter) extrahiert.
Die Benzolextrakte werden bei 500C unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird 3 mal mit unter Rückfluss
siedendem Hexan (Gesamtvolumen 8 Liter) extrahiert. Der mit Hexan gewaschene Rückstand wird in 2 Liter Aceton gelöst. Nach
Zusatz von 10 g Aktivkohle (Nuchar) wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird die Aktivkohle abfiltriert.
Das Filtrat wird bei 300C unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält 69 g rohen Extrakt. Dieser rohe Extrakt wird in den Beispielen 1 und 10 als Ausgangsmaterial verwendet.
Zum Nachweis von Uteruskontraktionen an weiblichen Tieren wird das nachstehend beschriebene Standardverfahren angewendet:
Geschlechtsreifen weiblichen Neuseeland-Kaninchen, die mit
Natriumpentabarbital betäubt sind, werden die Eierstöcke entfernt. Nach einer 1-wöchigen Erholungszeit werden die Kaninchen an 6
aufeinanderfolgenden Tagen subkutan mit 5 /ig/Tag 17ß-östradiol
und anschliessend an 7 aufeinanderfolgenden Tagen subkutan mit
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Αόα
1,0 mg/Tag Progesteron behandelt. 72 Stunden nach der letzten
Progesterondosis werden Uterus und Eileiter der Kaninchen gemäss dem Verfahren von Heilmann und Mitarb., Fertil. Steril.,
Bd. 23, S. 221 bis 229 (leicht modifiziert) perfundiert. Eileiter und Uterus werden mit einer Geschwindigkeit von 53 ul/min
perfundiert. Der Uterus wird mit einem Rohr perfundiert, das 1,0 cm vom Eileiterende in die Uterusöffnung hineinragt. Der
Uterus wird an der uterotubalen Verbindungsstelle abgebunden. Eine weitere Kanüle wird durch einen kleinen Vaginaschnitt 1,0
cm in den Uterus eingeführt, um die Perfusionsflussigkeit zu sammeln. Das zu untersuchende Material wird intravenös durch
die Jugularvene in einem Träger, der Polyäthylenglykol 200, Polyäthylenglykol 400, Äthanol und Phosphatpuffer enthält, verabfolgt.
Die Kanüle ist mit einem P23-Dc Stathan-Übertragungsgerät verbunden, das wiederum mit einem Grass-Modell 5-Mehrfachschreiber
gekoppelt ist. Die Uteruskontraktionen werden gemessen.
Das nachstehend erläuterte allgemeine Verfahren wird zum Nachweis des Abbruchs der Trächtigkeit nach eingetretener Implantation
verwendet.
Geschlechtsreife, weibliche Meerschweinchen vom Hartley-Stamm
werden monogam mit männlichen Tieren gehalten, bis ein Vaginalpfropf (Kopulationspfropf) im Käfig gefunden wird. Dieser Zeitpunkt
wird als erster Tag der Trächtigkeit angesehen. Gruppen
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AOl
von 5 bis 6 weiblichen Tieren erhalten die zu untersuchenden
Materialien auf intrperitonealem Wege in einem Träger mit einem Gehalt an einer Emulsion aus Sesamöl und V/asser am 22.Tag der
Trächtigkeit. Die Meerschweinchen werden am 25. bzw. 4-5. Tag
der Trächtigkeit getötet und auf Anzeichen von Resorption oder Abort untersucht.
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Claims (18)
- VOSSIUS · VOSSIUS · HlLTL TAUCHNERPATENTANWÄLTE 2751395SIEBERTSTRASSE A ■ BOOO MÖNCHEN 86 - PHONE: (O89) 474O75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN ■ TELEX 9-39453 VOPAT Du.Z.: Μ 399Case: ORTH 294ORTHO PHARMACEUTICAL CORPORATIONRaritan, N.J., V.St.A."Qxrepanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als uteroevakuierende Wirkstoffe"Priorität: 18. November 1976, V.St.A., Nr. 742 940Patentansprücheepanderivate der allgemeinen FormelnCH-(CH2Jn-R3809821/0894-P-CH "(CH.) -CH-"R 2 η 6IIIundIVIn diesen Formeln haben die einzelnen Reste folgende Bedeutungen:ILj und Rp bedeuten jeweils -XY, wobei X Wasserstoff oder Hydroxyl ist, mit der Massgabe, dass;wenn X V/asserstoff ist, Y Wasserstoff, Methyl, Hydroxyl, nieder-Alkoxy (wobei der Alkoxyrest geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält), Cycloalkoxy (wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält), Phenoxy, substituiertes Phenoxy (mit Nitrogruppen, Halogenatomen odor niederen Alkylresten mit Λ bis 5 Kohlenstoffatomen als Substituenten), Trialkylsilyloxy (wobei der Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält), Heterocycloalkyloxy (mit Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel als Heteroatom, wobei der Cycloalkylrest 1V bis 5 Kohlenstoffatome enthält), -OCOR1809821/089*_ 3 —mit R' als geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, substituiertes Phenyl (mit NitrogrupOen, Halogenatomen oder niederen Alkylresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen, niederen Alkoxyresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Arylresten, wie Phenyl oder durch Nitrogruppen, Halogenatome oder niedere Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl, und Aryloxyresten, wie Phenoxy oder durch Nitrogruppen, Halogenatome oder niedere Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenoxy, als Substituenten, mit der Massgabe, dass ein Phenylring nicht mehr als 3 Substituenten enthält), Sulfat, Nitrat oder Phosphat, Thiol, Alkylthio (wobei der Alkylrest 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthait),Arylthio, wie Phenylthio oder substituiertes Phenylthio (wobei als Substituenten des Phenylrests die vorstehend angegebenen Substituenten in Frage kommen), Halogen, Amino, Alkylamino (wobei der Alkylrest 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält), Dialkylamino (wobei der Alkylrest 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält), Arylamino, wie Phenylamino oder substituiertes Phenylamino (wobei als Substituent die vorstehend definierten Substituenten in Frage kommen), -NH-CO-Q mit Q als Wasserstoff, nieder-Alkyl mit 1 bis 8 Fohlenstoffatomen, Phenyl oder substituiertes Phenyl (mit Nitrogruppen, Halogenatomen oder niederen Alkylresten mit 1 bis r> Kohlenstoffatomen als Substituenten) oder -OCONHR mit R als Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und, wenn X Hydroxyl ist,809821/0894-H-Y Cyano, geradkettiges oder verzweigtes nieder-Alkyl, nieder-Alkenyl oder nieder-Alkinyl (wobei die Alkylreste 1 bis 8 Kohlenstoffatome und die Alkenyl- und Alkinylreste 2 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten), Propadienyl, Benzyl, substituiertes Benzyl (mit Nitrogruppen, Halogenatomen oder niederen Alkylresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen als Substituenten, Phenyl oder substituiertes Phenyl (wobei als Substituenten des Phenylrests die vorstehend angegebenen Substituenten in Frage kommen) bedeuten, mit der Massgabe, dass wenn d oder e ungesättigt sind, υ, und Rp entweder X oder Y bedeuten. Unter den Gegenstand der Erfindung fallen auch die quaternären Ammoniumsalze und Salze mit Säuren, insbesondere die pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren, wie Hydrochloride oder Hydrobromide.Ferner können R- urd/oder Rp folgende Bedeutungen haben: Oxo, Thioxo, Hydroxyimino, Alkoxyimino (wobei der Alkoxyrest 1 bis Kohlenstoffatome enthält, Aryloxyimino, wie Phenyloxyimino oder substituiertes Phenyloxyimino (wobei als Substituenten am Phenylrest die vorstehend angegebenen Substituenten in Frage kommen), Acyloxyimino (wobei sich der Acylrest von einer niederen Alkansäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einer aromatischen Carbonsäure, wie Benzoesäure oder einer substituierten Benzoesäure, die als Substituenten beispielsweise Nitrogruppen, Halogenatome oder niedere Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen auf v/eist, ableitet), Hydrazono, Alkylhydrazono oder Dialkylhydrazono (wobei der Alkylrest 1 bic 8 Kohlenstoffatome enthält,809821/069AArylhydrazono, wie Fhenylhydrazono oder substituiertes Phenylhydrazono (wobei als Substituenten am Phenylrest die vorstehend angegebenen Substituenten in Frage kommen), Arylsulfonylhydrazono, wie Phenylsulfonylhydrazono oder substituiertes Phenylsulfonylhydrazono (wobei als Substituenten am Phenylrest die vorstehend angegebenen Substituenten in Frage kommen), Carbamoylhydrazono, Äthylendioxy, Äthylendithio, Äthylenthiοoxy, Dialkoxy, wie Dimethoxy, Diäthoxy und Dibutoxy, Thiazolidinyl, Methylenyl, Alkylidenyl (wobei der Alkylrest 2 bis 8 Kohlenstoffatome enthält), Alkylimino (wobei der Alkylrest 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält), oder Arylimino, wie Fhenylimino und substituiertes Phenylimino (wobei als Substituenten am Phenylrest die vorstehend angegebenen Substituenten in Frage kommen).R7, bedeutet -CHXY, wobei X Wasserstoff oder Hydroxyl ist, mit der Massgabe, dass, wenn X Wasserstoff ist, Y Wasserstoff, Methyl, Hydroxyl, nieder-Alkoxy (wobei der Alkoxyrest gerad- . kettig oder verzweigt ist und 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält), Cycloalkoxy (wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoff atome enthält), Phenoxy, substituiertes Phenoxy (mit Nitrogruppen, Halogenatomen oder niederen Alkylresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen als Substituenten), Trialkylsilyloxy (wobei der Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält), Heterocycloalkyloxy (mit Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefelatomen als Heteroatomen, wobei der Cycloalkylrest 4- bis 5 Kohlenstoffatome enthält), -OCOR1 mit R' als geradkettiges oder verzweigtes809821/0894— ο -mit der Massgabe, dass C^ nicht die R-Konfiguration aufweist und die Orientierung an der Doppelbindung nicht die E-Koniiguration aufweist, wenn η = 0, a und c ungesättigt und b, d, e und f gesättigt sind, R^ Oxo, R -XY, wobei X und Y Wasserstoff oder Hydroxyl darstellen, R^ -CH0OH und 1R1 Wasserstoff bedeuten, und, wenn η = 0, a und b ungesättigt und c, d, e und f gesättigt sind, R^ Oxo, R- -XY, wobei X und Y Wasserstoff oder Hydroxyl darstellen, R7 -CH0OH, R^ Methyl und R,- Wasserstoff bedeuten.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei a und c Doppelbindungen vorhanden sind.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass an der Seitenkette am Kohlenstoffatom in der 6-Stellung ein Epoxidring vorhanden ist.
- 1V. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass η den Wert 0 hat.
- 5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass η den V/ert 1 hat.
- 6. 2S,3R-3-Acetoxy-6-(2-acetoxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan.809821/0894
- 7. 2S,3R-6-(2-Acetoxyäthyliden)-2-methyl-2-(^,8-dimethyl-5-o:iO-7-nonenyl)-oxepan-3-ol.
- 8. 2S,3R-3-Acetoxy-6-(2-hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan.
- 9. 2S,3R-3-Acetoxy-6-(2-oxoäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan.
- 10. 2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(^18-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-oxepan~3-ol.
- 11. 2S,3R-3-Acetoxy-6-(2-acetoxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)~oxepan.
- 12. 2S13R-6-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-2-(4t8-dimethyl-5-oxo-7-nonyl)-oxepan-3-ol.
- 13. 2S,3R,6S-6-Äthenyl-2-methyl-2-(^,8-dimethyl-5-oxo-?-nonenyl)-3,6-oxidooxepan.
- 1^. 2S13R,6S-6-Äthyl-2-methyl-2-(4,e-dimethyl-^-oxononyl. )-3,6-oxidooxepan.
- 15. 2S13R16R-6-(2-Qxoäthyl)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-3 »6-oxidooxepan.109821/Om
- 16. 23,3R,6R-6-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-3,6-oxidooxepan.
- 17. PK,3R,6H-2-riethyl-6-carbo;':Mncthyl-?-(;+,8-dimethyl-5-oxo-7-nononyl )-3,6-oxidooxepan.
- 18. 23,rR,6R-6-(2-Hydroxyäthyl )-2-methyl-2-(4 ,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-3,6-oxidooxepan.19. 2S,?R,6R-2-Hethyl-6-carbox;.'mothyl-2-(4,8-diaethyl-5-hydroxy-7-nonenyl )-3,6-o;<"idooxepan.20. 2G,3R,6R-2-Methyl-6-carbmethoxyKiethyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-3,6-oxidooxepan.21. 28,3R-6-/~2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-ätyliden7-2-methyl-2-(/+,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl )-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-22. 2S,5R-6-/~2-(Tetraliydropyran-2-yloxy)-äthyliden7-2-methyl 2-/~"4,8-diniethy] - 5-Ctetrahydropyran-2-yloxy)-7-nonenyl_7-3 (tetrahydropyran-2-yloxy)-oxopan.23. ?.'i, 7,n-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(5-hydroxy-4, 5,8-trimethyl-7-nonenyl)-oxepan-3-o].2-Ί. 23, 5H-e-(2-Hydroxy.:ithyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-äthinyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-oxepan-3-ol.809821 /089625. 2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(^,8-dimethyl-8-hydroperoxy-5-oxo-6-nonenyl)-ozepan-3-ol.26. 2S,3R-6-(2-Hydroxyäthyliden)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-8-hydroxy-5-oxo-6-nonenyl )-o:cepan-3-ol.27. 2S,3R,6R-2-Methyl-6-carboxymethyl-2-(4,8-dimethyl-5-äthinyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-3,6-oxidooxepan.28. 2S,3R,6R-6-(2-0xoäthyl)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxononyl)-3,6-oxii29. 2S,3R,6R-2-Methyl-6-carboxymethyl-2-(4>8-dimethyl-5-oxononyl)-3,6-oxidooxepan.30. 2S,3R-3-Acetoxy-6-(2-acetoxyäthyliden)-2-methyl-2-(5-acetoxy-4-, 8-dimethyl-7-nonenyl )-oxepan.3Ί. 2S,3R,6R-2-Methyl-6-carboxymethyl-2-(4,8-dimethyl-8-hydroxy-5-oxo-6-nonenyl)-3,6-oxidooxepan.32. 2S,3R-3-Acetoxy-2-methyl-6-carbmetho:cymethylen-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-oxepan.33. 2S,3R,6S-6-Carboxy-2-methyl-2-(5-oxo-4-,7,8-trimethyl-6S-nonenyl)-3,6-oxidooxepan.809821/089434. ?o, 3-R,63-6-Carboxy-2-me thyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl 3, 6-oxidooxepan.35- ?3, ;;I{,6£i-6-Carno,-:· - "-,;ethyl-2-(,ri-hydroxy-4,8-di.Tiethyl-7-nonenyl)-3,6-oxJ ά<· ..-. r;.!ari.36. 23,3ii-3-Acet.o:-y-6-(2-oxoäthyliden)-2-raethyl-2-(^,8-dimethyl 5-hydroxy-7-' 'menyl)-oxepan.J 2S-6-(2-Ace toxyäthyl idor.)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxo-7-nonenyl)-oxepan-3-on.38. 2S,3i?,6R-2-raethyl-6-carboxymethyl-2-(5-hydroxy-4,,c3,8-trimethyl-7-nonenyl)-3,6-oxidooxepan.39. 2S,3R,6H-b-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-2-(4,8-diin8thyl-5-hydroxynonyl)-3,6-oxidooxepan.40. 2L>,3H,6fl-6-(2-0xoäthyl)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-3,6-oxidooxepan.41. 2S,3I?,6R-6-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-2-(4,8-dimethyl-5-oxononyl)-3,6-oxidooxepan.42. 2S,3R,6R-6-(2-Oxoäthyl)-2-raethyl-2-(4,8-dimethyl-5-hydroxynonyl)-3,6-oxidooxepan.809821/089443. 2S, 3R,eR^-Methyl-e-carboxymethyl-^-(4,8-dimethyl-5-hydroxynonyl)-3»6-oxidooxepan.44. 2S, 3R,6R-2-Methyl-6-carboxyraethyl-2-/~5-oxo-4 ,7,8-trineth:/l-6ü-nonenyl7-3,6-oxidooxepan.809821/0884Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis IVCHCHCH-(CH.) * ηIIIIIIV809821/0894in der die einzelnen Reste folgende Bedeutungen haben:IL, und R0 bedeuten jeweils -XY, wobei X Wasserstoff oder' d dass,Hydroxyl bedeutet, mit der Massgabe,/wenn X Wasserstoff ist, Y Wasserstoff, Methyl, Hydroxyl, nieder-Alkoxy, Cycloalkoxy, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, Trialkylsilyloxy, Heterocycloalkyloxy, -OCOR1 mit R' als nieder-Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, Sulfat, Nitrat oder Phosphat, Thiol, Alkylthio, Arylthio, Halogen,. Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino und deren quaternäre Ammoniumsalze und Salze mit Säuren, Acylamino oder -OCONHR mit R als Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeutet und,wenn X Hydroxyl ist, Y Cyano, nieder-Alkyl, nieder-Alkenyl, nieder-Alkinyl, Propadienyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn d oder e ungesättigt ist, R^ und Rp entweder X oder Y sind, oder R^ und/oder R^ bedeuten Oxo, Thioxo, Hydroxyimino, Alkoxyimino, Aryloxyimino, Acyloxyimino, Hydrazono, Alkylhydrazono, Arylhydrazono, Arylsulfonylhydrazono, Carba-moylhydrazono, Athylendioxy, Athylendithiot Athylenthipoxy_,Dialkoxy, Thiazolidinyl, Methylenyl, Alkylidenyl, Alkylimino oder Arylimino;809821/0894R, bedeutet -CHXY, wobei X Wasserstoff oder Hydroxyl darstellt, mit der Massgabe, dass; wenn X Wasserstoff ist, Y Wasserstoff, Methyl, Hydroxyl, nieder-Alkoxy, Cycloalkoxy, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, Trialkylsilyloxy, Heterocycloalkyloxy, -OCOR1 mit R1 als nieder-Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, Sulfat, Nitrat oder Phosphat, Thiol, Alkylthio, Arylthio, Halogen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino und deren quaternäre Ammoniumsalze und Salze mit Säuren, Acylamino oder -OCONHR mit R als Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeutet und, wenn X Hydroxyl ist, Y Cyano, nieder-Alkyl, nieder-Alkenyl, nieder-Alkinyl, Propadienyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, oder R^ bedeutet -CHZ, wobei Z Oxo, Thioxo, Hydroxyimino, Alkoxyimino, Aryloxyimino, Acyloxyimino, Hydrazono, Alkylhydrazono, Dialkylhydrazono, Arylhydrazono, Arylsulfonylhydrazono, Carbamoylhydrazono, Äthylendioxy, Äthylendithio, Äthylenthio.qxy,Dialkoxy, Thiazolidinyl, Methylenyl, Alkylidenyl, Alkylimino oder Arylimino darstellt,oder R, bedeutet Carboxy, -COOR1 mit R1 als nieder-Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, oder -COR" mit R" Ainirio, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Halogen, Hydrazino, Alkylhydrazino, Dialkylhydrazino, Arylhydrazino, Arylsulfonylhydrazino oder Cyano, sowie die entsprechenden Ammonium-, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, wenn R, Carboxy bedeutet;809821/0894R4 bedeutet Wasserstoff, Methyl oder Methylenyl;R1- bedeutet Wasserstoff, Hydroxyl, Hydroperoxy oder -OCOR11' mit R111 als nieder-Alkyl;R6 bedeutet Methylenyl, wenn g ungesättigt ist/und -CHXY, wenn g gesättigt ist, wobei X Wasserstoff oder Hydroxyl bedeutet, mit der Massgabe, dass wenn X Wasserstoff ist, Y Wasserstoff, Methyl, Hydroxyl, nieder-Alkoxy, Cycloalkoxy, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, Trialkylsilyloxy, Heterocycloalkyloxy mit Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel als Heteroatom, -OCOR1 mit R1 als nieder-Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, Sulfat, Nitrat oder Phosphat, Thiol, Alkylthio, Arylthio, Halogen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino und deren quaternäre Ammoniumsalze und Salze mit Säuren, Acylamino oder -OCONHR mit R als Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeutet und, wenn λ Hydroxyl ist, Y Cyano, nieder-Alkyl, nieder-Alkenyl, nieder-Alkinyl, Fropadienyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, oder R^- bedeutet -CHZ, wobei Z Oxo, Thioxo, Hydroxyimino, Alkoxyimino, Aryloxyimino, Acyloxyimino, Hydrazono, Alkylhydrazono, Arylhydrazono, Arylsulfonylhydrazono, Carbaraoylhydrazono, ÄthyV>jndioxy, Dialkoxy, Äthylendithio, Äthylenthiooxy, Thiazolidinyl, Methylenyl, Alkylidenyl, Alkylimino oder Arylimino, oder R^ bedeutet Carboxy, -COOR1 mit R1 als nieder-Alkyl oder Cycloalkyl,609821/0894Phenyl oder substituiertes Phenyl, oder -COR" mir R" als Amino, Alkylamino, Dialkylar*:ino, Arylamino, Halogen, Hydrazino, Alkylhydrazino, Dialkylhydrazino, Arylhydrazino, Arylsulfonylhydrazino oder Cyano, sowie die entsprechenden Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, wenn IL- Carboxy bedeutet;R bedeutet Wasserstoff, Hydroxyl, nieder-Alkoxy oder -OCOR111 mit R"1 als nieder-Alkyl;Rq bedeutet -COOH und deren Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, -CH2OH, -CHO, Cyano, -COOR1 mit R1 als nieder-Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder substituiertes I1u«i;yl, -COCl oder COLIH2; undη bedeutet eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 5, mit mit der Massgabe, dass C, nicht die R-Konfiguration aufweist und die Orientierung an der Doppelbindung nicht die Ε-Konfiguration aufweist, wenn η = 0, a und c ungesättigt und b, d, e und f gesättigt sind, R^ Oxo, R^ -XY, wobei X und Y Wasserstoff oder Hydroxyl darstellen, R, -CH2OH und U1 Wasserstoff bedeuten, und, wenn η = 0, a und b ungesättigt und c, d, e und f gesättigt sind, R^ Oxo, R2 -XY» wobei X und Y Wasserstoff oder Hydroxyl darstellen, R_ -CH0OH, R^ Methyl und R1- Wasserstoff bedeuten.809821 /ΟθθΑdadurch gekennzeichnet, dass man
a) eine Verbindung der allgemeinen FormelCHin derICi, H^ und Rc die vorstehende Bededeutung haben, unterAusnahme folgender Bedeutungen:IL. ist XY, wobei X Wasserstoff und Y Hydroxyl, Thiol, Amino, Alkylamino oder Arylamino bedeutet oder X Hydroxyl und YCyano bedeutet,ILi ist Thioxo oder Hydroxyimino und R1- ist Hydroperoxy, oder eine Verbindung der FormelCBin der R^, Rp, R^ und R,- die vorstehende Bedeutung haben, unter Ausnahme folgender Bedeutungen:R1 oder Rg ist XY, wobei X Wasserstoff und Y Thiol, Amino, Alkylamino oder Arylamino bedeutet oder X Hydroxyl und Y Cyano bedeutet,809821/0894R^ oder R~ ist Thioxy oder Hydroxyimino und R,- ist Hydroperoxy, oder eine Verbindung der allgemeinen Formelin der R^ und Rc die vorstehende Bedeutung haben, unter Ausnahme der folgenden Bedeutung: Rc ist Hydroperoxy,mit einem entsprechenden Acylierungsmittel in einem geeigneten organischen Lösungsmittel unter Bildung der Verbindungen der allgemeinen FormelnOAcOAc809821/0894Ac0CHumsetztj wobei das Symbol Ac einen Acylrest bedeutet, oder, b) eine Verbindung der allgemeinen Formelin der R1, Rp, R^ und R,- die vorstehende Bede i'.unp: haben unter Ausnahme folgender Bedeutungen:R1 oder Rp ist XY, wobei X Hydroxyl und Y Cyano bedeutet, oder X Wasserstoff und Y Trialkylsiloxy, Sulfat, Nitrat
oder Phosphat bedeutet,
R^ oder Rp ist Thioxo und
Rc ist Hydroperoxy,mit einer wässrigen Base in einem alkoholischen Lösungsmittel unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen
Formel809821/0894umsetzt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formelin der R*, R^ und R,- die vorstehende Bedeutung haben unterAusnahme folgender Bedeutungen:R1 ist XY, wobei X Wasserstoff und Y Sulfat, Phosphat, Thiol,Aaino oder ein quaternäres Ammoniumsalz bedeutet, R^ ist Thioxo undR1- ist Hydroper oxy,b ist ungesättigt und R1 ist XY, wobei X Wasserstoff undY Hydroxyl bedeutet,oder eine Verbindung der allgemeinen FormelCH3 CH3 ~*3809821/089/»in der IL, Ro, R^ und Rj- die vorstehende Bedeutung haben unter Ausnahme folgender Bedeutungen:R1 oder R2 ist XY, wobei X Wasserstoff und Y Sulfat, Phosphat,Thiol, Amino oder ein quaternäres Ammoniumsalz bedeutet, R1 oder R2 ist Thioxo, R5 ist Hydroperoxy,b ist ungesättigt und R1 ist XY, wobei X Wasserstoff und Y Hydroxyl bedeutet,mit einem entsprechenden Oxidationsmittel, wie Mangandioxid, unter Bildung der Verbindungen der allgemeinen FormelnCH2-CHOIIIumsetzt, oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel809821/0894(CH2)n R3in der Rp, R*, R^, und R^ die vorstehende Bedeutung haben unter Ausnahme folgender Bedeutungen:Rp ist XY, wobei X Wasserstoff und Y Trialkylsiloxy oder Sulfat bedeutet,Rp ist Thioxo, Hydroxyimino, Oxo, Hydrazono, substituiertes Hydrazono, Alkylimino, Arylimino und Arylsulfonylhydrazono, R, ist CHXY, wobei X Wasserstoff und Y Trialkylsiloxy oder Sulfat bedeutet,R5, ist CHZ, wobei Z Thioxo, Hydroxyimino, Oxo, Hydrazono, substituiertes Hydrazono, Alkylimino, Arylimino oder Arylsulf onylhydrazono bedeutet,
R, ist COR", wobei R" Halogen bedeutet und Rc ist Hydroperoxy, oder
eine Verbindung der allgemeinen FormelIII809821/0894in der R^, Rc und R« die vorstehende Bedeutung haben, unter Ausnahme folgender Bedeutungen:Rc ist Hydroperoxy undR7 ist Hydroxyl oder -OCOR1··, wobei R1·· nieder-Alkyl bedeutet , odereine Verbindung der allgemeinen FormelCH.IVin der R^, Rc, Ro und Rg die vorstehende Bedeutung haben, unter Ausnahme folgender Bedeutungen:Rc ist Hydroperoxy oderR7 ist Hydroxy oderR8 bedeutet ein Salz von COOH oder CHO oder COCl, mit einem entsprechenden Reduktionsmittel, wie NaBH^, zu einer Verbindung der allgemeinen Formeln(CB2)2)nB09821/089A(CH ) -CH,OH zn a.III-BIVumsetzt, oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formelin der R^, R^, R^, b, c, d und f die vorstehende Bedeutung haben, unter Ausnahme folgender Bedeutungen:R1 ist XY, wobei X Wasserstoff und Y Trialkylsiloxy, Sulfat,Phosphat oder Thiol bedeutet, Ryj ist Thioxo oder R1- ist Hydroperoxy,mit Sauerstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalyeators und einer Base zu einer Verbindung der allgemeinen Formel809821/0894CH, CÖÖ HIIIoder
f ) eine Verbindung der allgemeinen FormelIIIin der Rx., R^, Rc, Rc und R17 die vorstehende Bedeutung haben, unter Ausnahme folgender Bedeutungen:R1 ist XY, wobei X Wasserstoff und Y Thiol, Alkylthiol oder Arylthio bedeutet, oder X Hydroxyl und Y Cyano oder Y nieder-Alkenyl, nieder-Alkinyl oder Propadienyl bedeutet, Rx. ist Thioxo, Hydroxyimino, Alkoxyimino, Aryloxyimino, Acyloxyimino, Hydrazono, substituiertes Hydrazono, Carbamoylhydrazono,Athylendithio, Äthylbnthioxy, Thiazolidinyl, Methylenyl, Alkylidenyl, Alkylimino oder Arylimino oder X ist Wasserstoff und Y substituiertes Phenyl mit Nitro oder Halogen als Substituenten,809821/0894R. ist Methylenyl,Rg ist GHXY, wobei X und Y der vorstehenden Definition fürR^ entspricht,R6 ist CHZ, wobei Z Thioxo, Hydroxyimino, Alkoxyimino, Aryloxyimino, Acyloxyimino, Hydrazono, substituiertes Hydrazono,Methylenyl oder Alkylidenyl bedeutet, R6 ist -COR", wobei R" Halogen bedeutet, oder Rc- ist Hydroperoxy,oder eine Verbindung der allgemeinen Formelin der R^, R1, und Rr7 die vorstehende Bedeutung haben, unterAusnahme folgender Bedeutungen:R1 ist XY, wobei X Wasserstoff, Y Thiol, Alkylthio oderArylthio bedeutet, oder X Hydroxyl und Y Cyano, nieder-Alkenyl,nieder-Alkinyl oder Propadienyl bedeutet, R^ ist Thioxo, Hydroxyimino, Hydrazono, substituiertes Hydrazono, Alkylimino, Arylimino, Äthylendithio, Äthylenthioxy, Methylen, Alkylmethylen oder Arylmethylen und R1- ist Hydroperoxy,mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formeln809821/0894CHIIICHCH,IXIumsetzt, oder
g) eine Verbindung der allgemeinen FormelCHin der R1, R^ und R,- die vorstehende Bedeutung haben, unter Ausnahme folgender Bedeutungen:R1 ist XY, wobei X Wasserstoff und Y Hydroxyl bedeutet, oder Y Trialkylsiloxy, Heterocycloalkoxy, Sulfat, Phosphat, Thiol, Alkylthio oder Arylthio bedeutet,R1 ist Thioxo, Hydroxyimino, substituiertes Imino, Hydrazono, substituiertes Hydrazono, Äthylendithio, Äthylenthiooxy, Alkylimino oder Arylimino undist Hydroperoxy,809821/08Ö4mit einem entsprechenden Oxidationsmittel wie Jones-Reagenz, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen FormelCHumsetzt, oder
h) eine Verbindung der allgemeinen FormelIVCHIIIin der R^, R^, R1- und R7 die vorstehende Bedeutung haben, unter Ausnahme folgender Bedeutungen: R1 ist XY, wobei X Wasserstoff und Y Sulfat oder Phosphat bedeutet, oder X Hydroxyl und Y Cyano bedeutet, R^ ist Thioxo, Hydroxyimino, substituiertes Imino, Hydrazono oder substituiertes Hydrazono und Rr ist Hydroperoxy,mit Natriumtriacetoxyborhydrid unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel809821 /089/»CHr-Λ—(CH2)n CH2 OHumsetzt, oder i) und j) eine Verbindung der allgemeinen FormelCHin der IU, IU, IU, b, c und f die vorstehende Bedeutung haben, unter Ausnahme folgender Bedeutungen: H2 ist XY und B, ist CHXY, wobei X Wasserstoff und Y -OCOfi", NHCO-Q oder -OCOHHH oder X Hydroxyl und Y Cyano bedeutet, H2 ist Oxo, Thioxo, Hydroxyimino, substituiertes Imino, Sulfonylhydrazono,B, ist CHZ, wobei Z Oxo, Thioxo, Hydroxyimino, substituiertes Imino oder Sulfonylhydrazono bedeutet, H, ist Carboxy, COOH1, COR", wobei R, R1 und R" die vorstehende Bedeutung haben und Q Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, und Hc ist OCOH11 oder Hydroperoxy,mit einem Alkalimetall- oder Grignard-Derivat WM, wobei W Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Aryl und M ein Metall bedeutet,809821/0894unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formelumsetzt, oder
k) eine Verbindung der allgemeinen FormelCH3(CH2Jn-COOHIIIin der R^, R^,, Rc-, b, c, d, f und η die vorstehende Bedeutung haben, wobei folgende Bedeutung ausgenommen ist: Rc ist Hydroperoxy,mit einem entsprechenden Diazoalkan, wie Rq-CHNo, wobei Rq Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen FormelIIIumsetzt, oder809821/08941) eine Verbindung der allgemeinen Formelin der R1, R^, Rc» Rr7» b» c, f und d die vorstehende Bedeutung haben, unter Ausnahme folgender Bedeutungen: R1 ist XY, wobei X Wasserstoff und Y -OCOR1, -OCONHR, -UHCOQ oder Thiol bedeutet oder X Hydroxyl und Y Cyano bedeutet, R1 ist Thioxo,
Rc ist Hydroperoxy und
R7 ist -OCOR1,mit alkalischem Silbernitrat oder alkalischem Kupfer(II)-oxid unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen FormelCH(CH,) -COOHZIIumsetzt, oder
m) eine Verbindung der allgemeinen Formel809821/0894in der R^, R,, R^, und R^ die vorstehende Bedeutung haben, unter Ausnahme folgender Bedeutungen:R^ ist XY, wobei X Wasserstoff und Y Hydroxyl, Trialkylsiloxy, Sulfat, Phosphat, Thiol, Alkylthio, Arylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino oder ein quaternäres Ammoniumsalζ bedeutet, oder X Hydroxyl und Y Cyano bedeutet,R^. ist Thioxo, Hydroxyimino, Hydrazono, Äthylendithio, Äthylenthioxy, Alkylimino oder Arylimino,R, ist CHXY, wobei X Wasserstoff und Y Hydroxyl, Trialkylsiloxy, Sulfat, Phosphat, Thiol, Alkylthio, Arylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino oder ein quaternäres Ammoniumsalz bedeutet oder X Hydroxyl und Y Cyano bedeutet, R, irt CHZ, wobei Z Thioxo, Hydroxyimino, Hydrazono, Äthylendithio, Äthylenthioxy, Alkylimino oder Arylimino bedeutet, R, ist COR", wobei R" Halogen bedeutet und R1- ist Hydroperoxy,mit einem entsprechenden Oxidationsmittel, wie Pyridiniumchlorochromat unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formelumsetzt, oder
n) eine Verbindung der allgemeinen Formel809821/0894in der R.*, Rp, R^, und R,- die vorstehende Bedeutung haben, unter Ausnahme folgender Bedeutungen:R* ist XY, wobei X Wasserstoff und Y Hydroxyl bedeutet und b ungesättigt ist oder X Wasserstoff und Y Sulfat oder Phosphat bedeutet oder Y Thiol, substituiertes Thiol, Amino oder substituiertes Amino bedeutet, R^ ist Oxo, Thioxo, Hydroxyimino, substituiertes Imino, Hydrazono oder substituiertes Hydrazono, Rp entspricht der vorstehenden Definition für R.| unter zusätzlicher Ausnahme von R2 = XY» wobei X Wasserstoff und Y Hydroxyl bedeutet,Rc ist Hydroperoxy,mit Mangandioxid/Natriumcyanid/Essigsäure in einem Alkohol der allgemeinen Formel R^0-OH, wobei R^0 nieder-Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel\ V-'CH (CH2>n-C809821/0894- 34 umsetzt.46. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als utero-evakuierende oder das Zentralnervensystem dämpfende Wirkstoffe.809821 /0894
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1981
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Patent Citations (1)
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